Wirkstoffe: Degarelix
FIRMAGON 120 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Firmagon Packungsbeilagen sind erhältlich für Packungsgrößen:- FIRMAGON 80 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
- FIRMAGON 120 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Warum wird Firmagon verwendet? Wofür ist das?
FIRMAGON enthält Degarelix. Degarelix ist ein chemisch synthetisierter Hormonblocker, der zur Behandlung von Prostatakrebs bei erwachsenen männlichen Patienten verwendet wird. Degarelix ahmt ein natürliches Hormon (Gonadotropin-Releasing-Hormon, GnRH) nach und blockiert dessen Wirkung direkt. Dadurch reduziert Degarelix sofort den Spiegel des männlichen Hormons Testosteron, das Prostatakrebs stimuliert.
Kontraindikationen Wenn Firmagon nicht verwendet werden sollte
FIRMAGON darf nicht angewendet werden - wenn Sie allergisch gegen Degarelix oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Firmagon beachten?
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie die folgenden Bedingungen haben:
- Sie an Herz-Kreislauf- oder Herzrhythmusstörungen (Arrhythmie) leiden oder Arzneimittel zur Behandlung dieses Problems einnehmen. Herzrhythmusstörungen können durch die Anwendung von FIRMAGON verschlimmert werden.
- Sie leiden an Diabetes mellitus. Eine Verschlechterung oder das Auftreten von Diabetes kann auftreten. Wenn Sie Diabetiker sind, müssen Sie Ihren Blutzucker häufiger messen lassen.
- Unter Leberproblemen leiden. Möglicherweise müssen Sie Ihre Leberfunktion überprüfen.
- Sie leiden an einer Nierenerkrankung. Die Anwendung von FIRMAGON wurde bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung nicht untersucht.
- Sie an Osteoporose oder einer anderen Erkrankung leiden, die die Festigkeit Ihrer Knochen beeinträchtigt. Ein verringerter Testosteronspiegel kann zu einer Verringerung des Kalziumgehalts in den Knochen führen (Ausdünnung der Knochen).
- Leidet unter schwerer Überempfindlichkeit. Die Anwendung von FIRMAGON wurde bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen nicht untersucht.
Kinder und Jugendliche
Geben Sie dieses Arzneimittel nicht an Kinder oder Jugendliche.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Firmagon® beeinflussen?
FIRMAGON kann mit einigen Arzneimitteln zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen (z. B. Chinidin, Procainamid, Amiodaron und Sotalol) oder mit anderen Arzneimitteln, die den Herzrhythmus beeinflussen können (z. ein Antibiotikum), Antipsychotika).
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Für diejenigen, die sportliche Aktivitäten ausüben
Die Einnahme des Medikaments ohne therapeutische Notwendigkeit stellt Doping dar und kann in jedem Fall positive Anti-Doping-Tests feststellen.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Müdigkeit und Schwindel sind häufige Nebenwirkungen, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können. Diese Wirkungen können auf die Behandlung oder die Krankheit selbst zurückzuführen sein.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Verabreichung Wie ist Firmagon anzuwenden: Dosierung
Dieses Arzneimittel muss normalerweise von einem Arzt oder einer Krankenschwester verabreicht werden.
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt zwei aufeinanderfolgende Injektionen von 120 mg. Sie erhalten dann eine Injektion von 80 mg pro Monat. Die injizierte Flüssigkeit bildet ein Gel, das über einen Zeitraum von einem Monat Degarelix freisetzt.
FIRMAGON sollte NUR unter die Haut (subkutan) injiziert werden. FIRMAGON darf NICHT (intravenös) in ein Blutgefäß injiziert werden. Es sollten Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, um eine versehentliche Injektion in eine Vene zu vermeiden. Der Injektionspunkt muss innerhalb des Bauchbereichs variiert werden.
Wenn Sie die Anwendung von FIRMAGON vergessen haben
Wenn Sie glauben, Ihre monatliche Dosis FIRMAGON vergessen zu haben, informieren Sie bitte Ihren Arzt. Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt.
Hinweise zum richtigen Gebrauch
HINWEIS:
SCHÜTTELN SIE DIE FLASCHEN NICHT
Die Packung enthält eine Durchstechflasche mit Pulver und eine Fertigspritze mit Lösungsmittel, die für die subkutane Injektion vorbereitet werden müssen.
- Entfernen Sie die Abdeckung von der Durchstechflasche mit dem Adapter. Befestigen Sie den Adapter an der Durchstechflasche mit dem Pulver, indem Sie ihn nach unten drücken, bis die Spitze durch den Gummistopfen passt und der Adapter einrastet.
- Bereiten Sie die Fertigspritze vor, indem Sie den Kolben einführen
- Entfernen Sie die Kappe der Fertigspritze. Bringen Sie die Spritze an der Durchstechflasche mit Pulver an, indem Sie sie auf den Adapter schrauben. Übertragen Sie das gesamte Lösungsmittel in die Durchstechflasche mit Pulver.
- Halten Sie die Spritze im Adapter eingesetzt und schwenken Sie vorsichtig, bis die Flüssigkeit klar und frei von ungelösten Partikeln oder Pulver ist.Wenn das Pulver über der Flüssigkeitsoberfläche an der Durchstechflasche haftet, kann die Durchstechflasche leicht gekippt werden, um Schaumbildung zu vermeiden.Die Bildung eines Rings aus kleinen Luftbläschen auf der Flüssigkeitsoberfläche ist akzeptabel Der Rekonstitutionsvorgang dauert normalerweise einige Minuten, kann aber in einigen Fällen bis zu 15 Minuten dauern.
- Drehen Sie die Durchstechflasche auf den Kopf und ziehen Sie sie bis zur Markierungslinie der Injektionsspritze auf. Stellen Sie immer sicher, dass Sie das genaue Volumen ansaugen und auf eventuelle Blasen einstellen.
- Nehmen Sie die Spritze vom Adapter ab und führen Sie die tiefe subkutane Injektionsnadel in die Spritze ein.
- Geben Sie eine tiefe subkutane Injektion. Dazu: Fassen Sie die Bauchhaut an, heben Sie das Unterhautgewebe an und führen Sie die Nadel in einem Winkel von nicht weniger als 45 Grad tief ein. Sofort nach der Rekonstitution 4 ml FIRMAGON 80 mg langsam injizieren.*
- Injektionen sollten nicht in Bereiche verabreicht werden, in denen der Patient Druck ausgesetzt sein könnte, beispielsweise im Gurtbereich, an Bändern oder in der Nähe der Rippen. Nicht direkt in eine Vene injizieren. Ziehen Sie den Spritzenkolben vorsichtig zurück, um zu überprüfen, ob Blut angesaugt wurde. Wenn sich Blut in der Spritze befindet, darf das Arzneimittel nicht mehr verwendet werden, das Verfahren abbrechen und Spritze und Nadel entsorgen (eine neue Dosis für den Patienten rekonstituieren).
* Die chemisch-physikalische Stabilität wurde bei einer Verwendung von 2 Stunden bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden, es sei denn, die Rekonstitutionsmethode schließt das Risiko einer bakteriellen Kontamination aus. Bei nicht sofortiger Nutzung liegen die Nutzungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Benutzers.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Firmagon
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Schwere allergische Reaktionen auf dieses Medikament sind selten. Wenden Sie sich dringend an Ihren Arzt, wenn Sie einen schweren Hautausschlag, Juckreiz oder Kurzatmigkeit oder Schwierigkeiten entwickeln. Dies können Symptome einer schweren allergischen Reaktion sein.
Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)
Flush, Schmerzen und Rötung an der Injektionsstelle. Nebenwirkungen an der Injektionsstelle treten bei der Anfangsdosis häufiger und bei der Erhaltungsdosis seltener auf.
Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)
- Schwellungen, Knötchen und Verhärtungen an der Injektionsstelle
- Schüttelfrost, Fieber oder grippeähnliches Syndrom nach der Injektion
- Schlafstörungen, Müdigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen
- Gewichtszunahme, Übelkeit, Durchfall, hohe Werte einiger Leberenzyme
- übermäßiges Schwitzen (einschließlich Nachtschweiß), Hautausschlag
- Anämie
- Schmerzen und Erkrankungen des Bewegungsapparates
- Verringerung des Hodenvolumens, Brustschwellung, Impotenz.
Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)
- Verlust des Sexualtriebs, Hodenschmerzen, Unterleibsschmerzen, Ejakulationsversagen, Genitalreizung, Brustschmerzen
- Depressionen, psychische Veränderungen
- Hautrötung, Haarausfall, Hautknötchen, Taubheitsgefühl
- allergische Reaktionen, Nesselsucht, Juckreiz
- verminderter Appetit, Verstopfung, Erbrechen, Mundtrockenheit, Bauchschmerzen und -beschwerden, erhöhter Blutzucker/Diabetes mellitus, erhöhter Cholesterinspiegel, Veränderungen des Blutkalziums, Gewichtsverlust
- erhöhter Blutdruck, Herzrhythmusstörungen, EKG-Veränderungen (QT-Verlängerung), Gefühl eines abnormalen Herzschlags, Dyspnoe, periphere Ödeme
- Muskelschwäche, Muskelkrämpfe, Gelenkschwellung/-steifheit, Osteoporose/Osteopenie, Gelenkschmerzen
- häufiger Harndrang, Harndrang, Schwierigkeiten oder Schmerzen beim Wasserlassen, nächtliches Wasserlassen, Nierenfunktionsstörung, Inkontinenz
- verschwommene Sicht
- Beschwerden an der Injektionsstelle, einschließlich Blutdruckabfall und Herzfrequenz (vasovagale Reaktion)
- Unwohlsein
Selten (kann bis zu 1 von 1000 Behandelten betreffen)
- Febrile Neutropenie (sehr niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen in Kombination mit Fieber) Herzinfarkt, Herzinsuffizienz.
Sehr selten (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen)
- Infektion, Abszess und Nekrose an der Injektionsstelle
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem melden.
Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem auf den Durchstechflaschen, Spritzen und dem Karton angegebenen Verfallsdatum. Das Ablaufdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Nach der Rekonstitution
Dieses Arzneimittel ist 2 Stunden bei 25 ° C stabil.
Aufgrund des Risikos einer mikrobiellen Kontamination sollte dieses Arzneimittel sofort angewendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für die Anwendung dieses Arzneimittels beim Anwender.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Andere Informationen
Was FIRMAGON enthält
- Der Wirkstoff ist Degarelix. Jede Durchstechflasche enthält 120 mg Degarelix (als Acetat). Nach der Rekonstitution enthält 1 ml der rekonstituierten Lösung 40 mg Degarelix
- Der sonstige Bestandteil des Pulvers ist Mannit (E421).
- Das Lösungsmittel ist Wasser für Injektionszwecke.
Wie die FIRMAGON-Box aussieht und was sie enthält
FIRMAGON ist Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Das Pulver hat ein weißes bis cremefarbenes Aussehen. Das Lösungsmittel ist eine klare, farblose Lösung.
Die 2-Tray-Packung enthält:
2 Durchstechflaschen mit Pulver mit 120 mg Degarelix und 2 Fertigspritzen mit 3 ml Lösungsmittel, 2 Kolben, 2 Durchstechflaschenadapter und 2 Injektionsnadeln.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
FIRMAGON 120 MG PULVER UND LÖSUNGSMITTEL FÜR INJIZIERBARE LÖSUNG
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Durchstechflasche enthält 120 mg Degarelix (in Acetatform).
Nach der Rekonstitution enthält jeder ml Lösung 40 mg Degarelix.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
Pulver: Weißes bis cremefarbenes Pulver.
Lösungsmittel: klare, farblose Lösung.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
FIRMAGON ist ein Antagonist des Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH), der zur Behandlung erwachsener männlicher Patienten mit fortgeschrittenem hormonabhängigem Prostatakrebs indiziert ist.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die erste Erhaltungsdosis sollte einen Monat nach der Anfangsdosis verabreicht werden.
Die therapeutische Wirkung von Degarelix sollte anhand klinischer Parameter und der Serumspiegel des prostataspezifischen Antigens (PSA) überwacht werden. Klinische Studien haben gezeigt, dass die Testosteronspiegel (T) unmittelbar nach der Verabreichung der Anfangsdosis unterdrückt werden, wobei die Serumtestosteronspiegel denen einer medizinischen Kastration entsprechen (Ttestosteron (T
Bei Patienten mit suboptimalem Ansprechen muss bestätigt werden, dass der Serumtestosteronspiegel ausreichend unterdrückt bleibt.
Da Degarelix keinen Testosteronanstieg induziert, ist es nicht notwendig, zu Beginn der Therapie ein Antiandrogen als Schutz gegen den Anstieg zu kombinieren.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Ältere Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung:
Bei älteren Patienten oder Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leber- oder Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit schwerer Leber- oder Nierenfunktionsstörung wurden keine Studien durchgeführt, daher wird Vorsicht bei der Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Es gibt keine spezifische Anwendung von FIRMAGON bei Kindern und Jugendlichen bei der Behandlung von männlichen Erwachsenen mit hormonabhängigem Prostatakrebs.
Art der Verabreichung
FIRMAGON muss vor der Anwendung rekonstituiert werden. Siehe Abschnitt 6.6 für Anweisungen zur Rekonstitution und Verabreichung.
FIRMAGON ist NUR zur subkutanen Anwendung bestimmt, nicht intravenös verabreichen.
Die intramuskuläre Verabreichung wird nicht empfohlen, da sie nicht untersucht wurde.
FIRMAGON wird durch subkutane Injektion in den Bauchbereich verabreicht. Die Injektionsstelle sollte regelmäßig gewechselt werden. Injektionen sollten in druckfreien Bereichen erfolgen, zum Beispiel abseits von Riemen oder Gummibändern und nicht in der Nähe der Rippen.
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Auswirkungen auf das QT / QTc-Intervall
Eine langfristige Androgenentzugstherapie kann das QT-Intervall verlängern.In der konfirmatorischen Studie zum Vergleich von FIRMAGON mit Leuprorelin wurden periodische (monatliche) Follow-up-Elektrokardiogramme (EKGs) durchgeführt ca. 20 % der Patienten und mehr als 500 ms bei 1 % bzw. 2 % der Patienten in der Degarelix- bzw. Leuprorelin-Gruppe (siehe Abschnitt 5.1).
FIRMAGON wurde bei Patienten mit einem korrigierten QT-Intervall von mehr als 450 ms in der Anamnese, bei Patienten mit einer Anamnese oder Risikofaktoren für Torsades de Pointes und bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern können, nicht untersucht Bei solchen Patienten sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit FIRMAGON sorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).
Eine gründliche QT-Studie zeigte, dass Degarelix keinen intrinsischen Effekt auf das QT/QTc-Intervall hatte (siehe Abschnitt 4.8).
Leberfunktionsstörung
Patienten mit bekannten oder vermuteten Leberproblemen wurden nicht in klinische Langzeitstudien mit Degarelix eingeschlossen. Es wurden mäßige, vorübergehende Erhöhungen von ALT und AST beobachtet, die nicht von Erhöhungen des Bilirubins oder klinischen Symptomen begleitet waren. Bei Patienten mit bekannten oder vermuteten Lebererkrankungen während der Behandlung wird eine Überwachung der Leberfunktion empfohlen. Die Pharmakokinetik von Degarelix wurde nach einmaliger intravenöser Verabreichung bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung untersucht (siehe Abschnitt 5.2).
Nierenfunktionsstörung
Degarelix wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht, daher ist bei solchen Patienten Vorsicht geboten.
Überempfindlichkeit
Degarelix wurde bei Patienten mit schwerem unbehandeltem Asthma, anaphylaktischen Reaktionen oder schwerer Urtikaria oder Angioödem in der Vorgeschichte nicht untersucht.
Veränderungen der Knochendichte
In der medizinischen Literatur wurde über Fälle von verminderter Knochendichte bei Männern berichtet, die sich einer Orchiektomie unterzogen oder mit GnRH-Agonisten behandelt wurden. Es kann davon ausgegangen werden, dass lange Zeiträume der Suppression des Testosteronspiegels beim Menschen Auswirkungen auf die Knochendichte haben können.Die Knochendichte wurde während der Behandlung mit Degarelix nicht gemessen.
Glukosetoleranz
Bei Männern, die sich einer Orchiektomie unterzogen oder mit GnRH-Agonisten behandelt wurden, wurde eine Verringerung der Glukosetoleranz beobachtet. Die Entwicklung oder Verschlechterung von Diabetes kann beobachtet werden, daher sollten Diabetespatienten während einer Androgenentzugstherapie häufigeren Blutzuckerkontrollen unterzogen werden Die Wirkung von Degarelix auf Insulin- und Glukosespiegel wurde nicht untersucht.
Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Bei Patienten, die sich einer Androgenentzugsbehandlung unterziehen, wurden in der Literatur kardiovaskuläre Erkrankungen wie Schlaganfall und Myokardinfarkt berichtet. Daher müssen alle kardiovaskulären Risikofaktoren berücksichtigt werden.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine formellen Arzneimittelwechselwirkungsstudien durchgeführt.
Da eine Androgenentzugsbehandlung das QTc-Intervall verlängern kann, sollte die gleichzeitige Anwendung von Degarelix mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern, oder Arzneimitteln, die Torsade de pointes induzieren können, wie Antiarrhythmika der Klasse IA, sorgfältig erwogen werden (z. B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (zB.Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika usw. (siehe Abschnitt 4.4).
Degarelix ist kein Substrat des humanen CYP450-Systems und hat keine Induktion oder Hemmung gezeigt in vitro von CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4/5. Daher sind klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln, die mit den oben genannten Isoenzymen verbunden sind, unwahrscheinlich.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft und Stillzeit
Es gibt keine Indikationen für die Anwendung von FIRMAGON bei Frauen.
Fruchtbarkeit
FIRMAGON kann die männliche Fruchtbarkeit hemmen, solange das Testosteron unterdrückt wird.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
FIRMAGON hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Müdigkeit und Taumeln sind häufige Nebenwirkungen, die die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen während der Behandlung mit Degarelix in bestätigenden Phase-III-Studien (N = 409) sind auf die erwarteten physiologischen Wirkungen einer Testosteronsuppression zurückzuführen und umfassen Flush und Gewichtszunahme (beobachtet bei 25 % bzw. 7 % der behandelten Patienten). ein Jahr lang) oder Nebenwirkungen an der Injektionsstelle. Vorübergehendes Auftreten von Schüttelfrost, Fieber oder grippeähnlichen Symptomen (bei 3 %, 2 % bzw. 1 % der Patienten) innerhalb von Stunden nach der Anwendung wurde berichtet.
Die berichteten Nebenwirkungen an der Injektionsstelle waren hauptsächlich Schmerzen und Erytheme, die bei 28 % bzw. 17 % der Patienten berichtet wurden, Schwellungen (6 %), Verhärtungen (4 %) und Klumpenbildung (3) wurden seltener berichtet. Diese Ereignisse traten hauptsächlich bei der Anfangsdosis auf, während während der Erhaltungstherapie mit der 80-mg-Dosis die Häufigkeit dieser Ereignisse pro 100 Injektionen betrug: 3 für Schmerzen und Abszesse an der Injektionsstelle oder Nekrose an der Injektionsstelle, die eine chirurgische Behandlung/Drainage erforderlich machen können.
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Die Häufigkeit der nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen ist nach folgenden Konventionen definiert:
Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 e
Tabelle 1: Häufigkeit von Nebenwirkungen, die bei 1259 Patienten berichtet wurden, die über ein Jahr bei insgesamt 1781 Patienten behandelt wurden (Phase-II- und -III-Studien) und aus Berichten nach Markteinführung.
* Bekannte physiologische Folge der Testosteronsuppression
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Variationen der Laborparameter
Die Veränderungen der Laborparameter, die während eines Behandlungsjahres in der konfirmatorischen Phase-III-Studie (N = 409) beobachtet wurden, lagen sowohl in der Degarelix- als auch in der GnRH-Agonisten (Leprorelin)-Vergleichsgruppe im gleichen Bereich. Deutlich abnormale (> 3 * ULN) Lebertransaminasen (ALT, AST und GGT) wurden bei 2-6% der Patienten mit
Normalwerte zu Behandlungsbeginn nach Therapie mit beiden Medikamenten Deutliche Abnahme der hämatologischen Werte, Hämatokrit (Hämoglobin (Kalium (>5,8 mmol/l), Kreatinin (>177 μmol/l) und BUN (> 10,7 mmol/l)) ) bei Patienten mit normalen Werten vor der Behandlung wurden bei 6 %, 2 % und 15 % der mit Degarelix behandelten Patienten und bei 3 %, 2 % bzw. 14 % der mit Leuprorelin behandelten Patienten beobachtet.
Veränderungen der EKG-Werte
Veränderungen der EKG-Messwerte, die während eines Behandlungsjahres in der konfirmatorischen Phase-III-Studie (N = 409) beobachtet wurden, lagen sowohl in der Degarelix- als auch in der GnRH-Agonisten (Leuprorelin)-Vergleichsgruppe im gleichen Bereich. Drei Patienten (500 ms. Von Studienbeginn bis Studienende betrugen die mittleren QTcF-Veränderungen 12,0 ms in der Degarelix-Gruppe und 16,7 ms in der Leuprorelin-Gruppe.
Das Fehlen einer inhärenten Wirkung von Degarelix auf die kardiale Repolarisation (QTcF), die Herzfrequenz, die AV-Überleitung, die kardiale Depolarisation oder die T- oder U-Wellen-Morphologie wurde durch eine gründliche QT-Studie an gesunden Probanden (N = 80) bestätigt, die eine „IV-Infusion“ erhielten von Degarelix über 60 Minuten, wobei eine mittlere Cmax von 222 ng / ml erreicht wird, etwa das 3-4-fache der Cmax, die während der Behandlung von Prostatakrebs erhalten wurde.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels aufgetreten sind, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden. „Anhang V.
04.9 Überdosierung
Es liegen keine klinischen Erfahrungen zu den Auswirkungen einer akuten Überdosierung von Degarelix vor. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient engmaschig überwacht und, falls erforderlich, unterstützend behandelt.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: endokrine Therapie, andere Hormonantagonisten und verwandte Substanzen.
ATC-Code: L02BX02.
Wirkmechanismus
Degarelix ist ein selektiver Antagonist des Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH), der kompetitiv und reversibel an GnRH-Rezeptoren der Hypophyse bindet und dadurch die Freisetzung von Gonadotropinen, luteinisierendem Hormon (LH) und follikelstimulierendem Hormon (FSH) schnell reduziert, was zu einer reduzierten Testosteronsekretion führt (T) durch die Hoden. Es ist bekannt, dass Prostatakrebs empfindlich ist und auf Behandlungen anspricht, die die Quelle von Androgenen entfernen. Im Gegensatz zu GnRH-Agonisten induzieren GnRH-Antagonisten keinen Anstieg des LH, was zu einem Anstieg des Testosterons / der Tumorstimulation und potenzieller Symptomatik führt Aufflammen nach Behandlungsbeginn.
Eine Einzeldosis von 240 mg Degarelix, gefolgt von einer monatlichen Erhaltungsdosis von 80 mg, bewirkt eine schnelle Abnahme der LH- und FSH-Konzentrationen und folglich des Testosterons. Die Serumkonzentrationen von Dihydrotestosteron (DHT) sinken in gleicher Weise wie die von Testosteron. Degarelix ist wirksam bei der Erreichung und Aufrechterhaltung einer Testosteronunterdrückung weit unter dem medizinischen Kastrationsniveau von 0,5 ng / ml. Die monatliche Erhaltungsdosis von 80 mg ermöglicht es, die Testosteronsuppression bei 97% der Patienten für mindestens ein Jahr aufrechtzuerhalten. Während der Behandlung mit Degarelix wurden nach Injektionen nach der ersten Injektion keine Mikro-Peaks von Testosteron beobachtet. Die medianen Testosteronspiegel nach einjähriger Behandlung betrugen 0,087 ng/ml (Interquartilbereich 0,06-0,15) N = 167.
Ergebnisse der konfirmatorischen Phase-III-Studie
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Degarelix wurden in einer offenen, multizentrischen, randomisierten, aktiven Kontroll-, Parallelgruppenstudie untersucht.Die Studie bewertete die Wirksamkeit und Sicherheit von zwei monatlichen Degarelix-Dosierungsschemata mit einer Anfangsdosis von 240 mg (40 mg / ml) gefolgt durch eine monatliche subkutane Dosis von 160 mg (40 mg/ml) oder 80 mg (20 mg/ml), verglichen mit einer monatlichen intramuskulären Verabreichung von 7,5 mg Leuprorelin bei Patienten mit Prostatakrebs, die eine Androgenentzugstherapie benötigen. Insgesamt wurden 620 Patienten in die drei Behandlungsgruppen randomisiert, von denen 504 (81%) Patienten die Studie abschlossen. In der Degarelix 240/80 mg-Gruppe brachen 41 (20 %) Patienten die Studie ab, gegenüber 32 (16 %) Patienten in der Leuprorelin-Gruppe.
Von den 610 behandelten Patienten:
• 31 % hatten lokalisierten Prostatakrebs
• 29 % hatten lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom
• 20 % hatten metastasierten Prostatakrebs
• 7% hatten einen unbekannten Metastasenstatus
• 13% waren zuvor operiert oder bestrahlt worden oder hatten einen erhöhten PSA .-Wert
Die grundlegenden demografischen Merkmale sind für alle Gruppen ähnlich. Das Durchschnittsalter betrug 74 Jahre (Bereich 47 bis 98 Jahre) Das primäre Ziel war der Nachweis der Wirksamkeit von Degarelix beim Erreichen und Aufrechterhalten einer Testosteronsuppression unter 0,5 ng/ml über die 12 Behandlungsmonate: Die niedrigste wirksame Erhaltungsdosis von 80 mg degarelix wurde gewählt.
Erreichen von Serumtestosteron (T)-Spiegeln ≤0,5 ng / ml
FIRMAGON ist wirksam, um eine schnelle Testosteronsuppression zu erreichen, siehe Tabelle 2.
Tabelle 2: Prozentsatz der Patienten, die nach Behandlungsbeginn T ≤ 0,5 ng/ml erreichten.
Vermeiden Sie plötzliche Testosteronanstiege
Ein plötzlicher Anstieg ist definiert als Überschreiten des Ausgangstestosteronspiegels von ≥ 15 % in den ersten zwei Wochen.
Bei keinem der mit Degarelix behandelten Patienten wurde ein plötzlicher Anstieg des Testosterons beobachtet; an Tag 3 kam es zu einem durchschnittlichen Testosteronabfall von 94 %. Bei den meisten mit Leuprorelin behandelten Patienten kam es zu einem Anstieg des Testosteronspiegels mit einem durchschnittlichen Anstieg der Testosteronspiegel um 65 % an Tag 3. Diese Unterschiede waren statistisch signifikant (p
Der primäre Endpunkt der Studie stellte die Rate der Testosteronsuppression nach einjähriger Behandlung mit Degarelix oder Leuprorelin dar. Der klinische Nutzen von Degarelix im Vergleich zu antiandrogenassoziiertem Leuprorelin in einer frühen Behandlung wurde nicht nachgewiesen.
Wiederherstellung des Testosteronspiegels
In einer Studie mit Patienten mit PSA-Erhöhung nach lokalisierter Therapie (hauptsächlich radikale Prostatektomie und Strahlentherapie) wurde FIRMAGON über einen Zeitraum von sieben Monaten verabreicht, gefolgt von einem siebenmonatigen Überwachungszeitraum. Die mediane Zeit bis zur Erholung des Testosteronspiegels (> 0,5 ng/ml, über den Kastrationsspiegel hinaus) nach Absetzen der Behandlung betrug 112 Tage (berechnet ab Beginn des Überwachungszeitraums, d. h. 28 Tage nach der letzten Injektion). Die mediane Zeit bis zum Erreichen von Testosteronspiegeln > 1,5 ng/ml (über der unteren Grenze des Normbereichs) betrug 168 Tage.
Langzeitwirkung
Der Therapieerfolg wurde in der Studie definiert als das Erreichen eines medizinischen Kastrationsniveaus am 28. Tag und das Aufrechterhalten von Testosteronkonzentrationen, die an keinem der 364 Behandlungstage 0,5 ng/ml überstiegen.
Tabelle 3: Kumulative Wahrscheinlichkeit von Testosteron ≤ 0,5 ng/ml von Tag 28 bis Tag 364.
* Kaplan Meier-Schätzungen für Gruppen
Erzielung der Reduktion des Prostata-spezifischen Antigens (PSA)
Die Tumorgröße wurde während der klinischen Studie nicht direkt gemessen, aber es gab ein indirekt positives Ansprechen des Tumors, nachweisbar als 95 % mediane PSA-Reduktion mit Degarelix nach 12 Monaten.
Die medianen PSA-Werte in der Baseline-Studie waren:
• 19,8 ng/ml (Interquartilbereich: P25 9,4 ng/ml, P75 46,4 ng/ml) in der Degarelix 240/80 mg Gruppe
• 17,4 ng/ml (Interquartilbereich: P25 8,4 ng/ml, P75 56,5 ng/ml) in der 7,5 mg Leuprorelin-Gruppe.
Die Unterschiede sind statistisch signifikant (p
Die Werte des Prostata-spezifischen Antigens (PSA) waren nach zweiwöchiger Verabreichung von Degarelix um 64 %, nach einem Monat um 85 % und nach drei Monaten um 95 % reduziert und blieben während einer Behandlungsperiode, einem Jahr, unterdrückt (ca. 97 %).
Von Tag 56 bis Tag 364 gab es keine signifikanten Unterschiede in den Änderungsraten gegenüber dem Ausgangswert zwischen Degarelix und dem Vergleichspräparat.
Auswirkungen auf das Prostatavolumen
Eine dreimonatige Degarelix-Therapie (240/80 mg Dosierungsschema) führte bei Patienten, die eine Hormontherapie vor der Strahlentherapie benötigten, und bei Patienten, die für eine medizinische Kastration in Frage kamen, zu einer 37 %igen Reduktion des Prostatavolumens, gemessen durch transrektalen Ultraschall. Die Verringerung des Prostatavolumens war ähnlich wie bei Goserelin plus Anti-Androgen-Schutz.
Auswirkungen auf QT / QTc-Intervalle
In der Bestätigungsstudie zum Vergleich von FIRMAGON mit Leuprorelin wurden regelmäßig Kontroll-Elektrokardiogramme durchgeführt.Bei beiden Therapien wurde bei etwa 20 % der Patienten ein QT/QTc-Intervall von mehr als 450 ms beobachtet. Von Studienbeginn bis Studienende betrugen die mit FIRMAGON gemessenen medianen Veränderungen 12,0 ms und mit Leuprorelin 16,7 ms.
Anti-Degarelix-Antikörper
Die Entwicklung von Anti-Degarelix-Antikörpern wurde bei 10 % der Patienten nach einer einjährigen Behandlung mit FIRMAGON und bei 29 % der Patienten nach einer Behandlung mit FIRMAGON für bis zu 5,5 Jahre beobachtet. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Bildung dieser Antikörper die Wirksamkeit und Sicherheit von FIRMAGON bis zu einer Behandlungsdauer von 5,5 Jahren beeinträchtigt.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat FIRMAGON von seiner Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen in allen Untergruppen der pädiatrischen Population entbunden (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur pädiatrischen Anwendung).
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Absorption
Nach subkutaner Verabreichung von 240 mg Degarelix in einer Konzentration von 40 mg/ml an Patienten mit Prostatakrebs in der Zulassungsstudie CS21 betrug die AUC0-28 Tage 635 (602-668) Tage * ng/ml, Cmax betrug 66,0 (61,0- 71,0) ng / ml und wurde bei Tmax 40 (37-42) Stunden erreicht.Die Mittelwerte lagen bei ca. 11-12 ng / ml nach der Anfangsdosis und 11-16 ng / ml nach der Erhaltungsdosis von 80 mg bei Konzentrationen von 20 mg / ml. Nach Cmax sinkt die Plasmakonzentration von Degarelix biphasisch mit einer mittleren endgültigen Halbwertszeit (t½) von ungefähr 29 Tagen mit der Erhaltungsdosis. Die lange Halbwertszeit bei subkutaner Verabreichung resultiert aus einer sehr langsamen Freisetzung Degarelix aus der Ablagerung, die sich an der Injektionsstelle bildet. Das pharmakokinetische Verhalten des Arzneimittels wird durch seine Konzentration in der Injektionslösung beeinflusst. Daher neigen Cmax und Bioverfügbarkeit mit steigender Dosiskonzentration dazu, abzunehmen, während die Halbwertszeit tendenziell erhöhen. Daher sollten keine anderen Dosisstärken als die empfohlenen verwendet werden.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen bei gesunden älteren Männern beträgt ca. 1 l/kg. Die Plasmaproteinbindung wird auf etwa 90 % geschätzt.
Biotransformation
Degarelix unterliegt während der Passage durch das hepato-biliäre System einem üblichen Peptidabbau und wird hauptsächlich als Peptidfragmente mit den Fäzes ausgeschieden. In Plasmaproben wurden nach subkutaner Verabreichung keine signifikanten Metaboliten nachgewiesen. Ausbildung in vitro gezeigt, dass Degarelix kein Substrat des menschlichen CYP450-Systems ist.
Beseitigung
Bei gesunden Männern werden ungefähr 20-30% einer intravenösen Einzeldosis mit dem Urin ausgeschieden, was darauf hindeutet, dass 70-80% über das hepato-biliäre System ausgeschieden werden. Die Clearance von Degarelix als intravenöse Einzeldosis (0,864-49,4 µg/kg) bei gesunden älteren Männern betrug 35-50 ml/h/kg.
Besondere Bevölkerungsgruppen:
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt. Nur etwa 20-30% der verabreichten Dosis von Degarelix werden unverändert über die Nieren ausgeschieden. Eine populationspharmakokinetische Analyse der bestätigenden Phase-III-Studie zeigte, dass die Clearance von Degarelix bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um etwa 23 % reduziert ist, daher wird bei diesen Patienten keine Dosisanpassung empfohlen Daher ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Degarelix wurde in einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung untersucht. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurden im Vergleich zu gesunden Probanden keine Anzeichen einer Überexposition beobachtet. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht, daher ist in dieser Gruppe Vorsicht geboten.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Reproduktionsstudien an Tieren haben gezeigt, dass Degarelix bei männlichen Tieren Unfruchtbarkeit verursacht. Dies ist auf die pharmakologische Wirkung zurückzuführen, die reversibel ist.
In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Frauen lieferte Degarelix aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften die erwarteten Ergebnisse. Es bewirkt eine dosisabhängige Verlängerung der Paarungs- und Trächtigkeitszeit, eine geringe Anzahl von Corpora luteaund eine Zunahme von Prä- und Postimplantationsverlusten, Aborten, frühem Tod von Embryonen / Föten, Frühgeburten und Geburtsdauer.
Präklinische pharmakologische Sicherheitsstudien, Studien zur wiederholten Toxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial zeigten keine besonderen Risiken für den Menschen. Insbesondere beide Studien in vitro das in vivo zeigte keine QT-Verlängerung.
In akuten, subakuten oder chronischen Studien an Ratten und Affen wurde nach subkutaner Verabreichung von Degarelix keine organspezifische Toxizität beobachtet. Bei subkutaner Verabreichung von Degarelix in hohen Dosen an Tiere wurde eine arzneimittelbedingte lokale Reizung festgestellt.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Staub
Mannit (E421)
Lösungsmittel
Wasser für Injektionszwecke
06.2 Inkompatibilität
Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, mischen Sie dieses Produkt nicht mit anderen Arzneimitteln.
06.3 Gültigkeitsdauer
3 Jahre.
Nach der Rekonstitution
Die chemisch-physikalische Stabilität wurde während der Anwendung über 2 Stunden bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden, sofern die Rekonstitutionsmethode das Risiko einer bakteriellen Kontamination nicht ausschließt Zeiten und Nutzungsbedingungen liegen in der Verantwortung des Benutzers.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen.
Lagerbedingungen des rekonstituierten Produkts siehe Abschnitt 6.3.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Durchstechflaschen aus Glas (Typ I) mit Bromobutyl-Gummistopfen und Flip-off-Verschluss aus Aluminium mit 120 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
Fertigspritzen aus Glas (Typ I) mit Elastomerkolben, Kappe und 3 ml Markierungslinie mit 3 ml Lösungsmittel
Kolben
Fläschchenadapter
Injektionsnadeln (25G 0,5 x 25mm)
Verpackung
Packung mit 2 Schalen mit: 2 Durchstechflaschen mit Pulver, 2 Fertigspritzen mit Lösungsmittel, 2 Kolben, 2 Durchstechflaschenadapter und 2 Nadeln.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Befolgen Sie die Anweisungen zur Rekonstitution sorgfältig.
Die Verabreichung unterschiedlicher Konzentrationen wird nicht empfohlen, da die Bildung von Gelablagerungen durch die Konzentration beeinflusst wird. Die rekonstituierte Lösung sollte eine klare Flüssigkeit ohne ungelöste Partikel sein.
HINWEIS:
• SCHÜTTELN SIE DIE FLASCHEN NICHT
Die Packung enthält zwei Durchstechflaschen mit Pulver und zwei Fertigspritzen mit Lösungsmittel, die für die subkutane Injektion vorbereitet werden müssen, daher muss das nachstehende Verfahren ein zweites Mal wiederholt werden.
1. Entfernen Sie den Deckel von der Durchstechflasche Adapter-Packung Bringen Sie die Adapter an der Durchstechflasche mit Pulver an, indem Sie sie nach unten drücken, bis die Spitze durch den Gummistopfen passt und der Adapter einrastet.
2. Bereiten Sie die Fertigspritze vor, indem Sie den Kolben einführen
3. Entfernen Sie die Kappe der Fertigspritze. Bringen Sie die Spritze an der Durchstechflasche mit Pulver an, indem Sie sie auf den Adapter schrauben. Übertragen Sie das gesamte Lösungsmittel in die Durchstechflasche mit Pulver.
4. Lassen Sie die Spritze im Adapter eingesetzt und schwenken Sie vorsichtig, bis die Flüssigkeit klar und frei von ungelösten Partikeln oder Pulver ist. Wenn das Pulver über der Flüssigkeitsoberfläche an der Durchstechflasche haftet, kann die Durchstechflasche leicht gekippt werden. Vermeiden Sie Schütteln, um dies zu vermeiden schäumen.
Die Bildung eines Rings aus kleinen Luftbläschen auf der Flüssigkeitsoberfläche ist akzeptabel Der Rekonstitutionsvorgang dauert normalerweise einige Minuten, kann aber in einigen Fällen bis zu 15 Minuten dauern.
5. Drehen Sie die Durchstechflasche auf den Kopf und ziehen Sie sie bis zur Markierungslinie der Injektionsspritze auf.
Stellen Sie immer sicher, dass Sie das genaue Volumen ansaugen und auf eventuelle Luftblasen einstellen.
6. Nehmen Sie die Spritze vom Adapter ab und führen Sie die Nadel für eine tiefe subkutane Injektion in die Spritze ein.
7. Geben Sie eine tiefe subkutane Injektion. Dazu: Fassen Sie die Bauchhaut an, heben Sie das Unterhautgewebe an und führen Sie die Nadel in einem Winkel von nicht weniger als 45 Grad tief ein.
Sofort nach der Rekonstitution 3 ml FIRMAGON 120 mg langsam injizieren.
8. Injektionen sollten nicht in Bereiche verabreicht werden, in denen der Patient Druck ausgesetzt sein kann, beispielsweise im Gurtbereich, an Bändern oder in der Nähe der Rippen.
Nicht direkt in eine Vene injizieren. Ziehen Sie den Spritzenkolben vorsichtig zurück, um zu überprüfen, ob Blut angesaugt wurde. Wenn sich Blut in der Spritze befindet, darf das Arzneimittel nicht mehr verwendet werden, das Verfahren abbrechen und Spritze und Nadel entsorgen (eine neue Dosis für den Patienten rekonstituieren).
9. Wiederholen Sie das Rekonstitutionsverfahren für die zweite Dosis. Wählen Sie eine andere Injektionsstelle und injizieren Sie 3 ml.
Für die Beseitigung sind keine besonderen Bestimmungen erforderlich.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Ferring Pharmaceuticals A / S
Kay Fiskers Plads 11
DK-2300 Kopenhagen S
Dänemark
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 1/08/504/002
039232020
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 17.02.2009
Datum der letzten Verlängerung: 19.09.2013
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
D.CCE November 2014
