Wirkstoffe: Denosumab
XGEVA 120 mg Injektionslösung
Indikationen Warum wird Xgeva verwendet? Wofür ist das?
XGEVA enthält Denosumab, ein Protein (monoklonaler Antikörper), das die Knochenzerstörung durch Krebsausbreitung auf den Knochen (Knochenmetastasen) oder Riesenzellkrebs des Knochens verringert.
XGEVA wird bei Erwachsenen mit Krebs angewendet, um schwerwiegende Komplikationen durch Knochenmetastasen (z. B. Fraktur, Druck auf das Knochenmark oder Notwendigkeit einer Strahlentherapie oder Operation) zu verhindern. XGEVA wird auch zur Behandlung von Riesenzellkrebs des Knochens angewendet, der nicht operativ behandelt werden kann oder bei dem eine Operation nicht die beste Option ist, bei Erwachsenen und Jugendlichen, deren Knochen aufgehört haben zu wachsen.
Kontraindikationen Wenn Xgeva nicht angewendet werden sollte
Verwenden Sie XGEVA . nicht
- wenn Sie allergisch gegen Denosumab oder einen der sonstigen Bestandteile von XGEVA sind.
Ihr Arzt wird Ihnen XGEVA nicht verabreichen, wenn Sie einen sehr niedrigen Kalziumspiegel in Ihrem Blut haben, der nicht behandelt wurde.
Ihr Arzt wird Ihnen XGEVA nicht verabreichen, wenn Sie Wunden haben, die nach einer zahnärztlichen oder oralen Operation nicht verheilt sind.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Xgeva . beachten?
Nahrungsergänzungsmittel mit Kalzium und Vitamin D
Sie müssen während der Behandlung mit XGEVA Kalzium- und Vitamin-D-Präparate einnehmen, es sei denn, Ihr Kalziumspiegel im Blut ist hoch. Ihr Arzt wird dies mit Ihnen besprechen. Wenn Ihr Kalziumspiegel im Blut niedrig ist, kann Ihr Arzt entscheiden, Ihnen vor Beginn der Behandlung mit XGEVA Kalziumpräparate zu verabreichen.
Niedriger Kalziumspiegel im Blut
Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn Sie während der Einnahme von XGEVA Muskelkrämpfe, Zuckungen oder Krämpfe und/oder Taubheitsgefühl oder Kribbeln in den Fingern und Zehen oder um den Mund und/oder Krampfanfälle, Verwirrung oder Bewusstlosigkeit verspüren. Möglicherweise haben Sie einen niedrigen Kalziumspiegel im Blut.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie an schweren Nierenproblemen oder einer Nierenfunktionsstörung leiden oder jemals gelitten haben oder wenn Sie sich einer Dialyse unterzogen haben, da dies das Risiko eines niedrigen Kalziumspiegels im Blut erhöhen kann, insbesondere wenn Sie keine Kalziumpräparate einnehmen.
Probleme mit Mund, Zähnen oder Kiefer
Eine Nebenwirkung, die als Osteonekrose des Kiefers (schwere Knochendegeneration des Kiefers) bezeichnet wird, wurde häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen) bei Patienten berichtet, die XGEVA-Injektionen gegen krebsbedingte Erkrankungen erhielten.
Osteonekrose des Kiefers kann auch nach Beendigung der Behandlung auftreten.
Es ist wichtig zu versuchen, die Entwicklung einer Kiefernekrose zu verhindern, da es sich um eine schmerzhafte Erkrankung handelt, die schwer zu behandeln sein kann. Um das Risiko einer Kieferknochennekrose zu verringern, müssen Sie bestimmte Vorsichtsmaßnahmen treffen.
Informieren Sie vor der Behandlung Ihren Arzt/Ihre medizinische Fachkraft, wenn Sie Probleme mit Ihrem Mund oder Ihren Zähnen haben. Ihr Arzt sollte den Behandlungsbeginn verschieben, wenn Sie Wunden im Mund haben, die durch zahnärztliche Eingriffe oder orale Operationen nicht verheilt sind.Ihr Arzt wird Sie möglicherweise bitten, sich vor Beginn der Behandlung mit XGEVA einer zahnärztlichen Untersuchung unterziehen zu lassen.
Während der Behandlung ist auf eine gute Mundhygiene und regelmäßige zahnärztliche Kontrollen zu achten. Wenn Sie Prothesen tragen, müssen Sie darauf achten, dass diese richtig eingesetzt werden.
Wenn Sie sich einer zahnärztlichen Behandlung unterziehen oder einen zahnärztlichen Eingriff (z. B. Zahnextraktion) planen, informieren Sie bitte Ihren zahnärztlichen behandelnden Arzt und Ihren Zahnarzt, dass Sie mit XGEVA behandelt werden.
Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt und Zahnarzt, wenn Sie Probleme mit Ihrem Mund oder den Zähnen bemerken, wie z .
Patienten, die sich einer Chemo- und/oder Strahlentherapie unterziehen, Steroide oder antiangiogene Arzneimittel (zur Behandlung von Krebs) einnehmen, sich einer zahnärztlichen Operation unterziehen, keine routinemäßige zahnärztliche Versorgung erhalten oder an Zahnfleisch leiden, Raucher sind, können ein höheres Risiko für die Entwicklung einer Osteonekrose des Kiefers haben .
Ungewöhnliche Frakturen des Oberschenkelknochens
Einige Menschen haben während der Behandlung mit XGEVA ungewöhnliche Femurfrakturen entwickelt. Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn Sie neue oder ungewöhnliche Schmerzen in Hüfte, Leiste oder Oberschenkel haben.
Kinder und Jugendliche
XGEVA wird nicht für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren empfohlen, außer für Jugendliche mit Riesenzelltumoren des Knochens, deren Knochen aufgehört haben zu wachsen Die Anwendung von XGEVA bei Kindern und Jugendlichen mit anderen Tumoren, die in den Knochen eingedrungen sind, wurde nicht untersucht.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Xgeva® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. Insbesondere ist es wichtig, dass Sie Ihren Arzt informieren, wenn Sie
- ein anderes Arzneimittel, das Denosumab . enthält
- ein Bisphosphonat.
Sie sollten XGEVA nicht zusammen mit anderen Denosumab- oder Bisphosphonat-haltigen Arzneimitteln einnehmen
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
XGEVA wurde bei schwangeren Frauen nicht untersucht. Es ist wichtig, dass Sie Ihren Arzt informieren, wenn Sie schwanger sind, vermuten oder beabsichtigen, schwanger zu werden. Die Anwendung von XGEVA wird nicht empfohlen, wenn Sie schwanger sind.Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Einnahme von XGEVA und für mindestens 5 Monate nach Beendigung der Behandlung mit XGEVA eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
Wenn Sie während der Behandlung mit XGEVA oder weniger als 5 Monate nach Beendigung der Behandlung mit XGEVA schwanger werden, informieren Sie bitte Ihren Arzt. Sie wird ermutigt, sich für das Schwangerschaftsüberwachungsprogramm von Amgen anzumelden. Einzelheiten zur örtlichen Amgen-Vertretung finden Sie in Abschnitt 6 dieser Packungsbeilage.
Es ist nicht bekannt, ob XGEVA in die Muttermilch übergeht. Es ist wichtig, dass Sie Ihren Arzt informieren, wenn Sie stillen oder beabsichtigen zu stillen. Ihr Arzt wird Ihnen dann bei der Entscheidung helfen, ob Sie mit dem Stillen oder der Einnahme von XGEVA aufhören, und berücksichtigt dabei den Nutzen des Stillens für das Kind und den Nutzen der Einnahme von XGEVA für die Mutter.
Wenn Sie während der Einnahme von XGEVA stillen, informieren Sie bitte Ihren Arzt. Sie wird ermutigt, sich für das Laktationsüberwachungsprogramm von Amgen anzumelden.Einzelheiten zur örtlichen Amgen-Vertretung finden Sie in Abschnitt 6 dieser Packungsbeilage.
Fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
XGEVA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
XGEVA enthält Sorbitol
Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden, da es Sorbitol (E420) enthält.
XGEVA enthält Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 120 mg, dh es ist praktisch „natriumfrei“.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Anwendung Wie ist Xgeva anzuwenden: Dosierung
Die empfohlene Dosis von XGEVA beträgt 120 mg einmal alle 4 Wochen als Einzelinjektion unter die Haut (subkutan). XGEVA wird in den Oberschenkel, Bauch oder Oberarm injiziert.Wenn Sie wegen Riesenzellkrebs des Knochens behandelt werden, erhalten Sie 1 Woche und 2 Wochen nach der ersten Dosis eine zusätzliche Dosis.
XGEVA muss unter der Verantwortung eines medizinischen Fachpersonals verabreicht werden.
Nicht übermäßig schütteln.
Sie sollten während der Behandlung mit XGEVA auch Calcium- und Vitamin D-Präparate einnehmen, Ihr Arzt wird dies mit Ihnen besprechen.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Xgeva
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie während der Einnahme von XGEVA eines dieser Symptome bemerken:
- Zucken, Zucken, Muskelkrämpfe, Taubheitsgefühl oder Kribbeln in den Fingern und Zehen oder um den Mund und/oder Krampfanfälle, Verwirrtheit oder Bewusstlosigkeit. Diese Anzeichen können auf einen niedrigen Kalziumspiegel im Blut hinweisen. Niedrige Kalziumspiegel im Blut können auch zu einer Veränderung des Herzrhythmus führen, die als QT-Verlängerung bezeichnet wird und im Elektrokardiogramm (EKG) sichtbar wird.
Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt und Zahnarzt, wenn Sie eines dieser Symptome während der Behandlung mit XGEVA oder nach Beendigung der Behandlung mit XGEVA bemerken:
- Schmerzen im Mund und/oder Kiefer, Schwellungen oder nicht heilende Wunden im Mund oder Kiefer, Ausfluss, Taubheitsgefühl oder Schweregefühl im Kiefer oder Zahnwackeln, da diese Anzeichen auf eine schwere Knochendegeneration des Kiefers hinweisen können ( Osteonekrose).
Sehr häufige Nebenwirkungen (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):
- Schmerzen in den Knochen, Gelenken und/oder Muskeln manchmal stark,
- Keuchen (Dyspnoe),
- Durchfall.
Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):
- niedrige Calciumspiegel im Blut (Hypokalzämie),
- niedrige Phosphatspiegel im Blut (Hypophosphatämie),
- anhaltende Schmerzen und / oder nicht heilende Wunden im Mund oder Kiefer (Osteonekrosen des Kiefers),
- Zahnextraktion,
- starkes Schwitzen.
Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen):
- allergische Reaktionen (z. B. Keuchen oder Atembeschwerden, Schwellungen von Gesicht, Lippen, Zunge, Rachen oder anderen Körperteilen, Hautausschlag, Juckreiz oder Nesselsucht). In seltenen Fällen können allergische Reaktionen schwerwiegend sein.
- ein neuer oder ungewöhnlicher Schmerz in der Hüfte, Leiste oder im Oberschenkel (dies könnte ein frühes Anzeichen für einen möglichen Oberschenkelknochenbruch sein).
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal. Dies schließt alle möglichen Nebenwirkungen ein, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie helfen geben Sie weitere Informationen zur Sicherheit dieses Arzneimittels.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem auf dem Etikett und der Packung nach „Verwendbar bis“ angegebenen Verfallsdatum Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
Im Kühlschrank lagern (2 ° C - 8 ° C).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um das Arzneimittel vor Licht zu schützen.
Die Durchstechflasche kann vor der Injektion außerhalb des Kühlschranks aufbewahrt werden, um Raumtemperatur (bis zu 25 ° C) zu erreichen, um die Injektion angenehmer zu gestalten. Sobald die Durchstechflasche Raumtemperatur (bis zu 25 °C) erreicht hat, muss sie innerhalb von 30 Tagen verwendet werden.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen sollen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Frist "> Weitere Informationen
Was XGEVA enthält
- Der Wirkstoff ist Denosumab. Jede Durchstechflasche enthält 120 mg in 1,7 ml Lösung (entsprechend 70 mg/ml).
- Die sonstigen Bestandteile sind Eisessig, Natriumhydroxid, Sorbitol (E420) und Wasser für Injektionszwecke.
Beschreibung wie XGEVA aussieht und Inhalt der Packung
XGEVA ist eine Injektionslösung in einer Durchstechflasche.
Jede Packung enthält eine, drei oder vier Durchstechflaschen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
XGEVA ist eine klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung. Es kann Spuren von klaren bis weißen Partikeln enthalten.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu haben, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS -
XGEVA 120 MG LÖSUNG ZUR INJEKTION
▼ Arzneimittel, das einer zusätzlichen Überwachung unterliegt. Dies ermöglicht die schnelle Identifizierung neuer Sicherheitsinformationen. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Siehe Abschnitt 4.8 für Informationen zur Meldung von Nebenwirkungen.
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG -
Jede Durchstechflasche enthält 120 mg Denosumab in 1,7 ml Lösung (70 mg / ml).
Denosumab ist ein monoklonaler Antikörper vom humanen IgG2-Typ, der in einer Säugerzelllinie (CHO) durch rekombinante DNA-Technologie hergestellt wird.
Hilfsstoff(e) mit bekannter Wirkung
Jede 1,7 ml Lösung enthält 78 mg Sorbitol (E420).
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM -
Injektionslösung (Injektion).
Klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung, die Spuren von durchscheinenden bis weißen Proteinpartikeln enthalten kann.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN -
04.1 Anwendungsgebiete -
Prävention von skelettbezogenen Ereignissen (pathologische Frakturen, Knochenbestrahlung, Rückenmarkkompression oder Knochenchirurgie) bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen von soliden Tumoren.
Behandlung von skelettreifen Erwachsenen und Jugendlichen mit inoperablem Riesenzelltumor des Knochens oder bei denen eine chirurgische Resektion eine schwere Morbidität verursachen könnte.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung -
XGEVA muss unter der Verantwortung eines medizinischen Fachpersonals verabreicht werden.
Dosierung
Bei allen Patienten mit Ausnahme von Hyperkalzämie ist eine Supplementation von mindestens 500 mg Calcium und 400 IE Vitamin D pro Tag erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten, die mit XGEVA behandelt werden, sollten die Packungsbeilage und die Patientenerinnerungskarte erhalten.
Prävention von skelettbezogenen Ereignissen bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen von soliden Tumoren
Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg, verabreicht als einzelne subkutane Injektion alle 4 Wochen in den Oberschenkel, Bauch oder Oberarm.
Riesenzelltumor des Knochens
Die empfohlene Dosis von XGEVA beträgt 120 mg, verabreicht als einzelne subkutane Injektion einmal alle 4 Wochen in den Oberschenkel, Bauch oder Oberarm, mit zusätzlichen Dosen von 120 mg an den Tagen 8 und 15 der Behandlung im ersten Monat der Therapie.
Patienten in der Phase-II-Studie, bei denen ein Riesenzelltumor des Knochens vollständig reseziert wurde, erhielten nach der Operation gemäß Studienprotokoll weitere 6 Monate Behandlung.
Patienten mit Riesenzellkarzinom des Knochens sollten in regelmäßigen Abständen untersucht werden, um festzustellen, ob sie weiterhin von der Behandlung profitieren Patienten zeigen keinen Rebound-Effekt nach Absetzen der Behandlung.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 für Empfehlungen zur Überwachung des Calciumspiegels, 4.8 und 5.2).
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab wurden bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).
Ältere Patienten (Alter ≥ 65 Jahre)
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von XGEVA bei pädiatrischen Patienten (Alter
XGEVA wird bei pädiatrischen Patienten (Alter
Behandlung von skelettreifen Jugendlichen mit inoperablem Riesenzelltumor des Knochens oder bei denen eine chirurgische Resektion schwere Morbidität verursachen könnte: Die Dosierung ist dieselbe wie bei Erwachsenen.
In Tierstudien wurde die Hemmung des RANK/RANK-Liganden (RANKL) mit der Hemmung des Knochenwachstums und dem Ausbleiben des Durchbruchs in Verbindung gebracht, und diese Veränderungen waren nach Absetzen der RANKL-Hemmung teilweise reversibel (siehe Abschnitt 5.3).
Art der Verabreichung
Zur subkutanen Anwendung.
Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung siehe Abschnitt 6.6.
04.3 Kontraindikationen -
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Schwere, unbehandelte Hypokalzämie (siehe Abschnitt 4.4).
Verletzungen, die nicht durch Zahn- oder Oralchirurgie geheilt werden.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung -
Nahrungsergänzungsmittel mit Kalzium und Vitamin D
Es ist wichtig, dass alle Patienten eine ausreichende Kalzium- und Vitamin-D-Zufuhr erhalten, außer im Falle einer Hyperkalzämie (siehe Abschnitt 4.2).
Hypokalzämie
Eine vorbestehende Hypokalzämie sollte vor Beginn der Therapie mit XGEVA korrigiert werden.
Eine Hypokalzämie kann jederzeit während der Behandlung mit XGEVA auftreten. Bei Verdacht auf Hypokalzämie-Symptome sollte vor der Anfangsdosis von XGEVA innerhalb von zwei Wochen nach der Anfangsdosis eine Überwachung des Kalziumspiegels erfolgen (siehe Abschnitt 4.8 für die Liste der Symptome). . Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Hypokalzämie sollte während der Therapie eine zusätzliche Überwachung des Calciumspiegels in Betracht gezogen werden oder je nach klinischem Zustand des Patienten anders angegeben.
Die Patienten sollten ermutigt werden, Symptome zu melden, die auf eine Hypokalzämie hinweisen. Wenn sich während der Verabreichung von XGEVA eine Hypokalzämie entwickelt, sind eine zusätzliche Kalziumergänzung und zusätzliche Überwachung erforderlich.
Nach der Markteinführung wurde über schwere symptomatische Hypokalzämie (einschließlich tödlicher Fälle) berichtet (siehe Abschnitt 4.8), wobei die meisten Fälle innerhalb der ersten Wochen nach Beginn der Therapie auftraten, aber auch später auftreten können.
Nierenfunktionsstörung
Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance-Dialyse haben ein erhöhtes Risiko, eine Hypokalzämie zu entwickeln. Das Risiko einer Hypokalzämie und daraus resultierenden Erhöhungen der Nebenschilddrüsenhormonspiegel steigt mit zunehmendem Grad der Nierenfunktionsstörung. Regelmäßige Überwachung der Nierenerkrankungsspiegel. Kalzium ist besonders wichtig bei diese Patienten.
Osteonekrose des Kiefers (ONJ)
ONJ wurde häufig bei Patienten berichtet, die XGEVA erhielten (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Patienten mit nicht abgeheilten, offenen Weichteilläsionen im Mund sollte der Behandlungsbeginn/eine neue Behandlung verschoben werden Eine zahnärztliche Untersuchung mit zahnärztlicher Prophylaxe und eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung wird vor der Behandlung mit XGEVA empfohlen.
Die folgenden Risikofaktoren müssen bei der Bewertung des Risikos eines Patienten, eine ONJ zu entwickeln, berücksichtigt werden:
• die Wirksamkeit des Arzneimittels, das die Knochenresorption hemmt (das Risiko ist bei stärkeren Arzneimitteln höher), die Art der Verabreichung (das Risiko ist bei der parenteralen Verabreichung höher) und die kumulative Dosis der Knochenresorptionstherapie.
• Tumor, Begleiterkrankungen (zB Anämie, Koagulopathien, Infektionen), Rauchen.
• Begleittherapien: Kortikosteroide, Chemotherapie, Angiogenese-Hemmer, Strahlentherapie der Kopf-Hals-Region.
• schlechte Mundhygiene, Parodontitis, falsch eingesetzter Zahnersatz, vorbestehende Zahnerkrankungen, invasive zahnärztliche Eingriffe (zB Zahnextraktionen).
Alle Patienten sollten ermutigt werden, eine gute Mundhygiene aufrechtzuerhalten, regelmäßige zahnärztliche Kontrollen durchführen zu lassen und unverzüglich alle oralen Symptome wie Zahnbeweglichkeit, Schmerzen oder Schwellungen oder nicht heilende Wunden im Mund oder das Vorhandensein von Sekreten während der Behandlung zu melden . Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche Eingriffe nur nach sorgfältiger Abwägung durchgeführt und in unmittelbarer Nähe zur Verabreichung von XGEVA vermieden werden.
Die Behandlung von Patienten, die eine ONJ entwickeln, sollte in enger Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem in der Behandlung von ONJ erfahrenen Zahnarzt oder Kieferchirurgen erfolgen. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit XGEVA sollte in Erwägung gezogen werden, bis die Erkrankung abgeklungen ist und, wenn möglich, die Risikofaktoren, die zu ihrem Auftreten beigetragen haben, zu mindern.
Atypische Frakturen des Oberschenkelknochens
Bei mit XGEVA behandelten Patienten wurden Fälle von atypischen Femurfrakturen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Atypische Femurfrakturen können mit minimalem oder keinem Trauma im subtrochantären und diaphysären Bereich des Femurs auftreten. Diese Ereignisse sind durch spezifische Röntgenbefunde gekennzeichnet. Atypische Femurfrakturen wurden auch bei Patienten mit einigen Begleiterkrankungen (z. B. Vitamin-D-Mangel, rheumatoide Arthritis, Hypophosphatasie) und bei der Einnahme bestimmter Medikamente (z. B. Bisphosphonate, Glukokortikoide, Protonenpumpenhemmer) berichtet. Diese Ereignisse traten auch ohne antiresorptive Therapie auf. Ähnliche Frakturen, die im Zusammenhang mit der Anwendung von Bisphosphonaten berichtet wurden, sind oft bilateral; daher sollte bei mit Denosumab behandelten Patienten mit einer Femurschaftfraktur der kontralaterale Femur untersucht werden.Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Abbruch der Therapie erwogen werden XGEVA, bis zur Beurteilung des Patienten auf der Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Analyse Während der Behandlung mit XGEVA sollte den Patienten geraten werden, neue oder ungewöhnliche Schmerzen im Oberschenkel, in der Hüfte oder in der Leiste zu melden. Patienten mit solchen Symptomen sollten auf eine inkomplette Femurfraktur untersucht werden.
Patienten mit einem wachsenden Skelettsystem
XGEVA wird bei Patienten mit wachsenden Skelettsystemen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit wachsenden Skelettsystemen, die mit XGEVA behandelt wurden, wurde nach Wochen bis Monaten nach Beendigung der Behandlung eine klinisch signifikante Hyperkalzämie berichtet.
Andere
Patienten, die mit XGEVA behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit anderen Denosumab-haltigen Arzneimitteln (bei Indikationen von Osteoporose) behandelt werden.
Patienten, die mit XGEVA behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit Bisphosphonaten behandelt werden.
Die Degeneration des Knochens durch Riesenzelltumoren zu einer malignen Erkrankung oder das metastatische Fortschreiten der Krankheit sind seltene Ereignisse und stellen ein bekanntes Risiko bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens dar. Die Patienten sollten auf radiologische Anzeichen von Malignität, neuer Aufhellung oder Osteolyse überwacht werden. Die verfügbaren klinischen Daten deuten nicht auf ein erhöhtes Malignitätsrisiko bei mit XGEVA behandelten Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens hin.
Warnhinweise für Hilfsstoffe
XGEVA enthält Sorbitol. Patienten mit der seltenen hereditären Fruktoseintoleranz sollten XGEVA nicht einnehmen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 120 mg, dh es ist praktisch „natriumfrei“.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen -
Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.
In klinischen Studien wurde XGEVA in Kombination mit Standard-Antitumorbehandlungen und bei Patienten, die zuvor mit Bisphosphonaten behandelt wurden, verabreicht. Es gab keine klinisch relevanten Veränderungen der Serum-Talkonzentration und Pharmakodynamik von Denosumab (harnkreatinin-adjustiertes N-Telopeptid, uNTx/Cr) aufgrund einer Hormontherapie und/oder gleichzeitiger Chemotherapie oder vorheriger intravenöser Gabe von Bisphosphonaten.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit -
Schwangerschaft
Zur Anwendung von XGEVA bei Schwangeren liegen keine ausreichenden Daten vor.Reproduktionstoxizität wurde in einer Studie an Cynomolgus-Affen nachgewiesen, wenn Denosumab während der Schwangerschaft mit einer AUC des 12-Fachen der Humandosis verabreicht wurde (siehe Abschnitt 5.3).
Die Anwendung von XGEVA wird bei schwangeren Frauen und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hochwirksamen Verhütungsmittel anwenden, nicht empfohlen. Frauen sollte geraten werden, während der Behandlung mit XGEVA und für mindestens 5 Monate nach der Behandlung eine Schwangerschaft zu vermeiden XGEVA ist wahrscheinlich während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters am größten, da monoklonale Antikörper mit fortschreitender Schwangerschaft linear durch die Plazenta transportiert werden, wobei die größte Menge während des dritten Schwangerschaftstrimesters übertragen wird.
Fütterungszeit
Es ist nicht bekannt, ob Denosumab beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Studien an Knockout-Mäusen deuten darauf hin, dass das Fehlen von RANKL während der Schwangerschaft die Reifung der Brustdrüse beeinträchtigen könnte, was zu einer gestörten Laktation nach der Geburt führen könnte (siehe Abschnitt 5.3). Unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Neugeborene/des Säuglings und des Nutzens der XGEVA-Therapie für die Frau muss entschieden werden, ob auf das Stillen oder auf die XGEVA-Therapie verzichtet werden soll.
Fruchtbarkeit
Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Denosumab auf die menschliche Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen -
XGEVA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
04.8 Nebenwirkungen -
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Gesamtsicherheitsprofil ist über alle zugelassenen Indikationen hinweg konsistent.
Hypokalzämie wurde häufig nach Anwendung von XGEVA meist innerhalb der ersten 2 Wochen berichtet.Eine Hypokalzämie kann schwerwiegend und symptomatisch sein (siehe Abschnitt 4.8 – Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen). Eine Verringerung der Serumcalciumkonzentration wird normalerweise mit einer Supplementation von Calcium und Vitamin D angemessen behandelt. Die häufigsten Nebenwirkungen von XGEVA sind Muskel-Skelett-Schmerzen.
Die Sicherheit von XGEVA wurde bewertet auf:
• 5.931 Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen mit Knochenbeteiligung in aktiven kontrollierten klinischen Studien zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von XGEVA gegenüber Zoledronsäure bei der Prävention von skelettbezogenen Ereignissen.
• 523 Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens in einer einarmigen klinischen Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von XGEVA.
Die in diesen klinischen Studien und nach der Markteinführung festgestellten Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle der Nebenwirkungen
Für die Klassifizierung von Nebenwirkungen basierend auf den Inzidenzraten in drei klinischen Phase-III- und zwei Phase-II-Studien wurde die folgende Konvention verwendet (siehe Tabelle 1): sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,
Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen mit Knochen- oder Riesenzellkrebs des Knochens berichtet wurden
¹ Siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
² Siehe Abschnitt Sonstige besondere Bevölkerungsgruppen
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Hypokalzämie
In drei aktiv kontrollierten klinischen Phase-III-Studien bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen des Knochens wurde Hypokalzämie bei 9,6 % der mit XGEVA behandelten Patienten und bei 5,0 % der mit Zoledronsäure behandelten Patienten berichtet.
Bei 2,5 % der mit XGEVA behandelten Patienten und bei 1,2 % der mit Zoledronsäure behandelten Patienten wurde eine Senkung des Serumcalciumspiegels Grad 3 festgestellt, bei 0,6 % der mit XGEVA behandelten Patienten und 0,2 % der mit Zoledronsäure behandelten Patienten eine Senkung des Serumcalciumspiegels Grad 4. der mit Zoledronsäure behandelten Patienten (siehe Abschnitt 4.4).
In zwei einarmigen klinischen Phase-II-Studien bei Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens wurde bei 5,7 % der Patienten eine Hypokalzämie berichtet. Keines der unerwünschten Ereignisse wurde als schwerwiegend eingestuft.
Nach der Markteinführung wurde über schwere symptomatische Hypokalzämie (einschließlich tödlicher Fälle) berichtet, wobei die meisten Fälle innerhalb der ersten Wochen nach Beginn der Therapie auftraten. Beispiele für klinische Manifestationen einer schweren symptomatischen Hypokalzämie umfassten eine Verlängerung des QT-Intervalls, Tetanie, Krampfanfälle und einen veränderten Geisteszustand (einschließlich Koma) (siehe Abschnitt 4.4).Zu den Symptomen einer Hypokalzämie in klinischen Studien gehörten Parästhesie oder Muskelsteifheit, Zuckungen, Muskelkrämpfe und -krämpfe.
Osteonekrose des Kiefers (ONJ)
In klinischen Studien war die Inzidenz von ONJ bei längerer Expositionsdauer höher; ONJ wurde auch nach Beendigung der Behandlung mit XGEVA diagnostiziert, wobei die meisten Fälle innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis auftraten. Patienten mit einer ONJ oder Osteomyelitis des Unterkiefers/Oberkiefers in der Anamnese, mit aktiver Zahn- oder Unterkiefer-/Oberkieferentzündung, die eine Operation erforderte, einem Ergebnis einer ungeklärten Zahn-/Mundchirurgie oder Patienten, für die invasive zahnärztliche Eingriffe geplant waren, wurden von klinischen Studien ausgeschlossen.
In den primären Behandlungsphasen von drei aktiv kontrollierten klinischen Phase-III-Studien bei Patienten mit fortgeschrittenem Knochenkrebs wurde ONJ bei 1,8 % der mit XGEVA behandelten Patienten (mediane Exposition von 12, 0 Monaten; Bereich 0,1 - 40,5) und bei 1,3 . bestätigt % der mit Zoledronsäure behandelten Patienten. Die klinischen Merkmale dieser Fälle waren zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich. Unter den Patienten mit bestätigter ONJ hatten die meisten (81% in beiden Behandlungsgruppen) eine Vorgeschichte von Zahnextraktionen, schlechter Mundhygiene und/oder Anwendung von Zahnspangen Die meisten Probanden erhielten oder hatten eine Chemotherapie.
Klinische Studien an Patientinnen mit Brust- oder Prostatakrebs umfassten eine Verlängerungsphase der Behandlung mit XGEVA (mediane Gesamtexposition von 14,9 Monaten; Bereich 0,1–67,2). ONJ wurde bei 6,9 % der Patientinnen mit Brustkrebs und Prostatakrebs während der Verlängerungsphase der Behandlung bestätigt.
Die bestätigte Gesamtinzidenz von ONJ, adjustiert um das Patientenjahr, betrug 1,1 % im ersten Behandlungsjahr, 3,7 % im zweiten Behandlungsjahr und 4,6 % in den Folgejahren. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ONJ betrug 20,6 Monate (Spanne: 4 - 53).
In zwei einarmigen klinischen Phase-II-Studien bei Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens trat ONJ bei 2,3 % (12 von 523) der mit XGEVA behandelten Patienten auf (mediane Gesamtexposition 20,3 Monate; Bereich: 0-83,4). Die Inzidenz von ONJ betrug, angepasst an das Patientenjahr, 0,2 % im ersten Behandlungsjahr und 1,7 % im zweiten Behandlungsjahr. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ONJ betrug 19,4 Monate (Spanne: 11–40) Basierend auf der Expositionsdauer liegen keine ausreichenden Daten für Patienten mit GCTB vor, um das Risiko einer ONJ über 2 Jahre hinaus zu beurteilen.
In einer klinischen Phase-III-Studie bei Patienten mit nicht metastasiertem Prostatakrebs (einer Patientenpopulation, für die XGEVA nicht indiziert ist) mit einer „längeren Behandlungsdauer (bis zu 7 Jahre) wurde die Inzidenz von ONJ bestätigt, korrigiert pro Patient- Jahr betrug im ersten Behandlungsjahr 1,1 %, im zweiten Behandlungsjahr 3,0 % und in den Folgejahren 7,1 %.
Überempfindlichkeitsreaktionen auf das Medikament
Überempfindlichkeitsereignisse, einschließlich seltener anaphylaktischer Reaktionen, wurden bei Patienten berichtet, die XGEVA nach der Markteinführung erhielten.
Atypische Frakturen des Oberschenkelknochens
Im klinischen Entwicklungsprogramm wurde bei mit Denosumab behandelten Patienten selten über atypische Femurfrakturen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Muskel-Skelett-Schmerzen
Nach Markteinführung wurde bei mit XGEVA behandelten Patienten über Muskel-Skelett-Schmerzen, einschließlich schwerer Fälle, berichtet.In klinischen Studien traten Muskel-Skelett-Schmerzen sowohl in der Denosumab- als auch in der Zoledronsäure-Behandlungsgruppe sehr häufig auf. Muskel-Skelett-Schmerzen, die zum Abbruch der Behandlung führten, traten gelegentlich auf.
Kinder und Jugendliche
XGEVA wurde in einer offenen klinischen Studie mit 18 skelettreifen Jugendlichen mit Riesenzelltumor des Knochens untersucht.Auf der Grundlage dieser begrenzten Daten scheint das Nebenwirkungsprofil dem bei Erwachsenen ähnlich zu sein.
Andere besondere Bevölkerungsgruppen
Nierenfunktionsstörung
In einer klinischen Studie bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance-Kalzium-Supplementierung. Das Risiko, während der Behandlung mit XGEVA eine Hypokalzämie zu entwickeln, ist mit zunehmendem Grad der Nierenfunktionsstörung größer. In einer klinischen Studie mit Nicht-Krebspatienten. im fortgeschrittenen Stadium, 19 % der Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance
Spätere Erhöhungen der Parathormonspiegel wurden auch bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder unter Dialysebehandlung mit XGEVA beobachtet Die Überwachung der Calciumspiegel und eine ausreichende Calcium- und Vitamin-D-Supplementierung sind bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung besonders wichtig (siehe Abschnitt 4.4).
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem (Italienische Arzneimittelbehörde - Website: http // www.agenziafarmaco.gov.it/it/manager).
04.9 Überdosierung -
In klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. In klinischen Studien wurde XGEVA in Dosen von bis zu 180 mg alle 4 Wochen und 120 mg pro Woche über 3 Wochen verabreicht.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN -
05.1 "Pharmakodynamische Eigenschaften -
Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen - Andere Arzneimittel, die die Knochenstruktur und -mineralisierung beeinflussen, ATC-Code: M05BX04
Wirkmechanismus
RANKL ist ein Protein und kommt in transmembraner oder löslicher Form vor. RANKL ist essentiell für die Bildung, Funktion und das Überleben von Osteoklasten, dem einzigen Zelltyp, der für die Knochenresorption verantwortlich ist.Erhöhte osteoklastische Aktivität, stimuliert durch RANKL, ist ein wichtiger Mediator der Knochenzerstörung bei metastasierenden Knochenerkrankungen und beim multiplen Myelom. Denosumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG2), der RANKL mit hoher Affinität und Spezifität angreift und bindet, wodurch das Auftreten der RANKL / RANK-Wechselwirkung verhindert wird, wodurch die Anzahl und Funktion von Osteoklasten reduziert wird, was zu einer verminderten Knochenresorption und krebsinduzierten Knochenzerstörung führt .
Riesenzelltumoren des Knochens sind gekennzeichnet durch neoplastische Stromazellen, die den RANK-Liganden exprimieren, und osteoklastenähnliche Riesenzellen, die RANK exprimieren. Bei Patienten mit Riesenzell-Knochenkrebs bindet Denosumab an den RANK-Liganden, wodurch es signifikant reduziert wird oder Osteoklasten-ähnliche . eliminiert wird Riesenzellen. Folglich wird die Osteolyse reduziert und das proliferative Stroma des Tumors wird durch neuen Knochen mit einer dichten, nicht-proliferativen, differenzierten Struktur ersetzt.
Pharmakodynamische Wirkungen
In klinischen Phase-II-Studien bei Patienten mit Krebs im fortgeschrittenen Stadium mit Beteiligung des Knochens führte die subkutane (sc) Verabreichung von XGEVA alle 4 Wochen oder alle 12 Wochen zu einer schnellen Abnahme der Knochenresorptionsmarker (uNTx / Cr, Serum-CTx), mit einer medianen Abnahme von ca. 80 % für uNTx / Cr innerhalb einer Woche, unabhängig von der vorherigen Bisphosphonattherapie oder dem Ausgangswert des uNTx / Cr-Spiegels. In klinischen Phase-III-Studien wurden bei 2.075 Patienten mit fortgeschrittenem Krebs, die mit XGEVA behandelt wurden und die nicht bis zur i.v.-Bisphosphonat-Behandlung behandelt wurden, mediane Reduktionen von uNTx/Cr um ca. 80 % nach 3-monatiger Behandlung aufrechterhalten.
Immunogenität
In klinischen Studien wurden keine neutralisierenden Antikörper gegen XGEVA beobachtet. Basierend auf den Ergebnissen eines sensitiven Immunoassays wurden weniger als 1 % der Patienten, die bis zu 3 Jahre lang mit Denosumab behandelt wurden, positiv auf nicht neutralisierende Antikörper getestet, ohne Anzeichen eines veränderten pharmakokinetischen, toxikologischen oder klinischen Ansprechprofils.
Klinische Wirksamkeit bei Patienten mit Knochenmetastasen von soliden Tumoren
Wirksamkeit und Sicherheit von XGEVA 120 mg s.c. alle 4 Wochen oder Zoledronsäure 4 mg i.v. (mit Dosisanpassung für eingeschränkte Nierenfunktion), verabreicht alle 4 Wochen, wurden in drei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien bei Patienten, die keine IV-Bisphosphonat-Behandlung erhalten hatten, und mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen mit Knochenbeteiligung verglichen: erwachsene Patienten mit Studie 1), andere solide Tumoren oder multiples Myelom (Studie 2) und kastrationsresistenter Prostatakrebs (Studie 3) aktive Zahn- oder Unterkiefer-/Oberkiefer, die eine orale Operation erfordern, eine ungelöste Zahn- / Munderkrankung nach einer Operation oder Patienten, bei denen eine invasive Zahnbehandlung geplant ist Verfahren waren nicht für die Aufnahme in diese Studien geeignet. Die primären und sekundären Endpunkte bewerteten das Auftreten eines oder mehrerer skelettbezogener Ereignisse (SRE).In Studien, die die Überlegenheit von XGEVA gegenüber Zoledronsäure zeigten, wurde den Patienten eine Verlängerungsphase der präspezifizierten Behandlung angeboten, offen mit XGEVA für 2 Jahre .
XGEVA reduzierte bei Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren das Risiko, SREs zu entwickeln und multiple (erste und nachfolgende) SREs zu entwickeln (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen mit Beteiligung des Knochens
NR = nicht erreicht; NA = nicht verfügbar; HCM = maligne Hyperkalzämie; SMR = Skelettmorbiditätsrate; HR = Hazard Ratio; RRR = relative Risikoreduktion † Für die Studien 1, 2 und 3 werden adjustierte p-Werte dargestellt (Endpunkte: erster SRE und erster und nachfolgende SRE); * Beinhaltet alle Skelettereignisse im Laufe der Zeit; Es werden nur Ereignisse berücksichtigt, die ≥ 21 Tage nach dem vorherigen Ereignis aufgetreten sind.
** Einschließlich NSCLC, Nierenkrebs, Dickdarmkrebs, kleinzelligem Lungenkrebs, Blasenkrebs, Kopf- und Halskrebs, Magen-Darm-/Urogenitalkrebs und anderen Krebsarten außer Brust- und Prostatakrebs
Krankheitsverlauf und Gesamtüberleben
Der Krankheitsverlauf zwischen XGEVA und Zoledronsäure war in allen drei Studien und in der kombinierten vorab spezifizierten Analyse aller drei Studien ähnlich.
In allen drei Studien war das Gesamtüberleben zwischen XGEVA und Zoledronsäure bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen mit Knochenbeteiligung ausgeglichen: Brustkrebspatientinnen (Hazard Ratio und 95 % CI: 0,95 [0,81–1,11]), Patienten mit Prostatakrebs (Hazard Ratio und 95 %-KI: 1,03 [0,91-1,17]) und Patienten mit anderen soliden Tumoren oder multiplem Myelom (Hazard Ratio und 95 %-KI: 0,95 [0,83-1,08]). In einer Post-hoc-Analyse der Studie 2 (Patienten mit anderen soliden Tumoren oder multiplem Myelom) wurde das Gesamtüberleben für die drei zur Stratifizierung herangezogenen Tumorarten (nicht kleinzelliger Lungenkrebs, multiples Myelom ua) untersucht für XGEVA bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (Hazard Ratio [95 % KI] von 0,79 [0,65 – 0,95]; n = 702), höher für Zoledronsäure bei multiplem Myelom (Hazard Ratio [95 % KI] von 2,26 [1,13 – 4,50]; n = 180) und ähnlich für XGEVA und Zoledronsäure bei anderen Tumorarten (Hazard Ratio [95 % KI] von 1,08 [0,90-1,30]; n = 894). Prognosefaktoren und antineoplastische Behandlungen wurden in dieser Studie nicht verifiziert. In einer kombinierten vorab spezifizierten Analyse der Studien 1, 2 und 3 war das Gesamtüberleben zwischen XGEVA und Zoledronsäure ähnlich (Hazard Ratio und 95 % KI: 0,99 [0,91-1,07]).
Auswirkungen auf Schmerzen
Die Zeit bis zur Schmerzverbesserung (d. h. 2-Punkte-Reduktion gegenüber dem Ausgangswert, im BPI-SF-Score für den schlimmsten Schmerz) war für Denosumab und Zoledronsäure in jeder Studie und in allen integrierten Analysen ähnlich. In einer „Post-hoc-Analyse des kombinierten Datensatzes war die mediane Zeit bis zur Verschlechterung der Schmerzen (> 4 Punkte im Schmerzscore der schlimmsten Intensität) bei Patienten mit leichten oder keinen Schmerzen zu Studienbeginn für XGEVA im Vergleich zu“ Zoledronsäure (198 vs .143 Tage) (p = 0,0002).
Klinische Wirksamkeit bei skelettreifen Erwachsenen und Jugendlichen mit Riesenzelltumor des Knochens
Die Sicherheit und Wirksamkeit von XGEVA wurden in zwei offenen, einarmigen klinischen Phase-II-Studien (Studien 4 und 5) untersucht, an denen 529 Patienten mit entweder nicht resezierbarem oder nicht resezierbarem Riesenzelltumor des Knochens teilnahmen Morbidität.
In Studie 4 wurden 37 erwachsene Patienten mit histologisch bestätigtem inoperablem Riesenzelltumor des Knochens oder rezidivierenden Riesenzelltumoren des Knochens eingeschlossen. Zu den Ansprechkriterien gehörten die Elimination von Riesenzellen auf histopathologischer Basis oder das Fehlen einer Progression auf radiologischer Basis.
Von den 35 in die Wirksamkeitsanalyse eingeschlossenen Patienten sprachen 85,7% (95%-KI: 69,7-95,2) auf die Behandlung mit XGEVA an. Alle 20 Patienten (100%), die sich einer histologischen Untersuchung unterzogen, sprachen auf die Behandlung an. Bei den verbleibenden 15 Patienten zeigten 10 (67 %) radiologische Befunde keine Progression der Zielläsion.
In Studie 5 wurden 507 skelettreife Erwachsene oder Jugendliche mit Riesenzelltumor des Knochens und Anzeichen einer messbaren aktiven Erkrankung eingeschlossen.
In Kohorte 1 (Patienten mit inoperabler Erkrankung) wurde die mediane Zeit bis zur Krankheitsprogression nicht erreicht, 21 der 258 behandelten Patienten hatten eine Krankheitsprogression. In Kohorte 2 (Patienten mit resektabler Erkrankung, bei denen eine geplante Operation mit schwerer Morbidität verbunden war) wurden 209 von 228 auswertbaren Patienten, die mit XGEVA behandelt wurden, in Monat 6 nicht operiert. Insgesamt von 225 Patienten, bei denen es sich um Riesenzelltumorknochen handelte Es wurde eine Operation geplant (nur Lungenmetastasen ausgeschlossen), 109 wurden nicht operiert und 84 wurden weniger invasiven Verfahren unterzogen als zu Studienbeginn geplant. Die mediane Zeit bis zur Operation betrug 261 Tage.
Bei der Aufnahme der 305 Patienten in die Studien 4 und 5 wurde eine unabhängige retrospektive Überprüfung der radiologischen Bildgebungsdaten durchgeführt. Einhundertneunzig hatten mindestens einmal ein auswertbares Ansprechen und wurden in die Analyse eingeschlossen (Tabelle 3). Insgesamt erreichte XGEVA bei 71,6 % der Patienten (95 % KI: 64,6–77,9) objektive Reaktionen (Tabelle 3), die mit verschiedenen Methoden bewertet wurden, wobei die Mehrheit der Reaktionen als Verringerung der Aktivität der Fluordesoxyglucose-PET oder Dichtezunahme, gemessen in CT ., definiert wurde / HU zeigten nur 25,1 % der Patienten ein Ansprechen gemäß RECIST Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 3,1 Monate (95 %-KI: 2,89–3, 65) Die mediane Dauer des Ansprechens war nicht auswertbar (vier Patienten hatten eine Krankheitsprogression nach objektivem Ansprechen. ) Von 190 Patienten, die für ein objektives Tumoransprechen auswertbar waren, wurden 55 Patienten mit GCTB operiert, von denen 40 eine vollständige Resektion erhielten.
Tabelle 3: Objektives Ansprechen auf die Behandlung bei Patienten mit Riesenzellkrebs des Knochens
¹ KI = Exaktes Konfidenzintervall
² RECIST 1.1: Modifizierte Kriterien zur Beurteilung des Ansprechens bei soliden Tumoren zur Beurteilung der Tumormasse mittels Computer-Axial-Tomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT).
³ EORTC: modifizierte Kriterien der European Organization for Research and Treatment of Cancer zur Bewertung der metabolischen Reaktion durch den Einsatz der Positronen-Emissions-Tomographie mit Fluoridesoxyglucose (FDG-PET).
4Dichte/Größe: Choi Inverse modifizierte Kriterien zur Bewertung der Tumorgröße und -dichte mit Hounsfield-Einheiten basierend auf CT/MRT.
Wirkung auf Schmerzen
Bei der Aufnahme von 282 Patienten in die kombinierten Kohorten 1 und 2 in Studie 5 wurde eine klinisch signifikante Verringerung der schlimmsten Schmerzen (z. B. ≥ 2 Punkte Abnahme gegenüber dem Ausgangswert) bei 31,4 % der Risikopatienten (z Score von ≥ 2 zu Studienbeginn) innerhalb einer Woche nach der Behandlung und ≥ 50 % in Woche 5. Diese Schmerzverbesserungen blieben in nachfolgenden Bewertungen unverändert , wobei 74,8% der Patienten über eine mäßige oder Nichtanwendung von Analgetika berichteten (z. B. Analgetika-Score ≤ 2) und 25,2 % der Patienten starke Opioide verwenden (z. B. Analgetika-Score 3 bis 7).
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur verzichtete auf die Verpflichtung, die Ergebnisse von Studien mit XGEVA in allen Untergruppen der pädiatrischen Population zur Prävention von skelettbezogenen Ereignissen bei Patienten mit Knochenmetastasen und in Untergruppen der pädiatrischen Population unter 12 Jahren zur Behandlung von Riesen Zelltumor des Knochens (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern).
In Studie 5 wurde XGEVA in einer Untergruppe von 18 jugendlichen Patienten (13 bis 17 Jahre alt) mit Riesenzelltumor des Knochens untersucht, die eine Skelettreife erreicht hatten, definiert als mindestens ein ausgereifter Röhrenknochen (z Humerusplatte) und Körpergewicht ≥ 45 Kg. In einer Zwischenanalyse von Studie 5 wurde bei vier von sechs auswertbaren Jugendlichen ein objektives Ansprechen beobachtet Ansprechen der Krankheit (vollständiges Ansprechen bei 2 Patienten, teilweises Ansprechen bei 8 Patienten und Krankheitsstabilität bei 8 Patienten). Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der endgültigen Ergebnisse dieser Studie verschoben.
05.2 "Pharmakokinetische Eigenschaften -
Absorption
Nach subkutaner Verabreichung betrug die Bioverfügbarkeit 62 %.
Biotransformation
Denosumab besteht ausschließlich aus Aminosäuren und Kohlenhydraten wie nativen Immunglobulinen und wird wahrscheinlich nicht durch hepatische Stoffwechselmechanismen eliminiert. Es wird erwartet, dass der Metabolismus und die Elimination des Arzneimittels den Signalwegen der Immunglobulin-Clearance folgen, dh dem Abbau in kleine Peptide und einzelne Aminosäuren.
Beseitigung
Bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs, die alle 4 Wochen Mehrfachdosen von 120 mg erhielten, wurde eine ungefähr 2-fache Akkumulation der Denosumab-Serumkonzentrationen beobachtet und innerhalb von 6 Monaten wurde ein Steady-State erreicht; dies steht im Einklang mit der zeitunabhängigen Pharmakokinetik. Bei Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens, die 120 mg alle 4 Wochen mit einer Aufsättigungsdosis an den Tagen 8 und 15 erhielten, wurden Steady-State-Spiegel innerhalb des ersten Behandlungsmonats erreicht 9 % Bei Patienten, die die Einnahme von 120 mg alle 4 Wochen abbrachen, betrug die mittlere Halbwertszeit 28 Tage (Spanne: 14-55 Tage).
Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keine klinisch signifikanten Veränderungen der systemischen Denosumab-Exposition im Steady-State für Alter (18–87 Jahre), Rasse/ethnische Gruppe (untersucht wurden schwarze, hispanische, asiatische und weiße Probanden), Geschlecht oder Art des soliden Tumors . Gewichtszunahme war mit einer Verringerung der systemischen Exposition verbunden und umgekehrt. Die Veränderungen wurden nicht als klinisch relevant erachtet, da die pharmakodynamischen Wirkungen basierend auf den Knochenumsatzmarkern über einen weiten Körpergewichtsbereich konstant waren.
Linearität / Nichtlinearität
Denosumab wies bei verschiedenen Dosierungen eine nicht-lineare Pharmakokinetik auf, aber bei Dosen von 60 mg (oder 1 mg/kg) und darüber zeigte es ungefähr dosisproportionale Erhöhungen der Exposition.Die Nichtlinearität ist wahrscheinlich auf einen Eliminationsmechanismus zurückzuführen. bei niedrigen Konzentrationen wichtig.
Nierenfunktionsstörung
In Studien mit Denosumab (60 mg, n = 55 und 120 mg, n = 32) bei Patienten ohne Krebs im fortgeschrittenen Stadium, aber mit unterschiedlich ausgeprägter Nierenfunktion, einschließlich Dialysepatienten, hatte der Grad der Nierenfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Denosumab; daher ist bei eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich. Eine Nierenüberwachung ist bei der Einnahme von XGEVA nicht erforderlich.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine spezifischen Studien durchgeführt. Im Allgemeinen werden monoklonale Antikörper nicht durch den Leberstoffwechsel eliminiert. Es wird erwartet, dass die Pharmakokinetik von Denosumab durch eine eingeschränkte Leberfunktion nicht beeinflusst wird.
Senioren
Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit zwischen geriatrischen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet Kontrollierte klinische Studien mit XGEVA bei Patienten über 65 Jahre mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen mit Knochenbeteiligung haben eine ähnliche Wirksamkeit und Sicherheit gezeigt bei älteren und jüngeren Patienten Keine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Das pharmakokinetische Profil bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.
05.3 Präklinische Daten zur Sicherheit -
Da die biologische Aktivität von Denosumab bei Tieren spezifisch für nicht-menschliche Primaten ist, wurden Bewertungen von genetisch veränderten (Knockout-)Mäusen oder die Verwendung anderer biologischer Inhibitoren des Signalwegs verwendet, um die pharmakodynamischen Eigenschaften von Denosumab in Nagetiermodellen zu bewerten , wie OPG-Fc und RANK-Fc.
In Mausmodellen zur Knochenmetastasierung von humanem Brustkrebs, Östrogenrezeptor positiv und negativ, Prostatakrebs und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs reduziert OPG-Fc osteolytische, osteoblastische und osteolytische/osteoblastische Läsionen, verzögert die Bildung von Knochenmetastasen de novo und reduziertes Tumorwachstum des Skelettsystems. In diesen Modellen wurde bei Kombination von OPG-Fc mit einer Hormontherapie (Tamoxifen) oder Chemotherapie (Docetaxel) eine „weitere Hemmung des Tumorwachstums des Skelettsystems“ bei Brustkrebs und Prostata festgestellt oder Lungenkrebs bzw. In einem Mausmodell zur Brustkrebsinduktion reduzierte RANK-Fc die hormoninduzierte Proliferation im Brustepithel und verzögerte die Tumorbildung.
Es wurden keine Standardtests zur Untersuchung der potentiellen Genotoxizität von Denosumab durchgeführt, da diese Tests für dieses Molekül nicht relevant sind. Aufgrund seiner Eigenschaften ist ein genotoxisches Potenzial von Denosumab jedoch unwahrscheinlich.
Das kanzerogene Potenzial von Denosumab wurde in Langzeit-Tierstudien nicht untersucht.
In Toxizitätsstudien mit einmaliger und wiederholter Gabe an Cynomolgus-Affen hatten Denosumab-Dosen, die zu einer „systemischen Exposition des 2,7- bis 15-fachen der empfohlenen Dosis beim Menschen führten, keine Auswirkungen auf die kardiovaskuläre Physiologie, die männliche Fertilität oder weibliche oder spezifische Organtoxizität des Produkts.
In einer Studie an Cynomolgus-Affen mit Mehrfachdosierung von Denosumab während des Zeitraums, der dem ersten Trimester der Trächtigkeit entsprach, führten Denosumab-Dosen, die zu einer 9-fachen systemischen Exposition der empfohlenen Humandosis führten, weder zu einer Toxizität bei der Mutter noch zu einer Schädigung des Fötus in eine Periode, die dem ersten Trimester entspricht, jedoch wurden die fetalen Lymphknoten nicht untersucht.
In einer anderen Studie an Cynomolgus-Affen, die Denosumab während der Schwangerschaft erhielten, kam es bei einer systemischen Exposition des Zwölffachen der Humandosis zu einem Anstieg der Totgeburten und der postnatalen Mortalität; Fehlen peripherer Lymphknoten; und reduziertes Neugeborenenwachstum. Eine Dosis, die Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit haben könnte, wurde nicht ermittelt. Danach, 6 Monate nach der Geburt, zeigten die Knochenveränderungen eine Erholung und es gab keinen Einfluss auf den Zahndurchbruch.Die Auswirkungen auf die Lymphknoten und die Zahnfehlstellung blieben jedoch bestehen und wurden in einer minimalen bis mäßigen Mineralisierung in mehreren Geweben beobachtet (Behandlung Korrelation unsicher) Es gab keine Hinweise auf eine Schädigung der Mutter vor der Geburt. Mütterliche Nebenwirkungen traten während der Wehen selten auf. Die Entwicklung der mütterlichen Brustdrüse war normal.
In präklinischen Studien zur Knochenqualität, die an Affen durchgeführt wurden, die langfristig mit Denosumab behandelt wurden, ging ein verringerter Knochenumsatz mit einer verbesserten Knochenfestigkeit und einer normalen Histologie einher.
Bei männlichen Mäusen, die genmanipuliert wurden, um humanes RANKL zu exprimieren (Knock-in-Mäuse) und transkortikalen Frakturen unterzogen wurden, verzögerte Denosumab die Knorpelentfernung und den Kallus-Remodeling im Vergleich zur Kontrollgruppe, aber die biomechanische Festigkeit wurde nicht nachteilig beeinflusst.
Bei Knockout-Mäusen, die kein RANK oder RANKL exprimierten, wurde ein Fehlen der Laktation aufgrund einer Hemmung der Brustdrüsenreifung (Entwicklung der lobulo-alveolären Strukturen der Brustdrüse während der Schwangerschaft) sowie eine gestörte Bildung von RANK / RANKL-Knockout-Neugeborenen Mäusen beobachtet Gewichtsverlust, vermindertes Knochenwachstum, veränderte Wachstumsfugen und fehlender Zahndurchbruch Reduziertes Knochenwachstum, veränderte Wachstumsfugen und beeinträchtigter Zahndurchbruch wurden auch in Studien an neugeborenen Ratten beobachtet, die RANKL-Hemmer erhielten; diese Veränderungen waren nach Absetzen des RANKL-Hemmers teilweise reversibel Heranwachsende Primaten, die mit der 2,7- und 15-fachen Dosis Denosumab (Dosen von 10 und 50 mg/kg) behandelt wurden, zeigten Anomalien der Ca Wachstumslinien. Daher kann die Behandlung mit Denosumab das Knochenwachstum bei Kindern mit offenen Wachstumsfugen beeinträchtigen und den Zahndurchbruch hemmen.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN -
06.1 Hilfsstoffe -
Eisessig *
Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung) *
Sorbit (E420)
Wasser für Injektionszwecke
* Acetatpuffer wird durch Mischen von Essigsäure und Natriumhydroxid gewonnen
06.2 Inkompatibilität "-
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
06.3 Gültigkeitsdauer "-
3 Jahre.
XGEVA ist bei Raumtemperatur (bis 25 °C) bis zu 30 Tage in der Originalverpackung lagerfähig. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank muss XGEVA innerhalb dieser 30 Tage verwendet werden.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung -
Im Kühlschrank lagern (2 ° C - 8 ° C).
Nicht einfrieren.
Bewahren Sie die Durchstechflasche im Umkarton auf, um das Arzneimittel vor Licht zu schützen.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks -
1,7 ml Lösung in einer Durchstechflasche zum Einmalgebrauch (Typ-I-Glas) mit Stopfen (mit elastomerem Fluorpolymer beschichtet) und einem Verschluss (Aluminium) mit Flip-Off-Kappe.
Packungsgröße mit einer, drei oder vier Durchstechflaschen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise -
Vor der Verabreichung sollte die XGEVA-Lösung visuell untersucht werden. Die Lösung kann Spuren von durchscheinenden bis weißen Proteinpartikeln enthalten.Injizieren Sie die Lösung nicht, wenn sie trüb oder verfärbt ist. Nicht übermäßig schütteln. Um Probleme an der Injektionsstelle zu vermeiden, lassen Sie die Durchstechflasche vor der Injektion Raumtemperatur (bis zu 25 °C) erreichen und injizieren Sie sie langsam. Den gesamten Inhalt der Durchstechflasche injizieren. Für die Verabreichung von Denosumab wird eine 27-Gauge-Stahlnadel empfohlen. Die Durchstechflasche nicht wiederverwenden.
Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
07.0 INHABER DER "MARKETING GENEHMIGUNG" -
Amgen Europe B.V.
Minervu 7061
NL-4817 ZK Breda
Niederlande
08.0 NUMMER DER VERMARKTUNGSBERECHTIGUNG -
EU / 1/11/703/001
EU / 1/11/703/002
EU / 1/11/703/003
041300017
041300029
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG -
Datum der Erstzulassung: 13. Juli 2011
Datum der letzten Verlängerung: 4. April 2016
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs -
Dezember 2016
.jpg)
