Wirkstoffe: Sitagliptin
Xelevia 50 mg Filmtabletten
Xelevia Packungsbeilagen sind für Packungsgrößen erhältlich:- Xelevia 25 mg Filmtabletten
- Xelevia 50 mg Filmtabletten
- Xelevia 100 mg Filmtabletten
Warum wird Xelevia verwendet? Wofür ist das?
Xelevia enthält den Wirkstoff Sitagliptin, der zu einer Klasse von Arzneimitteln gehört, die als Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-Hemmer bezeichnet werden und den Blutzuckerspiegel bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus senken.
Dieses Arzneimittel hilft, den nach einer Mahlzeit produzierten Insulinspiegel zu erhöhen und verringert die vom Körper produzierte Zuckermenge.
Ihr Arzt hat Ihnen dieses Arzneimittel zur Senkung Ihres aufgrund von Typ-2-Diabetes zu hohen Blutzuckerspiegels verschrieben. Dieses Arzneimittel kann allein oder zusammen mit anderen Arzneimitteln (Insulin, Metformin, Sulfonylharnstoff oder Glitazone) angewendet werden, die den Blutzuckerspiegel senken , die Sie möglicherweise bereits zur Behandlung Ihres Diabetes zusammen mit einem Diät- und Bewegungsprogramm einnehmen.
Was ist Typ-2-Diabetes?
Typ-2-Diabetes ist eine Krankheit, bei der der Körper nicht genügend Insulin produziert und das vom Körper produzierte Insulin nicht so funktioniert, wie es sollte.Der Körper kann auch zu viel Zucker herstellen. Dabei reichert sich Zucker (Glukose) im Blut an. Dies kann zu ernsthaften medizinischen Problemen wie Herzerkrankungen, Nierenerkrankungen, Erblindung und Amputationen führen.
Kontraindikationen Wenn Xelevia nicht angewendet werden sollte
Xelevia® darf nicht eingenommen werden
- wenn Sie allergisch gegen Sitagliptin oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Xelevia beachten?
Bei mit Xelevia behandelten Patienten wurden Fälle von Entzündungen der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis) berichtet.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Folgendes haben oder hatten:
- eine Bauchspeicheldrüsenerkrankung (wie Pankreatitis)
- Gallensteine, Alkoholsucht oder sehr hohe Triglyceride (eine Form von Fett) im Blut. Diese Erkrankungen können Ihr Risiko erhöhen, eine Pankreatitis zu entwickeln
- Diabetes Typ 1
- diabetische Ketoazidose (eine Komplikation von Diabetes mit hohem Blutzucker, schnellem Gewichtsverlust, Übelkeit oder Erbrechen)
- alle vergangenen oder gegenwärtigen Nierenprobleme
- eine allergische Reaktion auf Xelevia.
Es ist unwahrscheinlich, dass dieses Arzneimittel einen niedrigen Blutzuckerspiegel (Hypoglykämie) verursacht, da es bei niedrigem Blutzuckerspiegel nicht wirkt. Wenn dieses Arzneimittel jedoch zusammen mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin eingenommen wird, kann es (Hypoglykämie) auftreten. Ihr Arzt kann die Dosis des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins reduzieren.
Kinder und Jugendliche
Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden. Es ist nicht bekannt, ob die Anwendung dieses Arzneimittels bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sicher und wirksam ist.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Xelevia® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.
Informieren Sie Ihren Arzt insbesondere, wenn Sie Digoxin (ein Arzneimittel zur Behandlung von unregelmäßigem Herzschlag und anderen Herzproblemen) einnehmen. Der Digoxinspiegel in Ihrem Blut muss möglicherweise überprüft werden, wenn es zusammen mit Xelevia eingenommen wird.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat. Sie sollten dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nicht anwenden.
Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel in die Muttermilch übergeht. Sie sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen, wenn Sie stillen oder vermuten, dass Sie stillen müssen.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Dieses Arzneimittel hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurde jedoch über Schwindel und Schläfrigkeit berichtet, die Ihre Verkehrstüchtigkeit und Ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.
Die Einnahme dieses Arzneimittels zusammen mit anderen Arzneimitteln, die Sulfonylharnstoffe genannt werden, oder mit Insulin kann zu einer Hypoglykämie führen, die Ihre Verkehrstüchtigkeit, Ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen oder Ihre Arbeit ohne Schutzbarrieren beeinträchtigen kann.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Anwendung Wie ist Xelevia anzuwenden: Dosierung
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker.
Die übliche empfohlene Dosis ist:
- eine 100 mg Filmtablette
- einmal am Tag
- mit dem Mund
Wenn Sie Nierenprobleme haben, kann Ihr Arzt niedrigere Dosen verschreiben (wie 25 mg oder 50 mg).
Sie können dieses Arzneimittel mit oder ohne Nahrung und Getränke einnehmen.
Ihr Arzt kann dieses Arzneimittel allein oder zusammen mit anderen Arzneimitteln, die Ihren Blutzuckerspiegel senken, verschreiben.
Ernährung und Bewegung können Ihrem Körper helfen, den Blutzucker besser zu nutzen. Es ist wichtig, das von Ihrem Arzt empfohlene Diät- und Bewegungsprogramm während der Einnahme von Xelevia fortzusetzen.
Wenn Sie die Einnahme von Xelevia vergessen haben
Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, nehmen Sie diese ein, sobald Sie sich daran erinnern. Wenn Sie sich nicht erinnern, bis Ihre nächste Dosis fällig ist, überspringen Sie die vergessene Dosis und fahren Sie mit Ihrer normalen Dosis fort.
Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis dieses Arzneimittels ein.
Wenn Sie die Einnahme von Xelevia abbrechen
Nehmen Sie dieses Arzneimittel so lange ein, wie Ihr Arzt es Ihnen verschrieben hat, damit Sie Ihren Blutzuckerspiegel weiterhin überwachen können. Sie sollten die Einnahme dieses Arzneimittels nicht ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt abbrechen.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Xelevia eingenommen haben?
Wenn Sie mehr als die verordnete Dosis dieses Arzneimittels eingenommen haben, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Xelevia
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
BEENDEN Sie die Einnahme von Xelevia und wenden Sie sich sofort an einen Arzt, wenn Sie eine der folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen bemerken:
- Starke und anhaltende Schmerzen im Unterleib (Magenbereich), die mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen bis in den Rücken reichen können, da dies Anzeichen einer Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis) sein können.
Wenn Sie eine schwere allergische Reaktion (Häufigkeit nicht bekannt) haben, einschließlich Hautausschlag, Nesselsucht, Blasen auf der Haut / Abschälen der Haut und Schwellungen von Gesicht, Lippen, Zunge und Rachen, die Atem- oder Schluckbeschwerden verursachen können, beenden Sie die Behandlung mit diesem Arzneimittel und wenden Sie sich umgehend an Ihren Arzt. Ihr Arzt kann Ihnen ein Arzneimittel zur Behandlung Ihrer allergischen Reaktion und ein anderes Arzneimittel gegen Ihren Diabetes verschreiben.
Bei einigen Patienten traten nach der Zugabe von Sitagliptin zu Metformin die folgenden Nebenwirkungen auf:
- Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen): niedriger Blutzucker, Übelkeit, Blähungen, Erbrechen
- Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen): Bauchschmerzen, Durchfall, Verstopfung, Schläfrigkeit
Einige Patienten haben über verschiedene Arten von Magenschmerzen berichtet, wenn sie Sitagliptin und Metformin zusammen als Teil der Kombinationstherapie einnehmen (Häufigkeit ist üblich).
Bei einigen Patienten traten bei Einnahme von Sitagliptin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und Metformin die folgenden Nebenwirkungen auf:
- Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen): niedriger Blutzucker
- Häufig: Verstopfung
Bei einigen Patienten traten bei der Einnahme von Sitagliptin und Pioglitazon die folgenden Nebenwirkungen auf:
- Häufig: Blähungen, Schwellungen der Hände oder Beine
Bei einigen Patienten traten bei Einnahme von Sitagliptin in Kombination mit Pioglitazon und Metformin die folgenden Nebenwirkungen auf:
- Häufig: Schwellung der Hände oder Beine
Bei einigen Patienten traten bei Einnahme von Sitagliptin in Kombination mit Insulin (mit oder ohne Metformin) die folgenden Nebenwirkungen auf:
- Häufig: Grippe
- Gelegentlich: Mundtrockenheit
Bei einigen Patienten traten bei Einnahme von Sitagliptin allein in klinischen Studien oder während der Anwendung nach der Zulassung allein und/oder zusammen mit anderen Diabetes-Arzneimitteln die folgenden Nebenwirkungen auf:
- Häufig: niedriger Blutzucker, Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege, laufende oder verstopfte Nase und Halsschmerzen, Arthrose, Schmerzen in Armen oder Beinen
- Gelegentlich: Schwindel, Verstopfung, Juckreiz
- Häufigkeit nicht bekannt: Nierenprobleme (manchmal dialysepflichtig), Erbrechen, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Rückenschmerzen, interstitielle Lungenerkrankung
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies schließt alle möglichen Nebenwirkungen ein, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden geben Sie weitere Informationen zur Sicherheit dieses Arzneimittels.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem Verfallsdatum, das auf der Blisterpackung und dem Karton nach „EXP“ angegeben ist. Das Ablaufdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Andere Informationen
Was Xelevia enthält
- Der Wirkstoff ist Sitagliptin. Jede Filmtablette (Tablette) enthält Sitagliptinphosphat-Monohydrat, entsprechend 50 mg Sitagliptin.
- Die sonstigen Bestandteile sind: im Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose (E460), wasserfreies Calciumhydrogenphosphat (E341), Croscarmellose-Natrium (E468), Magnesiumstearat (E470b) und Natriumstearylfumarat. Der Tablettenüberzug enthält: Poly(vinylalkohol), Macrogol 3350, Talkum (E553b), Titandioxid (E171), rotes Eisenoxid (E172) und gelbes Eisenoxid (E172).
Wie Xelevia aussieht und Inhalt der Packung
Runde, hellbeige Filmtabletten mit „112“ auf einer Seite.
Opake Blister (PVC / PE / PVDC und Aluminium).
Packungen mit 14, 28, 30, 56, 84, 90 oder 98 Filmtabletten und 50 x 1 Filmtablette in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
XELEVIA 50 MG TABLETTEN MIT FILM . BESCHICHTET
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Tablette enthält Sitagliptinphosphat-Monohydrat, entsprechend 50 mg Sitagliptin.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Filmtablette (Tablette).
Runde, hellbeige Filmtablette mit „112“ auf einer Seite.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 ist Xelevia angezeigt, um die Blutzuckerkontrolle zu verbessern:
in Monotherapie
• bei Patienten, die mit Diät und Bewegung allein nicht ausreichend eingestellt sind und für die Metformin aufgrund von Kontraindikationen oder Unverträglichkeit nicht geeignet ist.
in dualer oraler Therapie in Kombination mit
• Metformin, wenn Diät und Bewegung plus Metformin allein keine ausreichende Blutzuckerkontrolle gewährleisten.
• ein Sulfonylharnstoff, wenn Diät und Bewegung plus die maximal verträgliche Dosis eines Sulfonylharnstoffs allein keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bieten und Metformin aufgrund von Kontraindikationen oder Unverträglichkeit nicht geeignet ist.
• ein Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor (PPAR?)-Agonist (z. B. ein Thiazolidindion), wenn die Verwendung eines PPAR-Agonisten angebracht ist und wenn Diät und Bewegung plus PPAR-Agonist? allein bieten sie keine ausreichende Blutzuckerkontrolle.
in dreifacher oraler Therapie in Kombination mit
• einen Sulfonylharnstoff und Metformin, wenn Diät und körperliche Bewegung sowie eine duale Therapie mit diesen Arzneimitteln keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bieten.
• ein PPAR-Agonist? und Metformin, wenn die Anwendung eines PPAR-Agonisten angemessen ist und wenn Diät und Bewegung sowie eine duale Therapie mit diesen Arzneimitteln keine ausreichende glykämische Kontrolle bieten.
Xelevia ist auch als Zusatztherapie zu Insulin (mit oder ohne Metformin) indiziert, wenn Diät und Bewegung sowie eine stabile Insulindosis keine ausreichende Blutzuckerkontrolle gewährleisten.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die Dosis beträgt 100 mg Sitagliptin einmal täglich. Bei Anwendung in Kombination mit Metformin und/oder einem PPAR-Agonisten sollte die Dosis von Metformin und/oder dem PPAR-Agonisten beibehalten und gleichzeitig Xelevia verabreicht werden.
Wenn Xelevia in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird, kann eine niedrigere Dosis des Sulfonylharnstoffs oder Insulins erwogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern (siehe Abschnitt 4.4).
Wenn eine Dosis von Xelevia vergessen wurde, sollte diese eingenommen werden, sobald der Patient sich daran erinnert.
Eine doppelte Dosis sollte nicht am selben Tag eingenommen werden.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Nierenschäden
Wenn die Anwendung von Sitagliptin in Kombination mit einem anderen Antidiabetikum in Betracht gezogen wird, sollte die Art der Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion überprüft werden.
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥ 50 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥ 30 bis
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl-Hämodialyse oder Peritonealdialyse) beträgt die Dosis von Xelevia 25 mg einmal täglich. Die Behandlung kann unabhängig vom Zeitpunkt der Dialyse erfolgen.
Da eine Dosisanpassung auf Grundlage der Nierenfunktion erfolgt, wird eine Überprüfung der Nierenfunktion vor Beginn der Therapie mit Xelevia und danach in regelmäßigen Abständen empfohlen.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Xelevia wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht und es ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).
Da Sitagliptin jedoch hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, ist nicht zu erwarten, dass eine schwere Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Sitagliptin beeinflusst.
Senioren
Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sitagliptin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist noch nicht erwiesen.Es liegen keine Daten vor.
Art der Verabreichung
Xelevia kann mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden.
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Allgemeinheit
Xelevia sollte nicht bei Patienten mit Typ-I-Diabetes oder zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose angewendet werden.
Akute Pankreatitis
Die Anwendung von Dipeptidyl-Peptidase-4-(DPP-4)-Hemmern wurde mit dem Risiko einer akuten Pankreatitis in Verbindung gebracht. Die Patienten sollten über das charakteristische Symptom einer akuten Pankreatitis aufgeklärt werden: schwere, anhaltende Bauchschmerzen. Ein Abklingen der Pankreatitis wurde beobachtet. nach Absetzen einer Sitagliptin-Therapie (mit oder ohne unterstützende Behandlung), aber sehr seltene Fälle von nekrotisierender oder hämorrhagischer Pankreatitis und/oder Todesfälle wurden berichtet. Bei Verdacht auf Pankreatitis sollte die Therapie mit Xelevia und anderen potenziell verdächtigen Arzneimitteln abgebrochen werden; Wenn die Diagnose einer akuten Pankreatitis bestätigt wird, darf die Behandlung mit Xelevia nicht wieder aufgenommen werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.
Hypoglykämie in Kombination mit anderen antihyperglykämischen Arzneimitteln
In klinischen Studien mit Xelevia als Monotherapie und als Teil einer Kombinationstherapie mit Arzneimitteln, von denen nicht bekannt ist, dass sie Hypoglykämien verursachen (z. B. Metformin und/oder ein PPAR-Agonist?) Hypoglykämie wurde beobachtet, wenn Sitagliptin in Kombination mit Insulin oder einem Sulfonylharnstoff angewendet wurde. Daher kann eine niedrigere Dosis von Sulfonylharnstoff oder Insulin erwogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern (siehe Abschnitt 4.2).
Nierenschäden
Sitagliptin wird über die Niere ausgeschieden. Um ähnliche Plasmakonzentrationen von Sitagliptin wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion zu erreichen, werden bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung sowie bei Patienten mit ESRD, die eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse benötigen, niedrigere Dosierungen empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Wenn die Anwendung von Sitagliptin in Kombination mit einem anderen Antidiabetikum in Betracht gezogen wird, sollte die Art der Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion überprüft werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen
In Berichten nach der Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Diese Reaktionen umfassen Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hauterkrankungen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom. Das Auftreten dieser Reaktionen trat innerhalb der ersten 3 Monate nach Behandlungsbeginn auf, wobei einige Berichte nach der ersten Dosis auftraten.
Bei Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion sollte die Behandlung mit Xelevia abgebrochen werden. Andere mögliche Ursachen des Ereignisses müssen untersucht und eine alternative Behandlung von Diabetes eingeleitet werden.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Sitagliptin
Die nachfolgend beschriebenen klinischen Daten legen nahe, dass das Risiko klinisch signifikanter Wechselwirkungen mit gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln begrenzt ist.
Ausbildung in vitro wiesen darauf hin, dass das Hauptenzym, das für den begrenzten Metabolismus von Sitagliptin verantwortlich ist, CYP3A4 mit einem Beitrag von CYP2C8 ist. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion spielt der Metabolismus, einschließlich des CYP3A4-Metabolismus, eine begrenzte Rolle bei der Clearance von Sitagliptin. Der Metabolismus kann bei einer schweren Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) eine bedeutendere Rolle bei der Elimination von Sitagliptin spielen.Aus diesem Grund ist es möglich, dass potente CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Clarithromycin) die Pharmakokinetik von Sitagliptin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder ESRD Die Wirkungen starker CYP3A4-Inhibitoren bei Nierenfunktionsstörung wurden in einer klinischen Studie nicht untersucht.
Verkehrswissenschaften in vitro zeigten, dass Sitagliptin ein Substrat für p-Glykoprotein e . ist
für den organischen Anionentransporter 3 (OAT3). OAT3-vermittelter Transport von Sitagliptin wurde gehemmt in vitro Probenecid, obwohl das Risiko klinisch relevanter Wechselwirkungen als begrenzt angesehen wird. Die gleichzeitige Anwendung von OAT3-Hemmern wurde nicht untersucht in vivo.
Metformin: Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von Metformin 1.000 mg mit Sitagliptin 50 mg zweimal täglich veränderte die Pharmakokinetik von Sitagliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes nicht signifikant.
Cyclosporin: Es wurde eine Studie durchgeführt, um die Wirkung von Ciclosporin, einem potenten Inhibitor von p-Glykoprotein, auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin zu untersuchen Cmax von Sitagliptin um ca. 29 % bzw. 68 %. Diese Veränderungen der Pharmakokinetik von Sitagliptin wurden als klinisch nicht relevant erachtet. Die renale Clearance von Sitagliptin war nicht signifikant verändert. Daher sind keine Wechselwirkungen mit anderen p-Glykoprotein-Inhibitoren zu erwarten.
Auswirkungen von Sitagliptin auf andere Arzneimittel
Digoxin: Sitagliptin hatte eine begrenzte Wirkung auf die Digoxin-Plasmakonzentrationen. Nach Verabreichung von 0,25 mg Digoxin zusammen mit 100 mg Sitagliptin täglich über 10 Tage stieg die Plasma-AUC von Digoxin um durchschnittlich 11 % und die Plasma-Cmax um durchschnittlich 18 % an. Dosisanpassungen von Digoxin werden nicht empfohlen. Die Digoxin-Toxizität sollte jedoch bei Patienten mit einem Risiko für Digoxin-Toxizität überwacht werden, wenn Sitagliptin und Digoxin gleichzeitig verabreicht werden.
Daten in vitro legen nahe, dass Sitagliptin CYP450-Isoenzyme nicht hemmt oder induziert. In klinischen Studien veränderte Sitagliptin die Pharmakokinetik von Metformin, Glyburid, Simvastatin, Rosiglitazon, Warfarin oder oralen Kontrazeptiva nicht signifikant, was Beweise dafür lieferte in vivo eine geringe Neigung zu Wechselwirkungen mit Substraten von CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 und mit dem organischen Kationentransporter (OCT). Sitagliptin kann ein schwacher Inhibitor von p-Glykoprotein sein in vivo.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Sitagliptin bei Schwangeren vor.Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3) Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Aufgrund fehlender Humandaten sollte Xelevia während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Fütterungszeit
Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Sitagliptin in die Muttermilch übergeht. Xelevia sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fruchtbarkeit
Tierexperimentelle Daten deuten nicht auf eine Wirkung einer Sitagliptin-Behandlung auf die männliche und weibliche Fertilität hin. Es fehlen menschliche Daten.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Xelevia hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen ist jedoch zu beachten, dass über Schwindel und Schläfrigkeit berichtet wurde.
Darüber hinaus sollten die Patienten bei der Anwendung von Xelevia in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin auf das Risiko einer Hypoglykämie aufmerksam gemacht werden.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Es wurde über schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Pankreatitis und Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet.
Hypoglykämie wurde in Verbindung mit Sulfonylharnstoff (4,7 % -13,8 %) und Insulin (9,6 %) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Tabelle der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen sind unten (Tabelle 1) nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100,
Tabelle 1. Häufigkeit von Nebenwirkungen aus placebokontrollierten klinischen Studien zur Sitagliptin-Monotherapie und aus Erfahrungen nach Markteinführung
* Nebenwirkungen, die in der Überwachung nach der Markteinführung identifiziert wurden.
† Siehe Abschnitt 4.4.
‡ Siehe unten TECOS Studie zur kardiovaskulären Sicherheit.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Zusätzlich zu den oben beschriebenen arzneimittelbedingten Nebenwirkungen, die unabhängig von einem kausalen Zusammenhang mit dem Arzneimittel berichtet wurden und die in mindestens 5 % der Fälle und am häufigsten bei mit Sitagliptin behandelten Patienten auftraten, waren Infektionen der oberen Atemwege und Nasopharyngitis. Ungeachtet eines kausalen Zusammenhangs mit dem Arzneimittel wurden zusätzliche Nebenwirkungen berichtet, die häufiger bei mit Sitagliptin behandelten Patienten auftraten (die den Wert von 5 % nicht erreichten, jedoch mit einer > 0,5 % höheren Inzidenz unter Sitagliptin im Vergleich zur Kontrollgruppe auftraten) ) umfasste Arthrose und Schmerzen in den Extremitäten.
Einige Nebenwirkungen wurden in Kombinationsstudien von Sitagliptin mit anderen Antidiabetika häufiger beobachtet als in Studien mit Sitagliptin-Monotherapie, darunter Hypoglykämie (sehr häufig bei der Kombination von Sulfonylharnstoff und Metformin), Influenza (häufig bei Insulin (mit oder ohne Metformin)), Übelkeit und Erbrechen (häufig bei Metformin), Blähungen (häufig bei Metformin oder Pioglitazon), Verstopfung (häufig bei der Kombination von Sulfonylharnstoff und Metformin), periphere Ödeme (häufig bei Pioglitazon oder bei der Kombination von Pioglitazon und Metformin) Somnolenz und Durchfall (gelegentlich bei Metformin) und Mundtrockenheit (gelegentlich bei Insulin (mit oder ohne Metformin)).
TECOS Studie zur kardiovaskulären Sicherheit
Die Studie „Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin“ (TECOS) umfasste 7.332 Patienten, die mit Sitagliptin, 100 mg pro Tag (oder 50 mg pro Tag, wenn die Ausgangs-eGFR 30 und 2 war) und 7.339 Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, in der Intentionspopulation behandelt wurden -behandeln. Beide Behandlungen wurden zu der Therapie hinzugefügt, die normalerweise verwendet wird, um regionale Standardwerte für HbA1c- und kardiovaskuläre Risikofaktoren zu erreichen.Die Gesamtinzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse bei Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, war ähnlich wie bei behandelten Patienten mit Placebo.
In der Intention-to-treat-Population betrug die Inzidenz schwerer Hypoglykämien bei Patienten, die zu Studienbeginn Insulin und/oder einen Sulfonylharnstoff einnahmen, 2,7 % bei Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, und 2,5 % bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden und/oder einem basalen Sulfonylharnstoff betrug die Inzidenz schwerer Hypoglykämien bei mit Sitagliptin behandelten Patienten 1,0 % und bei mit Placebo behandelten Patienten 0,7 %. Die Inzidenz bestätigter Diagnosen von Pankreatitis-Ereignissen betrug 0,3 % bei Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, und 0,2 % bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da dies eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über die italienische Arzneimittelbehörde zu melden. , Website: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Überdosierung
Während kontrollierter klinischer Studien an gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Sitagliptin verabreicht. In einer Studie wurden bei einer Sitagliptin-Dosis von 800 mg minimale QTc-Anstiege beobachtet, die nicht als klinisch relevant erachtet wurden. In klinischen Studien liegen keine Erfahrungen mit Dosen über 800 mg vor. In Phase-I-Studien mit Mehrfachdosierung mit Sitagliptin-Dosen von bis zu 600 mg pro Tag über Zeiträume von bis zu 10 Tagen und 400 mg pro Tag für Zeiträume von bis zu 28 Tagen wurden keine dosisabhängigen Nebenwirkungen beobachtet.
Im Falle einer Überdosierung ist es sinnvoll, übliche unterstützende Maßnahmen zu ergreifen, zB: nicht resorbiertes Material aus dem Magen-Darm-Trakt entfernen, klinische Überwachung (einschließlich Elektrokardiographie) durchführen und bei Bedarf unterstützende Maßnahmen einleiten.
Die Dialysierbarkeit von Sitagliptin ist mäßig. In klinischen Studien wurden etwa 13,5% der Dosis während einer 3-4-stündigen Hämodialysesitzung entfernt. Eine verlängerte Hämodialyse kann erwogen werden, wenn dies klinisch angemessen erscheint.Die Dialysierbarkeit von Sitagliptin mit Peritonealdialyse ist nicht bekannt.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes, Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-Hemmer.
ATC-Code: A10BH01.
Wirkmechanismus
Xelevia gehört zu einer Klasse oraler antihyperglykämischer Arzneimittel, die als Dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4)-Hemmer bezeichnet werden. Die mit diesem Arzneimittel beobachtete Verbesserung der Blutzuckerkontrolle kann durch „erhöhte Spiegel aktiver Inkretine im Laufe des Tages aus dem Darm freigesetzt und ihr Spiegel steigt als Reaktion auf die Mahlzeiten an. Inkretine sind Teil eines endogenen Systems, das an der physiologischen Regulation der Glukosehomöostase beteiligt ist.Bei normalem oder erhöhtem Blutzucker erhöhen GLP-1 und GIP die Synthese und Freisetzung von Insulin durch Betazellen der Bauchspeicheldrüse über intrazelluläre Signalwege, an denen zyklisches AMP beteiligt ist. Es wurde gezeigt, dass die Behandlung mit GLP-1- oder DPP-4-Inhibitoren in Tiermodellen von Typ-2-Diabetes die Reaktion der Betazellen auf Glukose verbessert und die Insulinbiosynthese und -freisetzung stimuliert. Bei höheren Insulinspiegeln wird die Glukoseaufnahme im Gewebe erhöht.GLP-1 verringert auch die Sekretion von Glucagon durch die Alpha-Zellen der Bauchspeicheldrüse. Niedrigere Glucagonkonzentrationen führen zusammen mit höherenInsulinspiegeln zu einer verringerten hepatischen Glukoseproduktion, was zu einerAbnahme des Blutes führt Glukose Die Wirkungen von GLP-1 und GIP sind Glukose-abhängig, so dass bei niedrigem Blutzucker keine Stimuli für die Insulinfreisetzung und Suppression der Glucagonsekretion beobachtet werden. Sowohl für GLP-1 als auch GIP steigt die Stimulation der Insulinfreisetzung bei einem Anstieg der Glukose über normalen Konzentrationen Darüber hinaus beeinflusst GLP-1 die normale Reaktion von Glucagon auf Hypoglykämie nicht. Die Aktivität von GLP-1 und GIP wird durch das DPP-4-Enzym begrenzt, das Inkretine schnell zu inaktiven Metaboliten hydrolysiert. Sitagliptin verhindert die Hydrolyse von Inkretinen durch DPP-4 und erhöht dadurch die Plasmakonzentrationen der aktiven Formen von GLP-1 und GIP.Erhöhung der Spiegel der aktiven Inkretine Sitagliptin erhöht die Insulinfreisetzung und senkt den Glucagonspiegel in Form von Glukose.Bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mit Hyperglykämie führen diese Veränderungen des Insulin- und Glukagonspiegels zu einem verringerten Hämoglobin A1c (HbA1c) und niedrigeren Nüchtern- und Blutzuckerspiegeln. nach dem Prandium. Der glukoseabhängige Mechanismus von Sitagliptin unterscheidet sich von dem der Sulfonylharnstoffe, die die Insulinsekretion selbst bei niedrigen Glukosespiegeln erhöhen und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und bei gesunden Personen zu Hypoglykämien führen können.Sitagliptin ist ein wirksamer und hochselektiver Inhibitor von DPP-4-Enzym und hemmt nicht die Aktivität der eng verwandten Enzyme DPP-8 oder DPP-9 in therapeutischen Konzentrationen.
In einer 2-tägigen Studie an gesunden Probanden erhöhte Sitagliptin allein die Konzentrationen von aktivem GLP-1, während Metformin allein die Konzentrationen von aktivem und Gesamt-GLP-1 in ähnlicher Weise erhöhte. Die gleichzeitige Anwendung von Sitagliptin und Metformin hatte einen additiven Effekt auf die Konzentrationen von aktivem GLP-1. Sitagliptin, aber nicht Metformin, erhöhte die Konzentrationen von aktivem GIP.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Insgesamt verbesserte Sitagliptin die glykämische Kontrolle, wenn es als Monotherapie oder in Kombinationstherapie verabreicht wurde (siehe Tabelle 2).
Es wurden zwei Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin allein zu bewerten. Die Behandlung mit Sitagliptin-Monotherapie mit 100 mg einmal täglich führte in zwei Studien, von denen eine 18 Wochen andauerte, zu signifikanten Verbesserungen des HbA1c, der Nüchtern-Plasmaglukose (FPG) und der 2-Stunden-postprandialen Glukose (2-Stunden-PPG) im Vergleich zu Placebo 24 Wochen Es wurde eine Verbesserung der Surrogatmarker der Betazellfunktion beobachtet, einschließlich HOMA-? (Homeostasis Model Assessment-?), des Proinsulin/Insulin-Verhältnisses und Messungen der Betazellreaktion auf den Mahlzeitentoleranztest mit häufigen Probennahmen Hypoglykämie, die bei mit Sitagliptin behandelten Patienten beobachtet wurde, war ähnlich wie bei Placebo. Das Körpergewicht stieg in den beiden Studien unter der Sitagliptin-Therapie gegenüber dem Ausgangswert nicht an, verglichen mit einer leichten Abnahme bei den mit Placebo behandelten Patienten.
Sitagliptin 100 mg einmal täglich führte in zwei 24-wöchigen Add-on-Studien mit Sitagliptin, eine in Kombination mit Metformin und eine in Kombination mit Pioglitazon, zu signifikanten Verbesserungen der glykämischen Parameter im Vergleich zu Placebo. Die Veränderung des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert war bei Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo ähnlich. In diesen Studien wurde bei Patienten, die mit Sitagliptin oder Placebo behandelt wurden, „eine“ ähnliche Inzidenz von Hypoglykämien berichtet.
Eine 24-wöchige placebokontrollierte Studie wurde konzipiert, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin (100 mg einmal täglich) als Zusatz zu Glimepirid allein oder zu Glimepirid in Kombination mit Metformin zu untersuchen Verbesserungen der glykämischen Parameter. Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, hatten im Vergleich zu denen, die Placebo erhielten, eine mäßige Zunahme des Körpergewichts.
Eine 26-wöchige placebokontrollierte Studie wurde konzipiert, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin (100 mg einmal täglich) zusätzlich zur Kombination von Pioglitazon und Metformin zu untersuchen. Die Zugabe von Sitagliptin zu Pioglitazon und Metformin führte zu einer signifikanten Verbesserung der glykämischen Parameter. Die Veränderung des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert war bei den mit Sitagliptin behandelten Patienten und bei den mit Placebo behandelten Patienten ähnlich. Die Häufigkeit von Hypoglykämie war auch bei den mit Placebo behandelten Patienten ähnlich - Patienten, die mit Sitagliptin oder Placebo behandelt werden.
Eine 24-wöchige placebokontrollierte Studie wurde konzipiert, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin (100 mg einmal täglich) zusätzlich zu Insulin (in einer stabilen Dosis für mindestens 10 Wochen) mit oder ohne Metformin (mindestens 1.500 mg) zu bewerten. ) Bei Patienten, die vorgemischtes Insulin einnahmen, betrug die durchschnittliche Tagesdosis 70,9 E/Tag Bei Patienten, die nicht vorgemischtes (mittelwirksames/lang wirksames) Insulin erhielten, betrug die durchschnittliche Tagesdosis 44,3 E/Tag. Die Zugabe von Sitagliptin zu Insulin führte zu signifikanten Verbesserungen der glykämischen Parameter. In beiden Gruppen gab es keine signifikante Veränderung des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert.
In einer 24-wöchigen placebokontrollierten faktoriellen Studie zu Beginn der Kombinationstherapie führte Sitagliptin 50 mg zweimal täglich in Kombination mit Metformin (500 mg oder 1.000 mg zweimal täglich) zu signifikanten Verbesserungen der glykämischen Parameter im Vergleich zu jeder Monotherapie mit der Kombination von Sitagliptin und Metformin war ähnlich wie mit Metformin allein oder mit Placebo; Bei Patienten, die mit einer Sitagliptin-Monotherapie behandelt wurden, wurde keine Veränderung gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Die Inzidenz von Hypoglykämie war zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich.
Tabelle 2: HbA1c-Ergebnisse in placebokontrollierten Studien mit Monotherapie und Kombinationstherapie *
* Alle behandelten Patientenpopulationen (Intention-to-Therapie-Analyse).
† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, angepasst an die vorherige hypoglykämische Therapie und den Ausgangswert.
‡ P
§ HbA1c (%) nach 18 Wochen.
HbA1c (%) nach 24 Wochen.
# HbA1c (%) nach 26 Wochen.
¶ Mittel der kleinsten Quadrate, angepasst an die Anwendung von Metformin bei Besuch 1 (ja/nein), für die Anwendung von Insulin bei Besuch 1 [vorgemischt im Vergleich zu nicht vorgemischt (mittelwirksam oder langwirksam)] und Ausgangswert Behandlung pro Schicht (zur Anwendung Metformin und Insulin) waren nicht signifikant (p> 0,10).
Eine 24-wöchige aktiv kontrollierte Studie (Metformin) wurde konzipiert, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin 100 mg einmal täglich (N = 528) im Vergleich zu Metformin (N = 522) bei Patienten zu untersuchen, die keine ausreichende Blutzuckerkontrolle durch Diät und Sport treiben und keine antihyperglykämische Therapie erhielten (ohne Therapie für mindestens 4 Monate) Die mittlere Metformin-Dosis betrug ca -0,57 % für Metformin (Analyse nach Protokoll) Die Gesamtinzidenz von gastrointestinalen Nebenwirkungen, die bei mit Sitagliptin behandelten Patienten als arzneimittelbedingt angesehen wurden, betrug 2, 7 % gegenüber 12,6 % bei mit Metformin behandelten Patienten. Die Inzidenz von Hypoglykämien unterschied sich zwischen den Behandlungsgruppen nicht signifikant (Sitagliptin, 1,3 %; Metformin, 1,9 %). Das Körpergewicht nahm in beiden Gruppen gegenüber dem Ausgangswert ab (Sitagliptin, -0,6 kg; Metformin -1,9 kg).
In einer Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit der zusätzlichen Gabe von Sitagliptin 100 mg einmal täglich oder Glipizid (einem Sulfonylharnstoff) bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin-Monotherapie zeigte Sitagliptin eine ähnliche Senkung des HbA1c wie Glipizid. Die durchschnittliche Glipiziddosis in der Vergleichsgruppe betrug 10 mg/Tag, wobei ungefähr 40 % der Patienten während der gesamten Studie eine Glipiziddosis von ≤ 5 mg/Tag benötigten. Allerdings erlitten Patienten in der Sitagliptin-Gruppe mehr Abbrüche aufgrund mangelnder Wirksamkeit als in der Glipizid-Gruppe. Mit Sitagliptin behandelte Patienten zeigten eine signifikante mittlere Abnahme des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu einer signifikanten Gewichtszunahme bei Patienten, die Glipizid erhielten (-1,5 vs +1,1 kg). In dieser Studie verbesserte sich das Proinsulin/Insulin-Verhältnis, ein Marker für die Insulinsynthese und Freisetzungseffizienz, unter Sitagliptin und verschlechterte sich unter Glipizid-Behandlung.Die Inzidenz von Hypoglykämien in der Sitagliptin-Gruppe (4,9 %) war signifikant niedriger als in der Glipizid-Gruppe (32,0%).
Eine 24-wöchige placebokontrollierte Studie mit 660 Patienten sollte die insulinsparende Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin (100 mg einmal täglich) als Zusatz zu Insulin Glargin mit oder ohne Metformin (mindestens 1.500 mg) während der Intensivierung der Insulintherapie untersuchen. Der HbA1c-Ausgangswert betrug 8,74 % und die Insulindosis zu Beginn betrug 37 IE / Tag. Die Patienten wurden angewiesen, die Insulin glargin-Dosis basierend auf den Nüchternglukosewerten zu titrieren, die mit der Fingerbeere gemessen wurden. In Woche 24 betrug die Erhöhung der täglichen Insulindosis 19 I.E./Tag bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 24 I.E./Tag bei Patienten unter Placebo Die Senkung des HbA1c bei Patienten, die mit Sitagliptin und Insulin (mit oder ohne Metformin) behandelt wurden, betrug 1,31 % versus -0,87 % bei Patienten, die mit Placebo und Insulin (mit oder ohne Metformin) behandelt wurden, ein Unterschied von -0,45 % [95 % KI: -0,60, -0,29] Die Inzidenz einer Hypoglykämie betrug 25,2 % bei Patienten, die mit Sitagliptin® behandelt wurden und Insulin (mit oder ohne Metformin) und 36,8 % bei Patienten, die mit Placebo und Insulin (mit oder ohne Metformin) behandelt wurden. Der Unterschied war hauptsächlich auf einen höheren Prozentsatz von Patienten in der Placebo-Gruppe zurückzuführen, bei denen 3 oder mehr Hypoglykämie-Episoden auftraten (9,4 vs. 19,1 %). Es gab keinen Unterschied in der Häufigkeit schwerer Hypoglykämien.
Eine Studie zum Vergleich von Sitagliptin 25 oder 50 mg einmal täglich und Glipizid 2,5 bis 20 mg / Tag wurde bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung durchgeführt. An dieser Studie nahmen 423 Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung teil (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate
Eine weitere Studie zum Vergleich von Sitagliptin 25 mg einmal täglich und Glipizid 2,5 bis 20 mg / Tag wurde an 129 Patienten mit ESRD durchgeführt, die sich unter Dialyse befanden. Nach 54 Wochen betrug die mittlere Senkung des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert -0,72 % unter Sitagliptin und -0,87 % unter Glipizid. In dieser Studie war das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Sitagliptin 25 mg einmal täglich im Allgemeinen ähnlich dem, das in anderen Monotherapiestudien bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachtet wurde. Die Inzidenz von Hypoglykämien unterschied sich zwischen den Behandlungsgruppen nicht signifikant (Sitagliptin 6,3 %; Glipizid 10,8 %).
In einer anderen Studie mit 91 Patienten mit Typ-2-Diabetes und chronischer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance
TECOS war eine randomisierte Studie an 14.671 Patienten in der Intention-to-treat-Population mit HbA1c-Werten im Bereich von ≥6,5 bis 8,0 % und mit etablierter kardiovaskuläre Erkrankung, die mit Sitagliptin (7.332) 100 mg täglich (oder 50 mg pro Tag bei Studienbeginn) behandelt wurden eGFR war ≥ 30 und 2) oder Placebo (7.339) zusätzlich zur Therapie, die normalerweise verwendet wird, um regionale Standardwerte für HbA1c- und kardiovaskuläre Risikofaktoren zu erreichen.Patienten mit eGFR 2 sollten nicht in die Studie aufgenommen werden Die Studienpopulation umfasste 2.004 Patienten ≥ 75 Jahre und 3.324 Patienten mit Niereninsuffizienz (eGFR 2).
Im Verlauf der Studie betrug die geschätzte mittlere Gesamtdifferenz (SD) des HbA1c zwischen der Sitagliptin- und der Placebo-Gruppe 0,29 %, 95 % KI (-0,32, -0,27); P
Der primäre kardiovaskuläre Endpunkt war eine Kombination aus früh einsetzendem kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall oder Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris. tödlicher Schlaganfall, Beginn der einzelnen Komponenten des zusammengesetzten primären Endpunkts; Tod aus irgendeinem Grund; und Krankenhausaufenthalte wegen kongestiver Herzinsuffizienz.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von drei Jahren erhöhte Sitagliptin, wenn es zu einer gewöhnlich angewendeten Therapie hinzugefügt wurde, das Risiko schwerer unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse oder das Risiko einer Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz im Vergleich zu einer Therapie, die normalerweise ohne Sitagliptin bei Patienten mit Typ-Diabetes angewendet wird, nicht. 2 (Tabelle 3).
Tabelle 3. Raten kombinierter kardiovaskulärer Endpunkte und Hauptergebnisse
Sekundär
* Die Inzidenzrate pro 100 Patientenjahre wird als 100 × berechnet (Gesamtzahl der Patienten mit ≥ 1 Ereignis während des förderfähigen Expositionszeitraums für die gesamten Patientenjahre der Nachbeobachtung).
† Basierend auf einem regional geschichteten Cox-Modell. Bei zusammengesetzten Endpunkten entspricht der p-Wert einem Nicht-Unterlegenheitstest, um nachzuweisen, dass das Hazard Ratio kleiner als 1,3 ist. Für alle anderen Endpunkte entspricht der p-Wert einem Test auf Unterschiede in den Risikoverhältnissen.
‡ Die Analyse der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz wurde um die anamnestische Anamnese der Herzinsuffizienz zu Studienbeginn angepasst.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit Xelevia in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Population mit Typ-2-Diabetes mellitus verschoben (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern).
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Absorption
Nach oraler Gabe einer Dosis von 100 mg an gesunde Probanden wurde Sitagliptin schnell resorbiert, mit maximalen Plasmakonzentrationen (mediane Tmax) 1 bis 4 Stunden nach Einnahme, mittlere Plasma-AUC von Sitagliptin 8,52 M • Stunde, Cmax 950 nM Die absolute Bioverfügbarkeit von Sitagliptin beträgt ca. 87% Da die gleichzeitige Gabe einer fettreichen Mahlzeit mit Sitagliptin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik hatte, kann Xelevia unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden.
Die Plasma-AUC von Sitagliptin stieg dosisproportional an Für Cmax und C24h wurde keine Dosisproportionalität ermittelt (Cmax erhöhte sich stärker als Dosisproportionalität und C24h erhöhte sich in geringerem Maße in Bezug auf die Dosisproportionalität).
Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State nach einer intravenösen Einzeldosis von 100 mg Sitagliptin bei gesunden Probanden beträgt etwa 198 Liter. Der Anteil des reversibel an Plasmaproteine gebundenen Sitagliptins ist gering (38%).
Biotransformation
Sitagliptin wird hauptsächlich über den Urin unverändert ausgeschieden und die Metabolisierung ist ein untergeordneter Stoffwechselweg. Ungefähr 79 % von Sitagliptin werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.
Nach einer oralen [14C]-Sitagliptin-Dosis wurden ca. 16 % der Radioaktivität als Metaboliten von Sitagliptin ausgeschieden. Spuren von sechs Metaboliten von Sitagliptin wurden gefunden und dürften nicht zur Plasma-DPP-4-hemmenden Aktivität von Sitagliptin beitragen. in vitro wiesen darauf hin, dass das Enzym CYP3A4 in erster Linie für den begrenzten Metabolismus von Sitagliptin verantwortlich ist, mit einem Beitrag von CYP2C8.
Daten in vitro zeigten, dass Sitagliptin kein Inhibitor der CYP-Isozyme CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 oder 2B6 ist und kein Induktor von CYP3A4 und CYP1A2 ist.
Beseitigung
Nach oraler Verabreichung von [14C]-Sitagliptin an gesunde Probanden wurden innerhalb einer Woche nach der Verabreichung etwa 100 % der verabreichten Radioaktivität über die Fäzes (13 %) oder den Urin (87 %) ausgeschieden. Die terminale aAPPAR t1 / 2 nach einer oralen Dosis von 100 mg Sitagliptin betrug ungefähr 12,4 Stunden. Sitagliptin akkumuliert bei mehrfacher Gabe nur minimal. Die renale Clearance betrug etwa 350 ml/min.
Die Elimination von Sitagliptin erfolgt hauptsächlich über die renale Ausscheidung und beinhaltet eine aktive tubuläre Sekretion. Sitagliptin ist ein Substrat für den humanen organischen Anionentransporter 3 (hOAT-3), der an der renalen Elimination von Sitagliptin beteiligt sein kann. Die klinische Relevanz von hOAT-3 beim Transport von Sitagliptin ist nicht erwiesen. Sitagliptin ist auch ein Substrat von p-Glykoprotein, das auch an der Vermittlung der renalen Elimination von Sitagliptin beteiligt sein kann. Ciclosporin, ein p-Glykoprotein-Inhibitor, verringerte jedoch nicht die renale Clearance von Sitagliptin. Sitagliptin ist kein Substrat für OCT2- oder OAT1- oder PEPT1/2-Transporter. In vitro, hemmte Sitagliptin den durch OAT3 (IC50 = 160 μM) oder p-Glykoprotein (bis zu 250 μM) vermittelten Transport bei therapeutisch relevanten Plasmakonzentrationen nicht. In einer klinischen Studie hatte Sitagliptin eine begrenzte Wirkung auf die Digoxin-Plasmakonzentrationen, was darauf hindeutet, dass Sitagliptin ein schwacher Inhibitor des p-Glykoproteins sein könnte.
Merkmale der Patienten
Die Pharmakokinetik von Sitagliptin war bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes im Allgemeinen ähnlich.
Nierenschäden
Zur Bewertung der Pharmakokinetik einer reduzierten Sitagliptin-Dosis (50 mg) bei Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägter chronischer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden gesunden Kontrollpersonen wurde eine offene Studie mit Einzeldosis durchgeführt. Die Studie umfasste Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die nach der Kreatinin-Clearance als leicht (50 bis ) eingestuft wurden
Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung wiesen im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen keine klinisch signifikanten Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von Sitagliptin auf. Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung wurde ein etwa 2-facher Anstieg der Plasma-AUC von Sitagliptin beobachtet, und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und ESDR unter Hämodialyse wurde ein etwa 4-facher Anstieg der Plasma-AUC im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen beobachtet. Sitagliptin wurde in begrenztem Umfang durch Hämodialyse entfernt (13,5% über eine 3- bis 4-stündige Hämodialysesitzung, beginnend 4 Stunden nach der Einnahme). Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung sowie bei dialysepflichtigen Patienten mit ESRD (siehe Abschnitt 4.2).
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score ≤ 9) ist keine Dosisanpassung von Xelevia erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score > 9) liegen keine klinischen Erfahrungen vor. Da Sitagliptin jedoch hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, ist nicht zu erwarten, dass eine schwere Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Sitagliptin beeinflusst.
Senioren
Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nicht erforderlich Das Alter hatte keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin, basierend auf Daten einer pharmakokinetischen Analyse der Phase I und Phase II. Bei älteren Patienten (von 65 bis 80 Jahren) ca. 19 % höhere Plasma- Konzentrationen von Sitagliptin wurden als bei jungen Menschen beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien mit Xelevia bei pädiatrischen Patienten durchgeführt.
Andere Eigenschaften von Patienten
Eine Dosisanpassung aufgrund von Geschlecht, Rasse oder Body-Mass-Index (BMI) ist nicht erforderlich. Diese Eigenschaften hatten keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin, basierend auf Daten einer zusammengesetzten pharmakokinetischen Analyse der Phase I und Daten einer pharmakokinetischen Analyse der Phasen I und II der Population.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Bei Nagetieren wurde eine Nieren- und Lebertoxizität bei systemischen Expositionswerten beobachtet, die dem 58-fachen der menschlichen Exposition entsprachen, während das Niveau ohne Wirkung beim 19-fachen der menschlichen Exposition gefunden wurde. Anomalien der Schneidezähne wurden bei Ratten bei Expositionen beobachtet, die dem 67-fachen der klinischen Exposition beim Menschen entsprachen; der No-Effect-Level für dieses Ereignis war 58-fach, basierend auf einer 14-wöchigen Studie an Ratten. Die Bedeutung dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Bei Hunden wurden bei Expositionen, die etwa das 23-fache der klinischen Expositionshöhe betrugen, vorübergehende physikalische Anzeichen im Zusammenhang mit der Behandlung beobachtet, von denen einige auf eine neurale Toxizität hindeuten, wie z Erbrechen, Ataxie, Tremor, verminderte Aktivität und / oder gebeugte Haltung. Bei Dosen, die dem etwa 23-fachen der systemischen Exposition beim Menschen entsprachen, wurde auch histologisch eine sehr leichte bis leichte Degeneration der Skelettmuskulatur beobachtet.Bei einer Exposition, die dem 6-Fachen der klinischen Exposition entsprach, wurde für diese Ereignisse keine Wirkung festgestellt.
Sitagliptin zeigte in präklinischen Studien keine Genotoxizität. Sitagliptin war bei Mäusen nicht krebserregend. Bei Ratten erhöhte sich die Inzidenz von Leberadenomen und -karzinomen bei einer systemischen Exposition, die dem 58-fachen der menschlichen Exposition entsprach Ratte ist wahrscheinlich sekundär zu der chronischen Lebertoxizität, die bei diesen hohen Dosen auftritt.
Aufgrund des großen Sicherheitsspielraums (19-mal auf diesem Niveau ohne Wirkung) werden diese neoplastischen Läsionen für die Expositionsbedingungen beim Menschen nicht als relevant erachtet.
Bei männlichen und weiblichen Ratten, die vor und während der Paarung mit Sitagliptin behandelt wurden, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.
In Studien zur prä-/postnatalen Entwicklung an Ratten zeigte Sitagliptin keine Nebenwirkungen.
Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten einen leichten behandlungsbedingten Anstieg der Inzidenz von fetalen Rippenfehlbildungen (fehlende, hypoplastische und wellige Rippen) bei den Nachkommen von Ratten bei einer systemischen Exposition, die 29-mal höher war als die menschliche Exposition. Bei Kaninchen wurde maternale Toxizität bei Expositionen beobachtet, die mehr als das 29-fache der Exposition des Menschen betrugen.Aufgrund der großen Sicherheitsspannen deuten diese Ergebnisse nicht auf das Vorhandensein relevanter Reproduktionsrisiken beim Menschen hin. Sitagliptin wird in nennenswerten Mengen in die Milch von säugenden Ratten ausgeschieden (Milch/Plasma-Verhältnis: 4:1).
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Tablettenkern:
mikrokristalline Cellulose (E460),
Calciumhydrogenphosphat wasserfrei (E341),
Croscarmellose-Natrium (E468),
Magnesiumstearat (E470b),
Natriumstearylfumarat
Tablettenbeschichtung:
Polyvinylalkohol),
Macrogol 3350,
Talkum (E553b),
Titandioxid (E171),
rotes Eisenoxid (E172),
gelbes Eisenoxid (E172)
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer
3 Jahre
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Opake Blister (PVC / PE / PVDC und Aluminium). Packungen mit 14, 28, 30, 56, 84, 90 oder 98 Filmtabletten und 50 x 1 Filmtablette in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 1/07/382/007
037794070
EU / 1/07/382/008
037794082
EU / 1/07/382/009
037794094
EU / 1/07/382/010
037794106
EU / 1/07/382/011
037794118
EU / 1/07/382/012
037794120
EU / 1/07/382/021
037794219
EU / 1/07/382/022
037794221
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 21. März 2007
Datum der letzten Verlängerung: 20. Januar 2012
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
28. Januar 2016
