Wirkstoffe: Rituximab
MabThera 100 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Mabthera Packungsbeilagen sind für Packungsgrößen erhältlich:- MabThera 100 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
- MabThera 500 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
- MabThera 1400 mg Lösung zur subkutanen Injektion
Indikationen Warum wird Mabthera verwendet? Wofür ist das?
Was ist MabThera
MabThera enthält den Wirkstoff „Rituximab", eine Proteinart, die als „monoklonaler Antikörper" bezeichnet wird und an die Oberfläche bestimmter weißer Blutkörperchen, sogenannte B-Lymphozyten, bindet. Wenn Rituximab an die Oberfläche dieser Zellen bindet, werden diese abgetötet.
Wofür wird MabThera verwendet?
MabThera kann zur Behandlung vieler verschiedener Erkrankungen bei Erwachsenen verwendet werden. Ihr Arzt kann MabThera verschreiben zur Behandlung von:
a) Non-Hodgkin-Lymphom
Das Non-Hodgkin-Lymphom ist eine Erkrankung des lymphatischen Gewebes (Teil des Immunsystems), an der B-Lymphozyten, eine spezielle Art von weißen Blutkörperchen, beteiligt sind.
MabThera kann als Monotherapie (allein) oder zusammen mit anderen Arzneimitteln, die zusammenfassend als „Chemotherapie“ bezeichnet werden, verabreicht werden.
Bei Patienten, deren Behandlung sich als wirksam erwiesen hat, kann MabThera nach Abschluss der Erstbehandlung 2 Jahre lang als Erhaltungstherapie angewendet werden.
b) Chronische lymphatische Leukämie
Chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Form der Leukämie bei Erwachsenen. Bei der CLL handelt es sich um einen bestimmten Lymphozyten, die B-Zelle, die aus dem Knochenmark stammt und in den Lymphknoten reift. Patienten mit CLL haben zu viele abnorme Lymphozyten, die zu ihnen werden akkumulieren sich hauptsächlich im Knochenmark und im Blut. Die Vermehrung dieser abnormen B-Lymphozyten ist die Ursache für Ihre Symptome. MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie zerstört diese Zellen, die nach und nach durch biologische Prozesse aus dem Körper entfernt werden.
c) Rheumatoide Arthritis
MabThera wird zur Behandlung von rheumatoider Arthritis angewendet.Rheumatoide Arthritis ist eine Erkrankung, die die Gelenke betrifft. B-Lymphozyten sind für einige Ihrer Symptome verantwortlich. MabThera wird zur Behandlung von rheumatoider Arthritis bei Patienten angewendet, die andere Arzneimittel ausprobiert haben, aber aufgehört haben zu wirken, nicht ausreichend gewirkt haben oder Nebenwirkungen verursacht haben.MabThera wird normalerweise zusammen mit einem anderen Arzneimittel namens Methotrexat eingenommen.MabThera verlangsamt die durch rheumatoide Arthritis verursachten Gelenkschäden und erhöht die Fähigkeit, normale tägliche Aktivitäten auszuführen.
Die beste Reaktion auf MabThera wurde bei denjenigen beobachtet, die einen positiven Bluttest auf Rheumafaktor (RF) und / oder antizyklisches citrulliniertes Peptid (anti-CCP) haben. Beide Tests sind bei rheumatoider Arthritis häufig positiv und helfen, die Diagnose zu bestätigen.
d) Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis
MabThera wird zur Induktion einer Remission von Granulomatose mit Polyangiitis (früher Morbus Wegener genannt) oder mikroskopischer Polyangiitis in Verbindung mit Glukokortikoiden angewendet. Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopische Polyangiitis sind zwei Formen von Entzündungen der Blutgefäße, die hauptsächlich die Lunge und die Nieren betreffen. kann aber auch andere Organe betreffen. B-Lymphozyten sind an der Ursache dieser Zustände beteiligt.
Kontraindikationen Wenn Mabthera nicht verwendet werden sollte
Nehmen Sie MabThera nicht ein:
- wenn Sie allergisch gegen Rituximab, andere Rituximab-ähnliche Proteine oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind (aufgeführt in Abschnitt 6);
- wenn Sie derzeit eine "schwere aktive Infektion" haben;
- wenn Ihr Immunsystem schwach ist;
- wenn Sie eine schwere Herzinsuffizienz oder eine schwere unkontrollierte Herzerkrankung haben und an rheumatoider Arthritis, Granulomatose mit Polyangiitis oder mikroskopischer Polyangiitis leiden.
Nehmen Sie MabThera nicht ein, wenn einer der oben genannten Punkte auf Sie zutrifft. Wenn Sie sich nicht sicher sind, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie MabThera erhalten.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Mabthera® beachten?
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie MabThera erhalten:
- wenn Sie in der Vergangenheit eine Hepatitis-Infektion hatten oder jetzt haben werden, da MabThera in einer kleinen Anzahl von Fällen zu einer Reaktivierung von Hepatitis B führen kann, die in sehr seltenen Fällen tödlich sein kann. Patienten mit einer Hepatitis-B-Infektion in der Vorgeschichte werden vom Arzt engmaschig auf Anzeichen dieser Infektion überwacht;
- wenn Sie jemals Herzprobleme (wie Angina pectoris, Herzklopfen oder Herzinsuffizienz) oder Atemprobleme hatten.
Wenn einer der oben genannten Punkte auf Sie zutrifft (oder wenn Sie sich nicht sicher sind), sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie MabThera erhalten.Ihr Arzt muss Ihnen möglicherweise während der Einnahme von MabThera besondere Aufmerksamkeit schenken.
Wenn Sie an rheumatoider Arthritis, Granulomatose mit Polyangiitis oder mikroskopischer Polyangiitis leiden, sprechen Sie mit Ihrem Arzt
- wenn Sie vermuten, eine Infektion zu haben, auch wenn sie so mild ist wie eine Erkältung Die von MabThera betroffenen Zellen werden zur Bekämpfung von Infektionen verwendet und Sie müssen warten, bis die Infektion abgeklungen ist, bevor Sie MabThera einnehmen. Informieren Sie Ihren Arzt auch, wenn Sie in der Vergangenheit zahlreiche Infektionen hatten oder an schweren Infektionen leiden;
- wenn Sie glauben, dass Sie in naher Zukunft Impfungen benötigen, einschließlich Impfungen, die für Reisen in andere Länder erforderlich sind Einige Impfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit MabThera oder in den Monaten nach der Einnahme von MabThera verabreicht werden. Ihr Arzt wird prüfen, ob Sie vor der Einnahme von MabThera geimpft werden können.
Kinder und Jugendliche
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie dieses Arzneimittel anwenden, wenn Sie oder Ihr Kind unter 18 Jahre alt sind, da derzeit nicht viele Informationen über die Anwendung von MabThera bei Kindern und Jugendlichen vorliegen.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Mabthera® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen, auch nicht verschreibungspflichtige und pflanzliche Arzneimittel, da MabThera die Wirkung einiger Arzneimittel beeinflussen kann und umgekehrt.
Informieren Sie Ihren Arzt insbesondere:
- wenn Sie Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck einnehmen, werden Sie möglicherweise aufgefordert, die Einnahme dieser Arzneimittel für 12 Stunden vor der Einnahme von MabThera zu unterbrechen, da bei einigen Patienten während der Einnahme von MabThera ein Blutdruckabfall auftritt.
- wenn Sie in der Vergangenheit Arzneimittel eingenommen haben, die das Immunsystem beeinflussen – wie z. B. Chemotherapie oder immunsuppressive Arzneimittel.
Wenn einer der oben genannten Punkte auf Sie zutrifft (oder wenn Sie sich nicht sicher sind), sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Ihnen MabThera verabreicht wird.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft, Stillzeit und Fruchtbarkeit
Sie sollten Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal informieren, wenn Sie schwanger sind, vermuten oder beabsichtigen, schwanger zu werden, da MabThera die Plazenta passieren und das Baby beeinträchtigen kann.
Wenn die Möglichkeit einer Schwangerschaft besteht, müssen Sie und Ihr Partner während der MabThera-Therapie und innerhalb von 12 Monaten nach der letzten MabThera-Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
MabThera kann in die Muttermilch übergehen, daher sollten Sie während der Behandlung mit diesem Arzneimittel noch 12 Monate nach der letzten Behandlung mit MabThera nicht stillen.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es ist nicht bekannt, ob MabThera die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Werkzeugen oder Maschinen beeinflusst.
Dosierung und Art der Anwendung Wie ist Mabthera anzuwenden: Dosierung
Verwaltung
MabThera wird Ihnen von einem in der Anwendung dieser Behandlung erfahrenen Arzt oder medizinischem Fachpersonal verabreicht, der Sie während der Anwendung dieses Arzneimittels engmaschig überwacht, um etwaige Nebenwirkungen zu erkennen.
MabThera wird immer als tropfenweise Infusion in eine Vene (intravenöse Infusion) verabreicht.
Arzneimittel, die vor jeder MabThera-Infusion verabreicht werden
Vor der MabThera-Infusion werden Ihnen andere Arzneimittel (Prämedikation) verabreicht, um mögliche Nebenwirkungen zu vermeiden oder zu verringern.
Wie viel und wie oft erhalten Sie eine Therapie
a) Wenn Sie wegen eines Non-Hodgkin-Lymphoms behandelt werden
- Wenn Sie nur MabThera® erhalten
MabThera wird Ihnen 4 Wochen lang einmal wöchentlich verabreicht. Wiederholte Behandlungszyklen mit MabThera sind möglich.
- Wenn Sie MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie erhalten
Sie erhalten MabThera am selben Tag, an dem Sie die Chemotherapie erhalten; ihre Verabreichung erfolgt in der Regel alle 3 Wochen für maximal 8-mal
- Wenn Sie gut auf die Behandlung ansprechen, kann Ihnen MabThera als Erhaltungstherapie alle 2 bis 3 Monate über einen Zeitraum von zwei Jahren verabreicht werden. Abhängig von Ihrem Ansprechen auf das Arzneimittel kann Ihr Arzt dieses Verabreichungsschema ändern.
b) wenn Sie wegen chronischer lymphatischer Leukämie behandelt werden
Wenn Sie mit MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt werden, erhalten Sie MabThera-Infusionen am Tag 0 des Zyklus 1, dann am Tag 1 jedes Zyklus für insgesamt 6 Zyklen. Jeder Zyklus dauert 28 Tage. Nach der MabThera-Infusion sollte eine Chemotherapie erfolgen.Ihr Arzt wird entscheiden, ob Sie eine begleitende unterstützende Therapie erhalten sollten.
c) wenn Sie wegen rheumatoider Arthritis behandelt werden
Jeder Behandlungszyklus besteht aus zwei separaten Infusionen, die im Abstand von 2 Wochen verabreicht werden. Wiederholte Behandlungen mit MabThera sind möglich. Basierend auf den Anzeichen und Symptomen Ihrer Krankheit wird Ihr Arzt entscheiden, wann Sie weitere Kurse durchführen. Dies könnte in mehreren Monaten passieren.
d) wenn Sie wegen Granulomatose mit Polyangiitis oder mikroskopischer Polyangiitis behandelt werden
Die Behandlung mit MabThera umfasst vier separate Infusionen, die in wöchentlichen Abständen verabreicht werden. Kortikosteroide werden vor Beginn der Behandlung mit MabThera als Injektion verabreicht. Zur Behandlung Ihrer Erkrankung kann Ihr Arzt jederzeit mit der oralen Verabreichung von Kortikosteroiden beginnen.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Mabthera
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Die meisten Nebenwirkungen sind leicht oder mittelschwer, aber in einigen Fällen können sie schwerwiegend sein und eine Behandlung erfordern. In seltenen Fällen waren einige dieser Reaktionen tödlich.
Infusionsreaktionen
Während oder innerhalb der ersten 2 Stunden nach der ersten Infusion können Sie Fieber, Schüttelfrost und Zittern entwickeln.Weniger häufig können bei einigen Patienten Schmerzen an der Infusionsstelle, Blasenbildung, juckende Haut, Unwohlsein, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Atembeschwerden, geschwollene Zunge oder Rachen, Reizung oder laufende Nase, Erbrechen, Wärme- oder Wärmegefühl, Herzklopfen, Herzinfarkt oder Verminderung auftreten in der Thrombozytenzahl. Wenn Sie eine Herzerkrankung oder Angina pectoris haben, können sich diese Reaktionen verschlimmern. Wenn eines dieser Symptome bei Ihnen auftritt, informieren Sie sofort die Person, die Ihnen die Infusion verabreicht, da die Infusionsgeschwindigkeit möglicherweise verlangsamt oder gestoppt werden muss. Eine zusätzliche Behandlung kann erforderlich sein, beispielsweise mit einem Antihistaminikum oder Paracetamol. Wenn diese Symptome abgeklungen sind oder verbessert, kann die Infusion wieder aufgenommen werden. Diese Reaktionen treten nach der zweiten Infusion weniger wahrscheinlich auf. Ihr Arzt wird möglicherweise entscheiden, die Behandlung mit MabThera abzubrechen, wenn diese Reaktionen schwerwiegend sind.
Infektionen
Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie Anzeichen einer Infektion haben, einschließlich:
- Fieber, Husten, Halsschmerzen, Brennen beim Wasserlassen, Schwächegefühl oder allgemeines Unwohlsein;
- Gedächtnisverlust, Denkstörungen, Schwierigkeiten beim Gehen oder Verlust des Sehvermögens – diese können auf eine sehr seltene „schwere Infektion mit tödlichem Ausgang“ zurückzuführen sein (progressive multifokale Leukenzephalopathie oder PML). Während der Behandlung mit MabThera können Sie leichter Infektionen entwickeln.
- Dies sind oft Erkältungen, aber es gab Fälle von Lungenentzündung oder Harnwegsinfektionen. Diese Bedingungen sind in der "Liste unter "Andere Nebenwirkungen" unten aufgeführt.
Wenn Sie wegen rheumatoider Arthritis behandelt werden, finden Sie diese Informationen auch auf dem Patientenpass, der Ihnen von Ihrem Arzt ausgehändigt wird. Es ist wichtig, dass Sie diesen Patientenpass bei sich tragen und Ihren Familienangehörigen oder anderen Personen zeigen sonst kümmere dich um sie.
Hautreaktionen
Sehr selten können schwere Hautreaktionen mit Blasenbildung auftreten, die lebensbedrohlich sein können. Rötungen, oft verbunden mit Blasen, können auf der Haut oder den Schleimhäuten auftreten, z. B. im Mund, im Genitalbereich oder im Augenlidbereich, und es kann Fieber auftreten. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie eines dieser Symptome bemerken.
Andere Nebenwirkungen
a) wenn Sie wegen eines Non-Hodgkin-Lymphoms oder einer chronischen lymphatischen Leukämie behandelt werden
Sehr häufige Nebenwirkungen (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):
- bakterielle oder virale Infektionen, Bronchitis
- geringe Anzahl weißer Blutkörperchen mit oder ohne Fieber oder Blutplättchen (Blutkörperchen)
- Brechreiz
- kahle Stellen auf der Kopfhaut, Schüttelfrost, Kopfschmerzen
- Senkung des Immunsystems - aufgrund einer Verringerung der Menge bestimmter Antikörper im Blut, die als „Immunglobuline“ (IgG) bezeichnet werden und dem Körper helfen, sich vor Infektionen zu schützen.
Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):
- Blutinfektionen (Sepsis), Lungenentzündung, Gürtelrose, Erkältung, Bronchialinfektion, Pilzinfektionen, Infektionen unbekannter Herkunft, Sinusitis, Hepatitis B
- niedrige Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie), niedrige Anzahl aller Blutkörperchen
- allergische Reaktionen (Überempfindlichkeit)
- hoher Blutzucker, Gewichtsverlust, Schwellung von Gesicht und Körper, hohe Werte des „Enzyms“ LDH „im Blut, niedrige Kalziumwerte im Blut
- abnorme Empfindungen in der Haut – wie Taubheit, Kribbeln, Kribbeln, Brennen, Gefühl von gedehnter Haut, verminderter Tastsinn
- Unruhe, Einschlafschwierigkeiten
- deutliche Rötung des Gesichts und anderer Hautareale als Folge der Erweiterung der Blutgefäße
- Schwindel oder Angst
- vermehrter Tränenfluss, Tränenkanalprobleme, Augenentzündung (Konjunktivitis)
- anhaltendes Klingeln in den Ohren, Schmerzen im Ohr
- Herzprobleme – wie Herzinfarkt, unregelmäßiger oder schneller Herzschlag
- hoher oder niedriger Blutdruck (Blutdruckabfall insbesondere im Stehen)
- Kontraktion der Muskulatur in den Atemwegen, die zu Keuchen (Bronchospasmus), Entzündungen, Reizungen in Lunge, Rachen und Nebenhöhlen, Kurzatmigkeit, laufende Nase führt
- Erbrechen, Durchfall, Magenschmerzen, Reizungen oder Geschwüre im Rachen und Mund, Schluckbeschwerden, Verstopfung, Verdauungsstörungen
- Essstörungen: unzureichende Nahrungsaufnahme, die zu Gewichtsverlust führt
- Nesselsucht, vermehrtes Schwitzen, Nachtschweiß
- Muskelprobleme – wie Muskelsteifheit, Gelenk- oder Muskelschmerzen, Rücken- und Nackenschmerzen
- allgemeines Unwohlsein, Ruhelosigkeit oder Müdigkeit, Zittern, Anzeichen einer Grippe
- Multiorganversagen.
Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):
- Gerinnungsstörungen, verminderte Produktion roter Blutkörperchen und vermehrte Zerstörung roter Blutkörperchen (hämolytische und aplastische Anämie), Schwellung oder Vergrößerung der Lymphknoten
- Niedergeschlagenheit und Verlust von Interesse oder Freude an Aktivitäten, Nervosität
- geschmackliche Probleme - wie Veränderungen des Geschmackssinns
- Herzprobleme – wie langsamer Herzschlag oder Brustschmerzen (Angina pectoris)
- Asthma, zu wenig Sauerstoff, der die Körperorgane erreicht
- Blähungen des Magens.
Sehr seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen):
- kurzzeitige Erhöhung der Menge bestimmter Antikörper (Immunglobuline - IgM) im Blut, chemische Veränderung im Blut durch den Abbau absterbender Krebszellen
- Nervenschädigungen an Armen und Beinen, Gesichtslähmung
- Herzfehler
- Entzündung der Blutgefäße, einschließlich solcher, die Hautsymptome verursachen
- Atemstillstand
- Schädigung der Darmwand (Perforation)
- schwere Hautprobleme mit Blasenbildung, möglicherweise tödlich. Rötungen, oft verbunden mit Blasen, können auf der Haut oder den Schleimhäuten auftreten, z. B. im Mund, an den Genitalien oder an den Augenlidern, und es kann Fieber auftreten.
- Nierenversagen
- schwerer Sehverlust.
Nicht bekannt (die Häufigkeit, mit der diese Nebenwirkungen auftreten, ist nicht bekannt):
- nicht sofortige Reduktion der weißen Blutkörperchen
- Verringerung der Thrombozytenzahl kurz nach der Infusion - reversibler Zustand, aber in seltenen Fällen lebensbedrohlich
- Hörverlust, Verlust anderer Sinne.
b) wenn Sie wegen rheumatoider Arthritis behandelt werden
Sehr häufige Nebenwirkungen (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):
- Infektionen wie Lungenentzündung (bakteriell)
- Schmerzen beim Wasserlassen (Harnwegsinfektion)
- allergische Reaktionen, die wahrscheinlich während der Infusion auftreten, aber bis zu 24 Stunden nach der Infusion auftreten können
- Blutdruckveränderungen, Übelkeit, Hautausschlag, Fieber, Juckreiz, laufende oder verstopfte Nase, Niesen, Zittern, schneller Herzschlag und Müdigkeit
- Kopfschmerzen
- Veränderungen der vom Arzt geforderten Laboruntersuchungen. Dazu gehört eine Verringerung der Menge bestimmter spezifischer Proteine im Blut (Immunglobuline), die zum Schutz vor Infektionen beitragen.
Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):
- Infektionen wie Bronchialentzündung (Bronchitis)
- Schmerzen und Völlegefühl hinter Nase, Wangen und Augen (Sinusitis), Bauchschmerzen, Erbrechen und Durchfall, Atembeschwerden
- Fußpilzinfektion (Fußpilz)
- hoher Cholesterinspiegel im Blut
- abnorme Empfindungen auf der Haut, wie Taubheit, Kribbeln, Kribbeln oder Brennen, Ischias, Migräne, Schwindel
- Haarverlust
- Angst Depression
- Verdauungsstörungen, Durchfall, Säurereflux, Reizungen und/oder Geschwüre im Rachen und Mund
- Schmerzen in Bauch, Rücken, Muskeln und/oder Gelenken.
Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):
- übermäßige Flüssigkeitsansammlung im Gesicht und am Körper
- Entzündung, Reizung und/oder Spannung in Lunge, Rachen, Husten
- Hautreaktionen, einschließlich Nesselsucht, Juckreiz, Hautausschlag
- allergische Reaktionen einschließlich Keuchen oder Kurzatmigkeit, Anschwellen von Gesicht und Zunge, Kollaps.
Sehr seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen):
- ein Komplex von Symptomen, der innerhalb weniger Wochen nach der Infusion von MabThera auftritt, einschließlich allergischer Reaktionen wie Hautausschlag, Juckreiz, Gelenkschmerzen, geschwollene Lymphdrüsen und Fieber
- schwere Hautreaktionen mit Blasenbildung, die lebensbedrohlich sein können. Rötungen, oft verbunden mit Blasen, können auf der Haut oder den Schleimhäuten auftreten, z. B. im Mund, im Genitalbereich oder im Augenlidbereich, und es kann Fieber auftreten.
Andere selten berichtete Nebenwirkungen der Behandlung mit MabThera umfassen eine Verringerung der Anzahl der weißen Blutkörperchen (Neutrophile), die zur Bekämpfung von Infektionen eingesetzt werden. Einige Infektionen können schwerwiegend sein (siehe Informationen zu Infektionen in diesem Abschnitt).
c) wenn Sie wegen Granulomatose mit Polyangiitis oder wegen mikroskopischer Polyangiitis behandelt werden
Sehr häufige Nebenwirkungen (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):
- Infektionen, wie Lungeninfektionen, Harnwegsinfektionen (schmerzhaftes Wasserlassen), Erkältungen und Herpesinfektionen
- allergische Reaktionen, die wahrscheinlich während der Infusion auftreten, aber bis zu 24 Stunden nach der Infusion auftreten können
- Durchfall
- Husten oder Kurzatmigkeit
- Nasenbluten
- erhöhter Blutdruck
- Schmerzen in den Gelenken oder im Rücken
- Muskelzucken oder -zittern
- schwindlig fühlen
- Zittern (Zittern, oft in den Händen)
- Schlafstörungen (Schlaflosigkeit)
- Schwellung der Hände und Knöchel.
Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):
- Verdauungsstörungen
- Verstopfung
- Hautausschläge, einschließlich Akne oder Hautunreinheiten
- Rötung oder Rötung der Haut
- verstopfte Nase
- Muskelsteifheit oder Muskelschmerzen
- Schmerzen in den Muskeln oder Händen oder Füßen
- geringe Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie)
- niedrige Anzahl von Blutplättchen im BlutErhöhung des Kaliumgehalts im Blut
- Veränderungen des Herzrhythmus oder der Herzfrequenz schneller als normal.
Sehr seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen):
- schwere Hautreaktionen mit Blasenbildung, die lebensbedrohlich sein können. Rötungen, oft verbunden mit Blasen, können auf der Haut oder den Schleimhäuten auftreten, z.
- Wiederauftreten einer früheren Hepatitis-B-Infektion.
MabThera kann auch Veränderungen der von Ihrem Arzt vorgeschriebenen Laboruntersuchungen verursachen.
Wenn Sie MabThera in Kombination mit anderen Arzneimitteln einnehmen, können einige der bei Ihnen auftretenden Nebenwirkungen auf die anderen Arzneimittel zurückzuführen sein.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies schließt alle möglichen Nebenwirkungen ein, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden geben Sie weitere Informationen zur Sicherheit dieses Arzneimittels.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem auf der Packung nach Verwendbarkeit angegebenen Verfallsdatum Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.
Im Kühlschrank lagern (2 ° C - 8 ° C). Bewahren Sie den Behälter in der Umverpackung auf, um ihn vor Licht zu schützen.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Was MabThera enthält
- Der Wirkstoff in MabThera ist Rituximab. Die Durchstechflasche enthält 100 mg Rituximab (10 mg / ml).
- Die sonstigen Bestandteile sind Natriumcitrat, Polysorbat 80, Natriumchlorid, Natriumhydroxid, Salzsäure und Wasser für Injektionszwecke.
Wie MabThera aussieht und Inhalt der Packung
MabThera ist eine klare und farblose Lösung, die als Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung geliefert wird. Die 10-ml-Durchstechflaschen sind in Packungen mit 2 Durchstechflaschen erhältlich.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
MABTHERA 100 MG KONZENTRAT ZUR INFUSIONSLÖSUNG
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jeder ml enthält 10 mg Rituximab.
Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Rituximab.
Rituximab ist ein gentechnisch hergestellter chimärer monoklonaler Maus-/Mensch-Antikörper, der aus einem glykosylierten Immunglobulin mit konstanten Regionen von humanem IgG1 und variablen Sequenzen der leichten und schweren Kette der Maus besteht.
Der Antikörper wird unter Verwendung einer Säugerzellsuspensionskultur (Ovarien des chinesischen Hamsters) hergestellt und durch affine Chromatographie und Ionenaustausch gereinigt, einschließlich spezifischer Verfahren zur Virusinaktivierung und -entfernung.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Klare und farblose Flüssigkeit.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
MabThera ist bei Erwachsenen für die folgenden Indikationen indiziert:
Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)
MabThera ist angezeigt zur Behandlung von zuvor unbehandelten Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III-IV in Kombination mit einer Chemotherapie.
Die MabThera-Erhaltungstherapie ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom, die auf eine Induktionstherapie ansprechen.
Die MabThera-Monotherapie ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III-IV, die chemoresistent sind oder nach einer Chemotherapie einen zweiten oder nachfolgenden Rückfall erleiden.
MabThera ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit CD20-positivem diffusem großzelligem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom in Kombination mit einer CHOP-Chemotherapie (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon).
Chronische lymphatische Leukämie (CLL)
MabThera in Kombination mit Chemotherapie ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit zuvor unbehandelter und rezidivierter/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie. Für Patienten, die zuvor mit monoklonalen Antikörpern, einschließlich MabThera, behandelt wurden, oder für Patienten, die auf eine vorherige Behandlung mit MabThera plus Chemotherapie refraktär waren, liegen nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vor.
Siehe Abschnitt 5.1 für weitere Informationen.
Rheumatoide Arthritis
MabThera in Kombination mit Methotrexat ist angezeigt zur Behandlung von schwerer aktiver rheumatoider Arthritis bei erwachsenen Patienten, die auf andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs), einschließlich eines oder mehrerer Inhibitoren des Faktors der Tumornekrose, „unzureichend ansprechen“ oder diese nicht vertragen (TNF).
Es hat sich gezeigt, dass MabThera das Fortschreiten der Gelenkschädigung gemäß Röntgenuntersuchung verringert und die körperliche Funktion verbessert, wenn es in Kombination mit Methotrexat gegeben wird.
Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis
MabThera in Kombination mit Glukokortikoiden ist angezeigt zur Remissionsinduktion bei erwachsenen Patienten mit Granulomatose mit (Wegener-) Polyangiitis (GPA) und schwerer aktiver mikroskopischer Polyangiitis (MPA).
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
MabThera sollte unter strenger Aufsicht eines erfahrenen medizinischen Fachpersonals und in einer Umgebung mit sofortiger Verfügbarkeit von Reanimationsgeräten verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Vor jeder Anwendung von MabThera sollte immer eine Prämedikation mit einem Antipyretikum und einem Antihistaminikum, zum Beispiel Paracetamol und Diphenhydramin, eingenommen werden.
Bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom und chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) sollte eine Prämedikation mit Glukokortikoiden in Betracht gezogen werden, wenn MabThera nicht in Kombination mit einer glukokortikoidhaltigen Chemotherapie gegeben wird.
Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis sollte die Prämedikation mit Methylprednisolon 100 mg intravenös 30 Minuten vor der Infusion von MabThera abgeschlossen sein, um die Häufigkeit und Schwere von infusionsbedingten Reaktionen (IRRs) zu verringern.
Bei Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis (Wegener) oder mikroskopischer Polyangiitis wird eine intravenöse Gabe von Methylprednisolon in einer Dosis von 1000 mg / Tag für 1 bis 3 Tage vor der ersten Infusion von MabThera empfohlen (die letzte Dosis Methylprednisolon kann am selben Tag verabreicht werden) als erste Infusion von MabThera) Danach sollte orales Prednison in einer Dosis von 1 mg / kg / Tag (80 mg / Tag sollten nicht überschritten werden und das Ausschleichen sollte je nach klinischem Zustand so schnell wie möglich erfolgen) während und nach der Behandlung mit MabThera.
Dosierung
& EGRAVE; Es ist wichtig, das Etikett des Arzneimittels zu überprüfen, um sicherzustellen, dass dem Patienten die richtige Formulierung (intravenös oder subkutan) wie verordnet verabreicht wird.
Non-Hodgkin-Lymphom
Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom
Assoziationstherapie
Die empfohlene Dosis von MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie zur Induktionsbehandlung von zuvor unbehandelten oder rezidivierten/refraktären Patienten mit follikulärem Lymphom beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche pro Zyklus für bis zu 8 Zyklen.
MabThera sollte an Tag 1 jedes Chemotherapiezyklus nach i.v. Glukokortikoidkomponente der Chemotherapie, falls zutreffend.
Erhaltungstherapie
• Zuvor unbehandeltes follikuläres Lymphom
Die empfohlene Dosis von MabThera, die als Erhaltungstherapie für zuvor unbehandelte Patienten mit follikulärem Lymphom angewendet wird, die auf eine Induktionsbehandlung angesprochen haben, beträgt: 375 mg / m2 Körperoberfläche einmal alle zwei Monate (beginnend 2 Monate nach der letzten Dosis der Therapie) Induktion) bis zur Erkrankung Progression oder für einen Zeitraum von maximal zwei Jahren.
• Rezidiviertes/refraktäres follikuläres Lymphom
Die empfohlene Dosis von MabThera zur Erhaltungstherapie bei Patienten mit rezidiviertem/resistentem follikulärem Lymphom, die auf eine Induktionsbehandlung angesprochen haben, beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal alle 3 Monate (beginnend 3 Monate nach der letzten Therapiedosis). Krankheitsprogression oder für einen Zeitraum von maximal zwei Jahren.
Monotherapie
• Rezidiviertes/refraktäres follikuläres Lymphom
Die empfohlene Dosis der MabThera-Monotherapie zur Induktionsbehandlung bei erwachsenen Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III-IV, die chemoresistent sind oder nach der Chemotherapie einen zweiten oder nachfolgenden Rückfall erleiden, beträgt 375 mg / m2 Körperoberfläche, verabreicht als intravenöse Infusion. einmal pro Woche für vier Wochen.
Bei einer erneuten Behandlung mit MabThera-Monotherapie bei Patienten, die auf eine vorherige Behandlung mit MabThera-Monotherapie bei rezidiviertem/refraktärem follikulärem Lymphom angesprochen haben, beträgt die empfohlene Dosis 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich als intravenöse Infusion über vier Wochen (siehe Abschnitt 5.1). ).
Diffuses großzelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom
MabThera muss in Kombination mit einer CHOP-Chemotherapie angewendet werden. Die empfohlene Dosierung beträgt 375 mg / m2 Körperoberfläche, verabreicht an Tag 1 jedes Chemotherapiezyklus für 8 Zyklen nach intravenöser Infusion der Glukokortikoidkomponente von CHOP. Die Sicherheit und Wirksamkeit von MabThera in Kombination mit anderen Chemotherapien beim diffusen großzelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom ist noch nicht erwiesen.
Dosisanpassungen während der Behandlung
Eine Dosisreduktion von MabThera wird nicht empfohlen. Wenn MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wird, sollten Standarddosisreduktionen für Chemotherapie-Arzneimittel angewendet werden.
Chronischer lymphatischer Leukämie
Um das Risiko eines Tumorlysesyndroms zu verringern, wird bei CLL-Patienten eine Prophylaxe mit ausreichender Flüssigkeitszufuhr und Gabe von Uricostaten ab 48 Stunden vor Therapiebeginn empfohlen Bei CLL-Patienten mit einer Lymphozytenzahl > 25 x 109 / L wird die Gabe von Prednison / Prednisolon 100 mg intravenös unmittelbar vor der MabThera-Infusion, um die Häufigkeit und Schwere akuter Infusionsreaktionen und/oder des Zytokinfreisetzungssyndroms zu verringern.
Die empfohlene Dosierung von MabThera in Kombination mit Chemotherapie bei zuvor unbehandelten und rezidivierten/refraktären Patienten beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche, verabreicht am Tag 0 des ersten Behandlungszyklus, gefolgt von 500 mg/m2 Körperoberfläche, verabreicht am Tag 1 jedes weiteren Zyklus für insgesamt 6 Zyklen. Nach der Infusion von MabThera sollte eine Chemotherapie erfolgen.
Rheumatoide Arthritis
Patienten, die MabThera erhalten, sollten bei jeder Infusion den Patientenpass erhalten.
Ein MabThera-Zyklus besteht aus zwei intravenösen Infusionen von jeweils 1000 mg. Die empfohlene Dosierung von MabThera beträgt 1000 mg als intravenöse Infusion, gefolgt von einer zweiten intravenösen Infusion von 1000 mg zwei Wochen später.
Die Notwendigkeit einer weiteren Behandlung sollte 24 Wochen nach dem vorherigen Zyklus beurteilt werden. Eine erneute Behandlung sollte zu diesem Zeitpunkt erfolgen, wenn die restliche Krankheitsaktivität bestehen bleibt, andernfalls sollte die erneute Behandlung verschoben werden, bis die restliche Krankheitsaktivität wieder auftritt.
Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass ein klinisches Ansprechen in der Regel innerhalb von 16 bis 24 Wochen nach einem anfänglichen Behandlungszyklus erreicht wird. Bei Patienten, die innerhalb dieses Zeitraums keinen therapeutischen Nutzen sehen, sollte sorgfältig überlegt werden, ob die Therapie fortgesetzt werden soll.
Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis
Patienten, die mit MabThera behandelt werden, sollten bei jeder Infusion den Patientenpass erhalten.
Die empfohlene Dosierung von MabThera zur Induktionstherapie der Remission der Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis beträgt 375 mg / m2 Körperoberfläche, verabreicht durch intravenöse Infusion einmal wöchentlich für 4 Wochen (4 Infusionen insgesamt).
Bei Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis wird während und nach der Behandlung mit MabThera eine Lungenentzündungsprophylaxe empfohlen. Pneumocystis jiroveci, (PCP), wie zutreffend.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von MabThera bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist noch nicht erwiesen.Es liegen keine Daten vor.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (Alter > 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Art der Verabreichung
Die zubereitete MabThera-Lösung sollte als intravenöse Infusion über eine spezielle Leitung verabreicht werden. Es sollte nicht als intravenöser Schub oder Bolus verabreicht werden. Patienten sollten sorgfältig auf das Auftreten eines Zytokinfreisetzungssyndroms überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4) Bei Patienten, die schwere Reaktionen entwickeln, insbesondere schwere Atemnot, Bronchospasmus oder Hypoxie, sollte die Infusion sofort abgebrochen werden. Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom sollten dann durch Durchführung geeigneter Labortests auf das Vorliegen eines Tumorlysesyndroms und auf das Vorliegen einer Lungeninfiltration durch Röntgenthorax untersucht werden.Bei allen Patienten sollte die Infusion nicht wieder aufgenommen werden, bis alle Fälle vollständig abgeklungen sind Symptome und Normalisierung von Laborwerten und Röntgenthorax. Erst dann kann die Infusion mit einer um die Hälfte reduzierten Anfangsgeschwindigkeit wieder aufgenommen werden.Sollten dieselben schwerwiegenden Nebenwirkungen erneut auftreten, sollte die Entscheidung zum Abbruch der Behandlung im Einzelfall sorgfältig erwogen werden.
Leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen (IRR) (siehe Abschnitt 4.8) sprechen im Allgemeinen auf eine Verringerung der Infusionsgeschwindigkeit an.Wenn sich die Symptome bessern, kann die Infusionsgeschwindigkeit erhöht werden.
Erster Aufguss
Die empfohlene anfängliche Infusionsrate beträgt 50 mg / h; nach den ersten 30 Minuten kann es in Schritten von 50 mg/h alle 30 Minuten bis auf maximal 400 mg/h erhöht werden.
Nachfolgende Infusionen
Für alle Indikationen
Nachfolgende Dosen von MabThera können mit einer anfänglichen Infusionsrate von 100 mg/h verabreicht und um 100 mg/h in 30-Minuten-Intervallen bis auf maximal 400 mg/h gesteigert werden.
Nur bei rheumatoider Arthritis
Alternatives Schema zur schnelleren Verabreichung nachfolgender Infusionen
Wenn bei der ersten oder nachfolgenden Infusionen, die mit der 1000-mg-Dosis von MabThera gemäß dem Standard-Infusionsschema verabreicht wurden, bei den Patienten keine schwere infusionsbedingte Reaktion aufgetreten ist, können die zweite und die nachfolgenden Infusionen mit einer schnelleren Rate mit derselben Rate verabreicht werden . Konzentration der vorherigen Infusionen (4 mg / ml für ein Volumen von 250 ml).
Beginnen Sie die Infusion mit einer Geschwindigkeit von 250 mg / h für die ersten 30 Minuten und dann 600 mg / h für die nächsten 90 Minuten.Wenn die schnellere Infusion gut vertragen wird, kann das gleiche Infusionsschema für die Verabreichung der nachfolgenden Infusionen verwendet werden.
Die schnellere Infusion sollte nicht an Patienten mit klinisch signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen, einschließlich Arrhythmien, verabreicht werden oder bei denen in der Vergangenheit schwere Reaktionen auf die Infusion von Rituximab oder eine andere Biologika-Vorbehandlung aufgetreten sind.
04.3 Kontraindikationen
Kontraindikationen für die Anwendung bei Non-Hodgkin-Lymphom und chronischer lymphatischer Leukämie
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Mausproteine oder einen der anderen in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Aktive, schwere Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten in einem stark immunsupprimierten Zustand.
Kontraindikationen für die Anwendung bei rheumatoider Arthritis, bei Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Mausproteine oder einen der anderen in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Aktive, schwere Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten in einem stark immunsupprimierten Zustand.
Schwere Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse IV) oder schwere, unkontrollierte Herzerkrankung (siehe Abschnitt 4.4 für andere Herzerkrankungen).
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln zu verbessern, sollte der Produktname MabThera eindeutig in der Patientenakte vermerkt werden.
Progressive multifokale Leukenzephalopathie
Allen Patienten, die mit MabThera zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis behandelt werden, muss bei jeder Infusion der Patientenpass ausgehändigt werden. Der Patientenpass enthält wichtige Sicherheitsinformationen für Patienten bezüglich des Risikos potenziell schwerwiegender Infektionen, einschließlich progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML).
Nach der Anwendung von MabThera wurden sehr selten tödliche Fälle von PML berichtet. Die Patienten sollten in regelmäßigen Abständen auf neue oder sich verschlimmernde neurologische Symptome oder auf Anzeichen, die auf eine PML hindeuten, überwacht werden. Bei Verdacht auf PML sollten weitere Verabreichungen ausgesetzt werden die Diagnose einer PML wurde ausgeschlossen Der Arzt sollte den Patienten untersuchen, um festzustellen, ob die Symptome auf eine neurologische Dysfunktion hindeuten und wenn ja, ob diese Symptome möglicherweise auf eine PML hindeuten. Bei klinischer Indikation sollte eine neurologische Beratung in Anspruch genommen werden.
Im Zweifelsfall sollten weitere Untersuchungen in Betracht gezogen werden, einschließlich Tests wie MRT, vorzugsweise mit Kontrastmittel, Liquor (CSF)-Tests zur Beurteilung der JC-Virus-DNA und wiederholte neurologische Untersuchungen.
Ärzte sollten besonders auf Symptome achten, die auf eine PML hindeuten, die der Patient möglicherweise nicht bemerkt (z. B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome). Der Patient sollte auch angewiesen werden, seinen Partner oder seine Bezugsperson über die Behandlung zu informieren, da er Symptome bemerken kann, die dem Patienten nicht bekannt sind.
Wenn ein Patient eine PML entwickelt, muss die Anwendung von MabThera dauerhaft abgebrochen werden.
Nach der Rekonstitution des Immunsystems bei immungeschwächten Patienten mit PML wurde eine Stabilisierung oder Verbesserung festgestellt. Es ist nicht bekannt, ob die Früherkennung von PML und das Absetzen der MabThera-Therapie zu einer ähnlichen Stabilisierung oder Verbesserung führen.
Non-Hodgkin-Lymphom und chronische lymphatische Leukämie
Infusionsbedingte Reaktionen
MabThera ist mit infusionsbedingten Reaktionen verbunden, die möglicherweise mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren verbunden sind. Das Zytokin-Freisetzungssyndrom kann klinisch nicht von akuten Überempfindlichkeitsreaktionen unterschieden werden.
Diese Reihe von Reaktionen, die das Zytokinfreisetzungssyndrom, das Tumorlysesyndrom und anaphylaktische und Überempfindlichkeitsreaktionen umfassen, werden unten beschrieben. Diese Reaktionen hängen nicht speziell mit dem Verabreichungsweg von MabThera zusammen und können bei beiden Formulierungen beobachtet werden.
Nach der Markteinführung der intravenösen Darreichungsform von MabThera wurde über schwerwiegende und tödliche infusionsbedingte Reaktionen berichtet, die innerhalb von 30 Minuten bis 2 Stunden nach Beginn der ersten intravenösen Infusion von MabThera auftraten Diese Reaktionen waren durch pulmonale Ereignisse und in einigen Fällen gekennzeichnet Fälle umfassten schnelle Tumorlyse und Symptome eines Tumorlysesyndroms sowie Fieber, Schüttelfrost, Schüttelfrost, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem und andere Symptome (siehe Abschnitt 4.8).
Das schwere Zytokin-Freisetzungssyndrom ist gekennzeichnet durch schwere Dyspnoe, oft begleitet von Bronchospasmus und Hypoxie, sowie Fieber, Schüttelfrost, Zittern, Nesselsucht und Angioödem. Dieses Syndrom kann mit einigen Merkmalen des Tumorlysesyndroms wie Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperphosphatämie, akutem Nierenversagen, erhöhter Laktatdehydrogenase (LDH)-Konzentration verbunden sein und kann mit akutem Atemversagen und Tod einhergehen. Akute Ateminsuffizienz kann von Ereignissen wie interstitielle Infiltration der Lunge oder Lungenödem begleitet werden, die im Röntgenthorax sichtbar sind.Das Syndrom tritt häufig innerhalb von ein bis zwei Stunden nach Beginn der ersten Infusion auf. Patienten mit einer Lungeninsuffizienz oder einer Lungentumorinfiltration in der Anamnese können ein erhöhtes Risiko für schlechte Ergebnisse haben und sollten mit größerer Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten, die ein schweres Zytokinfreisetzungssyndrom entwickeln, sollte die Infusion sofort abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.2) und eine aggressive symptomatische Behandlung erhalten.Da auf eine anfängliche Besserung der klinischen Symptome eine Verschlechterung folgen kann, sollten diese Patienten bis zum Auftreten des Tumorlysesyndroms und Lungeninfiltration gelöst oder ausgeschlossen.
Die weitere Behandlung von Patienten nach vollständigem Abklingen der Symptome und Anzeichen führte in seltenen Fällen zu einem erneuten Auftreten eines schweren Zytokinfreisetzungssyndroms.
Patienten mit hoher Tumorlast oder mit einer hohen Anzahl (≥ 25 x 109 / l) zirkulierender neoplastischer Zellen wie CLL-Patienten, die ein erhöhtes Risiko für ein besonders schweres Zytokin-Freisetzungssyndrom haben können, sollten mit äußerster Vorsicht behandelt werden. Diese Patienten sollten während der ersten Infusion sehr engmaschig überwacht werden. Bei solchen Patienten sollte erwogen werden, eine reduzierte Infusionsrate für die erste Infusion oder eine Aufteilung der Dosis über zwei Tage während des ersten Zyklus und jedes weiteren Zyklus zu verwenden, wenn die Lymphozytenzahl immer noch > 25 x 109 / l beträgt.
Infusionsbedingte Nebenwirkungen aller Art (einschließlich Zytokinfreisetzungssyndrom, begleitet von Hypotonie und Bronchospasmus bei 10 % der Patienten) wurden bei 77 % der mit MabThera behandelten Patienten beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Symptome sind im Allgemeinen reversibel der MabThera-Infusion und unter Gabe von Antipyretika, Antihistaminika und gelegentlich Sauerstoff, intravenöser Kochsalzlösung oder Bronchodilatatoren und gegebenenfalls Glukokortikoiden.Zu schweren Reaktionen siehe oben beschriebenes Zytokinfreisetzungssyndrom.
Anaphylaktische und andere Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei Patienten nach intravenöser Verabreichung von Proteinen berichtet. Im Gegensatz zum Zytokin-Freisetzungssyndrom treten Überempfindlichkeitsreaktionen typischerweise innerhalb von Minuten nach Beginn der Infusion auf. Im Falle einer allergischen Reaktion während der Anwendung von MabThera, Arzneimittel zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen, z. Epinephrin (Adrenalin), Antihistaminika und Glukokortikoide sollten zur sofortigen Anwendung zur Verfügung stehen Klinische Manifestationen der Anaphylaxie können den klinischen Manifestationen des Zytokin-Release-Syndroms (oben beschrieben) ähneln. Reaktionen, die einer Überempfindlichkeit zugeschrieben werden, wurden seltener berichtet als solche, die auf eine Zytokinfreisetzung zurückgeführt werden.
In einigen Fällen wurden als zusätzliche Reaktionen Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, Lungenödem und akute reversible Thrombozytopenie berichtet. Während der Anwendung von MabThera kann eine Hypotonie auftreten, daher sollte ein Absetzen von blutdrucksenkenden Arzneimitteln 12 Stunden vor der MabThera-Infusion in Erwägung gezogen werden.
Herzerkrankungen
Bei mit MabThera behandelten Patienten sind Fälle von Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz und/oder Myokardinfarkt aufgetreten. Daher sollten Patienten mit Herzerkrankungen und/oder kardiotoxischer Chemotherapie in der Vorgeschichte sorgfältig überwacht werden.
Hämatologische Toxizität
Obwohl MabThera allein nicht myelosuppressiv ist, ist bei der Behandlung von Patienten mit autologen Knochenmarkplättchen-Neutrophilen und anderen Risikogruppen mit vermutlich eingeschränkter Knochenmarkfunktion ohne Induktion einer Myelotoxizität besondere Vorsicht geboten.
Während der Behandlung mit MabThera sollte regelmäßig ein großes Blutbild einschließlich Neutrophilen- und Thrombozytenzahl durchgeführt werden.
Infektionen
Während der Behandlung mit MabThera können schwerwiegende Infektionen, einschließlich Todesfällen, auftreten (siehe Abschnitt 4.8).
MabThera darf nicht bei Patienten mit schweren aktiven Infektionen (z. B. Tuberkulose, Sepsis und opportunistische Infektionen, siehe Abschnitt 4.3) angewendet werden.
Ärzte sollten vorsichtig sein, wenn sie die Anwendung von MabThera bei Patienten mit wiederkehrenden oder chronischen Infektionen in der Vorgeschichte oder mit Grunderkrankungen erwägen, die die Patienten für schwere Infektionen weiter anfällig machen können (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Patienten, die MabThera erhielten, wurden Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierung berichtet, einschließlich Berichte über fulminante Hepatitis mit tödlichem Ausgang. Die meisten dieser Probanden erhielten auch eine zytotoxische Chemotherapie. Begrenzte Informationen aus einer Studie an Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL deuten darauf hin, dass die Behandlung mit MabThera auch das Ergebnis einer primären Hepatitis-B-Infektion verschlechtern kann. Vor Beginn der Behandlung mit MabThera sollte bei allen Patienten ein Screening auf das Hepatitis-B-Virus (HBV) durchgeführt werden mindestens HBsAg- und HBcAb-Dosierung umfassen. Diese Tests können dann gemäß den lokalen Richtlinien durch andere geeignete Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Infektion sollten nicht mit MabThera behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (sowohl HBsAg als auch HBcAb) sollten untersucht werden von einem hepatologischen Kliniker vor Beginn der Behandlung und sollte gemäß den lokalen klinischen Standards überwacht und nachverfolgt werden, um eine Reaktivierung von Hepatitis B zu verhindern.
Sehr seltene Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) wurden nach der Markteinführung von MabThera bei NHL und CLL berichtet (siehe Abschnitt 4.8) Die meisten Patienten hatten MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen eines Programms zur Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten.
Immunisierung
Die Sicherheit einer Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen nach einer MabThera-Therapie wurde bei NHL- und CLL-Patienten nicht untersucht, und eine Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen. Patienten, die mit MabThera behandelt werden, können nicht-virale Impfungen erhalten. Ansprechraten auf nicht lebende Viren In einer nicht randomisierten Studie hatten Patienten mit rezidiviertem niedriggradigem NHL, die eine MabThera-Monotherapie erhielten, im Vergleich zu unbehandelten gesunden Probanden eine geringere Ansprechrate auf die Impfung mit Tetanus-Booster-Antigenen (16 % gegenüber 81 %) und Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH)-Neoantigene (4 % gegenüber 76 % bei Auswertung auf > 2-fachen Anstieg des Antikörpertiters) Bei CLL werden ähnliche Ergebnisse erwartet, wenn man die Ähnlichkeiten zwischen den beiden Krankheiten berücksichtigt, dies wurde jedoch nicht in klinischen Studien untersucht . prätherapeutische Antikörper gegen ein Antigenpanel (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, Mumps, Röteln, Windpocken) wurde für mindestens 6 Monate nach der Behandlung mit MabThera beibehalten.
Hautreaktionen
Es wurde über schwerwiegende Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In solchen Fällen sollte die Behandlung bei Verdacht auf einen Zusammenhang mit MabThera dauerhaft abgebrochen werden. Rheumatoide Arthritis, Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis.
Patienten mit rheumatoider Arthritis, die gegenüber Methotrexat (MTX) naiv sind
Die Anwendung von MabThera wird bei MTX-naiven Patienten nicht empfohlen, da kein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis nachgewiesen wurde.
Infusionsbedingte Reaktionen
MabThera ist mit infusionsbedingten Reaktionen (IRRs) verbunden, die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren verbunden sein können Vor jeder Infusion von MabThera sollte eine Prämedikation mit Analgetika/Antipyretika und einem Antihistaminikum verabreicht werden Bei rheumatoider Arthritis sollte vor jeder Infusion von MabThera immer eine Prämedikation mit Glukokortikoiden verabreicht werden, um die Häufigkeit und Schwere der IRR zu verringern (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Nach Markteinführung wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis über schwerwiegende Fälle von IRR mit tödlichem Ausgang berichtet.
Bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis waren die meisten infusionsbedingten Reaktionen in klinischen Studien von leichter bis mäßiger Intensität. Die häufigsten Symptome waren allergische Reaktionen wie Kopfschmerzen, Juckreiz, Rachenreizung, Rötung, Hautausschlag, Nesselsucht, Bluthochdruck und Fieber. Im Allgemeinen war der Anteil der Patienten, bei denen eine Infusionsreaktion auftrat, nach der ersten Infusion höher als nach der zweiten in jedem Behandlungszyklus.Die Inzidenz von IRR nahm in den nachfolgenden Zyklen ab (siehe Abschnitt 4.8). Die berichteten Reaktionen waren im Allgemeinen reversibel, wenn die Infusionsgeschwindigkeit verringert oder die Anwendung von MabThera beendet wurde und wenn Antipyretika, Antihistaminika und gelegentlich Sauerstoff, intravenöse Kochsalzlösung oder Bronchodilatatoren und gegebenenfalls Glukokortikoide eingenommen wurden Erkrankungen und Patienten, bei denen frühere kardiopulmonale Nebenwirkungen aufgetreten sind.Beenden Sie die Anwendung von MabThera je nach Schwere der IRR und der erforderlichen Intervention vorübergehend oder dauerhaft. In den meisten Fällen kann die Infusion durch Reduzierung der Infusionsrate auf 50 % (zB von 100 mg/h auf 50 mg/h) wieder aufgenommen werden, wenn die Symptome vollständig abgeklungen sind.
Arzneimittel zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen, z. Adrenalin (Adrenalin), Antihistaminika und Glukokortikoide sollten für den Fall von allergischen Reaktionen während der Anwendung von MabThera zur sofortigen Anwendung verfügbar sein.
Es liegen keine Daten zur Sicherheit von MabThera bei Patienten mit mittelschwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III) oder schwerer, unkontrollierter Herzerkrankung vor.Bei mit MabThera behandelten Patienten wurde beobachtet, dass vorbestehende kardiale Ischämie wie Angina pectoris ebenso wie Vorhofflimmern und -flattern symptomatisch wurden Vorerkrankungen kardiopulmonale Nebenwirkungen, das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen aufgrund von Infusionsreaktionen sollte vor der Behandlung mit MabThera in Betracht gezogen und die Patienten sollten während der Anwendung engmaschig überwacht werden MabThera-Infusion.
Die IRR bei Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis waren ähnlich denen, die in klinischen Studien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet wurden (siehe Abschnitt 4.8).
Herzerkrankungen
Bei mit MabThera behandelten Patienten sind Fälle von Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz und/oder Myokardinfarkt aufgetreten. Daher sollten Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte engmaschig überwacht werden (siehe „Infusionsbedingte Reaktionen“ oben).
Infektionen
Basierend auf dem Wirkmechanismus von MabThera und dem Wissen, dass B-Zellen eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung einer normalen Immunantwort spielen, haben Patienten nach der Behandlung mit MabThera ein erhöhtes Infektionsrisiko (siehe Abschnitt 5.1). Therapie mit MabThera (siehe Abschnitt 4.8) MabThera darf nicht an Patienten mit schwerer aktiver Infektion (z. B. Tuberkulose, Sepsis und opportunistische Infektionen, siehe Abschnitt 4.3) oder an schwer immunsupprimierte Patienten verabreicht werden.
(z.B. bei sehr niedrigen CD4- oder CD8-Werten). Ärzte sollten Vorsicht walten lassen, wenn sie die Anwendung von MabThera bei Patienten mit rezidivierenden oder chronischen Infektionen in der Anamnese oder mit Grunderkrankungen, die die Patienten für schwere Infektionen weiter anfällig machen können, zB Hypogammaglobulinämie, erwägen (siehe Abschnitt 4.8) Immunglobuline werden vor Beginn der Behandlung mit MabThera bestimmt.
Patienten, bei denen nach der Behandlung mit MabThera Anzeichen und Symptome einer Infektion auftreten, sollten umgehend untersucht und angemessen behandelt werden. Vor Beginn einer weiteren Behandlung mit MabThera sollten die Patienten erneut auf potenzielle Infektionsrisiken hin untersucht werden.
Nach der Anwendung von MabThera zur Behandlung von rheumatoider Arthritis und Autoimmunerkrankungen, einschließlich systemischem Lupus erythematodes (SLE) und Vaskulitis, wurden sehr seltene Fälle von tödlich verlaufender progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) berichtet.
Hepatitis-B-Infektion
Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis, die MabThera erhielten, wurden Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierung, einschließlich solcher mit tödlichem Ausgang, berichtet.
Ein Screening auf das Hepatitis-B-Virus (HBV) sollte bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung mit MabThera durchgeführt werden und mindestens HBsAg- und HBcAb-Tests umfassen Diese Tests können dann gemäß den lokalen Richtlinien durch andere geeignete Marker ergänzt werden B-Infektion sollte nicht mit MabThera behandelt werden.Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (sowohl HBsAg als auch HBcAb) sollten von einem hepatologischen Kliniker untersucht und gemäß den lokalen klinischen Standards überwacht und nachverfolgt werden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zu verhindern.
Spät einsetzende Neutropenie
Messen Sie die Neutrophilenzahl vor jeder Behandlung mit MabThera und in regelmäßigen Abständen bis zu 6 Monate nach Beendigung der Behandlung und bei Anzeichen oder Symptomen einer Infektion (siehe Abschnitt 4.8).
Hautreaktionen
Es wurde über schwerwiegende Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In solchen Fällen sollte die Behandlung bei Verdacht auf einen Zusammenhang mit MabThera dauerhaft abgebrochen werden.
Immunisierung
Ärzte sollten vor der Behandlung mit MabThera den Impfstatus des Patienten überprüfen und die aktuellen Impfrichtlinien befolgen.Die Impfung sollte mindestens 4 Wochen vor der ersten Verabreichung von MabThera abgeschlossen sein.
Die Sicherheit einer Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen nach einer MabThera-Therapie wurde nicht untersucht, daher wird eine Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen während der MabThera-Therapie oder während der Periode der peripheren B-Zell-Depletion nicht empfohlen.
Patienten, die mit MabThera behandelt werden, können Impfungen mit nicht lebenden Viren erhalten. Die Ansprechraten auf nicht lebende Virusimpfstoffe können jedoch verringert werden. In einer randomisierten Studie hatten Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit MabThera und Methotrexat behandelt wurden, ähnliche Ansprechraten wie Patienten, die nur Methotrexat auf Tetanus-Booster-Antigene erhielten (39 % gegenüber 42 %), reduzierte Raten auf den Polysaccharid-Impfstoff 82 % auf mindestens 2 Anti-Pneumokokken-Antikörper-Serotypen) und KLH-Neoantigene (47 % gegenüber 93 %) bei Gabe 6 Monate nach MabThera. Wenn während der MabThera-Therapie Impfungen gegen nicht lebende Viren erforderlich sind, sollten diese mindestens 4 Wochen vor Beginn des nächsten MabThera-Kurses abgeschlossen sein.
In der "globalen Erfahrung mit wiederholten Behandlungen mit MabThera in einem Jahr bei" rheumatoider Arthritis ist der Prozentsatz der Patienten mit positiven Antikörpertitern gegen S. pneumoniae, Influenza, Mumps, Röteln, Windpocken und Tetanustoxin waren im Allgemeinen ähnlich den Ausgangswerten.
Gleichzeitige/sequentielle Anwendung anderer DMARDs zur Behandlung von rheumatoider Arthritis
Die gleichzeitige Anwendung von MabThera und anderen antirheumatischen Therapien als den in der Indikation und Dosierung für rheumatoide Arthritis angegebenen wird nicht empfohlen.
Es liegen nur begrenzte Daten aus klinischen Studien vor, um die Sicherheit einer sequentiellen Anwendung anderer DMARDs (einschließlich TNF-Inhibitoren und anderer Biologika) nach MabThera vollständig zu bewerten (siehe Abschnitt 4.5).Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass die Rate klinisch relevanter Infektionen unverändert bleibt, wenn diese Therapien bei Patienten angewendet, die zuvor mit MabThera behandelt wurden; Patienten sollten jedoch engmaschig auf Anzeichen einer Infektion überwacht werden, wenn biologische Wirkstoffe und/oder DMARDs nach der MabThera-Therapie angewendet werden.
Neoplasmen
Immunmodulatorische Medikamente können das Krebsrisiko erhöhen. Aufgrund der begrenzten Erfahrungen mit MabThera bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (siehe Abschnitt 4.8) scheinen die aktuellen Daten kein erhöhtes Malignitätsrisiko zu vermuten, jedoch kann das mögliche Risiko der Entwicklung solider Tumoren derzeit nicht ausgeschlossen werden.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Derzeit liegen nur begrenzte Daten zu möglichen Arzneimittelwechselwirkungen mit MabThera vor.
Bei CLL-Patienten scheint die gleichzeitige Anwendung mit MabThera keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Fludarabin oder Cyclophosphamid zu haben. Darüber hinaus gibt es keine offensichtliche Wirkung von Fludarabin und Cyclophosphamid auf die Pharmakokinetik von MabThera.
Die gleichzeitige Anwendung mit Methotrexat hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von MabThera bei Patienten mit rheumatoider Arthritis.
Patienten, die anti-Maus- oder anti-chimäre Antikörper (HAMA / HACA) entwickelt haben, können bei Behandlung mit anderen diagnostischen oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern allergische oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln.
Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis erhielten 283 Patienten anschließend eine biologische DMARD-Therapie nach MabThera. Bei diesen Patienten betrug die Rate klinisch relevanter Infektionen während der Behandlung mit MabThera 6,01 pro 100 Patientenjahre im Vergleich zu 4,97 pro 100 Patientenjahre nach der Behandlung mit biologischem DMARD.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Verhütung bei Männern und Frauen
Da Rituximab bei Patienten mit B-Zell-Mangel eine lange Retentionszeit aufweist, sollten Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung und bis zu 12 Monate nach Abschluss der MabThera-Therapie wirksame Verhütungsmethoden anwenden.
Schwangerschaft
Es ist bekannt, dass IgG-Immunglobuline die Plazentaschranke passieren.
Die B-Zell-Spiegel bei Säuglingen nach einer mütterlichen Exposition gegenüber MabThera wurden in klinischen Studien nicht untersucht. Es liegen keine angemessenen und gut kontrollierten Daten aus Studien an schwangeren Frauen vor, jedoch wurde bei Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft MabThera ausgesetzt waren, über eine vorübergehende B-Zell-Depletion und Lymphozytopenie berichtet. Ähnliche Wirkungen wurden in Tierstudien beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Aus diesem Grund sollte MabThera schwangeren Frauen nicht verabreicht werden, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko.
Stillen
Es ist nicht bekannt, ob Rituximab in die Muttermilch übergeht. Da mütterliches IgG jedoch in die Muttermilch ausgeschieden wird und Rituximab in der Milch von säugenden Affen nachgewiesen wurde, sollten Frauen während der Behandlung mit MabThera und für 12 Monate nach der Behandlung mit MabThera nicht stillen.
Fruchtbarkeit
Tierstudien zeigten keine schädlichen Wirkungen von Rituximab auf die Fortpflanzungsorgane.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von MabThera auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt, obwohl die bisher berichteten pharmakologischen Wirkungen und Nebenwirkungen darauf hindeuten, dass MabThera keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Fahrzeugen hat.
04.8 Nebenwirkungen
Erfahrung mit Non-Hodgkin-Lymphom und chronischer lymphatischer Leukämie
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das allgemeine Sicherheitsprofil von MabThera bei Non-Hodgkin-Lymphom und chronischer lymphatischer Leukämie basiert auf Daten von Patienten in klinischen Studien und der Überwachung nach Markteinführung. Diese Patienten wurden mit MabThera als Monotherapie (als Induktionsbehandlung oder als Erhaltungstherapie nach der Induktion) oder in Kombination mit Chemotherapie behandelt.
Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) bei Patienten, die MabThera erhielten, waren die IRRs, die bei den meisten Patienten während der ersten Infusion auftraten. Die Inzidenz infusionsbedingter Symptome nimmt mit nachfolgenden Infusionen signifikant ab und beträgt nach acht Dosen MabThera weniger als 1 %.
Infektiöse Ereignisse (hauptsächlich bakterielle und virale) traten bei etwa 30-55 % der in klinischen Studien behandelten NHL-Patienten und bei etwa 30-50 % der in klinischen Studien behandelten CLL-Patienten auf. Die am häufigsten berichteten oder beobachteten schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren:
• IRR (einschließlich Zytokinfreisetzungssyndrom und Tumorlysesyndrom), siehe Abschnitt 4.4.
• Infektionen, siehe Abschnitt 4.4.
• Kardiovaskuläre Ereignisse, siehe Abschnitt 4.4.
Andere berichtete schwerwiegende UAW sind Hepatitis-B-Reaktivierung und PML (siehe Abschnitt 4.4).
Liste der Nebenwirkungen in Form einer Tabelle
Die Häufigkeiten von Nebenwirkungen, die mit MabThera allein oder in Kombination mit Chemotherapie berichtet wurden, sind in Tabelle 1 zusammengefasst. ≥ 1/100 to
Nebenwirkungen, die nur während der Überwachung nach Markteinführung identifiziert wurden und deren Häufigkeit nicht abgeschätzt werden kann, sind unter „nicht bekannt“ aufgeführt.
Tabelle 1 Nebenwirkungen, die in klinischen Studien oder während der Überwachung nach Markteinführung bei NHL- und CLL-Patienten berichtet wurden, die mit MabThera als Monotherapie/Erhaltungstherapie oder in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden
Die folgenden Begriffe wurden während klinischer Studien als unerwünschte Ereignisse gemeldet; Hämatologische Toxizität, neutropenische Infektionen, Harnwegsinfektionen, Sensibilitätsstörungen, Fieber wurden jedoch in den MabThera-Armen im Vergleich zu den Kontrollarmen mit ähnlicher oder geringerer Inzidenz berichtet.
Charakteristische Anzeichen und Symptome einer infusionsbedingten Reaktion wurden in klinischen Studien bei mehr als 50 % der Patienten berichtet und wurden hauptsächlich während der ersten Infusion, normalerweise in den ersten zwei Stunden, beobachtet.Diese Symptome umfassen hauptsächlich Fieber, Schüttelfrost und Steifheit. Andere Symptome sind Hitzewallungen, Angioödem, Bronchospasmus, Erbrechen, Übelkeit, Urtikaria / Hautausschlag, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Rachenreizung, Rhinitis, Juckreiz, Schmerzen, Tachykardie, Bluthochdruck, Hypotonie, Dyspnoe, Dyspepsie, Asthenie und Symptome eines Tumorlysesyndroms -bezogene Reaktionen (wie Bronchospasmus, Hypotonie) traten in bis zu 12 % der Fälle auf. In einigen Fällen wurden als zusätzliche Reaktionen Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, Lungenödem und akute reversible Thrombozytopenie berichtet. Verschlimmerung vorbestehender Herzerkrankungen wie Angina pectoris oder kongestive Herzinsuffizienz oder schwere Herzerkrankungen (Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern), Lungenödem, Multiorganversagen, Tumorlysesyndrom, Zytokinfreisetzungssyndrom, Nierenversagen und Atemwegserkrankungen Versagen wurde mit einer geringeren oder unbekannten Häufigkeit gemeldet. Die Inzidenz infusionsbedingter Symptome nahm mit nachfolgenden Infusionen erheblich ab und ist
Beschreibung einer Auswahl von Nebenwirkungen
Infektionen
MabThera induziert bei etwa 70-80 % der Patienten eine B-Zell-Depletion, aber dieses Ereignis wurde nur bei einer Minderheit der Patienten mit einer Abnahme des Serum-Immunglobulins in Verbindung gebracht.
Lokalisierte Candida-Infektionen wie Herpes Zoster wurden in randomisierten Studien mit einer höheren Inzidenz im MabThera-Arm berichtet. Schwere Infektionen wurden bei etwa 4 % der mit MabThera als Monotherapie behandelten Patienten berichtet. Während der zweijährigen Erhaltungsbehandlung mit MabThera wurden im Vergleich zur Beobachtung höhere Raten aller Infektionen, einschließlich Infektionen vom Grad 3 oder andere schwere Virusinfektionen, entweder neu, reaktiviert oder verschlimmert, wurden während der Behandlung mit MabThera berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Die meisten Patienten erhielten MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie oder als Teil einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Beispiele für diese schweren Virusinfektionen sind Infektionen, die durch Herpesviren (Cytomegalovirus, Varicella-Zoster-Virus und Herpes Simplex), JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)) und Virus-Hepatitis C verursacht werden. In klinischen Studien wurden auch Fälle von tödlicher PML berichtet und sind aufgetreten ti nach Krankheitsprogression und erneuter Behandlung. Es wurden Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierung berichtet, von denen die meisten bei Patienten auftraten, die MabThera in Kombination mit einer zytotoxischen Chemotherapie erhielten. Bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL betrug die Inzidenz einer Hepatitis-B-Infektion Grad 3/4 (Reaktivierung und Primärinfektion) 2 % bei R-FC gegenüber 0 % bei FC. Bei MabThera-exponierten Patienten mit wurde ein Fortschreiten des Kaposi-Sarkoms beobachtet vorbestehendes Kaposi-Sarkom Diese Fälle traten bei nicht zugelassenen Indikationen auf und die Mehrheit der Patienten war HIV-positiv.
Hämatologische Nebenwirkungen
In klinischen Studien, in denen MabThera als Monotherapie über 4 Wochen verabreicht wurde, traten bei einer Minderheit der Patienten hämatologische Anomalien auf, die im Allgemeinen leicht und reversibel waren. Schwere Neutropenie (Grad 3/4) wurde bei 4,2 % der Patienten, Anämie bei 1,1 % und Thrombozytopenie bei 1,7 % der Patienten berichtet. Während der zweijährigen Erhaltungsbehandlung mit MabThera trat Leukopenie (5 % vs 2%, Grad 3/4) und Neutropenie (10% vs 4 %, Grad 3/4) wurden im Vergleich zur Beobachtung mit einer höheren Inzidenz berichtet. Die Inzidenz von Thrombozytopenie war gering (im Vergleich zu CHOP 79 %, R-FC 23 % vsHR 12%), Neutropenie (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88 %, R-FC 30 % vs HR 19% bei zuvor unbehandelter CLL), Panzytopenie (R-FC 3% vs CF 1% bei zuvor unbehandelter CLL) wurden im Vergleich zu einer alleinigen Chemotherapie im Allgemeinen häufiger berichtet. Allerdings war die höhere Inzidenz von Neutropenie bei Patienten, die mit MabThera und Chemotherapie behandelt wurden, nicht mit einer höheren Inzidenz von Infektionen und parasitären Erkrankungen im Vergleich zu Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden, verbunden mit R-FC war die Neutropenie verlängert (definiert als Neutrophilen-Granulozytenzahl unter 1x109/l zwischen Tag 24 und Tag 42 nach der letzten Dosis) oder trat mit einem späten Beginn auf (definiert als Neutrophilen-Granulozytenzahl unter 1x109/l über Tag 42 hinaus) nach der letzten Dosis bei Patienten, bei denen zuvor keine verlängerte Neutropenie aufgetreten war oder die sich vor Tag 42 erholt hatten) nach der Behandlung mit MabThera und CF.
Es wurden keine Unterschiede in der Häufigkeit von Anämie berichtet.Einige Fälle von Spätneutropenie wurden berichtet, die mehr als vier Wochennach der letzten Infusion von MabThera auftraten. In der First-Line-CLL-Studie traten bei Patienten im Binet-Stadium C mehr unerwünschte Ereignisse im R-FC-Arm auf als im FC-Arm (R-FC 83% vs HR 71%). In der rezidivierten/refraktären CLL-Studie wurde bei 11 % der Patienten in der RFC-Gruppe im Vergleich zu 9 % der Patienten in der CF-Gruppe eine Thrombozytopenie vom Grad 3/4 berichtet.
In Studien mit MabThera bei Patienten mit Waldestrom-Makroglobulinämie wurden nach Behandlungsbeginn vorübergehende Anstiege der Serum-IgM-Spiegel beobachtet, die mit Hyperviskosität und verwandten Symptomen einhergehen können Monate.
Kardiovaskuläre Nebenwirkungen
In klinischen Studien mit MabThera allein wurden bei 18,8 % der Patienten mit Hypotonie und Hypertonie kardiovaskuläre Reaktionen als die am häufigsten berichteten Ereignisse berichtet. Während der Infusion wurde über Fälle von Arrhythmien Grad 3 oder 4 (einschließlich ventrikulärer und supraventrikulärer Tachykardie) und Angina pectoris berichtet. Während der Erhaltungstherapie war die Inzidenz von Herzerkrankungen des Grades 3/4 bei den behandelten Patienten vergleichbar mit MabThera und Beobachtung. Kardiale Ereignisse waren als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (einschließlich Vorhofflimmern, Myokardinfarkt, linksventrikuläres Versagen, Myokardischämie) bei 3 % der mit MabThera behandelten Patienten im Vergleich zu Herzrhythmusstörungen der Grade 3 und 4, insbesondere supraventrikuläre Arrhythmien wie Tachykardie und Vorhofflattern/-flimmern, berichtet wurden, war höher in der RCHOP-Gruppe (14 Patienten, 6,9 %) im Vergleich zur CHOP-Gruppe (3 Patienten, 1,5 %) . Alle diese Arrhythmien traten im Rahmen der MabThera-Infusion auf oder waren mit prädisponierenden Erkrankungen wie Fieber, Infektionen, akutem Myokardinfarkt oder vorbestehenden Atemwegs- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden der Inzidenz anderer kardialer Ereignisse vom Grad 3 und 4, einschließlich Herzinsuffizienz, Myokarderkrankung und Manifestationen einer koronaren Herzkrankheit. Bei CLL war die Gesamtinzidenz von Herzerkrankungen vom Grad 3 oder 4 sowohl in der Erstlinienstudie (4 % R-FC, 3 % FC) als auch in der Rezidiv-/Refraktärstudie (4 % R-FC, 4 % FC) niedrig. .
Atmungssystem
Es wurden Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet.
Neurologische Pathologien
Während des Behandlungszeitraums (Phase der Induktionstherapie bestehend aus R-CHOP für bis zu acht Zyklen) erlitten vier mit R-CHOP behandelte Patienten (2%), alle mit kardiovaskulären Risikofaktoren, während des ersten Behandlungszyklus zerebrovaskuläre thromboembolische Unfälle. Hinsichtlich der Inzidenz anderer thromboembolischer Ereignisse gab es keinen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen, in der CHOP-Gruppe hingegen traten bei drei Patienten (1,5 %) zerebrovaskuläre Ereignisse auf, die alle während der Nachbeobachtungszeit auftraten CLL, die Gesamtinzidenz von Erkrankungen des Nervensystems Grad 3 oder 4 war sowohl in der Erstlinienstudie (4 % R-FC, 4 % FC) als auch in der Rezidiv-/Refraktärstudie (3 % R-FC, 3 % FC) niedrig. .
Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathiesyndrom (PRES)/posteriorem reversiblem Leukoenzephalopathiesyndrom (RPLS) wurden berichtet. Zu den Anzeichen und Symptomen gehörten Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und Veränderungen des mentalen Status mit oder ohne assoziierter Hypertonie. Eine Diagnose von PRES / RPLS, erfordert Bestätigung mit Bildgebung zerebral. Die gemeldeten Fälle haben anerkannte Risikofaktoren für PRES / RPLS, einschließlich des Begleiterkrankungsstatus des Patienten, Bluthochdruck, immunsuppressive Therapie und / oder Chemotherapie.
Gastrointestinale Störungen
Bei Patienten, die MabThera zur Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms erhalten, wurde eine Magen-Darm-Perforation beobachtet, die in einigen Fällen zum Tod führte. In den meisten dieser Fälle wurde MabThera zusammen mit einer Chemotherapie verabreicht.
IgG-Werte
In der klinischen Studie zur Bewertung von MabThera zur Erhaltungstherapie bei rezidiviertem/refraktärem follikulärem Lymphom lagen die medianen IgG-Spiegel unter der unteren Normgrenze (LLN) (
Bei pädiatrischen Patienten, die mit MabThera behandelt wurden, wurde eine kleine Anzahl von Spontan- und Literaturfällen im Zusammenhang mit Hypogammaglobulinämie beobachtet, die in einigen Fällen schwerwiegend waren und eine langfristige Immunglobulin-Ersatztherapie erforderten. Die Folgen einer langfristigen B-Zell-Depletion bei pädiatrischen Patienten sind nicht bekannt.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Fälle von toxischer epidermaler Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom, einige mit tödlichem Ausgang, wurden sehr selten berichtet.
Patientensubpopulationen – MabThera-Monotherapie
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre):
Die Inzidenz aller UAW Grad und Grad 3/4 war bei älteren und jüngeren Patienten ähnlich (
Sperrige Krankheit
Es gab eine „höhere Inzidenz von UAW Grad 3/4 bei Patienten mit Bulk-Krankheit als bei Patienten ohne Bulk-Krankheit (25,6%). vs 15,4%). Die Inzidenz von UAW aller Grade war in diesen beiden Gruppen ähnlich.
Nachbehandlung
Der Anteil der Patienten, die während der Wiederbehandlung mit weiteren MabThera-Zyklen über UAW berichteten, war ähnlich wie der Anteil der Patienten, die UAWs während der anfänglichen Exposition berichteten (alle UAW Grad und 3/4).
Patientensubpopulationen – Kombinationstherapie mit MabThera
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Die Inzidenz von Nebenwirkungen Grad 3/4 im Blut- und Lymphsystem war bei älteren Patienten höher als bei jüngeren Patienten (
Erfahrung bei rheumatoider Arthritis
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Gesamtsicherheitsprofil von MabThera bei rheumatoider Arthritis basiert auf Daten von Patienten, die in klinischen Studien behandelt wurden, und aus der Überwachung nach Markteinführung.
Das Sicherheitsprofil von MabThera bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis ist in den folgenden Abschnitten zusammengefasst. In klinischen Studien erhielten mehr als 3.100 Patienten mindestens einen Behandlungszyklus und wurden über einen Zeitraum von 6 Monaten bis mehr als 5 Jahren beobachtet; ungefähr 2400 Patienten erhielten zwei oder mehr Behandlungszyklen, wobei über 1000 Patienten 5 oder mehr Behandlungszyklen erhielten. Die aus Erfahrungen nach der Markteinführung gesammelten Sicherheitsinformationen spiegeln das erwartete Nebenwirkungsprofil wider, das bereits in klinischen Studien zu MabThera beobachtet wurde (siehe Abschnitt 4.4).
Die Patienten erhielten 2 Dosen von 1000 mg MabThera im Abstand von zwei Wochen in Kombination mit Methotrexat (10-25 mg/Woche). MabThera-Infusionen wurden nach einer intravenösen Infusion von 100 mg Methylprednisolon verabreicht; Die Patienten erhielten auch eine 15-tägige orale Prednison-Behandlung.
Liste der Nebenwirkungen in Form einer Tabelle
Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis
Die häufigsten Nebenwirkungen, von denen angenommen wird, dass sie auf die Einnahme von MabThera zurückzuführen sind, stellten IRRs dar. Die Gesamtinzidenz von IRRs in klinischen Studien betrug 23 % bei der ersten Infusion und nahm mit den nachfolgenden Infusionen ab. Schwerwiegende IRRs waren selten (0,5 % der Patienten) und traten überwiegend während des ersten Zyklus auf. Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die in klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis mit MabThera beobachtet wurden, wurde nach Markteinführung über eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) und eine Serumkrankheit ähnliche Reaktion berichtet.
Tabelle 2 Zusammenfassung der in klinischen Studien oder während der Überwachung nach der Markteinführung berichteten Nebenwirkungen, die bei Patienten mit rheumatoider Arthritis auftraten, die MabThera erhielten.
Wiederholte Zyklen
Wiederholte Behandlungszyklen sind mit einem ähnlichen Nebenwirkungsprofil verbunden wie nach der ersten Exposition. Die Rate aller Nebenwirkungen nach der ersten MabThera-Exposition war während der ersten 6 Monate am höchsten und nahm danach ab. Dies war vor allem bei IRRs (am häufigsten während der Erstbehandlung), Exazerbation von rheumatoider Arthritis und Infektionen der Fall; alle traten in den ersten 6 Behandlungsmonaten häufiger auf.
Infusionsbedingte Reaktionen
In klinischen Studien waren die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) nach der Behandlung mit MabThera IRRs (siehe Tabelle 2). Von 3189 mit MabThera behandelten Patienten hatten 1135 (36 %) mindestens eine IRR, wobei 733/3189 (23 %) der Patienten eine IRR nach der ersten Infusion der ersten MabThera-Behandlung aufwiesen. Die Inzidenz von IRRs nimmt mit nachfolgenden Infusionen ab.In klinischen Studien erfuhren weniger als 1 % (17/3189) der Patienten eine schwere IRR. In klinischen Studien gab es keine IRRs nach Common Toxicity Criteria (CTC) Grad 4 und keine Todesfälle aufgrund von IRRs. Der Anteil der CTC-Grad-3-Ereignisse und IRRs, die zum Abbruch der Behandlung führten, nahm im Verlauf der Behandlungen ab und war ab Zyklus 3 selten. Eine intravenöse Prämedikation mit Glukokortikoiden reduzierte die Inzidenz und den Schweregrad von IRR signifikant (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4) Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende Fälle von IRR mit tödlichem Ausgang berichtet.
In einer Studie zur Bewertung der Sicherheit einer „schnelleren Infusion von MabThera bei Patienten mit rheumatoider Arthritis“ durften Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, bei denen während oder innerhalb von 24 Stunden nach der ersten untersuchten Infusion keine schwere IRR auftrat, einer 2-stündigen intravenösen Infusion von MabThera unterzogen werden. Patienten mit schwerer Infusionsreaktion auf eine biologische Therapie der rheumatoiden Arthritis in der Vorgeschichte wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die Häufigkeit, Art und Schwere der IRR stimmten mit historischen Daten überein. Es wurden keine schwerwiegenden IRR beobachtet.
Beschreibung einer Auswahl von Nebenwirkungen
Infektionen
Die Gesamtinzidenz von Infektionen betrug in der MabThera-Gruppe etwa 94 pro 100 Patientenjahre. Die Infektionen waren überwiegend leicht bis mittelschwer und umfassten hauptsächlich Infektionen der oberen Atemwege und der Harnwege. Sie erforderten IV-Antibiotika es waren etwa 4 von 100 Patientenjahren. Die Inzidenz schwerer Infektionen zeigte nach wiederholten Behandlungen mit MabThera keinen signifikanten Anstieg. In klinischen Studien wurde über Infektionen der unteren Atemwege (einschließlich Pneumonie) berichtet, mit ähnlicher Inzidenz in den MabThera-Gruppen im Vergleich zu den MabThera-Gruppen Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie mit tödlichem Ausgang wurde nach der Anwendung von MabThera zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen berichtet. Dazu gehören rheumatoide Arthritis und Autoimmunerkrankungen außerhalb der Indikation wie systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Vaskulitis. Bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom, die MabThera in Kombination mit einer zytotoxischen Chemotherapie erhielten, wurde über eine Reaktivierung von Hepatitis B berichtet (siehe Non-Hodgkin-Lymphom .). .) Auch bei RA-Patienten, die MabThera erhielten, wurde sehr selten über Reaktivierungen einer Hepatitis-B-Infektion berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Kardiovaskuläre Nebenwirkungen
Schwerwiegende kardiale Reaktionen wurden mit einer Häufigkeit von 1,3 pro 100 Patientenjahre bei den mit MabThera behandelten und 1,3 pro 100 Patientenjahren bei den mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Der Anteil der Patienten mit kardialen Reaktionen (alle oder schwer) stieg nicht an die verschiedenen Zyklen.
Neurologische Ereignisse
Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathiesyndrom (PRES)/posteriorem reversiblem Leukoenzephalopathiesyndrom (RPLS) wurden berichtet. Zu den Anzeichen und Symptomen gehörten Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und ein veränderter mentaler Status mit oder ohne assoziierter Hypertonie. Eine Diagnose von PRES / RPLS erfordert eine Bestätigung durch Bildgebung des Gehirns. Die beschriebenen Fälle hatten bekannte Risikofaktoren für PRES / RPLS, einschließlich der Grunderkrankung der Patienten, Bluthochdruck, immunsuppressive Therapie und / oder Chemotherapie.
Neutropenie
Nach der Behandlung mit MabThera wurden Fälle von Neutropenie beobachtet, von denen die meisten vorübergehend und von leichter oder mäßiger Intensität waren. Eine Neutropenie kann mehrere Monate nach der Anwendung von MabThera auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
In placebokontrollierten klinischen Studien entwickelten 0,94 % (13/382) der mit MabThera behandelten Patienten und 0,27 % (2/731) der mit Placebo behandelten Patienten eine schwere Neutropenie.
Neutropenische Ereignisse, einschließlich schwerer und anhaltender spät einsetzender Neutropenie, von denen einige mit tödlichen Infektionen in Verbindung gebracht wurden, wurden nach Markteinführung selten berichtet.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Fälle von toxischer epidermaler Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom, einige mit tödlichem Ausgang, wurden sehr selten berichtet.
Laboranomalien
Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit MabThera behandelt wurden, wurde eine Hypogammaglobulinämie (IgG oder IgM unter der unteren Normgrenze) beobachtet. Es gab keinen Anstieg der Rate allgemeiner oder schwerer Infektionen nach niedrigen IgG- oder IgM-Spiegeln (siehe Abschnitt 4.4).
Bei pädiatrischen Patienten, die mit MabThera behandelt wurden, wurde eine kleine Anzahl von Spontan- und Literaturfällen im Zusammenhang mit Hypogammaglobulinämie beobachtet, die in einigen Fällen schwerwiegend waren und eine langfristige Immunglobulin-Ersatztherapie erforderten. Die Folgen einer langfristigen B-Zell-Depletion bei pädiatrischen Patienten sind nicht bekannt.
Erfahrung in Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis
In einer klinischen Studie zur Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis wurden 99 Patienten mit MabThera (375 mg/m2, einmal wöchentlich für 4 Wochen) und Glukokortikoiden behandelt (siehe Abschnitt 5.1).
Liste der Nebenwirkungen in Form einer Tabelle
Die in Tabelle 3 aufgeführten UAW stellen alle unerwünschten Ereignisse dar, die mit einer Inzidenz aufgetreten sind ≥ 5% in der MabThera-Gruppe.
Tabelle 3. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in ≥ 5 % der Patienten, die MabThera und mit einer höheren Häufigkeit als die Vergleichsgruppe in der 6-monatigen zulassungsrelevanten klinischen Studie erhielten.
Auswahl unerwünschter Arzneimittelwirkungen
Infusionsbedingte Reaktionen
IRRs in klinischen Studien bezüglich Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis wurden als jedes unerwünschte Ereignis definiert, das innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion auftrat und vom Prüfarzt in der Sicherheitspopulation als infusionsbedingt angesehen wurde. 99 Patienten wurden mit MabThera behandelt und 12 % erlitten mindestens eine IRR. Alle IRRs waren Grad 1 oder 2 gemäß CTC. Die häufigsten IRR waren Zytokin-Freisetzungssyndrom, Hitzewallungen, Rachenreizung und Tremor.MabThera wurde in Kombination mit intravenösen Glukokortikoiden verabreicht, was die Häufigkeit und Schwere dieser Ereignisse verringern kann.
Infektionen
Bei den 99 mit MabThera behandelten Patienten betrug die Gesamtinfektionsrate am primären Endpunkt nach 6 Monaten etwa 237 pro 100 Patientenjahre (95%-KI 197–285). Die Infektionen waren überwiegend leicht bis mittelschwer und bestanden hauptsächlich aus Infektionen Harnwegsinfektionen, Herpes zoster und Harnwegsinfektionen Die Rate schwerer Infektionen betrug etwa 25 pro 100 Patientenjahre Die am häufigsten berichtete schwere Infektion in der MabThera-Gruppe war Pneumonie mit einer Häufigkeit von 4 %.
Neoplasmen
Die Inzidenz von Malignomen bei Patienten, die in klinischen Studien mit MabThera behandelt wurden, die sich auf Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis bezogen, betrug zum Enddatum der gemeinsamen Studie (als der letzte Patient die Nachbeobachtungszeit beendete) 2,00 pro 100 Patientenjahre. Basierend auf dem standardisierten Inzidenzverhältnis scheint die Inzidenz von malignen Erkrankungen ähnlich zu sein wie zuvor bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis.
Kardiovaskuläre Nebenwirkungen
Kardiale Ereignisse traten am primären Endpunkt nach 6 Monaten mit einer Rate von ca. 273 pro 100 Patientenjahre (95% CI 149-470) auf, die Rate schwerwiegender kardialer Ereignisse betrug 2,2 pro 100 Patientenjahre (95 % CI 3-15). Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse waren Tachykardie (4 %) und Vorhofflimmern (3 %) (siehe Abschnitt 4.4).
Neurologische Ereignisse
Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathiesyndrom (PRES)/posteriorem reversiblem Leukoenzephalopathiesyndrom (RPLS) wurden berichtet. Zu den Anzeichen und Symptomen gehörten Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und ein veränderter mentaler Status mit oder ohne assoziierter Hypertonie. Eine Diagnose von PRES / RPLS erfordert eine Bestätigung durch Bildgebung des Gehirns. Die beschriebenen Fälle hatten bekannte Risikofaktoren für PRES / RPLS, einschließlich der Grunderkrankung der Patienten, Bluthochdruck, immunsuppressive Therapie und / oder Chemotherapie.
Reaktivierung von Hepatitis B
Bei Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis, die nach der Markteinführung mit MabThera behandelt wurden, wurde eine geringe Anzahl von Fällen einer Hepatitis-B-Reaktivierung, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet.
Hypogammaglobulinämie
Hypogammaglobulinämie (IgA, IgG oder IgM unter der unteren Normgrenze) wurde bei Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis, die mit MabThera behandelt wurden, beobachtet.In der 6-monatigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Nicht-Unterlegenheitsstudie in der MabThera-Gruppe wiesen 27 %, 58 % und 51 % der Patienten mit normalen Immunglobulin-Ausgangswerten niedrige IgA-Spiegel auf. IgG bzw. IgM im Vergleich zu 25 %, 50 % bzw. 46 % der Cyclophosphamid-Gruppe. Bei Patienten mit niedrigen IgA-, IgG- oder IgM-Spiegeln wurde keine erhöhte Rate an Gesamtinfektionen oder schweren Infektionen beobachtet.
Neutropenie
In der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Nicht-Unterlegenheitsstudie mit MabThera bei Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis, 24 % der Patienten in der MabThera-Gruppe (Einzelzyklus) und 23 % der Patienten in der Cyclophosphamid-Gruppe eine Neutropenie vom CTC-Grad 3 oder höher entwickelt haben. Neutropenie war bei mit MabThera behandelten Patienten nicht mit einer beobachteten Zunahme schwerer Infektionen verbunden. Die Wirkung mehrerer Behandlungszyklen mit MabThera auf die Entwicklung einer Neutropenie bei Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis wurde in klinischen Studien nicht untersucht.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
Sehr selten wurde über Episoden toxischer epidermaler Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung von vermuteten Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden.
04.9 Überdosierung
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien am Menschen mit höheren Dosen vor als für die intravenöse Darreichungsform von MabThera zugelassen Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie. Weitere Sicherheitszeichen wurden nicht identifiziert.
Patienten, bei denen eine Überdosierung auftritt, sollten die Infusion sofort abbrechen und engmaschig überwacht werden.
Nach der Markteinführung wurden fünf Fälle einer Überdosierung von MabThera gemeldet. Drei dieser Fälle berichteten über keine unerwünschten Ereignisse. Die beiden berichteten Nebenwirkungen waren grippeähnliche Symptome bei einer 1,8-g-Dosis Rituximab und tödliches Atemversagen bei einer 2-g-Dosis Rituximab.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01X C02.
Rituximab bindet spezifisch an das CD20-Transmembranantigen, ein nicht glykosyliertes Phosphoprotein, das auf Prä-B-Lymphozyten und reifen B-Lymphozyten vorkommt Das Antigen wird auf mehr als 95 % aller Non-Hodgkin-Zell-Lymphome B (NHL) exprimiert.
CD20 wird in normalen und neoplastischen B-Zellen gefunden, jedoch nicht in hämatopoetischen Stammzellen, Pro-B-Zellen, normalen Plasmazellen oder anderen normalen Geweben. Das Antigen wird nach der Antikörperbindung nicht internalisiert und nicht von der Zelloberfläche disseminiert CD20 zirkuliert nicht als freies Antigen im Blut und konkurriert daher nicht mit der Antikörperbindung Die Fab-Domäne von Rituximab bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten . und die Fc-Domäne können Effektorfunktionen des Immunsystems mit dem Ziel der Lyse von B-Zellen aktivieren.Mögliche Mechanismen der Effektor-vermittelten Zelllyse sind komplementabhängige Zytotoxizität (CDC) durch Bindung an C1q und antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC .) ) vermittelt durch einen oder mehrere Fcγ-Rezeptoren auf der Oberfläche von Granulozyten, Makrophagen und NK-Zellen Die Bindung von Rituximab an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten induziert ebenfalls den Zelltod durch Apoptose.
Die Zahl der peripheren B-Zellen fiel nach der Verabreichung der ersten Dosis von MabThera unter den Normalwert. Bei Patienten, die wegen hämatologischer Krebserkrankungen behandelt werden, beginnt die Erholung der B-Zellen innerhalb von 6 Monaten nach der Behandlung und kehrt im Allgemeinen innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der Therapie auf normale Werte zurück, obwohl die Erholung bei einigen Patienten länger dauern kann (mit einer medianen Erholung von 23 Monaten nach der Induktion). Therapie). Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde nach zwei Infusionen von jeweils 1000 mg MabThera im Abstand von 14 Tagen eine sofortige Verarmung der peripheren Blut-B-Zellen beobachtet. Die Zahl der peripheren B-Zellen beginnt ab Woche 24 anzusteigen und bei den meisten Patienten werden ab Woche 40 Anzeichen einer Erholung beobachtet, sowohl wenn MabThera als Monotherapie als auch in Kombination mit Methotrexat gegeben wird. Bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten kam es nach der letzten MabThera-Dosis für 2 Jahre oder länger zu einer verlängerten peripheren B-Zell-Depletion die meisten Patienten bis Zeitpunkt 6 Monate. Die meisten Patienten (81 %) zeigten innerhalb von 12 Monaten Anzeichen einer B-Zell-Rekonstitution mit einer Anzahl von > 10 Zellen / μl und erreichten 87 % der Patienten bis zum 18. Monat.
Klinische Erfahrung bei Non-Hodgkin-Lymphom und chronischer lymphatischer Leukämie
Follikuläres Lymphom
Monotherapie
Erstbehandlung, wöchentlich für 4 Dosen
In der Zulassungsstudie erhielten 166 Patienten mit rezidiviertem oder chemoresistentem niedriggradigem oder follikulärem B-Zell-NHL 375 mg/m2 MabThera einmal wöchentlich als intravenöse Infusion über vier Wochen. Der Prozentsatz der Gesamtantworten (ORR) in der Bevölkerung, der nach dem "Absicht, Analyse zu behandeln (ITT) betrug 48 % (95 % CI 41 % - 56 %) mit 6 % vollständigem Ansprechen (CR) und 42 % partiellem Ansprechen (PR). Die mediane Zeit bis zur Progression (TTP) für die ansprechenden Patienten betrug 13,0 Monate. In einer Subgruppenanalyse war die ORR bei Patienten mit histologischen IWF-Subtypen B, C und D höher als bei Patienten mit histologischem IWF-Subtyp A (58 % vs. 12 %), bei Patienten mit einem größeren Läsionsdurchmesser von 7 cm (53 % vs. 38 %) ) und bei Patienten mit chemosensitivem Rezidiv im Vergleich zu Patienten mit chemoresistentem Rezidiv (definiert als Dauer des Ansprechens
Die ORR bei Patienten, die zuvor mit einer autologen Knochenmarktransplantation (ABMT) behandelt wurden, betrug 78 % gegenüber 43 % bei Patienten, die zuvor nicht mit ABMT behandelt wurden Alter, Geschlecht, Grad des Lymphoms, Erstdiagnose, Vorliegen oder Fehlen einer schweren Erkrankung, Normales oder erhöhtes LDH , hatte das Vorliegen einer extranodalen Erkrankung keinen statistisch signifikanten Effekt (Fisher's Exact-Test) auf das Ansprechen auf MabThera. Es wurde eine statistisch signifikante Korrelation zwischen der Ansprechrate und der Beteiligung des Knochenmarks festgestellt. 40 % der Patienten mit Knochenmarkbeteiligung sprachen gegenüber 59 % der Patienten an ohne Knochenmarkbeteiligung (p = 0,0186) Dieser Befund wurde nicht durch die sog. „stepwise logistic regression“-Analyse gestützt, bei der folgende Faktoren als prognostische Faktoren identifiziert wurden: histologischer Typ, Baseline bcl-2 Positivität, Resistenz gegen letzte Chemotherapie und schwere Krankheit.
Erstbehandlung, wöchentlich für 8 Dosen
In einer multizentrischen, einarmigen Studie erhielten 37 Patienten mit rezidiviertem oder chemoresistentem niedriggradigem oder follikulärem B-Zell-NHL MabThera 375 mg/m2 als wöchentliche intravenöse Infusion über acht Dosen. Die ORR betrug 57 % (95 % Konfidenzintervall (CI): 41 % - 73 %; CR 14 %, PR 43 %) mit einer medianen TTP-Prognose für Responder von 19,4 Monaten (Bereich 5,3 bis 38,9 Monate).
Erstbehandlung, voluminöse Erkrankung, wöchentlich für 4 Dosen
In einem Datenpool aus 3 Studien erhielten 39 Patienten mit rezidiviertem oder chemoresistentem NHL, Bulk Disease (einzelne Läsion ≥ 10 cm Durchmesser), niedriggradiger oder follikulärer B-Zell-Erkrankung MabThera 375 mg/m2 als wöchentliche intravenöse Infusion über vier Dosen. Die ORR betrug 36 % (95 % CI 21 % – 51 %; CR 3 %, PR 33 %) mit einer medianen TTP für ansprechende Patienten von 9,6 Monaten (Spanne 4,5 – 26,8 Monate).
Wiederholungsbehandlung, wöchentlich für 4 Dosen
In einer multizentrischen, einarmigen Studie wurden 58 Patienten mit rezidiviertem oder chemoresistentem niedriggradigem oder follikulärem B-Zell-NHL, die ein objektives klinisches Ansprechen auf eine vorherige Behandlung mit MabThera erreicht hatten, mit 375 mg/m2 MabThera als wöchentliche intravenöse Infusion für vier Dosen. Drei dieser Patienten hatten vor der Aufnahme in die Studie zwei Behandlungen mit MabThera erhalten und erhielten somit eine dritte Behandlung in der Studie. Zwei Patienten wurden in der Studie zweimal erneut behandelt. Für die 60 Nachbehandlungen in der Studie betrug die ORR 38 % (95 % CI 26 % - 51 %; 10 % CR, 28 % PR) mit einer medianen TTP-Prognose für ansprechende Patienten von 17,8 Monaten (Spanne 5, 4–26,6) . Diese Daten sind besser als die TTP, die nach der ersten Behandlung mit MabThera (12,4 Monate) erhalten wurde.
Erstbehandlung, in Kombination mit Chemotherapie
In einer randomisierten offenen klinischen Studie wurden insgesamt 322 zuvor unbehandelte Patienten mit follikulärem Lymphom entweder einer CVP-Chemotherapie (Cyclophosphamid 750 mg/m2, Vincristin 1,4 mg/m2 bis maximal 2 mg an Tag 1 und Prednisolon .) zugeteilt 40 mg / m2 / Tag an den Tagen 1-5) alle 3 Wochen für 8 Zyklen oder MabThera 375 mg / m2 in Kombination mit CVP (R-CVP). MabThera wurde am ersten Tag jedes Behandlungszyklus verabreicht. Insgesamt 321 Patienten (162 R-CVP, 159 CVP) erhielten eine Therapie und wurden auf Wirksamkeit analysiert. Die mediane Nachbeobachtungszeit der Patienten betrug 53 Monate. R-CVP führte zu einem signifikanten Vorteil gegenüber CVP für den primären Endpunkt, d. h. die Zeit bis zum Therapieversagen (27 Monate versus 6,6 Monate, p
Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen im Gesamtüberleben zeigte einen signifikanten klinischen Unterschied (p = 0,029, Log-Rank-Test stratifiziert nach Zentrum): Die 53-Monats-Überlebensrate betrug 80,9 % der Patienten in der R-Gruppe Patienten in der CVP-Gruppe.
Ergebnisse aus drei anderen randomisierten Studien mit MabThera in Kombination mit Chemotherapie-Schemata ohne CVP (CHOP, MCP, CHVP / Interferon-α) zeigten ebenfalls signifikante Verbesserungen der Ansprechraten, zeitabhängigen Parameter und des Gesamtüberlebens. Die wichtigsten Ergebnisse aus allen vier Studien sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4 Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse aus den vier randomisierten Phase-III-Studien zur Bewertung des Nutzens von MabThera mit unterschiedlichen Chemotherapieschemata bei follikulärem Lymphom.
EFS - Ereignisfreies Überleben
TTP - Zeit bis zur Progression oder zum Tod
PFS - Progressionsfreies Überleben
TTF – Zeit bis zum Therapieversagen
OS-Prozentsätze – Überlebensraten zum Zeitpunkt der Analyse
Erhaltungstherapie
Zuvor unbehandeltes follikuläres Lymphom
In einer prospektiven, offenen, internationalen, multizentrischen Phase-III-Studie erhielten 1193 Patienten mit zuvor unbehandeltem fortgeschrittenem follikulärem Lymphom eine Induktionstherapie mit R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) oder R-FCM (n = 44), basierend auf der Wahl des Ermittlers. Insgesamt sprachen 1078 Patienten auf die Induktionstherapie an, von denen 1018 randomisiert einer MabThera-Erhaltungstherapie (n = 505) oder einer Beobachtung (n = 513) zugeteilt wurden. Die beiden Behandlungsgruppen waren in Bezug auf die Ausgangscharakteristika und den Krankheitsstatus ausgewogen. Die Erhaltungsbehandlung mit MabThera bestand aus einer einzelnen Infusion von MabThera in einer Dosis von 375 mg/m2 Körperoberfläche alle 2 Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu 2 Jahre lang.
Nach einer medianen Beobachtungszeit von 25 Monaten ab Randomisierung führte die Erhaltungstherapie mit MabThera zu einer klinisch relevanten und statistisch signifikanten Verbesserung des vom Prüfarzt bewerteten primären Endpunkts des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zur Beobachtung bei Patienten mit zuvor unbehandeltem follikulärem Lymphom (Tabelle 5).
Ein signifikanter Nutzen der MabThera Erhaltungstherapie wurde auch für die sekundären Endpunkte ereignisfreies Überleben (EFS), Zeit bis zur nächsten Anti-Lymphom-Behandlung (TNLT), Zeit bis zur nächsten Chemotherapie (TNCT) und Gesamtansprechrate (ORR) beobachtet (Tabelle 5) . Die Ergebnisse der Primäranalyse wurden durch ein längeres Follow-up bestätigt (mediane Beobachtungszeit: 48 Monate und 73 Monate) und die aktualisierten Ergebnisse wurden in Tabelle 5 aufgenommen, um den Vergleich zwischen den Follow-up-Zeiträumen von 25, 48 und 73 . zu veranschaulichen Monate.
Tabelle 5 Erhaltungsphase: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse von MabThera vs. Beobachtung nach 73 Monaten medianer Beobachtungszeit (im Vergleich zu den Ergebnissen der Primäranalyse basierend auf der medianen Beobachtungszeit von 25 Monaten und der aktualisierten Analyse basierend auf der medianen Beobachtungszeit von 48 Monaten)
* Am Ende der Wartung / Beobachtung; # p-Werte aus dem Chi-Quadrat-Test.
Die Hauptwerte entsprechen der medianen Beobachtungszeit von 73 Monaten, die kursiv gedruckten Werte in Klammern entsprechen 48 Monaten der medianen Beobachtungszeit und die Werte in Klammern entsprechen der medianen Beobachtungszeit von 25 Monaten (primär Analyse).
PFS: progressionsfreies Überleben; EFS: ereignisfreies Überleben; OS: Gesamtüberleben; TNLT: Zeit bis zur nächsten Anti-Lymphom-Behandlung; TNCT: Zeit bis zur nächsten Chemotherapie; ORR: Gesamtrücklaufquote: NR: zum Zeitpunkt der nicht erreichbar abgeschnitten klinisch; ODER: Quotenverhältnis.
Die Erhaltungstherapie mit MabThera bot in allen getesteten Subgruppen einen konsistenten Nutzen: Geschlecht (männlich, weiblich), Alter (= 60 Jahre), FLIPI-Score (= 3), Induktionstherapie (R-CHOP, R-CVP oder R-FCM) und unabhängig davon der Qualität des Ansprechens auf die Induktionstherapie (CR, CRu oder PR). Explorative Analysen zum Nutzen der Erhaltungstherapie zeigten bei älteren Patienten (> 70 Jahre) einen weniger ausgeprägten Effekt, allerdings war die Stichprobengröße klein.
Rezidiviertes/refraktäres follikuläres Lymphom
In einer prospektiven, offenen, internationalen, multizentrischen Phase-III-Studie wurden 465 Patienten mit rezidiviertem/resistentem follikulärem Lymphom in einer ersten Phase randomisiert einer Induktionstherapie mit CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon; n = 231) zugeteilt. o MabThera plus CHOP (R-CHOP, n = 234). Die beiden Behandlungsgruppen waren in Bezug auf die Ausgangscharakteristika und den Krankheitsstatus ausgewogen. Insgesamt 334 Patienten, die nach der Induktionstherapie eine vollständige oder teilweise Remission erreichten, wurden randomisiert einer zweiten Phase der MabThera-Erhaltungstherapie (n = 167) oder der Beobachtung (n = 167) zugeteilt. Die Erhaltungsbehandlung mit MabThera bestand aus einer einzelnen Infusion von MabThera mit 375 mg/m2 Körperoberfläche, die alle 3 Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu zwei Jahre lang verabreicht wurde.
Die abschließende Wirksamkeitsanalyse umfasste alle randomisierten Patienten in beiden Teilen der Studie Nach einer medianen Beobachtungszeit von 31 Monaten für Patienten, die in der Induktionsphase randomisiert wurden, verbesserte R-CHOP die Prognose von Patienten mit Lymphomen signifikant CHOP (siehe Tabelle 6).
Tabelle 6 Induktionsphase: Liste der Wirksamkeitsergebnisse von CHOP im Vergleich zu R-CHOP (mediane Beobachtungszeit 31 Monate).
1) Die Schätzung wurde mit relativem Risiko berechnet.
2) Letztes Ansprechen des Tumors, wie vom Prüfarzt beurteilt. Der "primäre" statistische Test für "Antwort" war der Trendtest von CR gegenüber PR gegenüber Nicht-Antwort (p
Abkürzungen: NA, nicht verfügbar; ORR: Prozentsatz der globalen Antworten; CR: vollständige Antwort; PR: Teilantwort.
Bei Patienten, die in die Erhaltungsphase der Studie randomisiert wurden, betrug die mediane Beobachtungszeit 28 Monate von der Randomisierung bis zur Erhaltungstherapie. Die Erhaltungstherapie mit MabThera führte im Vergleich zur alleinigen Beobachtung zu einer klinisch relevanten und statistisch signifikanten Verbesserung des primären Endpunkts PFS (Zeit von der Randomisierung für die Erhaltungstherapie bis zum Rezidiv, Krankheitsprogression oder Tod).
Tabelle 7 Erhaltungsphase: Liste der Wirksamkeitsergebnisse von MabThera in Bezug auf die Beobachtung (28 Monate mediane Beobachtungszeit).
NR: nicht erreicht; a: Gilt nur für Patienten, die eine CR erreichen.
Der Nutzen der Erhaltungstherapie mit MabThera wurde in allen analysierten Subgruppen unabhängig vom Induktionsregime (CHOP oder R-CHOP) oder der Qualität des Ansprechens auf die Induktionstherapie (CR oder PR) bestätigt (Tabelle 7). Die Erhaltungstherapie mit MabThera verlängerte den Median des PFS bei Patienten, die auf die Induktionstherapie mit CHOP ansprachen, signifikant (Median des PFS 37,5 Monate versus 11,6 Monate, p
Diffuses großzelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom
In einer randomisierten, offenen Studie erhielten insgesamt 399 zuvor unbehandelte ältere Patienten (im Alter von 60 bis 80 Jahren) mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom Standardzyklen einer CHOP-Chemotherapie (Cyclophosphamid 750 mg/m2, Doxorubicin 50 mg/m2, Vincristin 1,4 mg / m2 bis maximal 2 mg an Tag 1 und Prednisolon 40 mg / m2 / Tag an den Tagen 1-5) alle 3 Wochen für acht Zyklen oder MabThera 375 mg / m2 in Verbindung mit CHOP (R -HACKEN).
MabThera wurde am ersten Tag des Behandlungszyklus verabreicht.
Die abschließende Analyse der Wirksamkeitsdaten umfasste alle randomisierten Patienten (197 CHOP, 202 R-CHOP) und stellte eine mediane Nachbeobachtungsdauer von etwa 31 Monaten dar. Die beiden Behandlungsgruppen waren in Bezug auf Krankheitsmerkmale und Status zu Studienbeginn ausgewogen. Die abschließende Analyse bestätigte, dass die Behandlung mit R-CHOP mit einer klinisch relevanten und statistisch signifikanten Verbesserung der Dauer des ereignisfreien Überlebens (dem primären Wirksamkeitsparameter; Ereignisse waren Tod, Rückfall oder Progression von Lymphomen oder Wechsel zu einem neuen Anti- Lymphombehandlung) (p = 0,0001). Die Kaplan-Meier-Schätzung der medianen Dauer des ereignisfreien Überlebens betrug 35 Monate im R-CHOP-Arm gegenüber 13 Monaten im CHOP-Arm, was einer Risikoreduktion von 41 % entspricht. Nach 24 Monaten betrug die Schätzung des Gesamtüberlebens 68,2 % im R-CHOP-Arm gegenüber 57,4 % im CHOP-Arm. Eine anschließende Analyse der Gesamtüberlebensdauer, die bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 60 Monaten durchgeführt wurde, bestätigte den Vorteil der R-CHOP-Behandlung gegenüber CHOP (p = 0,0071), was einer Risikoreduktion von 32 % entspricht.
Die Analyse aller sekundären Parameter (Ansprechrate, progressionsfreies Überleben, krankheitsfreies Überleben, Ansprechdauer) bestätigte die Wirksamkeit der R-CHOP-Behandlung im Vergleich zu CHOP. Die komplette Ansprechrate nach 8 Zyklen betrug 76,2 % in der R-CHOP-Gruppe und 62,4 % in der CHOP-Gruppe (p = 0,0028). Das Risiko einer Krankheitsprogression wurde um 46 % und das Rückfallrisiko um 51 % reduziert.
In allen Patientenuntergruppen (Geschlecht, Alter, altersadjustierter IPI, Ann-Arbor-Stadium, ECOG, β2-Mikroglobulin, LDH, Albumin, B-Symptome, Bulk-Krankheit, extranodale Lokalisation, Knochenmarkbeteiligung) wurden die Hazard Ratios ereignisfreies Überleben und das Gesamtüberleben (RCHOP im Vergleich zu CHOP) betrug weniger als 0,83 bzw. 0,95. R-CHOP war mit einer verbesserten Prognose sowohl bei Hoch- als auch bei Niedrigrisikopatienten gemäß altersadjustierter IPI verbunden.
Klinische Labordaten
Bei den 67 Patienten, die sich dem Human-Antikörper-zu-Maus-(HAMA)-Test unterzogen, wurden keine Reaktionen beobachtet.Von den 356 Patienten, die sich dem HACA-Test unterzogen hatten, wurden 1,1% (4 Patienten) positiv getestet.
Chronischer lymphatischer Leukämie
In zwei randomisierten offenen Studien wurden insgesamt 817 zuvor unbehandelte Patienten mit CLL und 552 Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL randomisiert einer CF-Chemotherapie (Fludarabin 25 mg/m2, Cyclophosphamid 250 mg/m2, Tag 1-3) zugeteilt 4 Wochen für 6 Zyklen oder MabThera in Kombination mit FC (R-FC). MabThera wurde während des ersten Zyklus einen Tag vor der Chemotherapie in einer Dosierung von 375 mg / m2 und am Tag 1 jedes nachfolgenden Behandlungszyklus in einer Dosierung von 500 mg / m2 verabreicht. Patienten wurden von der rezidivierten/refraktären CLL-Studie ausgeschlossen, wenn sie zuvor mit monoklonalen Antikörpern behandelt worden waren oder refraktär (definiert als Nichterreichen einer partiellen Remission für mindestens 6 Monate) gegenüber Fludarabin oder einem anderen Nukleosidanalogon waren. Insgesamt 810 Patienten (403 R-FC, 407 FC) für die Erstlinienstudie (Tabelle 8a und Tabelle 8b) und 552 Patienten (276 R-FC, 276 FC) für die rezidivierte/refraktäre Studie (Tabelle 9). wurden auf Wirksamkeit analysiert.
In der Erstlinienstudie betrug der mediane PFS nach einer medianen Beobachtungszeit von 48,1 Monaten 55 Monate in der R-FC-Gruppe und 33 Monate in der FC-Gruppe (p
Die Gesamtüberlebensanalyse zeigte einen signifikanten Vorteil der RFC-Behandlung im Vergleich zur alleinigen CF-Chemotherapie (p = 0,0319, Log-Rank-Test) (Tabelle 8a) Der PFS-Vorteil wurde durchweg bei den meisten Patientenuntergruppen beobachtet, die nach dem Ausgangserkrankungsrisiko analysiert wurden (insbesondere Binet-AC-Stadien ) (Tabelle 8b).
Tabelle 8a Erstlinientherapie der chronischen lymphatischen Leukämie Beschreibung der Wirksamkeitsergebnisse von MabThera plus CF vs. HR allein - 48,1 Monate mediane Beobachtungszeit.
Prozentsatz der Antworten und Prozentsatz der CR, die gemäß dem Chi-Quadrat-Test analysiert wurden. NR: nicht erreicht; n.a.: nicht
zutreffend.
*: Gilt nur für Patienten, die eine CR, nPR, PR erhalten.
**: Gilt nur für Patienten, die eine CR erreichen.
Tabelle 8b Erstlinientherapie der chronischen lymphatischen Leukämie Hazard Ratio des progressionsfreien Überlebens nach Binet-Stadium (ITT) - 48,1 Monate mediane Beobachtungszeit
CI: Konfidenzintervall.
In der Rezidiv-/Refraktärstudie betrug das mediane progressionsfreie Überleben (primärer Endpunkt) 30,6 Monate in der R-FC-Gruppe und 20,6 Monate in der FC-Gruppe (p = 0,0002, Log-Rank-Test).
Der PFS-Vorteil wurde bei fast allen Patientenuntergruppen beobachtet, die anhand des Erkrankungsrisikos zu Studienbeginn analysiert wurden. Im R-FC-Arm wurde eine leichte, aber nicht signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zum FC-Arm berichtet.
Tabelle 9 Behandlung von rezidivierter/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie – Beschreibung der Wirksamkeitsergebnisse von MabThera plus HR vs. HR allein (mediane Beobachtungszeit 25,3 Monate).
Prozentsatz der Antworten und Prozentsatz der CR, die gemäß dem Chi-Quadrat-Test analysiert wurden.
*: gilt nur für Patienten, die eine CR, nPR, PR erhalten; NR = nicht erreicht; n / A. = nicht zutreffend.
**: Gilt nur für Patienten, die eine CR erreichen.
Auch die Ergebnisse anderer unterstützender Studien mit MabThera in Kombination mit anderen Chemotherapie-Schemata (einschließlich CHOP, FCM, PC, PCM, Bendamustin und Cladribin) zur Behandlung von zuvor unbehandelten und/oder rezidivierten Patienten mit CLL/refraktärem zeigten einen „hohen Prozentsatz“ der globalen Reaktionen mit prozentualem Nutzen in Bezug auf das PFS, wenn auch mit einer etwas höheren Toxizität (insbesondere Myelotoxizität). Diese Studien unterstützen die Anwendung von MabThera mit jeder Chemotherapie.
Die Daten von etwa 180 mit MabThera vorbehandelten Patienten zeigten einen klinischen Nutzen (einschließlich CR) und stützen eine erneute Behandlung mit MabThera.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen mit MabThera in allen Untergruppen der pädiatrischen Population bei follikulärem Lymphom und chronischer lymphatischer Leukämie verzichtet (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur pädiatrischen Anwendung).
Klinische Erfahrung bei rheumatoider Arthritis
Die Wirksamkeit und Sicherheit von MabThera bei der Linderung der Symptome und Anzeichen von rheumatoider Arthritis bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf TNF-Inhibitoren wurde in einer zulassungsrelevanten, randomisierten, kontrollierten, doppelblinden, multizentrischen Studie (Studie 1) nachgewiesen.
Studie 1 untersuchte 517 Patienten mit unzureichendem Ansprechen oder Unverträglichkeit auf einen oder mehrere TNF-Inhibitoren. Berechtigte Patienten hatten "aktive rheumatoide Arthritis, die nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert wurde". MabThera wurde als 2 i.v.-Infusionen verabreicht. durch einen Abstand von 15 Tagen getrennt. Die Patienten erhielten 2 x 1000 mg intravenöse Infusionen von MabThera oder Placebo in Kombination mit MTX. Alle Patienten erhielten gleichzeitig 60 mg Prednisolon oral an den Tagen 2 bis 7 und 30 mg an den Tagen 8 bis 14 nach der ersten Infusion. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die in Woche 24 ein ACR20-Ansprechen erreichten aus der ursprünglichen Placebogruppe erhielten MabThera zwischen Woche 24 und 56 im Rahmen einer „offenen“ Protokollverlängerungsstudie.
Studien mit MabThera bei Patienten mit Arthritis im Stadium früh (Patienten, die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt wurden, und Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat, aber noch nicht mit TNF-alpha-Inhibitoren behandelt) erreichten ihre primären Endpunkte. MabThera ist für diese Patienten nicht indiziert, da die Sicherheitsdaten zur Langzeitbehandlung mit MabThera unzureichend sind, insbesondere hinsichtlich des Risikos, an Krebs oder PML zu erkranken.
Ergebnisse der Krankheitsaktivität
MabThera in Kombination mit Methotrexat erhöhte den Anteil der Patienten, die eine Verbesserung des ACR-Ansprechens um mindestens 20 % erreichten, im Vergleich zu Patienten, die mit Methotrexat allein behandelt wurden, signifikant (Tabelle 10). In allen zulassungsrelevanten Studien war der Behandlungsnutzen bei den Patienten unabhängig von Alter, Geschlecht, Körperoberfläche, Rasse, Anzahl der vorherigen Behandlungen oder Krankheitsstatus ähnlich.
Klinisch und statistisch signifikante Verbesserungen wurden auch bei allen einzelnen Komponenten der ACR-Antwort beobachtet (Zahl der schmerzhaften und geschwollenen Gelenke, Gesamtbewertung von Patient und Arzt, Behinderungsindex (HAQ), Schmerzbewertung und C-reaktives Protein (mg / dl)).
Tabelle 10 Ergebnisse des klinischen Ansprechens am primären Endpunkt der Studie 1 (ITT-Population).
† Ergebnis nach 24 Wochen.
Signifikanter Unterschied zu Placebo + MTX al Zeitpunkt primär: *** p ≤ 0,0001.
Patienten, die mit MabThera in Kombination mit Methotrexat behandelt wurden, hatten eine signifikant stärkere Reduktion der DAS28 (Krankheitsaktivitäts-Score) im Vergleich zu Patienten, die nur mit Methotrexat behandelt wurden (Tabelle 9). Ebenso wurde in allen Studien eine EULAR-Antwort (Europäische Liga gegen Rheuma) gut bis mäßig wurde von signifikant mehr Patienten, die mit MabThera und Methotrexat behandelt wurden, erreicht als von Patienten, die nur mit Methotrexat behandelt wurden (Tabelle 10).
Radiologische Reaktion
Struktureller Gelenkschaden wurde radiologisch festgestellt und als Veränderung des modifizierten Totalscharf-Scores (mTSS) und seiner Komponenten, Erosions-Score und Joint Gap-Verengungs-Score ausgedrückt.
In Studie 1, die bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen oder Unverträglichkeit auf Therapien mit einem oder mehreren TNF-Antagonisten durchgeführt wurde, die MabThera in Kombination mit Methotrexat erhielten, wiesen die Patienten in Woche 56 eine signifikant geringere radiologische Progression auf als diejenigen, die ursprünglich Methotrexat allein erhalten hatten. Von den ursprünglich allein mit Methotrexat behandelten Patienten erhielten 81% MabThera als Salvage-Therapie zwischen Woche 16 und 24 oder als Verlängerung der Studie vor Woche 56 / MTX zeigte über 56 Wochen kein Fortschreiten der erosiven Läsionen (Tabelle 11).
Tabelle 11 Radiologische Ergebnisse nach 1 Jahr (mITT-Population)
150 Patienten, die ursprünglich in Studie 1 für Placebo + MTX randomisiert worden waren, erhielten mindestens eine Behandlung mit RTX + MTX
in einem Jahr.
* P
Langfristig wurde auch eine Hemmung der Progressionsrate der Gelenkschädigung beobachtet und ein signifikant höherer Prozentsatz von Patienten ohne Progression der Gelenkschädigung über 2 Jahre hinaus.
Ergebnisse der körperlichen Funktion und Lebensqualität
Bei Patienten, die mit MabThera behandelt wurden, wurde im Vergleich zu Patienten, die nur mit Methotrexat behandelt wurden, eine signifikante Verringerung des Behinderungsindex (HAQ-DI) und der Asthenie (FACIT-Fatigue) beobachtet. Der Anteil der mit MabThera behandelten Patienten, die einen klinisch bedeutsamen minimalen Unterschied (MCID) im HAQ-DI (definiert als Reduktion des individuellen Gesamtscores > 0,22) aufwiesen, war ebenfalls größer als bei Patienten, die Methotrexat allein erhielten (Tabelle 12). .
Eine signifikante Verbesserung des Gesundheitszustandes in Bezug auf die Lebensqualität wurde mit einer signifikanten Verbesserung sowohl des physischen Gesundheitsscores (PHS) als auch des mentalen Gesundheitsscores (MHS) des SF-36 nachgewiesen erreichte MCID für diese Scores (Tabelle 12).
Tabelle 12 Ergebnisse der körperlichen Funktion und Lebensqualität in Woche 24 in Studien 1.
† Ergebnisse in Woche 24.
Signifikanter Unterschied von Placebo zu Zeitpunkt primär: * p
MCID HAQ-DI 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33.
Wirksamkeit bei seropositiven Patienten mit Autoantikörpern (RF und/oder Anti-CCP)
Rheumafaktor (RF) und/oder Cyclic Peptid Citrullinat (Anti-CCP) seropositive Patienten, die mit MabThera in Kombination mit Methotrexat behandelt wurden, zeigten ein besseres Ansprechen als Patienten, die auf beides negativ waren.
Die Wirksamkeitsergebnisse bei mit MabThera behandelten Patienten wurden basierend auf dem Autoantikörperstatus vor Behandlungsbeginn analysiert.In Woche 24 hatten Patienten, die zu Studienbeginn seropositiv für RF und/oder Anti-CCPs waren, ein signifikant höheres Ansprechen auf ACR20 und 50 als seronegative Patienten (p = 0,0312 und p = 0,0096) (Tabelle 13). Diese Ergebnisse wurden in Woche 48 repliziert, wo die Autoantikörper-Seropositivität die Wahrscheinlichkeit des Erreichens von ACR70 signifikant erhöhte.In Woche 48 ist die Wahrscheinlichkeit, dass seropositive Patienten eine ACR-Reaktion erreichen, 2-3 mal höher als seronegative Patienten.seropositive hatten auch eine signifikant größere Reduktion von DAS28 -ESR als seronegative Patienten.
Tabelle 13 Zusammenfassung der Wirksamkeit basierend auf dem Autoantikörperstatus zu Studienbeginn.
Signifikante Niveaus wurden definiert als * P
Langzeitwirkung bei wiederholter Therapie
Die Behandlung mit MabThera in Kombination mit Methotrexat über mehrere Zyklen führte zu dramatischen Verbesserungen der klinischen Anzeichen und Symptome der rheumatoiden Arthritis, wie durch ACR-, DAS28-VES- und EULAR-Reaktionen angezeigt, die in allen untersuchten Populationen offensichtlich waren körperliche Funktion, wie durch den HAQ-DI-Score und den Prozentsatz der Patienten angezeigt, die MCID für HAQ-DI erreichten.
Ergebnisse aus dem klinischen Labor
In klinischen Studien wurden insgesamt 392 von 3095 (12,7 %) Patienten mit rheumatoider Arthritis nach der Behandlung mit MabThera positiv auf HACA getestet. Bei den meisten Patienten war das Einsetzen von HACA nicht mit einer klinischen Verschlechterung oder einem erhöhten Risiko von Reaktionen auf nachfolgende Infusionen verbunden. Das Vorhandensein von HACA kann mit einer Verschlechterung von infusionsbedingten oder allergischen Reaktionen nach der zweiten Infusion der nachfolgenden Zyklen verbunden sein.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen mit MabThera in allen Untergruppen der pädiatrischen Population bei Autoimmunarthritis verzichtet (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur pädiatrischen Anwendung).
Klinische Erfahrungen bei Granulomatose mit Polyangiitis (Wegener) und bei mikroskopischer Polyangiitis Insgesamt wurden 197 Patienten ab 15 Jahren mit aktiver und schwerer Polyangiitis mit Polyangiitis (75 %) und mikroskopischer Polyangiitis (24 %) eingeschlossen und im multizentrischen, randomisierte, doppelblinde, aktive Vergleichsstudie zur Nichtunterlegenheit.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder täglich orales Cyclophosphamid (2 mg/kg/Tag) über 3-6 Monate oder MabThera (375 mg/m2) einmal wöchentlich über 4 Wochen. Alle Patienten im Cyclophosphamid-Arm erhielten während der Nachsorge eine Azathioprin-Erhaltungstherapie. Patienten in beiden Armen erhielten 1 bis 3 Tage lang 1000 mg intravenöser Bolus Methylprednisolon (oder eine andere äquivalente Glukokortikoiddosis) pro Tag, gefolgt von oralem Prednison (1 mg / kg / Tag, nicht mehr als 80 mg / Tag). Die Prednison-Reduktion wurde innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen Der primäre Endpunkt war das Erreichen einer vollständigen Remission nach 6 Monaten, definiert als a Birmingham-Vaskulitis-Aktivität für Wegener-Granulomatose (BVAS / WG) von 0 und Fehlen einer Glukokortikoidtherapie. Die standardmäßige Nichtunterlegenheitsmarge für den Unterschied zwischen den Behandlungen betrug 20 %. Die Studie zeigte die Nichtunterlegenheit von MabThera gegenüber Cyclophosphamid bei der vollständigen Remission (CR) nach 6 Monaten (Tabelle 14). Die Wirksamkeit wurde sowohl bei neu diagnostizierten Patienten als auch bei Patienten mit schubförmiger Erkrankung beobachtet (Tabelle 15).
Tabelle 14 Prozentsatz der Patienten, die nach 6 Monaten eine vollständige Remission erreichten (Intent-to-Treat-Population *).
Tabelle 15 Vollständige Remission nach 6 Monaten nach Krankheitsstatus.
Die Worst-Case-Zuordnung wird bei Patienten mit fehlenden Daten angewendet.
Vollständige Remission nach 12 und 18 Monaten
In der MabThera-Gruppe erreichten 48 % der Patienten eine CR nach 12 Monaten und 39 % der Patienten eine CR nach 18 Monaten. Bei Patienten, die mit Cyclophosphamid (gefolgt von Azathioprin zur Erhaltung einer vollständigen Remission) behandelt wurden, erreichten 39 % der Patienten eine CR nach 12 Monaten und 33 % der Patienten eine CR nach 18 Monaten. Von Monat 12 bis Monat 18 wurden 8 Schübe in der MabThera-Gruppe im Vergleich zu 4 in der Cyclophosphamid-Gruppe beobachtet.
Nachbehandlung mit MabThera
Nach Einschätzung des Prüfarztes erhielten 15 Patienten einen zweiten Behandlungszyklus mit MabThera zur Behandlung von Rückfällen der Krankheitsaktivität, die zwischen 6 und 18 Monaten nach dem ersten Behandlungszyklus mit MabThera auftraten nachfolgende Behandlungen mit MabThera bei Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis.
Eine kontinuierliche immunsuppressive Therapie kann besonders geeignet sein bei Patienten mit Rückfallrisiko (z. B. mit früheren Rückfällen und Granulomatose mit Polyangiitis in der Anamnese oder Patienten mit B-Zell-Rekonstitution zusätzlich zu PR3-ANCA während der Überwachung). Wenn eine Remission mit MabThera erreicht wurde, kann eine fortgesetzte immunsuppressive Therapie in Betracht gezogen werden, um einen Rückfall zu verhindern. Die Wirksamkeit und Sicherheit von MabThera in der Erhaltungstherapie ist nicht erwiesen.
Labortests
Insgesamt 23/99 (23 %) der mit MabThera in der Studie behandelten Patienten wurden innerhalb von 18 Monaten positiv auf HACA getestet. Keiner der 99 mit MabThera behandelten Patienten war beim Screening HACA-positiv. Die klinische Bedeutung der HACA-Entwicklung bei mit MabThera behandelten Patienten ist unklar.
05.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften
Non-Hodgkin-Lymphom
Basierend auf einer „Populations-Pharmakokinetik-Analyse von 298 NHL-Patienten, die eine“ Einzel- oder Mehrfachinfusion von MabThera als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit einer CHOP-Therapie (verwendete MabThera-Dosen im Bereich von 100 bis 500 mg/m2) erhielten, typische Populationsschätzungen für die unspezifische Clearance (CL1), die spezifische Clearance (CL2) mit wahrscheinlichem Beitrag von B-Zellen oder Tumormasse und das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (V1) betrugen 0,14 l/Tag, 0,59 l/Tag bzw. 2,7 l. Die mediane geschätzte terminale Eliminationshalbwertszeit von MabThera betrug 22 Tage (Spanne: 6,1 - 52 Tage). Baseline-CD19-positive Zellzahl und Durchmesser der messbaren Tumorläsionen trugen teilweise zur Variabilität der CL2 von MabThera bei, wie aus den Daten von 161 . hervorgeht Patienten, die 375 mg / m2 als intravenöse Infusion für 4 wöchentliche Dosen einnahmen. Patienten mit höheren CD19-positiven Zellzahlen oder größeren Tumorläsionen wiesen eine höhere CL2 auf, jedoch blieb eine große Komponente der interindividuellen Variabilität für CL2 nach Korrektur für CD19 -positive Zellzahl und Tumorläsionsdurchmesser V1 variierte je nach Körperoberfläche (Körperoberfläche, BSA) und CHOP-Therapie. Diese Variabilität in V1 (27,1 % und 19,0 %) bestimmt durch den BSA-Bereich (1,53 bis 2,32 m2) bzw. die begleitende CHOP-Therapie war relativ gering Alter, Geschlecht und Leistung Der WHO-Status hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von MabThera.Diese Analyse legt nahe, dass eine Dosisanpassung von MabThera mit einer der bewerteten Kovariaten wahrscheinlich nicht zu einer signifikanten Verringerung der pharmakokinetischen Variabilität führt.
MabThera, verabreicht als intravenöse Infusion in einer Dosis von 375 mg/m2 in wöchentlichen Abständen für 4 Dosen an 203 NHL-Patienten, die MabThera-naiv waren, führte nach der vierten Infusion zu einer mittleren Cmax von 486 µg/ml (Bereich: 77,5 – 996 6 µg/ml). Rituximab war 3 - 6 Monate nach Abschluss der letzten Behandlung im Patientenserum nachweisbar.
Nach Verabreichung von MabThera in einer Dosis von 375 mg/m2 als i.v. in wöchentlichen Abständen für 8 Dosen an 37 NHL-Patienten, die mittlere Cmax stieg mit jeder nachfolgenden Infusion an und reichte von durchschnittlich 243 µg/ml (Bereich: 16 - 582 µg/ml) nach der ersten Infusion bis 550 µg/ml (Bereich : 171 - 1177 mcg / ml) nach der achten Infusion.
Das pharmakokinetische Profil von MabThera bei Verabreichung als 6 Infusionen von 375 mg/m2 in Kombination mit 6 Zyklen CHOP-Chemotherapie war ähnlich wie bei MabThera allein.
Chronischer lymphatischer Leukämie
MabThera wurde durch intravenöse Infusion verabreicht, wobei die Dosis des ersten Zyklus von 375 mg / m2 auf 500 mg / m2 für jeden nachfolgenden Zyklus für 5 Dosen in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid bei Patienten mit CLL erhöht wurde. Die mittlere Cmax (N = 15) nach der fünften Infusion von 500 mg / m2 betrug 408 µg / ml (Bereich 97-764 µg / ml) und die mittlere terminale Halbwertszeit betrug 32 Tage (Bereich 14-62 Tage).
Rheumatoide Arthritis
Nach zwei intravenösen Infusionen von MabThera in einer Dosis von 1000 mg im Abstand von zwei Wochen betrug die mittlere terminale Halbwertszeit 20,8 Tage (Bereich 8,58 bis 35,9 Tage), die mittlere systemische Clearance 0,23 l/Tag (Bereich 0,091 bis 0,67 l/Tag). Tag) und das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State betrug 4,6 L (Bereich 1,7 bis 7,51 L). Die Population der gleichen Daten ergab ähnliche Mittelwerte für die systemische Clearance und Halbwertszeit von 0,26 l / Tag und 20,4 Tage. bzw. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass BSA und Geschlecht die wichtigsten Kovarianten zur Erklärung der interindividuellen Variabilität der pharmakokinetischen Parameter waren. Nach Adjustierung für BSA hatten männliche Probanden ein höheres Verteilungsvolumen und eine schnellere Clearance als weibliche Probanden. Geschlechtsbezogene pharmakokinetische Unterschiede wurden als klinisch nicht relevant erachtet und eine Dosisanpassung war nicht erforderlich. Bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
Die Pharmakokinetik von Rituximab wurde nach zwei intravenösen (i.v.) Dosen von 500 mg und 1000 mg an den Tagen 1 und 15 in vier Studien untersucht. In all diesen Studien war die Pharmakokinetik von Rituximab über den begrenzten untersuchten Dosisbereich dosisproportional.Die mittlere Serum-Cmax von Rituximab nach der ersten Infusion lag im Bereich von 157 bis 171 µg/ml für die Dosis von 2 x 500 mg und zwischen 298 und 341 µg / ml für die Dosis von 2 x 1000 mg Nach der zweiten Infusion lag der mittlere Cmax-Wert zwischen 183 und 198 µg / ml für die Dosis von 2 ù 500 mg und zwischen 355 und 404 µg / ml für die zweite Dosis beträgt 1000 Die mittlere Halbwertszeit der terminalen Elimination lag zwischen 15 und 16 Tagen bei der 2 x 500 mg Dosis und zwischen 17 und 21 Tagen bei der 2. Dosis von 1000 mg Cmax lag zwischen 16 und 19 %, höher nach der zweiten Infusion im Vergleich zur ersten Infusion für beide Dosierungen.
Die Pharmakokinetik von Rituximab wurde nach zwei i.v. 500 mg und 1000 mg nach Aufbereitung im zweiten Zyklus. Die mittlere Serum-Cmax von Rituximab nach der ersten Infusion lag im Bereich von 170 bis 175 µg/ml bei der 2 x 500 mg Dosis und zwischen 317 bis 370 µg/ml bei der 2 x 1000 mg Dosis. Nach der zweiten Infusion betrug der mittlere Cmax-Wert 207 µg/ml bei der 2 x 500 mg Dosis und zwischen 377 und 386 µg/ml bei der 2 x 1000 mg Dosis. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit nach der zweiten Infusion, nach dem zweiten Zyklus, betrug 19 Tage bei der Dosis von 2 x 500 mg und zwischen 21 und 22 Tagen bei der Dosis von 2 x 1000 mg. Die pharmakokinetischen Parameter von Rituximab waren über die beiden Behandlungszyklen vergleichbar.
Die pharmakokinetischen Parameter in der Population von Probanden mit unzureichender Reaktion auf TNF-Antikörper, die dem gleichen Dosierungsschema (2 x 1000 mg iv, 2 Wochen auseinander) unterzogen wurden, waren mit einer mittleren maximalen Serumkonzentration von 369 µg/ml und einer "halben life" durchschnittliches Terminal von 19,2 Tagen.
Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis Basierend auf populationspharmakokinetischen Datenanalysen von 97 Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis, die 375 mg/m2 MabThera einmal wöchentlich über vier Wochen erhielten, betrug die geschätzte mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit 23 Tage (Bereich 9 bis 49 Tage). Die mittlere Clearance und das Verteilungsvolumen von Rituximab betrugen 0,313 l / Tag (Bereich 0,116 bis 0,726 l / Tag) bzw. 4,50 l (Bereich 2,25 bis 7,39 l). Die pharmakokinetischen Parameter von Rituximab bei diesen Patienten scheinen denen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ähnlich zu sein.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Rituximab war hochspezifisch für das CD20-Antigen auf B-Zellen Cynomolgus sie zeigten keine anderen Effekte als die erwartete pharmakologische Depletion von B-Zellen im peripheren Blut und Lymphknotengewebe.
Evolutionäre Toxizitätsstudien wurden an Affen durchgeführt Cynomolgus mit Dosen bis zu 100 mg/kg (Behandlung an den Trächtigkeitstagen 20-50) und haben gezeigt, dass es keine Hinweise auf eine fetale Toxizität aufgrund von Rituximab gibt, jedoch wurde eine Depletion in den lymphatischen Organen des Fötus dosisabhängige B-Zellen beobachtet Pharmakologie, die bis nach der Geburt aufrechterhalten wurde und mit einer Verringerung der IgG-Spiegel bei betroffenen neugeborenen Tieren verbunden war.Die B-Zellzahlen normalisierten sich bei diesen Tieren innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt und beeinträchtigten die Immunisierungsreaktionen nicht.
Standardtests zur Untersuchung der Mutagenität wurden nicht durchgeführt, da diese Tests für dieses Molekül nicht relevant sind. Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren durchgeführt, um das kanzerogene Potenzial von Rituximab zu bestimmen.
Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von Rituximab auf die Fertilität zu bestimmen. Im Allgemeinen in Toxizitätsstudien an AffenCynomolgus keine schädlichen Wirkungen auf männliche oder weibliche Fortpflanzungsorgane wurden beobachtet.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Natriumcitrat
Polysorbat 80
Natriumchlorid
Natriumhydroxid
Salzsäure
Wasser für Injektionszwecke
06.2 Inkompatibilität
Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen MabThera und Polyvinylchlorid- oder Polyethylenbeuteln oder Infusionsgeräten beobachtet.
06.3 Gültigkeitsdauer
30 Monate
Die für die Infusion hergestellte MabThera-Lösung ist bei einer Temperatur zwischen 2 °C und 8 °C 24 Stunden und anschließend 12 Stunden bei Raumtemperatur physikalisch und chemisch stabil.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die zubereitete Infusionslösung sofort verwendet werden.Wenn nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und werden normalerweise nicht überschritten.24 Stunden bei einer Temperatur zwischen 2 ° C und 8 ° C, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 ° C - 8 ° C). Bewahren Sie den Behälter in der Umverpackung auf, um ihn vor Licht zu schützen.
Lagerbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Durchstechflaschen aus klarem Typ-I-Glas mit einem Butylgummistopfen mit 100 mg Rituximab in 10 ml. Packungen mit 2 Fläschchen.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
MabThera wird in sterilen, konservierungsmittelfreien, pyrogenfreien Einweg-Durchstechflaschen geliefert.
Aspirieren Sie unter sterilen Bedingungen die erforderliche Menge MabThera und verdünnen Sie auf eine berechnete Konzentration von 1 bis 4 mg/ml Rituximab in einen Infusionsbeutel mit steriler, nicht pyrogener Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) zur Injektion. ) oder 5% D-Glucose in Wasser. Um die Lösung zu mischen, drehen Sie den Beutel langsam um, um Schaumbildung zu vermeiden. Es ist darauf zu achten, dass die Sterilität der zubereiteten Lösungen gewährleistet ist. Da das Arzneimittel keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe oder bakteriostatischen Mittel enthält, sollten aseptische Verfahren eingehalten werden. Parenterale Arzneimittel sollten vor der Anwendung visuell auf Partikel oder Verfärbungen überprüft werden.
Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Roche Registration Limited
6 Falkenweg
Shire-Park
Welwyn Gartenstadt
AL7 1TW
Vereinigtes Königreich
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 1/98/067/001
033315019
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 2. Juni 1998
Datum der letzten Verlängerung: 2. Juni 2008
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
11.0 BEI FUNKDRUCK VOLLSTÄNDIGE DATEN ZUR INTERNEN STRAHLENDOSIMETRIE
12.0 FÜR FUNKDROGEN, ZUSÄTZLICHE DETAILLIERTE ANWEISUNGEN ZUR BEISPIELHAFTEN ZUBEREITUNG UND QUALITÄTSKONTROLLE
