Wirkstoffe: Lamivudin
Zeffix 100 mg Filmtabletten
Zeffix Packungsbeilagen sind erhältlich für Packungsgrößen:- Zeffix 100 mg Filmtabletten
- Zeffix 5 mg / ml Lösung zum Einnehmen
Warum wird Zeffix verwendet? Wofür ist das?
Der in Zeffix enthaltene Wirkstoff ist Lamivudin.
Zeffix wird zur Behandlung einer chronischen (lang anhaltenden) Hepatitis-B-Infektion bei Erwachsenen angewendet.
Zeffix ist ein antivirales Arzneimittel, das das Hepatitis-B-Virus unterdrückt und zu einer Gruppe von Arzneimitteln gehört, die als nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs) bezeichnet werden.
Hepatitis B wird durch ein Virus verursacht, das die Leber infiziert, eine chronische (lang anhaltende) Infektion verursacht und die Leber schädigen kann. Zeffix kann bei Patienten mit geschädigter Leber, die noch normal funktioniert (kompensierte Lebererkrankung) und in Kombination mit anderen Arzneimitteln bei Patienten angewendet werden, deren Leber geschädigt ist und nicht normal funktioniert (dekompensierte Lebererkrankung).
Die Behandlung mit Zeffix kann die Menge des Hepatitis-B-Virus im Körper reduzieren. Dies soll zu einer Verringerung von Leberschäden und einer Verbesserung der Leberfunktion führen. Nicht alle Menschen sprechen gleich auf die Behandlung mit Zeffix an. Ihr Arzt wird die Wirksamkeit der Behandlung durch regelmäßige Blutuntersuchungen überprüfen.
Kontraindikationen Wenn Zeffix nicht verwendet werden sollte
Nehmen Sie Zeffix nicht ein
- wenn Sie allergisch gegen Lamivudin oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind
- Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie glauben, dass dies auf Sie zutrifft.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Zeffix beachten?
Einige Personen, die Zeffix oder andere ähnliche Arzneimittel einnehmen, haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen. Sie müssen sich dieser zusätzlichen Risiken bewusst sein:
- wenn Sie jemals andere Arten von Lebererkrankungen wie Hepatitis C . hatten
- wenn Sie stark übergewichtig sind (insbesondere wenn Sie eine Frau sind).
- Informieren Sie Ihren Arzt, wenn einer dieser Punkte auf Sie zutrifft. Während Sie das Arzneimittel einnehmen, können weitere Kontrollen, einschließlich Bluttests, erforderlich sein.
Brechen Sie die Einnahme von Zeffix nicht ohne den Rat Ihres Arztes ab, da das Risiko besteht, dass sich Ihre Hepatitis verschlimmert.Wenn Sie die Einnahme von Zeffix abbrechen, wird Ihr Arzt Sie mindestens vier Monate lang auf mögliche Probleme überwachen. Dies beinhaltet die Entnahme von Blutproben, um zu überprüfen, ob die Leberenzymwerte erhöht sind, was auf eine Leberschädigung hindeuten kann. Weitere Informationen zur Einnahme von Zeffix finden Sie in Abschnitt 3.
Schutz anderer Menschen
Die Hepatitis-B-Infektion wird durch Geschlechtsverkehr mit erkrankten Personen oder durch Übertragung von infiziertem Blut (z. B. durch Austausch von Injektionsnadeln) übertragen. Zeffix verhindert nicht die Übertragung einer Hepatitis-B-Infektion auf andere Personen Um andere Personen vor einer Hepatitis-B-Infektion zu schützen:
- Verwenden Sie ein Kondom für oralen oder penetrativen Sex.
- keinen Blutkontakt riskieren - zum Beispiel keine Nadeln wechseln.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Zeffix® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen, auch wenn es sich um pflanzliche oder nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. Denken Sie daran, Ihren Arzt oder Apotheker zu informieren, wenn Sie während der Einnahme von Zeffix ein neues Arzneimittel einnehmen. Diese Arzneimittel dürfen nicht zusammen mit Zeffix eingenommen werden:
- andere Lamivudin enthaltende Arzneimittel zur Behandlung einer HIV-Infektion (manchmal auch als AIDS-Virus bezeichnet)
- Emtricitabin zur Behandlung einer HIV-Infektion oder einer Hepatitis-B-Virusinfektion
- Cladribin zur Behandlung von Haarzell-Leukämie
- Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie mit einem dieser Arzneimittel behandelt werden.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft
Wenn Sie schwanger sind, vermuten oder beabsichtigen, schwanger zu werden:
- Besprechen Sie die Risiken und Vorteile der Einnahme von Zeffix während der Schwangerschaft mit Ihrem Arzt Beenden Sie die Einnahme von Zeffix nicht ohne den Rat Ihres Arztes.
Fütterungszeit
Zeffix kann in die Muttermilch übergehen. Wenn Sie stillen oder beabsichtigen zu stillen:
- sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Zeffix einnehmen.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Zeffix kann Sie müde machen, was Ihre Verkehrstüchtigkeit und Ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann.
- Führen Sie kein Fahrzeug und bedienen Sie keine Maschinen, wenn Sie sich müde fühlen.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Verabreichung Wie ist Zeffix anzuwenden: Dosierung
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker.
Bleiben Sie in ständigem Kontakt mit Ihrem Arzt
Zeffix hilft bei der Kontrolle einer Infektion mit Hepatitis B. Sie müssen es täglich einnehmen, um die Infektion zu kontrollieren und eine Verschlimmerung der Krankheit zu verhindern.
- Bleiben Sie mit Ihrem Arzt in Kontakt und beenden Sie die Einnahme von Zeffix nicht ohne den Rat Ihres Arztes.
Menge zu nehmen
Die übliche Dosis von Zeffix beträgt einmal täglich eine Tablette (100 mg Lamivudin).
Ihr Arzt kann Ihnen eine niedrigere Dosis verschreiben, wenn Sie Nierenprobleme haben. Eine Lösung zum Einnehmen von Zeffix ist für Personen erhältlich, die eine niedrigere als die empfohlene Dosis benötigen oder die keine Tabletten einnehmen können.
- Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn dies auf Sie zutrifft.
Wenn Sie bereits ein anderes Lamivudin enthaltendes Arzneimittel gegen eine HIV-Infektion einnehmen, wird Ihr Arzt Sie weiterhin mit der höheren Dosis (normalerweise 150 mg zweimal täglich) behandeln, da die Lamivudin-Dosis von Zeffix (100 mg) nicht ausreicht, um zu behandeln HIV infektion. Wenn Sie beabsichtigen, Ihre HIV-Behandlung zu ändern, sprechen Sie zuerst mit Ihrem Arzt über diese Änderung.
Schlucken Sie die Tablette im Ganzen mit Wasser. Zeffix kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Wenn Sie die Einnahme von Zeffix vergessen haben
Wenn Sie die Einnahme einer Dosis vergessen haben, nehmen Sie diese ein, sobald Sie sich daran erinnern. Dann setzen Sie die Behandlung wie zuvor fort. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
Hören Sie nicht auf, Zeffix einzunehmen
Sie sollten die Einnahme von Zeffix nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt abbrechen, da das Risiko einer Verschlimmerung Ihrer Hepatitis besteht (siehe Abschnitt 2). Wenn Sie die Einnahme von Zeffix abbrechen, wird Ihr Arzt Sie mindestens vier Monate lang auf mögliche Probleme überwachen. Dies beinhaltet die Entnahme von Blutproben, um zu überprüfen, ob die Leberenzymwerte erhöht sind, was auf eine Leberschädigung hindeuten kann.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Zeffix eingenommen haben?
Wenn Sie versehentlich zu viel Zeffix einnehmen, ist es unwahrscheinlich, dass ernsthafte Probleme verursacht werden.Wenn Sie versehentlich zu viel eingenommen haben, informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker oder wenden Sie sich an die Notaufnahme des nächsten Krankenhauses, um weitere Informationen zu erhalten.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Zeffix
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Zeffix häufig berichtet wurden, waren Müdigkeit, Infektionen der Atemwege, Halsschmerzen, Kopfschmerzen, Magenverstimmung und -schmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, Anstieg der Leberenzyme und Enzyme in den Muskeln (siehe unten).
Allergische Reaktion
Diese sind selten (kann bis zu 1 von 1000 Behandelten betreffen). Zu den Zeichen gehören:
- Schwellung der Augenlider, des Gesichts oder der Lippen
- Schwierigkeiten beim Schlucken oder Atmen.
- Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, wenn Sie diese Symptome bemerken. Beenden Sie die Einnahme von Zeffix.
Nebenwirkungen, von denen angenommen wird, dass sie durch Zeffix verursacht werden
Eine sehr häufige Nebenwirkung (diese kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen), die sich bei Blutuntersuchungen zeigen kann, ist:
- ein Anstieg des Spiegels einiger Leberenzyme (Transaminasen), der ein Anzeichen für eine Entzündung oder Leberschädigung sein kann.
Eine häufige Nebenwirkung (diese kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen) ist:
- Krämpfe und Muskelschmerzen
- Hautausschlag oder Nesselsucht überall am Körper
Eine häufige Nebenwirkung, die sich bei Bluttests zeigen kann, ist:
- eine Erhöhung des Spiegels eines in den Muskeln produzierten Enzyms (Kreatinphosphokinase), was ein Zeichen für eine Gewebeschädigung sein kann.
Eine sehr seltene Nebenwirkung (diese kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen) ist:
- Laktatazidose (überschüssige Milchsäure im Blut).
Andere Nebenwirkungen
Andere Nebenwirkungen traten bei einer sehr kleinen Anzahl von Personen auf, ihre genaue Häufigkeit ist jedoch nicht bekannt:
- Abbau von Muskelgewebe
- Verschlechterung der Lebererkrankung nach Absetzen von Zeffix oder während der Behandlung, wenn das Hepatitis-B-Virus gegen Zeffix resistent wird.Dies kann bei manchen Patienten tödlich sein.
Eine Nebenwirkung, die sich bei Bluttests zeigen kann, ist:
- eine Verringerung der Anzahl von Zellen, die an der Blutgerinnung beteiligt sind (Thrombozytopenie).
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken
- Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker. Dies schließt alle möglichen Nebenwirkungen ein, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem melden. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem auf der Packung und der Blisterpackung angegebenen Verfallsdatum.
Nicht über 30 °C lagern.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Andere Informationen
Was Zeffix enthält
Der Wirkstoff ist Lamivudin. Jede Filmtablette enthält 100 mg Lamivudin.
Die sonstigen Bestandteile sind: Mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglycolat, Magnesiumstearat, Hypromellose, Titandioxid, Macrogol 400, Polysorbat 80, synthetische gelbe und rote Eisenoxide.
Wie Zeffix aussieht und Inhalt der Packung
Zeffix Filmtabletten sind in Kartons mit Sicherheitssiegel und Aluminiumblisterpackungen mit 28 oder 84 Tabletten erhältlich.
Die Tabletten sind karamellfarben, filmbeschichtet, kapselförmig, bikonvex, mit der Prägung „GX CG5“ auf einer Seite.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
ZEFFIX 100 MG TABLETTEN MIT FILM .BESCHICHTET
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Zeffix Filmtabletten enthalten 100 mg Lamivudin
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Karamellfarben, filmbeschichtet, kapselförmig, bikonvex, mit Prägung "GX CG5" auf einer Seite.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Zeffix ist angezeigt zur Behandlung von chronischer Hepatitis B bei erwachsenen Patienten mit:
• kompensierte Lebererkrankung mit Hinweisen auf eine aktive Virusreplikation, anhaltend erhöhten Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)-Spiegeln und histologischen Hinweisen auf eine aktive Leberentzündung und/oder -fibrose. Der Beginn einer Behandlung mit Lamivudin sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn die Anwendung eines alternativen antiviralen Wirkstoffs mit einer höheren genetischen Resistenzbarriere nicht verfügbar oder angemessen ist (siehe Abschnitt 5.1).
• dekompensierte Lebererkrankung in Kombination mit einem zweiten Wirkstoff ohne Kreuzresistenz gegen Lamivudin (siehe Abschnitt 4.2).
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die Behandlung mit Zeffix sollte von einem in der Behandlung der chronischen Hepatitis B erfahrenen Arzt eingeleitet werden.
Erwachsene: Die empfohlene Dosis von Zeffix beträgt 100 mg einmal täglich.
Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung sollte Lamivudin immer in Kombination mit einem zweiten antiviralen Wirkstoff ohne Kreuzresistenz gegen Lamivudin angewendet werden, um das Resistenzrisiko zu verringern und eine schnelle Virussuppression zu erreichen.
Behandlungsdauer: Die optimale Behandlungsdauer ist nicht bekannt.
• Bei Patienten mit HBeAg-positiver chronischer Hepatitis B (CHB) ohne Zirrhose sollte die Behandlung für mindestens 6-12 Monate nach Bestätigung der HBeAg-Serokonversion (Verschwinden von HBeAg und HBV-DNA mit HBeAb-Nachweis) erfolgen, um das Risiko von virologischen Rückfall oder bis eine HBsAg-Serokonversion oder ein Wirksamkeitsverlust eintritt (siehe Abschnitt 4.4). ALT- und HBV-DNA-Spiegel im Serum sollten nach Absetzen der Behandlung regelmäßig überwacht werden, um einen späten virologischen Rückfall zu erkennen.
• Bei Patienten mit HBeAg-negativem CHB (Pre-Core-Mutanten) ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens bis zur HBs-Serokonversion oder bei Anzeichen für einen Wirksamkeitsverlust erfolgen. Bei längerer Behandlung wird eine regelmäßige Überwachung empfohlen, um sicherzustellen, dass die Fortsetzung der gewählten Therapie für den Patienten angemessen bleibt.
• Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung oder Leberzirrhose und bei Patienten, die sich einer Lebertransplantation unterziehen, wird ein Abbruch der Behandlung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).
Nach Absetzen von Zeffix sollten die Patienten regelmäßig auf rezidivierende Hepatitis überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Klinische Resistenz: Bei Patienten mit CHB, sowohl HBeAg-positiv als auch HBeAg-negativ, kann die Entwicklung der YMDD-Mutante (Tyrosin-Methionin-Aspartat-Aspartat) von HBV zu einem verminderten therapeutischen Ansprechen auf Lamivudin führen, was durch einen Anstieg der HBV-DNA und des ALT im Vergleich nachgewiesen wird auf die vorherigen Behandlungsstufen. Um das Risiko einer Resistenz bei Patienten, die mit einer Lamivudin-Monotherapie behandelt werden, zu reduzieren, sollte eine Änderung der Behandlung in Betracht gezogen werden, wenn HBV-DNA nach 24 Behandlungswochen oder länger nachweisbar bleibt.Bei Patienten mit YMDD-Mutante von HBV sollte dies erwogen werden -Resistenz gegen Lamivudin (siehe Abschnitt 5.1).
Besondere Bevölkerungsgruppen
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zeffix bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.Die derzeit verfügbaren Daten sind in den Abschnitten 4.4 und 5.1 beschrieben, es kann jedoch keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.
Nierenversagen
Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung sind die Lamivudin-Serumkonzentrationen (AUC) aufgrund einer verminderten renalen Clearance erhöht. Die Dosierung sollte daher bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/Minute reduziert werden. Wenn Dosen unter 100 mg erforderlich sind, sollte Zeffix Lösung zum Einnehmen verwendet werden (siehe Tabelle 1 unten).
Tabelle 1: Dosierung von Zeffix bei Patienten mit eingeschränkter renaler Clearance.
* Zeffix Lösung zum Einnehmen mit 5 mg / ml Lamivudin.
Die verfügbaren Daten von Patienten, die sich einer intermittierenden Hämodialyse unterziehen (für eine Dauer von weniger als oder gleich 4 Stunden Dialyse 2-3 mal pro Woche), weisen darauf hin, dass nach einer Reduzierung der anfänglichen Lamivudin-Dosis zur Kompensation der Kreatinin-Clearance während der Dialyse keine anderen Dosisänderungen erforderlich.
Leberinsuffizienz
Daten von Patienten mit Leberinsuffizienz, einschließlich Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung, die auf eine Transplantation warten, zeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch eine Leberfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst wird. Basierend auf diesen Daten ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich, es sei denn, es liegt eine Niereninsuffizienz vor.
Art der Verabreichung
Zeffix kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Lamivudin wurde Kindern (ab 2 Jahren) und Jugendlichen mit kompensierter chronischer Hepatitis B verabreicht. Aufgrund von Datenbeschränkungen wird die Anwendung von Lamivudin bei dieser Patientenpopulation jedoch derzeit nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).
Die Wirksamkeit von Lamivudin bei Patienten mit gleichzeitiger Delta-Hepatitis oder Hepatitis-C-Infektion ist nicht erwiesen und es wird Vorsicht geboten.
Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Lamivudin bei HBeAg-negativen (Prä-Core-Mutanten) Patienten und bei Patienten vor, die gleichzeitig immunsuppressive Therapien erhalten, einschließlich einer Krebschemotherapie. Lamivudin sollte bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
Patienten sollten während der Therapie mit Zeffix regelmäßig überwacht werden. Serum-ALT- und HBV-DNA-Spiegel sollten in 3-Monats-Intervallen und bei HBeAg-positiven Patienten alle 6 Monate bestimmt werden.
Aufflammen der Hepatitis
Aufflammen während der Behandlung: Spontane Exazerbationen der chronischen Hepatitis B sind relativ häufig und durch vorübergehende Erhöhungen der Serum-ALT gekennzeichnet. Nach Beginn einer antiviralen Therapie können die Serum-ALT-Werte bei einigen Patienten ansteigen, während die Serum-HBV-DNA-Spiegel sinken. Bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung gingen diese Erhöhungen der Serum-ALT im Allgemeinen nicht mit erhöhten Serumbilirubinkonzentrationen oder Anzeichen einer Leberdekompensation einher.
Bei längerer Therapie wurden HBV-Virus-Subpopulationen mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Lamivudin (HBV-YMDD-Mutante) identifiziert.Bei einigen Patienten kann die Entwicklung der HBV-YMDD-Mutante zu einer Exazerbation der Hepatitis führen, die sich hauptsächlich durch erhöhte Serumwerte ALT und Rückkehr von HBV . bemerkbar macht DNA (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit der HBV-YMDD-Mutante sollte die Zugabe eines zweiten Wirkstoffs ohne Kreuzresistenz gegen Lamivudin in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).
Exazerbation nach Absetzen der Behandlung: Eine akute Exazerbation der Hepatitis wurde bei Patienten beobachtet, die die Hepatitis-B-Therapie abgebrochen hatten und sich im Allgemeinen durch den Anstieg der Serum-ALT und das Wiederauftreten von HBV-DNA bemerkbar machten. In kontrollierten Phase-III-Studien ohne aktive Nachbehandlung war die Inzidenz von ALT-Erhöhungen nach der Behandlung (mehr als das Dreifache des Ausgangswerts) bei den mit Lamivudin behandelten Patienten (21%) höher als bei denen, die Placebo erhielten (8%). war der Prozentsatz der Patienten, bei denen eine Erhöhung des Bilirubins nach der Behandlung mit einer Erhöhung des Bilirubins verbunden war, in beiden Behandlungsgruppen niedriger und ähnlich. Weitere Informationen zur Häufigkeit von ALT-Erhöhungen nach der Behandlung finden Sie in Tabelle 3 in Abschnitt 5.1. Für mit Lamivudin behandelte Patienten Die meisten ALT-Erhöhungen nach der Behandlung traten zwischen 8 und 12 Wochen nach der Behandlung auf. Die meisten Ereignisse waren selbstlimitierend, traten jedoch auf. Einige Todesfälle wurden beobachtet. Wenn Zeffix abgesetzt wird, sollten die Patienten regelmäßig sowohl klinisch als auch durch Tests überwacht werden Serumleberfunktion (ALT- und Bilirubinspiegel) für mindestens vier Monate und danach wie in der klinischen Praxis erforderlich.
Exazerbation bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose: Transplantatempfänger und Patienten mit dekompensierter Zirrhose haben ein erhöhtes Risiko einer aktiven Virusreplikation. Aufgrund einer eingeschränkten Leberfunktion bei diesen Patienten kann eine Reaktivierung der Hepatitis durch das Absetzen von Lamivudin oder ein Verlust der Wirksamkeit während der Behandlung zu einer schweren, sogar tödlichen Dekompensation führen Diese Patienten sollten hinsichtlich klinischer, virologischer und serologischer Parameter überwacht werden. für Nieren- und Leberfunktion und antivirale Reaktion während der Behandlung (mindestens jeden Monat) und, falls die Behandlung aus irgendeinem Grund abgebrochen wird, für mindestens 6 Monate nach der Behandlung. Die zu überwachenden Laborparameter sollten (mindestens) Serum-ALT, Bilirubin, Albumin, BUN, Kreatinin und virologischer Status umfassen: HBV-Antigene / -Antikörper und, wenn möglich, Serum-DNA-Konzentrationen von "HBV. Patienten, bei denen während oder nach der Behandlung Anzeichen von Leberversagen auftreten, sollten nach Bedarf häufiger überwacht werden.
Für Patienten mit Hinweisen auf eine rezidivierende Hepatitis nach der Behandlung liegen keine ausreichenden Daten zum Nutzen einer erneuten Behandlung mit Lamivudin vor.
HIV-Koinfektion
Bei HIV-koinfizierten Patienten, die eine Lamivudin-Therapie oder die Lamivudin/Zidovudin-Kombination erhalten oder erhalten werden, sollte die bei einer HIV-Infektion verschriebene Lamivudin-Dosis (typischerweise zweimal täglich 150 mg) in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln beibehalten werden. Bei HIV-koinfizierten Patienten, die keine antiretrovirale Therapie benötigen, besteht das Risiko einer HIV-Mutation, wenn Lamivudin allein zur Behandlung der chronischen Hepatitis B angewendet wird.
Übertragung von Hepatitis B
Es liegen keine Informationen zur maternal-fetalen Übertragung des Hepatitis-B-Virus bei schwangeren Frauen vor, die mit Lamivudin behandelt werden.Die üblichen Verfahren zur Impfung gegen das Hepatitis-B-Virus bei Kindern sollten befolgt werden.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass eine Lamivudin-Therapie das Risiko einer Übertragung des Hepatitis-B-Virus nicht nachweislich verringert. Daher sollten weiterhin angemessene Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.
Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose
Bei der Anwendung von Nukleosidanaloga wurden Fälle von Laktatazidose (ohne Hypoxämie) berichtet, die manchmal tödlich waren und in der Regel mit schwerer Hepatomegalie und Lebersteatose verbunden waren. Da Zeffix ein Nukleosidanaloga ist, kann dieses Risiko nicht ausgeschlossen werden Nukleosidanaloga sollten abgesetzt werden, wenn der Aminotransferasespiegel schnell ansteigt, eine progressive Hepatomegalie oder eine metabolische / Laktatazidose unbekannter Ätiologie auftritt. Nicht schwerwiegende Symptome, die das Verdauungssystem betreffen, wie Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen können auf die Entwicklung einer Laktatazidose hinweisen . Schwerwiegende Fälle, manchmal mit tödlichem Ausgang, wurden mit Pankreatitis, Leberversagen/Fettlebererkrankung, Nierenversagen und erhöhten Serumlaktatspiegeln in Verbindung gebracht. Vorsicht ist geboten, wenn Nukleosidanaloga an Patienten (insbesondere adipöse Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen und Fettlebererkrankungen (einschließlich einiger Arzneimittel und Alkohol) verschrieben werden. Patienten, die gleichzeitig mit Hepatitis C infiziert sind und die mit Alpha-Interferon und Ribavirin behandelt werden, können ein besonderes Risiko darstellen. Solche Patienten müssen sorgfältig überwacht werden.
Mitochondriale Dysfunktion
Es wurde gezeigt, dass sowohl Nukleosid- als auch Nukleotidanaloga in vivo das in vitro mitochondriale Schäden in unterschiedlichem Ausmaß verursachen. Bei Neugeborenen, die Nukleosidanaloga ausgesetzt waren, wurden Fälle von mitochondrialer Dysfunktion berichtet in utero und/oder nach der Geburt. Die wichtigsten berichteten unerwünschten Ereignisse sind hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie), Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie und Hyperlipasämie). Über verzögert auftretende neurologische Störungen (Hypertonie, Krämpfe, Verhaltensauffälligkeiten) wurde berichtet. Neurologische Störungen können vorübergehend oder dauerhaft sein. Jedes Kind ausgesetzt in utero gegenüber Nukleosid- und Nukleotidanaloga, sollten einer klinischen und labortechnischen Nachuntersuchung unterzogen und bei Auftreten entsprechender Anzeichen und Symptome gründlich auf eine mögliche mitochondriale Dysfunktion überwacht werden.
Zeffix darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln, die Lamivudin oder Emtricitabin enthalten, eingenommen werden.
Die Kombination von Lamivudin mit Cladribin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Die Wahrscheinlichkeit metabolischer Wechselwirkungen ist aufgrund des eingeschränkten Metabolismus, der geringen Plasmaproteinbindung und der nahezu vollständigen renalen Elimination der Substanz in unveränderter Form gering.
Lamivudin wird überwiegend durch aktive kationische Sekretion eliminiert. Die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sollte in Betracht gezogen werden, insbesondere wenn deren primärer Eliminationsweg die aktive renale Sekretion über das organische Kationentransportsystem ist, z. B. Trimethoprim. Andere Arzneimittel (z. B. Ranitidin, Cimetidin) werden durch diesen Mechanismus nur teilweise eliminiert und haben keine Wechselwirkungen mit Lamivudin gezeigt.
Substanzen, die hauptsächlich über das aktive organische Anionensystem oder über die glomeruläre Filtration ausgeschieden werden, führen kaum zu klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit Lamivudin. Die Verabreichung von Trimethoprim / Sulfamethoxazol 160 mg / 800 mg führt zu einem Anstieg der Lamivudin-Plasmaspiegel um etwa 40 %. Lamivudin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol. Es ist jedoch keine Dosisanpassung von Lamivudin erforderlich, es sei denn, der Patient hat eine Niereninsuffizienz.
Ein leichter Anstieg der Cmax (28%) von Zidovudin wurde beobachtet, wenn es in Kombination mit Lamivudin verabreicht wurde; die Gesamtexposition (AUC) ist jedoch nicht signifikant verändert Zidovudin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lamivudin (siehe Abschnitt 5.2).
Lamivudin zeigt bei gleichzeitiger Anwendung der beiden Arzneimittel keine pharmakokinetischen Wechselwirkung mit Alpha-Interferon, es wurden jedoch keine formalen Wechselwirkungsstudien durchgeführt.
Cladribin: in vitro Lamivudin hemmt die intrazelluläre Phosphorylierung von Cladribin, was zu einem potentiellen Risiko eines Wirksamkeitsverlusts von Cladribin führt, wenn es im klinischen Umfeld kombiniert wird.
Einige Hinweise unterstützen auch eine mögliche Wechselwirkung zwischen Lamivudin und Cladribin. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Lamivudin mit Cladribin nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Eine Vielzahl von Daten über schwangere Frauen (mehr als 1000 Expositionsfälle) weisen nicht auf eine Toxizität im Zusammenhang mit Missbildungen hin. Zeffix kann bei klinischer Notwendigkeit in der Schwangerschaft angewendet werden.
Bei Patientinnen, die mit Lamivudin behandelt werden und anschließend schwanger werden, sollte die Möglichkeit eines Wiederauftretens der Hepatitis nach Absetzen von Lamivudin in Betracht gezogen werden.
Fütterungszeit
Basierend auf mehr als 130 Mutter-Kind-Paaren, die gegen HIV behandelt werden, sind die Serumkonzentrationen von Lamivudin bei gestillten Säuglingen von Müttern, die gegen HIV behandelt werden, sehr niedrig (ungefähr 0,06-4 % der mütterlichen Serumkonzentrationen) und sinken beim Stillen allmählich auf nicht mehr nachweisbare Werte Säuglinge werden 24 Wochen alt. Die von einem gestillten Säugling aufgenommene Gesamtmenge an Lamivudin ist sehr gering und führt daher wahrscheinlich zu einer Exposition mit suboptimaler antiviraler Wirkung. Die mütterliche Hepatitis B führt nicht zu einer Kontraindikation für das Stillen, wenn das Kind zur Prävention von Hepatitis B bei der Geburt angemessen behandelt wird und es keine Hinweise darauf gibt, dass die niedrige Konzentration von Lamivudin in der Muttermilch zu Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen führt bei stillenden Müttern, die wegen HBV mit Lamivudin behandelt werden, unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie für die Mutter in Betracht gezogen werden. Bei einer mütterlichen Übertragung von HBV sollte trotz angemessener Prophylaxe eine Unterbrechung des Stillens in Betracht gezogen werden, um das Risiko des Auftretens von Lamivudin-resistenten Mutanten beim Neugeborenen zu verringern.
Fruchtbarkeit
Keine Daten verfügbar.
Mitochondriale Dysfunktion
Es wurde gezeigt, dass sowohl Nukleosid- als auch Nukleotidanaloga in vivo das in vitro mitochondriale Schäden in unterschiedlichem Ausmaß verursachen. Bei Neugeborenen, die Nukleosidanaloga ausgesetzt waren, wurden Fälle von mitochondrialer Dysfunktion berichtet in utero und/oder nach der Geburt (siehe Abschnitt 4.4).
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
04.8 Nebenwirkungen
Die Häufigkeit von Nebenwirkungen und Laboranomalien (mit Ausnahme von ALT- und CPK-Erhöhungen, siehe unten) war bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, und denen, die mit Lamivudin behandelt wurden, ähnlich. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Unwohlsein und Müdigkeit, Infektionen der Atemwege, Halsschmerzen und Tonsillenbeschwerden, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen oder -krämpfe, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.
Die Nebenwirkungen sind unten nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeitskategorien werden nur solchen Nebenwirkungen zugeordnet, die zumindest als möglicherweise kausal mit Lamivudin in Zusammenhang stehen. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 a
Die den Nebenwirkungen zugeordneten Häufigkeitskategorien basieren hauptsächlich auf Erfahrungen aus klinischen Studien mit insgesamt 1171 Patienten mit chronischer Hepatitis B, die mit 100 mg Lamivudin behandelt wurden.
* Die in klinischen Phase-III-Studien in der Lamivudin-Gruppe beobachtete Häufigkeit war nicht höher als die in der Placebo-Gruppe beobachtete.
Bei HIV-infizierten Patienten wurden Fälle von Pankreatitis und peripheren Neuropathien (oder Parästhesien) berichtet. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B wurde kein Unterschied in der Häufigkeit dieser Ereignisse zwischen mit Lamivudin und Placebo behandelten Patienten beobachtet.
Während einer Kombinationstherapie mit Nukleosidanaloga bei HIV-Patienten wurde über Fälle von Laktatazidose berichtet, die manchmal tödlich war und in der Regel mit schwerer Hepatomegalie und Lebersteatose verbunden war.
Bei Patienten, die wegen Hepatitis B mit Lamivudin behandelt wurden, wurden seltene Fälle von Laktatazidose berichtet.
04.9 Überdosierung
Die Verabreichung von Lamivudin in besonders hohen Dosen in akuten Toxizitätsstudien am Tier führte zu keiner Organtoxizität. Es liegen nur begrenzte Daten zu den Folgen einer akuten oralen Überdosierung beim Menschen vor. Es gab keine Todesfälle und Patienten erholten sich. Es wurden keine spezifischen Anzeichen oder Symptome nach Überdosierung festgestellt.
Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und eine geeignete unterstützende Standardbehandlung erhalten werden. Eine kontinuierliche Hämodialyse kann, obwohl nicht untersucht, zur Behandlung einer Überdosierung eingesetzt werden, da Lamivudin dialysierbar ist.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Virostatika zur systemischen Anwendung, Nukleoside und Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hemmer.
ATC-Code: J05AF05.
Lamivudin ist ein antivirales Mittel, das in allen getesteten Zelllinien und bei experimentell infizierten Tieren gegen das Hepatitis-B-Virus wirksam ist.
Sowohl in gesunden als auch in infizierten Zellen wird Lamivudin zu seinem Triphosphat-Derivat (TP) metabolisiert, das die aktive Form des Mutterprodukts ist. Die intrazelluläre Halbwertszeit von Triphosphat in Hepatozyten beträgt 17-19 Stunden in vitro. Lamivudin-TP fungiert als Substrat für die virale HBV-Polymerase.
Die Bildung weiterer viraler DNA wird durch den Einbau von Lamivudin-TP in die Kette und deren anschließende Termination blockiert.
Lamivudin-TP stört den normalen Zellstoffwechsel von Desoxynukleotiden nicht. Es ist auch nur ein schwacher Inhibitor der Säugetier-DNA-Polymerasen alpha und beta. Darüber hinaus hat Lamivudin-TP einen geringen Einfluss auf den DNA-Gehalt von Säugerzellen.
In Untersuchungen zu den potenziellen Wirkungen von Substanzen auf die mitochondriale Struktur sowie den DNA-Gehalt und die Funktion wurde festgestellt, dass Lamivudin keine nennenswerten toxischen Wirkungen hat. Es hat ein sehr geringes Potenzial, den mitochondrialen DNA-Gehalt zu verringern, wird nicht dauerhaft in die mitochondriale DNA eingebaut und wirkt nicht als Inhibitor der mitochondrialen DNA-Polymerase Gamma.
Klinische Erfahrung
Erfahrungen bei Patienten mit HBeAg-positivem CHB und kompensierter Lebererkrankung: In kontrollierten Studien unterdrückte eine einjährige Lamivudin-Therapie die HBV-DNA-Replikation signifikant [34–57 % der Patienten lagen unterhalb der Testnachweisgrenzen (Abbott Genostics Lösungshybridisierungstest, LLOD von 2 Punkten gemäß dem histologischen Aktivitätsindex von Knodell [HAI]) und verringertes Fortschreiten zu Fibrose (bei 3-17% der Patienten) und Fortschreiten zu Zirrhose.
Eine verlängerte Behandlung mit Lamivudin für weitere zwei Jahre bei Patienten, die in den ersten kontrollierten 1-Jahres-Studien keine HBeAg-Serokonversion erreichen konnten, zeigte eine weitere Verbesserung der Überbrückungsfibrose. Bei Patienten mit HBV-YMDD-Mutante zeigten 41/82 (50%) Patienten eine Verbesserung der Leberentzündungsparameter, 40/56 (71%) Patienten ohne HBV-YMDD-Mutante hatten eine Verbesserung. Bei 19/30 (63%) Patienten ohne die YMDD-Mutante und bei 22/44 (50%) Patienten mit der Mutante kam es zu einer Verbesserung der Überbrückungsfibrose. Fünf Prozent (3/56) der Patienten ohne YMDD-Mutante und 13 % (11/82) der Patienten mit YMDD-Mutante zeigten eine Verschlechterung der Leberentzündungsparameter im Vergleich zur Situation vor der Behandlung. Bei 4/68 (6%) Patienten mit der YMDD-Mutante trat eine Progression zur Zirrhose auf, während kein Patient ohne die Mutante eine Progression zu einer Zirrhose aufwies.
In einer erweiterten Behandlungsstudie mit asiatischen Patienten (NUCB3018) betrug die HBeAg-Serokonversionsrate und die ALT-Normalisierungsrate am Ende der 5-jährigen Behandlungsperiode 48 % (28/58) und 47 % (15 / 32). Die HBeAg-Serokonversion war bei Patienten mit erhöhten ALT-Werten erhöht; 77 % (20/26) der Patienten mit ALT-Werten > 2 ULN vor der Behandlung hatten eine Serokonversion. Am Ende von 5 Jahren wiesen alle Patienten HBV-DNA-Spiegel auf, die entweder nicht nachweisbar waren oder unter den Werten vor der Behandlung lagen.
Weitere Ergebnisse aus der Studie, die aufgrund des Vorkommens der YMDD-Mutante verteilt wurden, sind zusammengefasst in
Tabelle 2.
Tabelle 2: 5-Jahres-Wirksamkeit – Ergebnisse basierend auf Anwesenheit/Abwesenheit der YMDD-Mutante (asiatische Studie) NUCB3018
1 Als YMDD-Mutanten markierte Patienten waren diejenigen mit ≥ 5 % HBV YMDD-Mutante bei mindestens einem jährlichen Test während des 5-Jahres-Zeitraums Als Nicht-YMDD-Mutanten klassifizierte Patienten mit einem Anteil des wilden HBV-Virus von > 95 % an allen jährlichen Tests während der 5-jährigen Studienzeit.
2 Obergrenzen der Norm
3 Abbott Genostics Solution Hybridisierungstests (LLOD pg/ml)
4 Chiron Quantiplex-Test (LLOD 0,7 Meq/ml)
Vergleichsdaten basierend auf dem Vorhandensein der YMDD-Mutante standen auch für die histologische Analyse zur Verfügung, jedoch nur für bis zu drei Jahre Bei Patienten mit der HBV-YMDD-Mutante zeigten 18/39 (46%) Verbesserungen der nekroinflammatorischen Aktivität und 9/39 (23 Bei Patienten ohne die Mutante zeigten 20/27 (74 %) eine Verbesserung der nekroinflammatorischen Aktivität und 2/27 (7 %) eine Verschlechterung.
Nach einer HBeAg-Serokonversion sind das serologische Ansprechen und die klinische Remission nach Absetzen von Lamivudin im Allgemeinen anhaltend. Nach einer Serokonversion kann jedoch ein Rückfall auftreten 39 % der Patienten. Daher sollten die Patienten nach einer HBeAg-Serokonversion regelmäßig überwacht werden, um zu beurteilen, ob das serologische und klinische Ansprechen aufrechterhalten wird .
Bei Patienten, die bis zu 16 Wochen nach Beendigung der Behandlung nach einem Jahr nachbeobachtet wurden, wurden bei den mit Lamivudin behandelten Patienten häufiger ALT-Erhöhungen nach der Behandlung beobachtet als bei den Patienten, die Placebo erhielten. Ein Vergleich der ALT-Erhöhungen nach der Behandlung zwischen Woche 52 und Woche 68 bei Patienten, die Lamivudin in Woche 52 absetzten, und Patienten, die während der gesamten Behandlung in denselben Studien Placebo erhielten, ist in Tabelle 3 dargestellt. Behandlung ALT-Erhöhungen mit erhöhten Bilirubinspiegeln waren niedrig und bei Patienten, die sowohl Lamivudin als auch Placebo erhielten, ähnlich.
Tabelle 3: ALT-Erhöhungen nach der Behandlung in 2 placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen
* Jeder Patient kann in einer oder mehreren Kategorien dargestellt werden
† Vergleichbar mit Grad 3 Toxizität nach modifizierten WHO-Kriterien
ULN = Obergrenze des Normalen
Erfahrungen bei Patienten mit CHB HBeAg negativ: Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit von Lamivudin bei HBeAg-negativen CHB-Patienten der bei HBeAg-positiven CHB-Patienten ähnlich ist, wobei 71 % der Patienten eine HBV-DNA-Suppression unterhalb der Nachweisgrenze des Tests, 67 % ALT-Normalisierung und 38 % eine Verbesserung der HAI nach einem Jahr Behandlung. Nach Absetzen von Lamivudin zeigten die meisten Patienten (70%) eine Wiederaufnahme der Virusreplikation. Die Daten stammen aus einer verlängerten Behandlungsstudie (NUCAB3017) bei HBeAg-negativen Patienten, die mit Lamivudin behandelt wurden. Nach zweijähriger Behandlung in dieser Studie traten bei 30/69 (43%) bzw. ) Patienten. Bei Patienten ohne die HBV-YMDD-Mutante zeigten 14/22 (64 %) der Patienten eine Verbesserung des nekroinflammatorischen Index und 1/22 (5%) der Patienten eine Verschlechterung im Vergleich zur Situation vor der Behandlung. Bei Patienten mit der Mutante zeigten 4/26 (15%) der Patienten eine Verbesserung des nekroinflammatorischen Index und 8/26 (31%) der Patienten eine Verschlechterung im Vergleich zur Situation vor der Behandlung.
Notfallhäufigkeit der HBV-YMDD-Mutante und Einfluss auf das Ansprechen auf die Behandlung: Die Lamivudin-Monotherapie führt bei etwa 24 % der Patienten nach einem Therapiejahr zur Selektion der HBV-YMDD-Mutante, die nach fünf Jahren Therapie auf 69 % ansteigt.Die Entwicklung der HBV-YMDD-Mutante ist bei einigen Patienten mit einem verminderten Ansprechen auf die Behandlung verbunden, was durch erhöhte HBV-DNA- und ALT-Spiegel im Vergleich zu früheren Behandlungswerten, Fortschreiten der Anzeichen und Symptome einer Hepatitis und/oder Verschlechterung von hepatische Nekroinflammationsindizes. Eine optimale therapeutische Behandlung von Patienten mit HBV-YMDD-Mutante ist noch nicht etabliert (siehe Abschnitt 4.4).
In einer doppelblinden Studie bei Patienten mit HBV-YMDD-Mutante CHB und kompensierter Lebererkrankung (NUC20904) mit vermindertem virologischem und biochemischem Ansprechen auf Lamivudin (n = 95) die Zugabe von Adefovirdipivoxil 10 mg einmal täglich in der aktuellen Die Behandlung mit Lamivudin 100 mg über 52 Wochen führte zu einer medianen Reduktion der HBV-DNA von 4,6 log10 Kopien/ml im Vergleich zu einer medianen Zunahme von 0,3 log10 Kopien/ml bei Patienten, die mit Lamivudin allein behandelt wurden. Eine Normalisierung der ALT-Spiegel trat bei 31 % (14/45) der mit einer Kombinationstherapie behandelten Patienten im Vergleich zu 6 % (3/47) der mit Lamivudin allein behandelten Patienten auf. Die Virussuppression wurde mit der Kombinationstherapie während des zweiten Behandlungsjahres in Woche 104 aufrechterhalten (Folgestudie NUC20917), wobei sich die virologischen und biochemischen Reaktionen der Patienten weiter verbesserten.
In einer retrospektiven Studie zur Bestimmung von Faktoren, die mit einer HBV-DNA-Erhöhung assoziiert sind, wurden 159 HBeAg-positive asiatische Patienten mit Lamivudin behandelt und im Mittel über mindestens 30 Monate nachbeobachtet. Die Patienten mit HBV-DNA-Spiegeln von mehr als 200 Kopien/ml nach 6 Monaten (24 Wochen) der Lamivudin-Therapie hatten eine Chance von 60 %, die YMDD-Mutante zu entwickeln, verglichen mit 8 % der Patienten mit niedrigeren HBV-DNA-Spiegeln 24 Wochen Lamivudin-Therapie Das Risiko, die YMDD-Mutante zu entwickeln, betrug 63 % im Vergleich zu 13 % mit einem Limit von 1000 Kopien/ml (NUCB3009 und NUCB3018).
Erfahrung bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung: Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung wurden keine placebokontrollierten Studien durchgeführt, da sie als ungeeignet erachtet wurden. In unkontrollierten Studien, in denen Lamivudin vor und während der Transplantation verabreicht wurde, wurde eine „effektive Unterdrückung" der HBV-DNA und eine Normalisierung der ALT gezeigt. Bei Fortführung der Lamivudin-Therapie nach der Transplantation kam es zu einer Verringerung der Transplantat-Reinfektionsrate durch HBV, einem Anstieg der HBsAg-Verlust und eine Ein-Jahres-Überlebensrate von 76-100%.
Aufgrund der begleitenden Immunsuppression war die Auftretensrate von HBV-YMDD-Mutanten nach 52 Behandlungswochen erwartungsgemäß höher (36% - 64%) in der Lebertransplantationspopulation als bei immunkompetenten CHB-Patienten (14 - 32%).
Vierzig Patienten (HBeAg-negativ oder HBeAg-positiv) mit entweder dekompensierter Lebererkrankung oder HBV-Rezidiv nach Lebertransplantation und YMDD-Mutante wurden in einen offenen Arm der Studie NUC20904 aufgenommen 100 mg über 52 Wochen, zeigte eine mediane Abnahme der HBV-DNA von 4,6 log10 Kopien / ml. Es gab auch eine Verbesserung der Leberfunktion nach einem Jahr Therapie zweiten Behandlungsjahr in Woche 104 und die meisten Patienten hatten eine Verbesserung der Leberfunktionsmarker und profitierten weiterhin von der klinischen .
Erfahrungen bei CHB-Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose: In einer placebokontrollierten Studie an 651 Patienten mit klinisch kompensierter chronischer Hepatitis B und histologisch bestätigter Fibrose oder Zirrhose reduzierte die Behandlung mit Lamivudin (mediane Dauer 32 Monate) signifikant das Ausmaß der Gesamterkrankungsprogression (34/436, 7,8 % für Lamivudin gegenüber 38/ 215, 17,7 % für Placebo, p = 0,001), nachgewiesen durch eine signifikante Verringerung des Anteils der Patienten mit erhöhten Child-Pugh-Werten (15/436, 3, 4 % gegenüber 19/215, 8,8 %, p = 0,023) oder die ein hepatozelluläres Karzinom entwickelten (17/436, 3,9 % versus 16/215, 7,4 %, p = 0,047). Die Gesamterkrankungsprogressionsrate in der Lamivudin-Gruppe war bei Patienten mit HBV-YMDD-Mutante (23/209, 11 %) höher als bei Patienten ohne HBV-YMDD-Mutante (11/221, 5 %). Allerdings war die Krankheitsprogression bei YMDD-Mutanten in der Lamivudin-Gruppe geringer als die Krankheitsprogression in der Placebo-Gruppe (23/209, 11 % gegenüber 38/214, 18 %). Eine bestätigte HBeAg-Serokonversion trat bei 47 % (118/252) der mit Lamivudin behandelten Patienten auf und 93 % (320/345) der Patienten, die Lamivudin einnahmen, wurden HBV-DNA-negativ (VERSANT [Version 1], bDNA-Test, LLOD
Erfahrungen mit Kindern und Jugendlichen: Lamivudin wurde Kindern und Jugendlichen mit kompensiertem CHB in einer placebokontrollierten Studie mit 286 Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren verabreicht. Diese Population bestand hauptsächlich aus Kindern mit minimaler Hepatitis B. Bei Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren wurde eine Dosierung von 3 mg/kg einmal täglich (bis zu einem Maximum von 100 mg täglich) und bei Jugendlichen ab 12 Jahren eine Dosierung von 100 mg einmal täglich angewendet. Dieser Assay muss weiter validiert werden. Der Unterschied der HBeAg-Serokonversionsindizes (Verschwinden von HBeAg- und HBV-DNA mit Nachweis von HBeAb) zwischen der Placebo- und der Lamivudin-Gruppe war in dieser Population statistisch nicht signifikant (die Indizes nach einem Jahr betrugen 13 % (12 / 95) für die Placebo-Gruppe versus 22 % (42/191) für die Lamivudin-Gruppe; p = 0,057) Die Inzidenz der HBV-YMDD-Mutante war ähnlich wie bei Erwachsenen mit einer Spanne von 19 % in Woche 52 bis zu 45 % bei kontinuierlich behandelten Patienten für 24 Monate.
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption: Lamivudin wird aus dem Magen-Darm-Trakt gut resorbiert und die Bioverfügbarkeit von oralem Lamivudin bei Erwachsenen liegt normalerweise zwischen 80 und 85 %. Nach oraler Gabe beträgt die mittlere Zeit bis zum Spitzenwert (Tmax) der maximalen Serumkonzentration (Cmax) etwa 1 Stunde. Bei therapeutischen Dosen, dh 100 mg / Tag, liegt die Cmax in der Größenordnung von 1,1 bis 1,5 µg / ml und die Mindestwerte liegen bei 0,015 bis 0,020 µg / ml.
Die gleichzeitige Gabe von Lamivudin mit Nahrung führt zu einer Verzögerung von Tmax und einer Abnahme von Cmax (um bis zu 47%). Da jedoch die Resorptionsrate (aus der AUC berechnet) von Lamivudin nicht beeinflusst wird, kann Lamivudin mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Verteilung: Studien nach intravenöser Verabreichung zeigen, dass das mittlere Verteilungsvolumen 1,3 l/kg beträgt. Lamivudin weist im therapeutischen Dosisbereich eine lineare Pharmakokinetik auf und zeigt einen geringen Prozentsatz an Plasmabindung an Albumin.
Begrenzte Daten zeigen, dass Lamivudin in das zentrale Nervensystem eindringt und die Liquor cerebrospinalis erreicht. Das mittlere Verhältnis zwischen der Konzentration von Lamivudin im Liquor und im Serum beträgt 2-4 Stunden nach oraler Verabreichung etwa 0,12.
Biotransformation: Lamivudin wird unverändert hauptsächlich über die Niere ausgeschieden. Aufgrund des eingeschränkten Leberstoffwechsels (5-10 %) und der reduzierten Plasmaproteinbindung ist die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Wechselwirkungen anderer Substanzen mit Lamivudin gering.
Elimination: Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,3 l/h/kg. Die beobachtete mittlere Eliminationsdauer liegt zwischen 5 und 7 Stunden. Lamivudin wird überwiegend unverändert im Urin durch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion (organisches Kationentransportsystem) ausgeschieden. Die renale Clearance macht 70 % der Elimination von Lamivudin aus.
Besondere Patientenkategorien:
Studien an Patienten mit Niereninsuffizienz zeigen, dass die Elimination von Lamivudin durch eine Nierenfunktionsstörung beeinflusst wird.Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min ist eine Dosisreduktion erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Die Pharmakokinetik von Lamivudin wird durch eine Leberfunktionsstörung nicht beeinflusst. Begrenzte Daten bei Lebertransplantationspatienten zeigen, dass eine Leberdekompensation die Pharmakokinetik von Lamivudin nicht signifikant beeinflusst, es sei denn, sie wird von einer Nierenfunktionsstörung begleitet.
Basierend auf dem pharmakokinetischen Profil von Lamivudin ist es denkbar, dass bei älteren Patienten ein normales Altern mit gleichzeitiger Abnahme der Nierenfunktion keine signifikante klinische Auswirkung auf die Lamivudin-Exposition hat, wenn wir Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min ausschließen (siehe Abschnitt 4.2).
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
In Toxizitätsstudien an Tieren war die Gabe von Lamivudin in hohen Dosen nicht mit einer relevanten Organtoxizität verbunden. Bei höheren Dosen wurden geringfügige Auswirkungen auf die Indikatoren der Leber- und Nierenfunktion sowie gelegentliche Verringerungen des Lebergewichts beobachtet.
Als wahrscheinlich klinisch relevanteste Wirkung wurde eine Verringerung der Anzahl von Erythrozyten und Neutrophilen identifiziert, die in klinischen Studien selten berichtet wurde.
Lamivudin war in Bakterientests nicht mutagen, zeigte aber wie viele Nukleosidanaloga Aktivität in einem zytogenetischen Test in vitro und im Maus-Lymphom-Test. Lamivudin ist nicht genotoxisch in vivo in Dosen, die Plasmakonzentrationen induzieren, die etwa 60-70-mal höher sind als die im klinischen Umfeld zu erwartenden Plasmaspiegel. Da die mutagene Aktivität in vitro von Lamivudin wurde durch Tests nicht bestätigt in vivoDaraus folgt, dass Lamivudin voraussichtlich kein genotoxisches Risiko für Patienten in Behandlung darstellt.
Tierexperimentelle Reproduktionsstudien haben keine Teratogenität oder Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität gezeigt. Bei Verabreichung an trächtige Kaninchen führt Lamivudin bei Expositionen, die denen beim Menschen vergleichbar sind, zu einer frühen embryonalen Letalität. Dies tritt bei Ratten selbst bei sehr hohen systemischen Expositionen nicht auf .
Die Ergebnisse von Langzeitstudien zur Kanzerogenität mit Lamivudin an Ratten und Mäusen zeigten kein kanzerogenes Potenzial.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Kern des Tablets:
Mikrokristalline Cellulose
Natriumstärkeglykolat
Magnesiumstearat
Tablettenbeschichtung:
Hypromellose
Titandioxid
Macrogol 400
Polysorbat 80
Synthetische gelbe und rote Eisenoxide
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer
3 Jahre.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 ° C lagern.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Packung mit 28 oder 84 Filmtabletten in Al/PVC-Blisterpackungen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Nicht verwendete Arzneimittel sind gemäß den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Glaxo Group Ltd
980 Große Weststraße
Brentford
Middlesex
TW8 9GS
Vereinigtes Königreich
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 1/99/114/001
034506016
EU / 1/99/114/002
034506028
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 29. Juli 1999
Datum der letzten Verlängerung: 27. August 2009
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Januar 2014