Wirkstoffe: Trastuzumab
Herceptin 150 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Herceptin Packungsbeilagen sind für Packungsgrößen erhältlich:- Herceptin 150 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
- Herceptin 600 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche
- Herceptin 600 mg Injektionslösung über ein Verabreichungsgerät
Warum wird Herceptin verwendet? Wofür ist das?
Herceptin enthält den Wirkstoff Trastuzumab, einen monoklonalen Antikörper. Monoklonale Antikörper binden an spezifische Proteine oder Antigene. Trastuzumab wurde entwickelt, um selektiv an ein Antigen namens humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) zu binden. HER2 ist in großen Mengen auf der Oberfläche einiger Krebszellen vorhanden und stimuliert deren Wachstum. Wenn Herceptin an HER2 bindet, stoppt es das Wachstum dieser Zellen und lässt sie absterben.
Ihr Arzt kann Herceptin zur Behandlung von Brust- und Magenkrebs verschreiben, wenn:
- Sie an Brustkrebs im Frühstadium mit hohen Spiegeln eines Proteins namens HER2 leiden.
- Sie haben metastasierten Brustkrebs (Brustkrebs, der sich weit vom primären Krebs entfernt hat) mit hohen HER2-Spiegeln. Herceptin kann in Kombination mit den Chemotherapie-Arzneimitteln Paclitaxel oder Docetaxel als erste Behandlung von metastasierendem Brustkrebs oder allein verschrieben werden, wenn sich andere Behandlungen als unwirksam erwiesen haben. Es wird auch in Kombination mit Arzneimitteln, die Aromatasehemmer genannt werden, zur Behandlung von Patienten mit hohen HER2-Spiegeln und hormonrezeptorpositivem metastasiertem Brustkrebs (Krebs, der auf das Vorhandensein von weiblichen Sexualhormonen reagiert) angewendet.
- Sie an metastasierendem Magenkrebs mit hohen HER2-Spiegeln in Kombination mit den anderen Krebsmedikamenten Capecitabin oder 5-Fluorouracil und Cisplatin leiden.
Kontraindikationen Wann Herceptin nicht angewendet werden sollte
Verwenden Sie Herceptin nicht, wenn:
- wenn Sie allergisch gegen Trastuzumab, Mausproteine oder einen der sonstigen Bestandteile sind.
- wenn Sie aufgrund von Krebs schwere Atemprobleme in Ruhe haben oder wenn Sie eine Sauerstoffbehandlung benötigen.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Herceptin® beachten?
Ihr Arzt wird Ihre Therapie engmaschig überwachen.
Herz-Checks
Die Behandlung mit Herceptin allein oder zusammen mit einem Taxan kann Ihr Herz beeinträchtigen, insbesondere wenn Sie bereits ein "Anthrazyklin" eingenommen haben (Taxane und Anthrazykline sind zwei andere Arten von Arzneimitteln zur Behandlung von Krebs). Daher wird zuerst Ihre Herzfunktion überprüft (alle drei Monate) und nach (bis zu zwei bis fünf Jahren) Behandlung mit Herceptin Wenn Sie Anzeichen einer Herzinsuffizienz bemerken (dh das Herz pumpt Ihr Blut nicht richtig), müssen Sie möglicherweise die Einnahme von Herceptin abbrechen.
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie Herceptin einnehmen, wenn:
- wenn Sie Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, Herzklappenerkrankung (Herzgeräusche), Bluthochdruck hatten, Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck eingenommen haben oder derzeit einnehmen.
- ein Arzneimittel namens Doxorubicin oder Epirubicin (Arzneimittel zur Behandlung von Krebs) eingenommen haben oder derzeit einnehmen. Diese Arzneimittel (oder jedes andere Anthrazyklin) können bei Einnahme von Herceptin den Herzmuskel schädigen und das Risiko von Herzproblemen erhöhen.
- Sie unter Atemnot leiden, insbesondere wenn Sie derzeit ein Taxan einnehmen. Herceptin kann Atembeschwerden verursachen, insbesondere bei der ersten Anwendung. Dies kann schwerwiegender sein, wenn Sie bereits unter Atemnot leiden. Sehr selten sind Patienten mit schweren Atembeschwerden vor der Behandlung gestorben, als sie Herceptin erhielten.
- jemals andere Krebsbehandlungen erhalten haben.
Wenn Sie eine Behandlung mit Herceptin in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Krebsbehandlung wie Paclitaxel, Docetaxel, einem Aromatasehemmer, Capecitabin, 5-Fluorouracil oder Cisplatin erhalten, sollten Sie auch die Packungsbeilage dieser Arzneimittel lesen.
Kinder und Jugendliche
Herceptin wird unter 18 Jahren nicht empfohlen.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Herceptin® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.
Es kann bis zu 7 Monate dauern, bis Herceptin aus dem Körper ausgeschieden ist. Daher sollten Sie Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal mitteilen, dass Sie Herceptin eingenommen haben, wenn Sie innerhalb von 7 Monaten nach Beendigung der Therapie neue Arzneimittel einnehmen.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft
- Wenn Sie schwanger sind, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, informieren Sie bitte vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
- Sie müssen während der Behandlung mit Herceptin und noch mindestens 7 Monate nach Beendigung der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
- Ihr Arzt wird mit Ihnen die Risiken und Vorteile der Einnahme von Herceptin während der Schwangerschaft besprechen.In seltenen Fällen wurde bei schwangeren Frauen, die mit Herceptin behandelt wurden, eine Abnahme der (Frucht-)Flüssigkeit um das sich entwickelnde Baby im Mutterleib beobachtet. Dieser Zustand könnte für das Baby in utero schädlich sein und wurde mit einer unvollständigen Lungenreifung in Verbindung gebracht, die zum Tod des Fötus führte.
Fütterungszeit
Während der Einnahme von Herceptin und 7 Monate nach der letzten Dosis Herceptin dürfen Sie nicht stillen, da Herceptin über die Muttermilch auf das Baby übergehen kann.Fragen Sie vor der Einnahme eines Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es ist nicht bekannt, ob Herceptin Ihre Verkehrstüchtigkeit oder Ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflusst. Wenn Sie jedoch Symptome wie Schüttelfrost oder Fieber bemerken, sollten Sie kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, bis diese Symptome abgeklungen sind.
Dosierung und Art der Anwendung Wie ist Herceptin anzuwenden: Dosierung
Vor Beginn der Behandlung wird Ihr Arzt die HER2-Menge in Ihrem Tumor bestimmen. Nur Patienten mit erhöhten HER2-Spiegeln werden mit Herceptin behandelt. Herceptin darf nur von einem Arzt oder einer Krankenschwester verabreicht werden. Ihr Arzt wird Ihnen die für Sie geeignete Dosis und das richtige Behandlungsschema verschreiben. Die Dosis von Herceptin hängt von Ihrem Körpergewicht ab.
Es gibt zwei verschiedene Arten (Formulierungen) von Herceptin:
- eine wird als Infusion in eine Vene verabreicht (intravenöse Infusion)
- das andere wird durch Injektion unter die Haut (subkutane Injektion) verabreicht.
Es ist wichtig, das Etikett des Produkts zu überprüfen, um sicherzustellen, dass die von Ihrem Arzt verordnete korrekte Darreichungsform angewendet wird.Herceptin intravenöse Darreichungsform ist nicht zur subkutanen Verabreichung bestimmt und sollte nur durch intravenöse Injektion verabreicht werden.
Die intravenöse Darreichungsform von Herceptin wird als „intravenöse Infusion („Tropf“) direkt in Ihre Venen verabreicht. Die erste Dosis Ihrer Behandlung wird über einen Zeitraum von 90 Minuten verabreicht und Sie werden während der Anwendung von einem Arzt überwacht, falls Sie irgendwelche Wenn die erste Dosis gut vertragen wird, können weitere Dosen über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht werden (siehe Abschnitt 2 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“). Die Anzahl der Infusionen, die Sie erhalten, hängt von Ihrem Ansprechen auf die Behandlung ab besprechen Sie dies mit ihr.
Bei Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium, metastasiertem Brustkrebs und metastasiertem Magenkrebs wird Herceptin alle 3 Wochen verabreicht. Herceptin kann auch einmal wöchentlich zur Behandlung von metastasierendem Brustkrebs verabreicht werden.
Um Medikationsfehler zu vermeiden, ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflasche zu überprüfen, um sicherzustellen, dass das zubereitete und verabreichte Medikament Herceptin (Trastuzumab) und nicht Trastuzumab Emtansin ist.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Herceptin eingenommen haben?
Es sind keine Wirkungen bekannt, die einer Überdosierung von Herceptin zugeschrieben werden können.
Wenn Sie die Anwendung von Herceptin® abbrechen
Brechen Sie die Einnahme dieses Arzneimittels nicht ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt ab.Alle Dosen sollten jede Woche oder alle drei Wochen (je nach Dosierungsplan) zum richtigen Zeitpunkt eingenommen werden, damit das Arzneimittel optimal wirkt.
Es kann bis zu 7 Monate dauern, bis Herceptin aus dem Körper ausgeschieden ist. Daher kann Ihr Arzt entscheiden, Ihre Herzfunktion auch nach Beendigung der Behandlung weiter zu überwachen.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Herceptin?
Wie alle Arzneimittel kann Herceptin Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Einige dieser Nebenwirkungen können schwerwiegend sein und einen Krankenhausaufenthalt erfordern.
Während der Herceptin-Infusion können Reaktionen wie Schüttelfrost, Fieber und andere grippeähnliche Symptome auftreten Diese Nebenwirkungen treten sehr häufig auf (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen) Andere infusionsbedingte Symptome sind: Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen, Muskelaufbau Anspannung und Zittern, Kopfschmerzen, Schwindel, Atembeschwerden, Keuchen, hoher oder niedriger Blutdruck, Herzrhythmusstörungen (Palpitationen, schneller oder unregelmäßiger Herzschlag), Schwellung des Gesichts oder der Lippen, Hautausschlag und Müdigkeitsgefühl. Einige dieser Symptome können schwerwiegend sein und einige Patienten sind gestorben (siehe Abschnitt 2 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).
Diese Wirkungen treten hauptsächlich bei der ersten intravenösen Infusion („Tropf“ in die Vene) und während der ersten Stunden nach Beginn der Infusion auf. Sie sind in der Regel vorübergehend. Sie werden während der Infusion und für mindestens sechs Stunden nach Beginn der ersten Infusion und zwei Stunden nach Beginn der anderen Infusionen von medizinischem Fachpersonal überwacht.Wenn Sie eine Reaktion bemerken, wird die Infusion verlangsamt oder abgebrochen und Sie erhalten möglicherweise eine Behandlung, um den unerwünschten Wirkungen entgegenzuwirken. Die Infusion kann nach Besserung der Symptome fortgesetzt werden.
Gelegentlich beginnen die Symptome mehr als sechs Stunden nach Beginn der Infusion. Wenn dies bei Ihnen der Fall ist, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt. Manchmal können sich die Symptome verbessern und sich später verschlimmern.
Andere Nebenwirkungen können jederzeit während der Behandlung mit Herceptin auftreten, nicht nur in Verbindung mit einer Infusion. Herzprobleme können manchmal während der Behandlung und gelegentlich nach Beendigung der Behandlung auftreten und können schwerwiegend sein. Dazu gehören eine Schwächung des Blutes zu Herzinsuffizienz, Entzündung (Schwellung, Rötung, Hitze und Schmerzen) der Herzschleimhaut und Herzrhythmusstörungen führen. Dies kann zu Symptomen führen wie:
- Atemnot (auch nachts),
- Husten,
- Flüssigkeitsansammlung (Schwellung) in den Beinen oder Armen,
- Herzklopfen (schneller oder unregelmäßiger Herzschlag).
Ihr Arzt wird Ihr Herz während der Behandlung regelmäßig überwachen, aber Sie sollten Ihren Arzt sofort informieren, wenn Sie eines der oben genannten Symptome bemerken.
Wenn bei Ihnen nach Beendigung der Behandlung mit Herceptin eines der oben genannten Symptome auftritt, sollten Sie Ihren Arzt aufsuchen und ihn über Ihre vorherige Behandlung mit Herceptin informieren.
Sehr häufige Nebenwirkungen von Herceptin (können mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):
- Infektionen
- Durchfall
- Verstopfung
- Brustverbrennungen (Dyspepsie)
- die Schwäche
- Hautausschlag
- Brustschmerzen
- Bauchschmerzen
- Gelenkschmerzen
- niedrige Anzahl roter und weißer Blutkörperchen (die bei der Bekämpfung von Infektionen helfen) manchmal in Verbindung mit Fieber
- Muskelschmerzen
- Bindehautentzündung
- übermäßiges Reißen
- Nasenbluten
- eine laufende Nase
- Haarverlust
- Tremor
- Hitzewallungen
- Schwindel
- Nagelprobleme
- Gewichtsverlust
- Appetitverlust
- Schlaflosigkeit (Schlaflosigkeit)
- Veränderter Geschmack
- Niedrige Thrombozytenzahl
- Taubheit oder Kribbeln in den Fingern und Zehen
- Rötung, Schwellung oder Blasen im Mund und/oder Rachen
- Schmerzen, Schwellungen, Rötungen oder Taubheitsgefühl der Hände und/oder Füße
Häufige Nebenwirkungen von Herceptin (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):
- allergische Reaktionen
- trockener mund und haut
- Halsentzündungen
- trockene Augen
- Blasen- und Hautinfektionen
- Schwitzen
- Gürtelrose
- Müdigkeit und Unwohlsein
- Nebenhöhlenentzündung
- war besorgt
- Entzündung der Bauchspeicheldrüse oder Leber
- Depression
- Nierenerkrankungen
- Veränderungen im Denken
- erhöhter Muskeltonus oder -spannung (Hypertonie)
- Asthma
- Schmerzen in den Armen und/oder Beinen
- Lungenerkrankungen
- juckender Ausschlag
- Rückenschmerzen
- Schläfrigkeit
- Nackenschmerzen
- Prellungen
- Knochenschmerzen
- Hämorrhoiden
- Akne
- jucken
- Beinkrämpfe
Gelegentliche Nebenwirkungen von Herceptin können bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen:
- Taubheit
- Hautausschlag mit Quaddeln
Seltene Nebenwirkungen von Herceptin: können bis zu 1 von 1000 Behandelten betreffen:
- die Schwäche
- Gelbsucht
- Entzündung / Vernarbung der Lunge
Andere Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Herceptin berichtet wurden: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar:
- Anomalien oder Veränderungen der Blutgerinnung
- anaphylaktische Reaktionen
- hohe Kaliumwerte
- Schwellung des Gehirns
- Schwellung oder Blutung hinter den Augen
- Schwellung der Herzmembran
- langsame Herzfrequenz
- Schock
- anormaler Herzrhythmus
- Atemstörung
- Atemstillstand
- akute Flüssigkeitsansammlung in der Lunge
- akute Verengung der Atemwege
- anormale Senkung des Sauerstoffgehalts im Blut
- Schwellung des Halses
- Schwierigkeiten beim Atmen im Liegen
- Leberschaden / -versagen
- Schwellung von Gesicht, Lippen und Rachen
- Nierenversagen anormale Senkung des Flüssigkeitsspiegels um das Baby herum in der Gebärmutter
- Versagen der Lungenentwicklung in der Gebärmutter
- abnorme Nierenentwicklung in der Gebärmutter
Einige der auftretenden Nebenwirkungen können auf Brustkrebs zurückzuführen sein. Wenn Sie Herceptin in Kombination mit einer Chemotherapie erhalten, können einige dieser Nebenwirkungen auch auf die Chemotherapie zurückzuführen sein.
Wenn eine der Nebenwirkungen bei Ihnen auftritt, informieren Sie bitte Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies schließt alle möglichen Nebenwirkungen ein, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden geben Sie weitere Informationen zur Sicherheit dieses Arzneimittels.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem auf dem Karton und dem Etikett der Durchstechflasche nach Verwendbarkeit angegebenen Verfallsdatum Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
Im Kühlschrank lagern (2 ° C - 8 ° C).
Infusionslösungen sollten unmittelbar nach der Verdünnung verwendet werden. Verwenden Sie Herceptin nicht, wenn Sie vor der Anwendung Partikel oder Farbveränderungen bemerken.
Arzneimittel dürfen nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel entsorgen, die Sie nicht mehr verwenden. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Zusammensetzung und Darreichungsform
Was Herceptin enthält
- Der Wirkstoff ist Trastuzumab.Jede Durchstechflasche enthält 150 mg Trastuzumab, das in 7,2 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst werden muss Die resultierende Lösung enthält ungefähr 21 mg/ml Trastuzumab.
- Die sonstigen Bestandteile sind: L-Histidinhydrochlorid, L-Histidin, α-Dihydrat, α-Trehalose, Polysorbat 20.
Wie Herceptin aussieht und Inhalt der Packung
Herceptin ist ein Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, das in einer Durchstechflasche aus Glas mit einem Gummistopfen verschlossen ist und 150 mg Trastuzumab enthält. Das Pulver ist ein weißes bis hellgelbes lyophilisiertes Pellet. Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche mit Pulver.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu haben, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
HERCEPTIN 150 MG PULVER FÜR KONZENTRAT ZUR INFUSIONSLÖSUNG
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Durchstechflasche enthält 150 mg Trastuzumab, einen humanisierten monoklonalen IgG1-Antikörper, hergestellt aus Säugetierzellkultur (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) in Suspension, gereinigt durch Affinitätschromatographie und Ionenaustausch mit spezifischen Verfahren zur Virusinaktivierung und -entfernung.
Die rekonstituierte Herceptin-Lösung enthält 21 mg/ml Trastuzumab.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1).
03.0 DARREICHUNGSFORM
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Weißes bis hellgelbes lyophilisiertes Pulver.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Brustkrebs
Metastasierter Brustkrebs
Herceptin ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs (MBC):
• als Monotherapie zur Behandlung von Patienten, die mindestens zwei Chemotherapien gegen Metastasen erhalten haben. Eine zuvor verabreichte Chemotherapie muss mindestens ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten haben, es sei denn, der Patient ist für solche Behandlungen ungeeignet. Hormonrezeptor-positive Patienten müssen auch auf eine Hormontherapie nicht angesprochen haben, es sei denn, der Patient ist für solche Behandlungen ungeeignet.
• in Kombination mit Paclitaxel zur Behandlung von Patienten, die wegen ihrer metastasierten Erkrankung keine Chemotherapie erhalten haben und für die eine Behandlung mit Anthrazyklinen nicht angezeigt ist.
• in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von Patienten, die wegen ihrer metastasierten Erkrankung keine Chemotherapie erhalten haben.
• in Kombination mit einem Aromatasehemmer zur Behandlung von postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem MBC, die zuvor nicht mit Trastuzumab behandelt wurden.
Brustkrebs im Frühstadium
Herceptin ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium (EBC):
• nach Operationen, Chemotherapie (neoadjuvant oder adjuvant) und Strahlentherapie (falls zutreffend) (siehe Abschnitt 5.1)
• nach adjuvanter Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel.
• in Kombination mit einer adjuvanten Chemotherapie mit Docetaxel und Carboplatin.
• in Kombination mit einer neoadjuvanten Chemotherapie, gefolgt von einer adjuvanten Herceptin-Therapie, bei lokal fortgeschrittener Erkrankung (einschließlich entzündlicher Form) oder bei Tumoren mit einem Durchmesser von > 2 cm (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Herceptin sollte nur bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs oder Brustkrebs im Frühstadium angewendet werden, deren Tumore eine HER2-Überexpression oder -Amplifikation des HER2-Gens aufweisen, wie durch einen genauen und validierten Test bestimmt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Metastasierender Magenkrebs
Herceptin in Kombination mit Capecitabin oder 5-Fluorouracil und Cisplatin ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs HER2-positiv, die zuvor keine Krebsbehandlung wegen metastasierender Erkrankung erhalten haben.
Herceptin sollte nur Patienten mit metastasierendem Magenkrebs (MGC) verabreicht werden, deren Tumore eine HER2-Überexpression aufweisen, definiert als IHC2+-Ergebnis und bestätigt durch ein SISH- oder FISH-Ergebnis oder definiert als IHC3+-Ergebnis. Es müssen genaue und validierte Bestimmungsmethoden verwendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Messung der HER2-Expression ist vor Beginn der Therapie obligatorisch (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1) Die Behandlung mit Herceptin sollte nur von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Anwendung von zytotoxischer Chemotherapie hat (siehe Abschnitt 4.4) und nur von medizinischem Personal verabreicht werden .
Es ist wichtig, die Etikettierung des Arzneimittels zu überprüfen, um sicherzustellen, dass dem Patienten die richtige Darreichungsform (intravenöse oder subkutane Fixdosis) wie verordnet verabreicht wird Herceptin intravenöse Darreichungsform ist nicht zur subkutanen Verabreichung bestimmt und sollte nur als intravenöse Infusion verabreicht werden.
Der Wechsel von der Behandlung mit Herceptin intravenös auf die Behandlung mit Herceptin subkutan und umgekehrt, verabreicht alle drei Wochen (q3w), wurde in der Studie MO22982 untersucht (siehe Abschnitt 4.8).
Um Medikationsfehler zu vermeiden, ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflasche zu überprüfen, um sicherzustellen, dass das Arzneimittel, das Sie vorbereiten und verabreichen, Herceptin (Trastuzumab) und nicht Kadcyla (Trastuzumab Emtansin) ist.
Dosierung
Metastasierter Brustkrebs
Verabreichung alle drei Wochen
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 8 mg / kg Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis in dreiwöchigen Abständen beträgt 6 mg/kg Körpergewicht, beginnend drei Wochen nach der Aufsättigungsdosis.
Wöchentliche Verwaltung
Die empfohlene Anfangsdosis von Herceptin beträgt 4 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlene wöchentliche Erhaltungsdosis von Herceptin beträgt 2 mg/kg Körpergewicht, beginnend eine Woche nach der Initialdosis.
Verabreichung in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel
In den Zulassungsstudien (H0648g, M77001) wurde Paclitaxel oder Docetaxel am Tag nach der ersten Herceptin-Dosis (Dosis siehe Fachinformation (SmPC) von Paclitaxel oder Docetaxel) und unmittelbar nach nachfolgenden Herceptin-Dosen verabreicht, wenn die vorherige Die Herceptin-Dosis wurde gut vertragen.
Verabreichung in Kombination mit einem Aromatasehemmer
In der Zulassungsstudie (BO16216) wurden Herceptin und Anastrozol ab Tag 1 verabreicht. Es gab keine Einschränkungen hinsichtlich des Verabreichungszeitpunkts von Herceptin und Anastrozol (zur Dosierung siehe die Fachinformation für Anastrozol oder andere Aromatasehemmer. ).
Brustkrebs im Frühstadium
Verabreichung alle drei Wochen und wöchentlich
Bei dreimal wöchentlicher Verabreichung beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Herceptin 8 mg / kg Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis von Herceptin in dreiwöchigen Abständen beträgt 6 mg/kg Körpergewicht, beginnend drei Wochen nach der Aufsättigungsdosis.
Bei wöchentlicher Verabreichung (Anfangsdosis von 4 mg/kg gefolgt von 2 mg/kg einmal wöchentlich) gleichzeitig mit Paclitaxel nach Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid.
Siehe Abschnitt 5.1 zur Dosis der Kombinationschemotherapie.
Metastasierender Magenkrebs
Verabreichung alle drei Wochen
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 8 mg / kg Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis in dreiwöchigen Abständen beträgt 6 mg/kg Körpergewicht, beginnend drei Wochen nach der Aufsättigungsdosis.
Metastasierter Brustkrebs und Brustkrebs im Frühstadium und metastasierter Magenkrebs
Dauer der Behandlung
Patienten mit metastasiertem Brustkrebs oder metastasiertem Magenkrebs sollten bis zum Fortschreiten der Erkrankung mit Herceptin behandelt werden. Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium sollten 1 Jahr lang oder bis zum Auftreten eines Rezidivs mit Herceptin behandelt werden, je nachdem, was zuerst eintritt. Eine Verlängerung der Behandlung mit EBC über mehr als ein Jahr wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).
Dosisreduktion
In klinischen Studien wurden keine Dosisreduktionen von Herceptin vorgenommen. Die Patienten können die Herceptin-Therapie während Phasen einer reversiblen Chemotherapie-induzierten Myelosuppression fortsetzen, sollten jedoch während dieser Zeit engmaschig auf Komplikationen im Zusammenhang mit Neutropenie überwacht werden. Informationen zur Reduzierung oder Verzögerung der Dosierung finden Sie in der Fachinformation von Paclitaxel, Docetaxel oder dem Aromatasehemmer.
Wenn der Prozentsatz der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) um ≥ 10 Punkte gegenüber dem Ausgangswert abnimmt und unter 50 % fällt, sollte die Dosierung ausgesetzt und die LVEF-Beurteilung innerhalb von etwa 3 Wochen wiederholt werden. Wenn sich die LVEF nicht verbessert oder weiter abnimmt oder wenn sich eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (CHF) entwickelt, sollte ein Absetzen von Herceptin ernsthaft in Erwägung gezogen werden, es sei denn, der Nutzen für den einzelnen Patienten überwiegt die Risiken. Alle diese Patienten müssen von einem Kardiologen untersucht und im Laufe der Zeit nachverfolgt werden.
Verpasste Dosen
Wenn der Patient eine Dosis von Herceptin für eine Woche oder weniger ausgelassen hat, sollte die übliche Erhaltungsdosis von Herceptin (wöchentlich: 2 mg/kg, alle 3 Wochen: 6 mg/kg) so schnell wie möglich gegeben werden. Warten Sie nicht auf den nächsten geplanten Zyklus. Nachfolgende Erhaltungsdosen von Herceptin sollten je nach Dosierungsschema 7 oder 21 Tage später verabreicht werden: wöchentlich oder alle drei Wochen.
Wenn der Patient eine Dosis von Herceptin länger als eine Woche ausgelassen hat, sollte eine neue Initialdosis Herceptin in etwa 90 Minuten (wöchentliche Dosis: 4 mg/kg, Dosis alle 3 Wochen: 8 mg/kg) gegeben werden, sobald möglich. Nachfolgende Erhaltungsdosen von Herceptin (wöchentliche Verabreichung: 2 mg/kg, Verabreichung alle 3 Wochen: jeweils 6 mg/kg) sollten je nach Dosierungsschema 7 oder 21 Tage später verabreicht werden: wöchentlich oder alle drei Wochen.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Bei älteren Patienten und bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde festgestellt, dass Alter und Nierenfunktionsstörung die Verfügbarkeit von Trastuzumab nicht beeinflussten.
Kinder und Jugendliche
Es gibt keine Indikation für eine spezifische Anwendung von Herceptin bei Kindern und Jugendlichen.
Art der Verabreichung
Die Aufsättigungsdosis von Herceptin sollte als 90-minütige intravenöse Infusion verabreicht werden. Nicht als intravenöse Injektion oder intravenöser Bolus verabreichen. Die intravenöse Infusion von Herceptin sollte von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden, das im Umgang mit Anaphylaxie geschult ist, und in Anwesenheit von Notfallausrüstung. Die Patienten sollten mindestens sechs Stunden nach Beginn der ersten Infusion und zwei Stunden nach Beginn der nachfolgenden Infusionen auf Symptome wie Fieber und Schüttelfrost oder andere infusionsbedingte Symptome beobachtet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). durch Stoppen der Infusion oder Verlangsamung der Geschwindigkeit kontrolliert werden. Die Infusion kann wieder aufgenommen werden, sobald sich die Symptome gelindert haben.
Wenn die anfängliche Aufsättigungsdosis gut vertragen wird, können Folgedosen als 30-minütige Infusion verabreicht werden.
Anweisungen zur Rekonstitution von Herceptin intravenöser Darreichungsform vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.
04.3 Kontraindikationen
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Trastuzumab, Mausproteine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Patienten mit schwerer Ruhedyspnoe aufgrund von Komplikationen fortgeschrittener Malignome oder Patienten, die eine zusätzliche Sauerstofftherapie benötigen.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln zu verbessern, müssen der Handelsname und die Chargennummer des verabreichten Arzneimittels in der Patientenakte eindeutig vermerkt (oder deklariert) werden.
Der Test auf HER2 muss in einem spezialisierten Labor durchgeführt werden, das eine angemessene Validierung der Analyseverfahren gewährleisten kann (siehe Abschnitt 5.1).
Derzeit liegen keine Daten aus klinischen Studien zur erneuten Behandlung von Patienten vor, die zuvor zur adjuvanten Behandlung mit Herceptin behandelt wurden.
Herzfunktionsstörung
Allgemeine Betrachtung
Patienten, die mit Herceptin behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko, an einer CHF zu erkranken (Klasse II-IV nach New Yorker Herzverband [NYHA]) oder asymptomatische kardiale Dysfunktion. Diese Ereignisse wurden bei Patienten beobachtet, die mit Herceptin allein oder in einer Kombinationstherapie mit Paclitaxel oder Docetaxel behandelt wurden, insbesondere nach einer Chemotherapie mit Anthrazyklinen (Doxorubicin oder Epirubicin). Sie sind von mäßiger bis schwerer Intensität und waren mit dem Tod verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Darüber hinaus ist bei der Behandlung von Patienten mit erhöhtem kardialen Risiko, z. Bluthochdruck, bestätigte koronare Herzkrankheit, CHF, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) im Alter.
Alle Kandidaten für eine Behandlung mit Herceptin, insbesondere jedoch Patienten, die zuvor einer Behandlung mit Anthrazyklin und Cyclophosphamid (AC) ausgesetzt waren, sollten sich einer Beurteilung des kardialen Ausgangszustands unterziehen, einschließlich Anamnese und körperlicher Untersuchung, Elektrokardiogramm (EKG), Echokardiogramm und / oder Multiple Gate Acquisition Scan (MUGA). oder MRT. Die Überwachung kann helfen, Patienten zu identifizieren, die eine Herzfunktionsstörung entwickeln. Die Untersuchung der Herzfunktion, die wie bei der ersten durchgeführt wurde, sollte während der Behandlung alle 3 Monate und nach Beendigung der Behandlung alle 6 Monate bis zu 24 Monate nach der letzten Verabreichung von Herceptin wiederholt werden.
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse aller verfügbaren Daten (siehe Abschnitt 5.2), kann Trastuzumab bis zu 7 Monate nach Absetzen von Herceptin im Blutkreislauf verbleiben. Patienten, die nach Beendigung der Behandlung mit Herceptin Anthrazykline erhalten, können ein erhöhtes Risiko für kardiale Dysfunktion haben. Wenn möglich, sollten Ärzte eine Anthrazyklintherapie bis zu 7 Monate nach Beendigung der Herceptin-Behandlung vermeiden.Wenn Anthrazykline angewendet werden, sollte die Herzfunktion des Patienten engmaschig überwacht werden.
Bei Patienten, bei denen nach dem Erstscreening kardiologische Probleme aufgetreten sind, sollte eine formale kardiologische Untersuchung in Erwägung gezogen werden. Die Herzfunktion sollte bei allen Patienten während der Behandlung überwacht werden (z. B. alle 12 Wochen). Die Überwachung kann bei der Identifizierung von Patienten helfen, die eine Herzfunktionsstörung entwickeln. Patienten, die eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickeln, können von einer häufigeren Überwachung (z. B. alle 6-8 Wochen) profitieren. Bei Patienten, die über eine anhaltende Abnahme der linksventrikulären Funktion berichten, aber asymptomatisch bleiben, sollte der Arzt ein Absetzen der Therapie in Betracht ziehen, wenn kein klinischer Nutzen der Herceptin-Therapie beobachtet wurde.
Die Sicherheit einer Fortsetzung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Herceptin bei Patienten mit kardialer Dysfunktion wurde nicht in prospektiven Studien untersucht.Wenn die LVEF um ≥ 10 Punkte gegenüber dem Ausgangswert und unter 50 % sinkt, sollte die Dosierung ausgesetzt und die LVEF innerhalb von etwa 3 Wochen erneut bestimmt werden sich nicht verbessert oder weiter abnimmt oder sich eine symptomatische CHF entwickelt, sollte ein Absetzen von Herceptin ernsthaft in Erwägung gezogen werden, es sei denn, der Nutzen für den einzelnen Patienten überwiegt die Risiken. Diese Patienten sollten von einem Kardiologen untersucht und im Laufe der Zeit nachverfolgt werden.
Tritt während der Therapie mit Herceptin eine symptomatische Herzinsuffizienz auf, sollte diese mit medikamentösen Standardtherapien für CHF behandelt werden. Die meisten Patienten, die in den Zulassungsstudien eine CHF oder eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickelten, verbesserten sich mit einer Standardbehandlung mit einem Angiotensin-Converting-Enzym-(ACE)-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB) und einem Betablocker Die meisten Patienten mit kardialen Symptomen und Anzeichen eines klinischen Nutzens im Zusammenhang mit Herceptin Behandlung fortgesetzte Therapie ohne weitere kardiale klinische Ereignisse.
Metastasierter Brustkrebs
Herceptin sollte im Rahmen der MBC nicht gleichzeitig mit Anthrazyklinen verabreicht werden.
Bei MBC-Patienten, die zuvor Anthrazykline erhalten haben, besteht unter der Behandlung mit Herceptin auch das Risiko einer Herzfunktionsstörung, obwohl dieses Risiko geringer ist als bei gleichzeitiger Anwendung von Herceptin und Anthrazyklinen.
Brustkrebs im Frühstadium
Bei Patienten mit EBC sollte die kardiologische Untersuchung, die wie die erste durchgeführt wurde, alle 3 Monate während der Behandlung und alle 6 Monate nach Beendigung der Behandlung bis zu 24 Monate nach der letzten Herceptin-Anwendung wiederholt werden. Bei Patienten, die eine Chemotherapie auf Anthrazyklin-Basis erhalten, wird eine zusätzliche Überwachung empfohlen und sollte jährlich bis zu 5 Jahre nach der letzten Herceptin-Anwendung oder länger erfolgen, wenn eine anhaltende Abnahme der LVEF beobachtet wird.
Patienten mit Myokardinfarkt (MI) in der Anamnese, behandlungsbedürftiger Angina pectoris, früherer oder aktueller CHF (NYHA-Klasse II-IV), LVEF-Kardiomyopathie, behandlungsbedürftiger Herzrhythmusstörung, klinisch relevanter Herzklappenerkrankung, niedriger Hypertonie kontrolliert (hypertonisch kontrolliert .) durch geeignete medizinische Standardbehandlung) und hämodynamisch signifikanter Perikarderguss wurden von den Zulassungsstudien zur adjuvanten und neoadjuvanten EBC-Behandlung mit Herceptin ausgeschlossen. Daher kann eine Behandlung bei diesen Patienten nicht empfohlen werden.
Adjuvante Behandlung
Herceptin sollte nicht gleichzeitig mit Anthrazyklinen im Rahmen einer adjuvanten Behandlung verabreicht werden.
Eine erhöhte Inzidenz symptomatischer und asymptomatischer kardialer Ereignisse wurde bei Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium beobachtet, wenn Herceptin nach einer Chemotherapie auf Anthrazyklin-Basis verabreicht wurde, verglichen mit einer Behandlung mit Docetaxel und nicht-Anthrazyklin-Carboplatin, und war ausgeprägter, wenn Herceptin gleichzeitig mit den Taxanen verabreicht wurde als bei sequenzieller Verabreichung an die Taxane.Unabhängig vom verwendeten Regime traten die meisten symptomatischen kardialen Ereignisse innerhalb der ersten 18 Monate auf.In einer von 3 zulassungsrelevanten Studien, in denen a nachverfolgen Median von 5,5 Jahren (BCIRG006) wurde bei Patienten, die Herceptin gleichzeitig mit einem Taxan nach Anthrazyklintherapie erhielten, ein anhaltender Anstieg der kumulativen Rate symptomatischer kardialer Ereignisse oder LVEF von bis zu 2,37 % im Vergleich zu ca (Anthrazyklin plus Cyclophosphamid gefolgt von einem Taxan und Taxan, Carboplatin und Herceptin).
Vier große adjuvante Studien haben kardiale Risikofaktoren identifiziert, darunter: höheres Alter (> 50 Jahre), niedrige LVEF (Antihypertensiva). Bei Patienten, die nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie mit Herceptin behandelt werden, ist das Risiko einer Herzfunktionsstörung mit a höhere kumulative Dosis von Anthrazyklinen vor Beginn der Herceptin-Therapie und einem Body-Mass-Index (BMI) > 25 kg/m2.
Neoadjuvant-adjuvante Behandlung
Bei EBC-Patienten, die Kandidaten für eine neoadjuvante Behandlung sind, sollte Herceptin zusammen mit Anthrazyklinen nur bei Chemotherapie-naiven Patienten und nur bei niedrig dosierten Anthrazyklin-Regimen, d. h. maximale kumulative Dosen von Doxorubicin 180 mg/m2 oder Epirubicin 360 mg/m2, verabreicht werden.
Wenn Patienten gleichzeitig mit einer vollständigen Behandlung mit niedrig dosierten Anthrazyklinen und Herceptin im neoadjuvanten Setting behandelt wurden, sollte nach der Operation keine weitere zytotoxische Chemotherapie verabreicht werden. In anderen Situationen muss die Entscheidung über die Notwendigkeit einer zusätzlichen zytotoxischen Chemotherapie nach individuellen Faktoren getroffen werden.
Bisher sind die Erfahrungen zur gleichzeitigen Anwendung von Trastuzumab mit niedrig dosierten Anthrazyklin-Schemata auf zwei Studien (MO16432 und BO22227) beschränkt.
In der Zulassungsstudie MO16432 wurde Herceptin gleichzeitig mit einer neoadjuvanten Chemotherapie mit drei Kursen Doxorubicin (kumulative Dosis von 180 mg / m2) verabreicht.
Die Inzidenz einer symptomatischen kardialen Dysfunktion betrug im Herceptin-haltigen Arm 1,7 %.
Die Zulassungsstudie BO22227 wurde entwickelt, um die Nichtunterlegenheit der Behandlung mit Herceptin subkutaner Darreichung im Vergleich zur intravenösen Darreichungsform von Herceptin auf der Grundlage der co-primären Endpunkte PK und Wirksamkeit (Durchschnitt von Trastuzumab vor der Verabreichung von Zyklus 8 bzw. pCR-Rate bei definitiver Operation) zu demonstrieren ) (siehe Abschnitt 5.1 der Fachinformation der subkutanen Darreichungsform von Herceptin). In der Zulassungsstudie BO22227 wurde Herceptin gleichzeitig mit einer neoadjuvanten Chemotherapie mit vier Zyklen Epirubicin (kumulative Dosis von 300 mg / m2) verabreicht; Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 40 Monaten betrug die Inzidenz einer kongestiven Herzinsuffizienz 0,0 % im IV-Herceptin-Arm.
Die klinische Erfahrung bei Patienten über 65 Jahren ist begrenzt.
Infusionsbedingte Reaktionen und Überempfindlichkeit
Schwerwiegende Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Herceptin-Infusion wurden berichtet, einschließlich Dyspnoe, Hypotonie, Keuchen, Hypertonie, Bronchospasmus, supraventrikuläre Tachyarrhythmie, verminderte Sauerstoffsättigung, Anaphylaxie, Atemnot, Urtikaria und Angioödem (siehe Abschnitt 4.8). Eine Prämedikation kann verwendet werden, um das Risiko solcher Ereignisse zu verringern. Die meisten dieser Ereignisse treten während oder innerhalb von 2,5 Stunden nach Beginn der ersten Infusion auf.Wenn eine Infusionsreaktion auftritt, sollte die Herceptin-Infusion abgebrochen oder die Infusionsgeschwindigkeit verlangsamt werden und der Patient sollte überwacht werden, bis alle beobachteten Symptome abgeklungen sind (siehe Abschnitt 4.2). ). Diese Symptome können mit einem Analgetikum/Antipyretikum wie Meperidin oder Paracetamol oder mit einem Antihistaminikum wie Diphenhydramin behandelt werden. Bei den meisten Patienten trat eine Besserung der Symptome ein und sie erhielten anschließend weitere Herceptin-Infusionen. Schwerwiegende Reaktionen wurden erfolgreich mit unterstützende Therapie, wie Sauerstoff, Beta-Agonisten und Kortikosteroide. In seltenen Fällen wurden diese Reaktionen mit einem klinischen Verlauf mit tödlichem Ausgang in Verbindung gebracht bei größerem Risiko Es ist höher, eine tödliche Reaktion auf die Infusion zu erfahren. Diese Patienten sollten daher nicht mit Herceptin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Anfängliche Verbesserungen gefolgt von einer klinischen Verschlechterung und verzögerten Reaktionen mit rascher klinischer Verschlechterung wurden ebenfalls berichtet. Todesfälle traten innerhalb von Stunden und bis zu einer Woche nach der Infusion auf. In sehr seltenen Fällen traten bei Patienten mehr als sechs Stunden nach Beginn der Herceptin-Infusion Infusionsreaktionen und Lungensymptome auf. Die Patienten sollten vor der Möglichkeit solcher Fälle gewarnt werden einen verzögerten Beginn und sollten angewiesen werden, in diesem Fall ihren Arzt zu kontaktieren.
Lungenereignisse
Nach der Markteinführung wurden bei Anwendung von Herceptin schwere pulmonale Ereignisse berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Ereignisse verliefen gelegentlich tödlich. Es wurden auch Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen einschließlich Lungeninfiltrate, akutem Atemnotsyndrom, Pneumonie berichtet Entzündung, Pleuraerguss, Atemnot, akutes Lungenödem und Atemversagen.Zu den Risikofaktoren im Zusammenhang mit einer interstitiellen Lungenerkrankung gehören eine vorherige oder gleichzeitige Therapie mit anderen antineoplastischen Behandlungen wie Taxanen, Gemcitabin, Vinorelbin und Strahlentherapie, für die ein solcher Zusammenhang bereits bekannt ist Diese Ereignisse können im Zusammenhang mit einer Infusionsreaktion auftreten oder verzögert eintreten.Bei Patienten, die aufgrund von Komplikationen von fortgeschrittenen Tumoren und Komorbiditäten an Ruhedyspnoe leiden, kann das Risiko für Ereignisse erhöht sein nti sollte daher nicht mit Herceptin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Vorliegen einer Lungenentzündung ist Vorsicht geboten, insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig mit Taxanen behandelt werden.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine formalen Arzneimittelwechselwirkungsstudien durchgeführt. In klinischen Studien wurden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Herceptin und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln beobachtet.
Wirkung von Trastuzumab auf die Pharmakokinetik anderer Antineoplastika
Pharmakokinetische Daten aus den Studien BO15935 und M77004 bei Frauen mit HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs deuten darauf hin, dass die Exposition gegenüber Paclitaxel und Doxorubicin (und ihren Hauptmetaboliten 6-α-Hydroxy-Paclitaxel, POH und Doxorubicinol, DOL) durch das Vorhandensein von Trastuzumab . nicht verändert wurde (IV Aufsättigungsdosis 8 mg / kg oder 4 m / kg gefolgt von 6 mg / kg q3w bzw. 2 mg / kg q1w IV).
Trastuzumab kann jedoch die Gesamtexposition eines Metaboliten von Doxorubicin (7-Desoxy-13-dihydro-doxorubicinon, D7D) erhöhen.Die Bioaktivität von D7D und die klinische Wirkung des Anstiegs dieses Metaboliten waren unklar.
Daten aus der Studie JP16003, einarmig mit Herceptin (IV Aufsättigungsdosis 4 mg/kg und IV 2 mg/kg wöchentlich) und Docetaxel (60 mg/m2 IV), durchgeführt bei japanischen Frauen mit HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs, deuten darauf hin, dass gleichzeitig Die Verabreichung von Herceptin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Docetaxel nach einer Einzeldosis. JP19959 ist eine Teilstudie der Studie BO18255 (ToGA), die an japanischen männlichen und weiblichen Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs durchgeführt wurde, um das pharmakokinetische Profil von Capecitabin und Cisplatin zu untersuchen, die mit oder ohne Herceptin verabreicht werden. Die Ergebnisse dieser Teilstudie legen nahe, dass die Exposition gegenüber den bioaktiven Metaboliten (z. B. 5-FU) von Capecitabin durch die gleichzeitige Anwendung einer Cisplatin-Monotherapie oder Cisplatin mit Herceptin nicht verändert wurde. Capecitabin selbst zeigte jedoch in Kombination mit Herceptin höhere Konzentrationen und eine längere Halbwertszeit. Die Daten deuten auch darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Cisplatin durch die gleichzeitige Anwendung von Capecitabin oder Capecitabin in Kombination mit Herceptin nicht verändert wurde.
Pharmakokinetische Daten aus der Studie H4613g / GO01305 bei Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem inoperablem HER2-positivem Brustkrebs deuten darauf hin, dass Trastuzumab die Pharmakokinetik von Carboplatin nicht beeinflusst.
Auswirkungen von Antineoplastika auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab
Der Vergleich der simulierten Serumkonzentrationen von Trastuzumab nach Herceptin-Monotherapie (4 mg / kg Aufsättigungsdosis / 2 mg / kg q1w IV) und der Serumkonzentrationen, die bei japanischen Frauen mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs beobachtet wurden (Studie JP16003), zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung von Docetaxel keine Wirkung hatte zur Pharmakokinetik von Trastuzumab.
Ein Vergleich der pharmakokinetischen Daten aus zwei Phase-II-Studien (BO15935 und M77004) und einer Phase-III-Studie (H0648g), in denen Patienten gleichzeitig mit Herceptin und Paclitaxel behandelt wurden, und zwei Phase-II-Studien, in denen Herceptin als Monotherapie verabreicht wurde (W016229 und MO16982) bei Frauen mit HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs weist darauf hin, dass die individuellen und mittleren Serum-Talkonzentrationen von Trastuzumab innerhalb und zwischen den Studien variieren, jedoch ist die Wirkung einer gleichzeitigen Anwendung von Paclitaxel auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab unklar. Ein Vergleich der pharmakokinetischen Daten von Trastuzumab aus der Studie M77004, in der Frauen mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs gleichzeitig mit Herceptin, Paclitaxel und Doxorubicin behandelt wurden, und der pharmakokinetischen Daten von Trastuzumab aus den Studien, in denen Herceptin allein (H0649g) oder in Kombination mit Anthrazyklin verabreicht wurde plus Cyclophosphamid oder Paclitaxel (Studie H0648g), legten nahe, dass Doxorubicin und Paclitaxel keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab haben.
Pharmakokinetische Daten aus der Studie H4613g / GO01305 deuten darauf hin, dass Carboplatin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab hat.
Die gleichzeitige Anwendung von Anastrozol scheint die Pharmakokinetik von Trastuzumab nicht beeinflusst zu haben.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Herceptin und bis 7 Monate nach Behandlungsende auf die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung hingewiesen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Schwangerschaft
Reproduktionsstudien wurden an Affen durchgeführt Cynomolgus bei Dosen bis zum 25-fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis für den Menschen von 2 mg/kg Herceptin intravenös und ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Schädigung des Fötus ) und spät (Tage 120-150 der Trächtigkeit). Es ist nicht bekannt, ob Herceptin die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. Da tierexperimentelle Reproduktionsstudien die Auswirkungen bei Männern nicht immer vorhersagen können, sollte Herceptin während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter die potentiellen Risiken für den Fötus überwiegen.
Nach der Markteinführung gab es Berichte über eingeschränkte Nierenentwicklung und/oder Nierenfunktion in Verbindung mit Oligohydramnion, einige davon in Verbindung mit tödlicher fetaler Lungenhypoplasie, bei schwangeren Frauen, die mit Herceptin behandelt wurden. Im Falle einer Schwangerschaft sollte die Frau über die Möglichkeit einer Schädigung des Fötus informiert werden. Eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team ist wünschenswert, wenn eine schwangere Frau mit Herceptin behandelt wird oder wenn während der Behandlung mit Herceptin oder innerhalb von 7 Monaten nach der letzten Dosis des Arzneimittels eine Schwangerschaft eintritt.
Fütterungszeit
Eine Studie an Affen Cynomolgus Während der Stillzeit wurde bei Dosen, die 25-mal höher waren als die wöchentliche Erhaltungsdosis für den Menschen von 2 mg/kg Herceptin intravenös, gezeigt, dass Trastuzumab in die Milch ausgeschieden wird. Das Vorhandensein von Trastuzumab im Serum von neugeborenen Affen war mit keinen nachteiligen Auswirkungen auf das Wachstum oder die Entwicklung von der Geburt bis zum Alter von 1 Monat verbunden. Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab in die Muttermilch übergeht. Da humanes IgG1 in die Muttermilch übergeht und das potenzielle Risiko einer Schädigung des Neugeborenen nicht bekannt ist, sollten Frauen während der Behandlung mit Herceptin und 7 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.
Fruchtbarkeit
Daten zur Fertilität liegen nicht vor.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Herceptin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten, die infusionsbedingte Symptome entwickeln (siehe Abschnitt 4.4), sollten jedoch angewiesen werden, kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abgeklungen sind.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Zu den schwerwiegendsten und/oder häufigsten Nebenwirkungen, über die bisher bei der Anwendung von Herceptin (intravenöse Darreichung und subkutane Darreichung) berichtet wurde, gehören: Herzfunktionsstörung, Infusionsreaktionen, Hämatotoxizität (insbesondere Neutropenie), Infektionen und pulmonale Nebenwirkungen.
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
In diesem Abschnitt wurden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: sehr häufig (≥1 / 10), häufig (≥1 / 100,
Tabelle 1 zeigt Nebenwirkungen, die bei der intravenösen Anwendung von Herceptin allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie in zulassungsrelevanten klinischen Studien und nach der Markteinführung berichtet wurden.
Alle eingeschlossenen Begriffe beziehen sich auf den höchsten Prozentsatz, der in zulassungsrelevanten klinischen Studien beobachtet wurde.
Tabelle 1: Nebenwirkungen, die unter intravenöser Herceptin-Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie in zulassungsrelevanten klinischen Studien (N = 8386) und in der Zeit nach der Markteinführung berichtet wurden
+ Weist auf Nebenwirkungen hin, die in Verbindung mit einem tödlichen Ausgang berichtet wurden.
1 Weist auf Nebenwirkungen hin, die überwiegend im Zusammenhang mit infusionsbedingten Reaktionen berichtet wurden. Für diese sind keine spezifischen Prozentsätze verfügbar.
* Beobachtet bei Kombinationstherapie nach Behandlung mit Anthrazyklinen in Kombination mit Taxanen.
Beschreibung spezifischer Nebenwirkungen
Herzfunktionsstörung
Eine kongestive Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) ist eine häufige Nebenwirkung im Zusammenhang mit der Anwendung von Herceptin und wurde mit tödlichem Ausgang in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4). Bei mit Herceptin behandelten Patienten wurden Anzeichen und Symptome einer Herzfunktionsstörung wie Dyspnoe, Orthopnoe, verstärkter Husten, Lungenödem, Galopp s3, verringerte ventrikuläre Ejektionsfraktion beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).
In 3 zulassungsrelevanten klinischen Studien mit Herceptin als Adjuvans in Kombination mit Chemotherapie war die Inzidenz von kardialen Dysfunktionen Grad 3/4 (insbesondere symptomatische kongestive Herzinsuffizienz) bei Patienten, die nur eine Chemotherapie erhielten (z. B. diejenigen, die Herceptin nicht erhalten hatten) und bei Patienten Der höchste Prozentsatz wurde bei Patienten beobachtet, die Herceptin gleichzeitig mit einem Taxan erhielten (2,0 %). 4.4).
Bei Gabe von Herceptin nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie wurde bei 0,6 % der Patienten im behandelten Arm ein Jahr lang nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten eine Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III-IV beobachtet. In der Studie BO16348 nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren betrug die Inzidenz schwerer CHF (NYHA-Klassen III und IV) im 1-Jahres-Arm mit Herceptin 0,8% und die Rate der linksventrikulären Dysfunktion war leicht symptomatisch und asymptomatisch bei 4,6% .
Bei 71,4 % der mit Herceptin behandelten Patienten wurde eine schwere CHF-Reversibilität (definiert als eine Sequenz von mindestens zwei aufeinanderfolgenden LVEF ≥50 % nach dem Ereignis) beobachtet bei 71,4 % der mit Herceptin behandelten Patienten 17 % der Ereignisse im Zusammenhang mit kardialer Dysfunktion traten nach Abschluss der Behandlung mit Herceptin auf.
In den Zulassungsstudien zur Behandlung von Metastasen mit der intravenösen Darreichungsform von Herceptin variierte die Inzidenz von Herzfunktionsstörungen zwischen 9 % und 12 %, wenn das Arzneimittel in Kombination mit Paclitaxel verabreicht wurde, verglichen mit 1 % – 4 % bei Paclitaxel allein. In der Monotherapie lag die Rate bei 6% - 9%. Die höchste Rate an kardialer Dysfunktion trat bei Patienten auf, die Herceptin gleichzeitig mit Anthrazyklinen/Cyclophosphamid (27%) erhielten, und war signifikant höher als mit Anthrazyklinen/Cyclophosphamid allein (7–10%). In einer anschließenden klinischen Studie mit prospektiver Überwachung der Herzfunktion wurde festgestellt, dass die Inzidenz symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz bei mit Herceptin und Docetaxel behandelten Patienten 2,2 % im Vergleich zu 0 % bei Patienten, die mit Docetaxel-Monotherapie behandelt wurden, betrug. ), die in diesen klinischen Studien eine kardiale Dysfunktion entwickelten, verbesserte sich, nachdem sie eine medizinische Standardbehandlung bei kongestiver Herzinsuffizienz erhalten hatte.
Infusionsreaktionen, allergische Reaktionen und Überempfindlichkeit
Es wird geschätzt, dass bei ungefähr 40 % der mit Herceptin behandelten Patienten irgendeine Form von Infusionsreaktionen auftreten.Die meisten Infusionsreaktionen sind jedoch von leichter bis mäßiger Intensität (NCI-CTC-Bewertungssystem) und treten tendenziell zu Beginn der Behandlung auf, dh während einer Infusion , zwei und drei, mit geringerer Häufigkeit bei nachfolgenden Infusionen. Zu diesen Reaktionen zählen Schüttelfrost, Fieber, Atemnot, Hypotonie, Keuchen, Bronchospasmus, Tachykardie, verminderte Sauerstoffsättigung, Atemnot, Hautausschlag, Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen (siehe Abschnitt 4.4). je nach Indikation, Methode der Datenerhebung und gleichzeitiger Gabe von Trastuzumab mit Chemo- oder Monotherapie.
Schwere anaphylaktische Reaktionen, die sofortige zusätzliche Interventionen erfordern, können in der Regel sowohl während der ersten als auch der zweiten Infusion von Herceptin auftreten (siehe Abschnitt 4.4) und waren mit tödlichem Ausgang verbunden.
In Einzelfällen wurden anaphylaktoide Reaktionen beobachtet.
Hämatotoxizität
Febrile Neutropenie und Leukopenie sind sehr häufig beobachtete Ereignisse. Zu den häufig auftretenden Nebenwirkungen gehörten: Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie. Die Häufigkeit von Episoden einer Hypoprothrombinämie ist nicht bekannt. Das Risiko einer Neutropenie kann leicht erhöht sein, wenn Trastuzumab zusammen mit Docetaxel nach einer Anthrazyklintherapie angewendet wird.
Lungenereignisse
In Verbindung mit der Anwendung von Herceptin treten schwere pulmonale Nebenwirkungen auf, die mit tödlichem Ausgang in Verbindung gebracht wurden, darunter pulmonale Infiltrate, akutes Atemnotsyndrom, Lungenentzündung, Lungenentzündung, Pleuraerguss, Atemnot, akute Lungenödem und Atemversagen (siehe Abschnitt 4.4).
Einzelheiten zu den Maßnahmen zur Risikominimierung gemäß dem Europäischen Risikomanagementplan sind in den Besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung (Abschnitt 4.4) aufgeführt.
Immunogenität
Im Rahmen einer neoadjuvant-adjuvanten EBC-Behandlung entwickelten 8,1 % (24/296) der mit Herceptin intravenös behandelten Patienten Antikörper gegen Trastuzumab (unabhängig vom Vorliegen von Antikörpern zu Studienbeginn). Neutralisierende Antikörper gegen Trastuzumab wurden in Proben nach Studienbeginn bei 2 von 24 mit Herceptin intravenös behandelten Patienten nachgewiesen.
Die klinische Relevanz dieser Antikörper ist nicht bekannt; jedoch schienen die Pharmakokinetik, Wirksamkeit (bestimmt durch pathologisches vollständiges Ansprechen [pCR]) und Sicherheit von intravenös verabreichtem Herceptin, bestimmt durch das Auftreten von verabreichungsbedingten Reaktionen (ARRs), durch diese Antikörper nicht beeinträchtigt zu werden.
Für Herceptin liegen keine Daten zur Immunogenität bei Magenkrebs vor.
Umstellung von der Behandlung mit Herceptin intravenös auf die Behandlung mit Herceptin subkutan und umgekehrt
Studie MO22982 untersuchte den Übergang von der Behandlung mit Herceptin zur intravenösen Darreichung zur Behandlung mit Herceptin zur subkutanen Darreichung mit dem primären Ziel, die Präferenz der Patienten für die intravenöse oder subkutane Verabreichung von Trastuzumab zu bewerten. Die Studie analysierte 2 Kohorten (eine behandelt mit der subkutanen Ampullenformulierung und die andere mit der subkutanen Formulierung über ein Verabreichungsgerät) unter Verwendung eines 2-armigen Cross-Over-Designs, wobei 488 Patienten randomisiert einer von zwei verschiedenen Herceptin-Behandlungssequenzen alle drei verabreicht wurden Wochen (iv [Zyklen 1-4] → sc [Zyklen 5-8] oder sc [Zyklen 1-4] → iv [Zyklen 5-8]). 79,7% Für die IV → sc-Sequenz (kombinierte Kohorten der Formulierung der subkutanen Durchstechflasche und der Formulierung der subkutanen Verabreichungsvorrichtung) wurden die Raten in Bezug auf unerwünschte Ereignisse (aller Schweregrade) vor dem Wechsel (Zyklen 1-4) bzw. nach dem Wechsel beschrieben ( Zyklen 5-8) als 53,8% vs. 56,4%, für die Sequenz sc → ev (kombinierte Kohorten von scin Fläschchen und s.c. über Einführhilfe) wurden die Nebenwirkungsraten (alle Schweregrade) vor und nach der Umstellung mit 65,4% vs. 48,7 %.
Vor der Umstellung (Zyklen 1-4) waren die Häufigkeiten des Auftretens von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, unerwünschten Ereignissen vom Grad 3 und des Abbruchs der Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen niedrig (
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung von vermuteten Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels aufgetreten sind, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden. "Adresse www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Überdosierung
In klinischen Studien am Menschen wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.In klinischen Studien wurden keine Einzeldosen von Herceptin über 10 mg/kg verabreicht.Bis zu diesem Wert wurden die Dosen gut vertragen.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01XC03
Trastuzumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper gegen den humanen epithelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2). Eine Überexpression von HER2 wird bei 20 bis 30 % der primären Mammakarzinome beobachtet.Studien zu HER2-Positivitätsraten bei Magenkrebs (GC), die durch Immunhistochemie (IHC) und Hybridisierung nachgewiesen wurden vor Ort fluoreszierend (FISH) oder Hybridisierung vor Ort chromogen (CISH) haben gezeigt, dass es eine „große Variabilität der HER2-Positivität in einem Bereich von 6,8 % bis 34,0 % für IHC und 7,1 % bis 42,6 % für FISH“ gibt. Studien haben gezeigt, dass Brustkrebspatientinnen mit HER2-Überexpression ein kürzeres krankheitsfreies Überleben haben als Krebspatientinnen ohne HER2-Überexpression. Die extrazelluläre Domäne des Rezeptors (ECD, p105) kann in den Blutkreislauf freigesetzt und in Serumproben gemessen werden.
Wirkmechanismus
Trastuzumab bindet mit „hoher Affinität und Spezifität an Subdomäne IV, eine perimembranöse Region der extrazellulären Domäne von HER2. Die Bindung von Trastuzumab an HER2 hemmt die ligandenunabhängige Signalübertragung von HER2 und verhindert die proteolytische Spaltung seiner extrazellulären Domäne, einem Aktivierungsmechanismus von HER2 Folglich hat Trastuzumab gezeigt, dass sowohl in vitro die bei Tieren, um die Proliferation von humanen Tumorzellen, die HER2 überexprimieren, zu hemmen Darüber hinaus ist Trastuzumab ein potenter Mediator der zellvermittelten antikörperabhängigen Zytotoxizität (ADCC). In vitro Es wurde gezeigt, dass Trastuzumab-vermittelte ADCC bevorzugt auf HER2-überexprimierende Tumorzellen gegenüber HER2-nicht-überexprimierenden Tumorzellen ausgeübt werden.
Nachweis von HER2-Überexpression oder HER2-Genamplifikation
Nachweis von HER2-Überexpression oder HER2-Genamplifikation bei Brustkrebs
Herceptin sollte nur bei Krebspatienten mit HER2-Überexpression oder Amplifikation des HER2-Gens angewendet werden, wie durch einen genauen und validierten Test bestimmt. HER2-Überexpression sollte durch immunhistochemische (IHC) Untersuchung von fixierten Tumorschnitten nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 4.4) Amplifikation des HER2-Gens sollte durch Hybridisierung nachgewiesen werden vor Ort durch Fluoreszenz (FISH) oder Hybridisierung vor Ort chromogen (CISH) von fixierten Tumorschnitten. Patienten mit einer deutlichen Überexpression von HER2 mit einem Hinweis auf einen IHC-Score von 3+ oder einem positiven FISH- oder CISH-Ergebnis sind Kandidaten für eine Behandlung mit Herceptin.
Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu gewährleisten, müssen die Tests in spezialisierten Labors durchgeführt werden, die die Validierung der analytischen Verfahren garantieren können.
Das empfohlene System zur Bewertung von IHC-Tagging-Modellen ist in Tabelle 2 dargestellt:
Tabelle 2 Empfohlenes System zur Bewertung von IHC-Markierungsmustern bei Brustkrebs
Im Allgemeinen gilt der FISH-Test als positiv, wenn das Verhältnis der Kopienzahl des HER2-Gens pro Tumorzelle zur Kopienzahl des Chromosoms 17 größer oder gleich 2 ist oder wenn mehr als 4 Kopien des HER2-Gen für Tumorzellen, wenn Chromosom 17 nicht als Referenz verwendet wird.
Im Allgemeinen gilt der CISH-Test als positiv, wenn in mehr als 50 % der Krebszellen mehr als 5 Kopien des HER2-Gens pro Zellkern vorhanden sind.
Vollständige Anweisungen zur Durchführung und Interpretation der Tests finden Sie in den Packungsbeilagen, die den validierten FISH- und CISH-Testpackungen beigefügt sind. Möglicherweise gelten auch offizielle Empfehlungen zum HER2-Test.
Bei allen anderen Methoden, die zur Bewertung der Expression des HER2-Proteins oder -Gens verwendet werden können, sollten die Analysen nur von Labors durchgeführt werden, die eine optimale Leistung validierter Methoden gewährleisten. Solche Methoden müssen klar, präzise und genau genug sein, um eine HER2-Überexpression nachzuweisen, und müssen in der Lage sein, eine moderate (Stufe 2+) von einer hohen (Stufe 3+) HER2-Überexpression zu unterscheiden.
Nachweis von HER2-Überexpression oder HER2-Genamplifikation bei Magenkrebs
Nur ein genauer und validierter Test sollte verwendet werden, um die HER2-Überexpression oder -Amplifikation des HER2-Gens zu bestimmen. IHC wird als erster Test empfohlen und in Fällen, in denen auch eine Bewertung der HER2-Genamplifikation erforderlich ist, sollte eine Silberionen-in-situ-Hybridisierung (SISH) oder FISH-Technik verwendet werden. Die SISH-Technologie wird jedoch empfohlen, um eine parallele Auswertung der Tumorhistologie und -morphologie zu ermöglichen. Um die Validierung der Bewertungsverfahren und die Erzielung genauer und reproduzierbarer Ergebnisse zu gewährleisten, muss der HER2-Test in einem Labor mit geschultem Personal durchgeführt werden. Vollständige Anweisungen zur Durchführung des Tests und zur Interpretation der Ergebnisse sind im Produktinformationsblatt zu finden, das mit den Tests zur HER2-Bewertung geliefert wird.
In der ToGA-Studie (BO18255) wurden Patienten mit IHC3+- oder FISH-positiven Tumoren als HER2-positiv definiert und daher in die Studie eingeschlossen. Basierend auf den Ergebnissen der klinischen Studie beschränkten sich die positiven Effekte auf Patienten mit einer höheren HER2-Proteinüberexpression, definiert als 3+ mit IHC oder 2+ mit IHC und einem positiven FISH-Ergebnis.
In einer Methodenvergleichsstudie (Studie D008548) wurde eine hohe Übereinstimmung (> 95 %) zwischen SISH- und FISH-Techniken zur Bestimmung der HER2-Genamplifikation bei Patienten mit Magenkrebs beobachtet.
Die Überexpression von HER2 muss durch immunhistochemische (IHC) Untersuchung fixierter Tumorschnitte bestimmt werden, die Amplifikation des HER2-Gens muss durch Hybridisierung nachgewiesen werden vor Ort, unter Verwendung von SISH oder FISH, auf fixierten Tumorschnitten.
Das empfohlene System zur Bewertung von IHC-Tagging-Modellen ist in Tabelle 3 dargestellt:
Tabelle 3 Empfohlenes System zur Bewertung von IHC-Markierungsmustern bei Magenkrebs
Im Allgemeinen gelten SISH- oder FISH-Tests als positiv, wenn das Verhältnis der Kopienzahl des HER2-Gens pro Tumorzelle zur Kopienzahl des Chromosoms 17 größer oder gleich 2 ist.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Metastasierter Brustkrebs
Herceptin wurde allein in klinischen Studien bei MBC-Patienten mit Tumoren angewendet, die durch eine HER2-Überexpression und das Versagen einer oder mehrerer vorangegangener Chemotherapien gegen Metastasen (Herceptin allein) gekennzeichnet waren.
Herceptin wurde auch in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel zur Behandlung von Chemotherapie-naiven Patienten mit metastasierten Erkrankungen angewendet.Patienten, die mit einer adjuvanten Chemotherapie auf Anthrazyklin-Basis vorbehandelt wurden, wurden mit Paclitaxel (175 mg/m2, verabreicht als 3-stündige Infusion) mit oder ohne Herceptin behandelt. In der Zulassungsstudie mit Docetaxel (100 mg/m2 als 1-stündige Infusion) mit oder ohne Herceptin hatten 60 % der Patienten zuvor eine adjuvante Chemotherapie auf Anthrazyklin-Basis erhalten. Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krankheit mit Herceptin behandelt.
Die Wirksamkeit von Herceptin in Kombination mit Paclitaxel bei Patienten, die zuvor keine adjuvante Anthrazyklintherapie erhalten haben, wurde nicht untersucht, jedoch war die Kombination von Herceptin plus Docetaxel wirksam, unabhängig davon, ob die Patienten zuvor eine adjuvante Therapie mit Anthrazyklinen erhalten hatten oder nicht.
Die Methode zur Analyse der HER2-Überexpression und zur Bestimmung der Eignung der Patientinnen für die Teilnahme an zulassungsrelevanten klinischen Studien mit Herceptin-Monotherapie und Herceptin plus Paclitaxel nutzte die immunhistochemische HER2-Färbung von fixiertem Material aus Brusttumoren mit den monoklonalen Maus-Antikörpern CB11 und 4D5 Diese Gewebe wurden in Formalin fixiert oder Bouins Fixativ. Diese Testmethode, die in klinischen Studien verwendet und in einem Zentrallabor durchgeführt wurde, verwendete eine Skala von 0 bis 3. Patienten, die mit einer 2+ oder 3+ Färbung klassifiziert wurden, wurden eingeschlossen, während Patienten mit einer 0 oder 1+ Färbung ausgeschlossen wurden Mehr als 70 % der eingeschlossenen Patienten hatten 3+ "Überexpression". Erworbene Daten deuten darauf hin, dass die positiven Effekte bei Patienten mit höheren HER2-(3+)-Überexpressionswerten größer waren.
Die primäre analytische Methode zur Bestimmung der HER2-Positivität in der zulassungsrelevanten Studie mit Docetaxel mit oder ohne Herceptin war die Immunhistochemie.Eine Minderheit der Patienten wurde durch Hybridisierung getestet. vor Ort bei Fluoreszenz (FISH). In dieser Studie waren 87 % der eingeschlossenen Patienten durch eine IHC3 + -Erkrankung und 95 % durch eine IHC3 + - und / oder FISH-positive Erkrankung gekennzeichnet.
Wöchentliche Verabreichung bei metastasiertem Brustkrebs
Die Wirksamkeitsergebnisse aus Monotherapie- und Kombinationsstudien sind in Tabelle 4 zusammengefasst:
Tabelle 4 Wirksamkeitsergebnisse aus Monotherapie- und Kombinationstherapiestudien
TTP = Zeit bis zur Progression; "n / A." weist darauf hin, dass sie nicht evaluiert werden konnte oder noch nicht erreicht wurde.
1 Studie H0649g: Subpopulationen von IHC3 + Patienten
2 Studie H0648g: Subpopulationen von IHC3 + Patienten
3 Studie M77001: Intent-to-treat-Population, Ergebnisse nach 24 Monaten
Herceptin-Kombinationsbehandlung mit Anastrozol
Herceptin wurde in Kombination mit Anastrozol zur Erstlinienbehandlung von postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem HER2-überexprimierendem MBC (z. B. Östrogenrezeptor (ER) und/oder Progesteronrezeptor (PR)) untersucht. Das progressionsfreie Überleben verdoppelte sich im Arm mit Herceptin in Kombination mit Anastrozol im Vergleich zum Arm mit Anastrozol allein (4,8 Monate gegenüber 2,4 Monaten). Bei den anderen Parametern waren die im Kombinationsarm beobachteten Verbesserungen: Gesamtansprechen (16,5% vs. 6,7%), klinischer Nutzen (42,7% vs. 27,9%), Zeit bis zur Progression (4, 8 Monate vs. 2,4 Monate). Es gab keinen Unterschied zwischen den beiden Armen in Bezug auf die Zeit bis zum Ansprechen und die Dauer des Ansprechens. Das mediane Gesamtüberleben wurde bei Patienten im Kombinationsarm um 4,6 Monate verlängert. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant, jedoch wurden mehr als die Hälfte der Patienten im Arm mit Anastrozol allein nach Fortschreiten der Krankheit mit einem Herceptin-haltigen Regime behandelt.
Verabreichung alle drei Wochen bei metastasiertem Brustkrebs
Die Wirksamkeitsdaten aus nicht vergleichenden Monotherapie- und Kombinationstherapiestudien sind in Tabelle 5 unten zusammengefasst:
Tabelle 5 Wirksamkeitsergebnisse aus nicht vergleichenden Studien, die als Monotherapie und in Kombinationstherapie durchgeführt wurden
TTP = Zeit bis zur Progression; "n / A." weist darauf hin, dass sie nicht evaluiert werden konnte oder noch nicht erreicht wurde.
1. Studie WO16229: 8 mg/kg Aufsättigungsdosis, gefolgt von 6 mg/kg alle 3 Wochen
2. Studie MO16982: Aufsättigungsdosis 6 mg / kg pro Woche 3-mal; gefolgt von 6 mg / kg alle 3 Wochen
3. Studie BO15935
4. Studie MO16419
Fortschrittsseiten
Die Häufigkeit der Leberprogression war bei Patienten, die mit der Herceptin-Paclitaxel-Kombination behandelt wurden, im Vergleich zu Paclitaxel allein (21,8 % gegenüber 45,7 %; p = 0,004) signifikant reduziert Paclitaxel allein (12,6% versus 6,5%; p = 0,377).
Brustkrebs im Frühstadium (adjuvante Einstellung)
Brustkrebs im Frühstadium ist definiert als invasiver, nicht metastasierender primärer Brustkrebs.
Die Anwendung von Herceptin im Rahmen einer adjuvanten Therapie wurde in 4 großen, multizentrischen, randomisierten Studien untersucht:
• Studie BO16348 wurde entwickelt, um die Behandlung mit Herceptin alle drei Wochen über ein und zwei Jahre mit der Beobachtung nur bei Patienten mit HER2-positivem EBC nach Operation, Standard-Chemotherapie und Strahlentherapie (falls zutreffend) zu vergleichen. Es wurde auch ein Vergleich zwischen einer einjährigen Behandlung mit Herceptin und einer zweijährigen Behandlung mit Herceptin durchgeführt. Patienten, die Herceptin erhalten sollten, erhielten eine Anfangsdosis von 8 mg / kg, gefolgt von 6 mg / kg alle drei Wochen für ein Jahr oder zwei Jahre.
• Die Studien NSAPB B-31 und NCCTG N9831 einschließlich einer gepoolten Analyse wurden entwickelt, um den klinischen Nutzen einer Kombination der Herceptin-Behandlung mit Paclitaxel nach einer AC-Chemotherapie zu bewerten; Darüber hinaus wurde in der NCCTG N9831-Studie auch die sequentielle Zugabe von Herceptin gegenüber einer AC → P-Chemotherapie bei Patienten mit HER2-positivem EBC nach der Operation untersucht.
• Studie BCIRG 006 wurde entwickelt, um die Assoziation einer Herceptin-Behandlung mit Docetaxel nach AC-Chemotherapie oder Docetaxel und Carboplatin bei Patienten mit HER2-positivem EBC nach einer Operation zu untersuchen.
Der initiale Brustkrebs in der HERA-Studie war auf operable, primäre, invasive Mamma-Adenokarzinome mit positiven axillären Lymphknoten oder negativen axillären Lymphknoten beschränkt, wenn der Tumor mindestens 1 cm Durchmesser hatte.
In der gepoolten Analyse von NSAPB B-31 und NCCTG N9831 war EBC auf Frauen mit operablem Hochrisiko-Brustkrebs beschränkt, definiert als HER2-positiv und axillärer Lymphknoten-positiv oder HER2-positiv und axillärer Lymphknoten-negativ mit Hochrisikomerkmalen ( Tumorgröße > 1 cm und ER negativ oder Tumorgröße > 2 cm, unabhängig vom Hormonstatus).
In der Studie BCIRG 006 war HER2-positives EBC auf nodal-positive oder nodal-negative Patienten mit hohem Risiko, definiert als fehlende Lymphknotenbeteiligung (pN0) und mindestens 1 der folgenden Faktoren beschränkt: Tumorgröße größer als 2 cm, Östrogenrezeptoren und for Progesteron negativ, histologisch und/oder nukleär Grad 2-3 oder Alter
Tabelle 6 fasst die Wirksamkeitsergebnisse der Studie BO16348 nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten* und 8 Jahren** zusammen:
Tabelle 6 Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie BO16348
* Der 1-Jahres-DFS-co-primäre Endpunkt im Vergleich zur Beobachtung erreichte die standardmäßige statistische Grenze
** Endgültige Analyse (einschließlich Crossover von 52 % der Patienten vom Beobachtungsarm zu Herceptin)
*** Es besteht eine Gesamtstichprobendiskrepanz aufgrund einer geringen Anzahl von Patienten, die nach dem Stichtag für die 12-monatige mediane Nachbeobachtungsanalyse randomisiert wurden
Die Ergebnisse der Interims-Wirksamkeitsanalyse überschritten die vorgegebene statistische Grenze des Protokolls zum Vergleich von Herceptin für 1 Jahr mit der Beobachtung.Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten betrug die Hazard Ratio (HR) für das krankheitsfreie Überleben (DFS) 0,54 (95 %-KI 0,44-0,67), was in Bezug auf die krankheitsfreie 2-Jahres-Überlebensrate einen absoluten Vorteil von 7,6 Prozentpunkten (85, 8 % gegenüber 78,2 %) zugunsten des Herceptin-Arms bedeutet.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren wurde eine abschließende Analyse durchgeführt, die ergab, dass eine einjährige Behandlung mit Herceptin im Vergleich zur alleinigen Beobachtung mit einer Risikoreduktion von 24 % verbunden war (HR = 0,76, KI bei 95 % 0,67 - 0,86) Dies bedeutet einen absoluten Vorteil in Bezug auf eine progressionsfreie 8-Jahres-Überlebensrate von 6,4 Prozentpunkten zugunsten der Herceptin-Behandlung für ein Jahr.
In dieser abschließenden Analyse zeigte eine Verlängerung der Behandlung mit Herceptin um zwei Jahre keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber der Behandlung über ein Jahr [HR DFS in der 2-Jahres- versus 1-Jahres-Intent-to-Treat-(ITT)-Population = 0,99 (95%-KI: 0,87 - 1,13, p-Wert = 0,90 und HR OS = 0,98 (0,83 - 1,15); p-Wert = 0,78] Die Rate der asymptomatischen linksventrikulären Dysfunktion war im Behandlungsarm 2 Jahre lang erhöht (8,1 % versus 4,6 % in Behandlungsarm für 1 Jahr) Im 2-Jahres-Behandlungsarm (20,4 %) traten mehr Patienten auf als im 1-Jahres-Behandlungsarm (16,3 %).
In den Studien NSAPB B-31 und NCCTG N9831 wurde Herceptin in Kombination mit Paclitaxel nach AC-Chemotherapie verabreicht.
Doxorubicin und Cyclophosphamid wurden wie folgt gleichzeitig verabreicht:
• intravenöser Push-Doxorubicin, 60 mg / m2, alle 3 Wochen für 4 Zyklen verabreicht.
• intravenöses Cyclophosphamid, 600 mg / m2 über 30 Minuten, verabreicht alle 3 Wochen für 4 Zyklen
Paclitaxel wurde in Kombination mit Herceptin wie folgt verabreicht:
• intravenöses Paclitaxel - 80 mg / m2 als kontinuierliche intravenöse Infusion, verabreicht einmal wöchentlich für 12 Wochen,
oder
• intravenöses Paclitaxel - 175 mg / m2 als kontinuierliche intravenöse Infusion, einmal alle 3 Wochen für 4 Zyklen (Tag 1 jedes Zyklus) verabreicht.
Die Wirksamkeitsergebnisse aus der gepoolten Analyse von NSAPB B-31 und NCCTG 9831 zum Zeitpunkt der abschließenden Analyse des DFS * sind in Tabelle 7 zusammengefasst 2,0 Jahre für Patienten im AC → PH-Arm.
Tabelle 7 Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse aus der gepoolten Analyse von NSABP B-31 und NCCTG 9831 zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse von DFS *
A: Doxorubicin; C: Cyclophosphamid; P: Paclitaxel; H: Trastuzumab
* Bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 1,8 Jahren für Patienten im AC → P-Arm und 2,0 Jahren für Patienten im AC → PH-Arm.
** Der p-Wert für OS hat die vorgegebene statistische Grenze für den Vergleich AC → PH vs. AC → P nicht überschritten.
Im Verhältnis zu "Endpunkt primär, DFS, führte die zusätzliche Gabe von Herceptin zur Paclitaxel-Chemotherapie zu einer 52-prozentigen Verringerung des Risikos eines Wiederauftretens der Erkrankung.Die Hazard Ratio bedeutet einen absoluten Vorteil in Bezug auf die krankheitsfreie Überlebensrate nach 3 Jahren von 11,8 % (87,2 % gegenüber 75,4 .). %) zugunsten des AC → PH (Herceptin)-Arms.
Zum Zeitpunkt eines Sicherheitsupdates, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3,5-3,8 Jahren, bestätigte eine „DFS-Analyse erneut das Ausmaß des in der finalen DFS-Analyse gezeigten Nutzens“. Überkreuzung von Herceptin im Kontrollarm führte die zusätzliche Gabe von Herceptin zur Paclitaxel-Chemotherapie zu einer 52-prozentigen Verringerung des Risikos eines erneuten Auftretens der Erkrankung.
Die vorab geplante endgültige OS-Analyse aus der kombinierten Analyse der Studien NSABP B-31 und NCCTG 9831 wurde zum Zeitpunkt von 707 Todesfällen (mediane Nachbeobachtungszeit von 8,3 Jahren in der AC → PH-Gruppe) durchgeführt. Im Vergleich zu dem, was bei der AC → P-Behandlung beobachtet wurde, führte die AC → PH-Behandlung zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des OS (stratifizierte HR = 0,64; 95 %-KI [0,55 – 0,74]; p-Wert Log-Rank
Die endgültigen OS-Ergebnisse aus der gepoolten Analyse von NSABP B-31 und NCCTG 9831 sind in Tabelle 8 unten zusammengefasst.
Tabelle 8 Abschließende Analyse des Gesamtüberlebens aus der kombinierten Analyse von NSABP B-31 und NCCTG 9831
A: Doxorubicin; C: Cyclophosphamid; P: Paclitaxel; H: Trastuzumab
Die DFS-Analyse wurde auch in der abschließenden OS-Analyse durchgeführt, die sich aus der kombinierten Analyse von NSABP B-31 und NCCTG N9831 ergab Die aktualisierten Ergebnisse der DFS-Analyse (stratifizierte HR = 0,61; 95 %-KI [0,54 – 0,69]) zeigten DFS-Vorteil ähnlich dem, der in der definitiven primären Analyse des DFS beobachtet wurde, trotz 24,8% der Patienten im AC → P-Arm, die auf eine Behandlung mit Herceptin umstiegen Eine krankheitsfreie Überlebensrate von 77,2% (95%-KI: 75,4% - 79,1%) ) im AC → PH-Arm wurde auf 8 Jahre geschätzt, mit einem absoluten Nutzen von 11,8 % im Vergleich zum AC → P-Arm.
In der Studie BCIRG 006 wurde Herceptin in Kombination mit Docetaxel, nach Chemotherapie mit AC (AC → DH) oder in Kombination mit Docetaxel und Carboplatin (DCarbH) verabreicht.
Docetaxel wurde wie folgt verabreicht:
• intravenöses Docetaxel – 100 mg/m2 als 1-stündige intravenöse Infusion, verabreicht alle 3 Wochen über 4 Zyklen (Tag 2 des ersten Docetaxel-Zyklus, dann Tag 1 jedes nachfolgenden Zyklus)
oder
• intravenöses Docetaxel – 75 mg / m2 als 1-stündige intravenöse Infusion, verabreicht alle 3 Wochen über 6 Zyklen (Tag 2 des ersten Zyklus, dann Tag 1 jedes nachfolgenden Zyklus)
gefolgt von:
• Carboplatin – bei Ziel-AUC = 6 mg/ml/min, verabreicht als intravenöse Infusion über 30-60 Minuten, wiederholt alle 3 Wochen über insgesamt sechs Zyklen
Herceptin wurde einmal wöchentlich in Kombination mit einer Chemotherapie und danach alle 3 Wochen für insgesamt 52 Wochen verabreicht.
Die Wirksamkeitsergebnisse von BCIRG 006 sind in den Tabellen 9 und 10 zusammengefasst. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 2,9 Jahre im AC → D-Arm und jeweils 3,0 Jahre im AC → DH- und DCarbH-Arm.
Tabelle 9 Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalysen aus der Studie BCIRG 006 AC → D gegen AC → DH
AC → D = Doxorubicin in Kombination mit Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; AC → DH = Doxorubicin in Kombination mit Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab; KI = Konfidenzintervall.
Tabelle 10 Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalysen aus der Studie BCIRG 006 AC → D gegen DCarbH
AC → D = Doxorubicin in Kombination mit Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; DCarbH = Docetaxel, Carboplatin und Trastuzumab; KI = Konfidenzintervall
In der Studie BCIRG 006 zum "Endpunkt primär, DFS, ergibt sich aus der Hazard Ratio ein absoluter Vorteil hinsichtlich des krankheitsfreien 3-Jahres-Überlebens von 5,8 Prozentpunkten (86,7% versus 80,9%) zugunsten des AC → DH-Arms (Herceptin) und 4,6 Prozentpunkten (85,5 % gegenüber 80,9 %) zugunsten des DCarbH (Herceptin)-Arms gegenüber AC → D.
In der Studie BCIRG 006 hatten 213/1075 Patienten im DCarbH (TCH)-Arm, 221/1074 Patienten im AC DH (AC TH)-Arm und 217/1073 im AC → D (AC T)-Arm einen Karnofsky-Leistungsstatus ≤90 (80 oder 90). In dieser Untergruppe von Patienten wurde kein Vorteil des krankheitsfreien Überlebens (DFS) beobachtet (Hazard Ratio = 1,16; 95 %-KI [0,73; 1,83] für den DCarbH (TCH) versus AC-Arm. D (AC T); Hazard Ratio 0,97; 95 % KI [0,60; 1,55] für den AC DH (AC TH) versus AC D Arm).
Außerdem wurde eine Analyse durchgeführt post-hoc explorative Daten aus der gemeinsamen Analyse (JA) von NSABP B-31 / NCCTG N9831 und der klinischen Studie BCIRG006, die DFS und symptomatische kardiale Ereignisse kombiniert, wie in Tabelle 11 zusammengefasst:
Tabelle 11 Analyse post-hoc Untersuchung der Ergebnisse der gemeinsamen Analyse (JA) von NSABP B-31 / NCCTG N9831 und der klinischen Studie BCIRG006, die DFS und symptomatische kardiale Ereignisse kombiniert
A: Doxurobicin; C: Cyclophosphamid; P: Paclitaxel; D: Docetaxel; Kohlenhydrat: Carboplatin; H: Trastuzumab
KI = Konfidenzintervall
* Zum Zeitpunkt der abschließenden DFS-Analyse betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 1,8 Jahre im AC → P-Arm und 2,0 Jahre im AC → PH-Arm.
Brustkrebs im Frühstadium (neoadjuvant-adjuvanter Kontext)
Bis heute liegen keine Ergebnisse vor, die die Wirksamkeit von Herceptin in Kombination mit Chemotherapie im adjuvanten Setting mit dem neoadjuvanten/adjuvanten Setting vergleichen.
Im Zusammenhang mit der neoadjuvant-adjuvanten Behandlung wurde die Studie MO16432, eine multizentrische, randomisierte klinische Studie, entwickelt, um die klinische Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Herceptin mit einer neoadjuvanten Chemotherapie, die sowohl ein Anthrazyklin als auch ein Taxan enthält, gefolgt von Herceptin als Adjuvans, zu untersuchen auf insgesamt 1 Jahr Behandlung. In die Studie wurden Patienten mit neu diagnostiziertem lokal fortgeschrittenem (Stadium III) oder entzündlichem EBC aufgenommen. Patienten mit HER2+-Tumoren wurden randomisiert und erhielten eine neoadjuvante Chemotherapie gleichzeitig mit neoadjuvant-adjuvantem Herceptin oder eine neoadjuvante Chemotherapie allein.
In der Studie MO16432 wurde Herceptin (Aufladedosis von 8 mg/kg, gefolgt von 6 mg/kg Erhaltungsdosis alle 3 Wochen) gleichzeitig mit 10 Zyklen neoadjuvanter Chemotherapie wie folgt verabreicht:
• Doxorubicin 60 mg / m2 und Paclitaxel 150 mg / m2, verabreicht alle 3 Wochen für 3 Zyklen,
gefolgt von
• Paclitaxel 175 mg / m2 alle 3 Wochen für 4 Zyklen verabreicht,
gefolgt von
• CMF an Tag 1 und 8 alle 4 Wochen für 3 Zyklen,
nach der Operation gefolgt von
• zusätzliche Kurse mit adjuvantem Herceptin (nach Abschluss von 1 Jahr Therapie).
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie MO16432 sind in Tabelle 12 zusammengefasst. Die mediane Nachbeobachtungsdauer im Herceptin-Arm betrug 3,8 Jahre.
Tabelle 12 Wirksamkeitsergebnisse der Studie MO16432
* definiert als das Fehlen eines invasiven Karzinoms in der Brust und den axillären Lymphknoten
Es wurde ein absoluter Vorteil von 13 Prozentpunkten zugunsten des Herceptin-Arms in Bezug auf die ereignisfreie 3-Jahres-Überlebensrate (65 % gegenüber 52 %) geschätzt.
Metastasierender Magenkrebs
Herceptin wurde in einer randomisierten, offenen Phase-III-ToGA-Studie (BO18255) in Kombination mit Chemotherapie versus alleiniger Chemotherapie untersucht.
Die Chemotherapie wurde wie folgt verabreicht:
• Capecitabin - 1000 mg / m2 oral zweimal täglich für 14 Tage alle 3 Wochen für 6 Zyklen (abends des 1. Tages bis morgens des 15. Tages jedes Zyklus)
oder
• Intravenöses 5-Fluorouracil – 800 mg/m2/Tag als kontinuierliche intravenöse Infusion über 5 Tage, verabreicht alle 3 Wochen über 6 Zyklen (Tage 1 bis 5 jedes Zyklus)
Jedes der beiden Medikamente wurde verabreicht mit:
• Cisplatin - 80 mg / m2 alle 3 Wochen für 6 Zyklen, verabreicht am Tag 1 jedes Zyklus.
Die Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie BO18225 sind in Tabelle 13 zusammengefasst:
Tabelle 13 Wirksamkeitsergebnisse der Studie BO18225
FP + H: Fluoropyrimidin / Cisplatin + Herceptin
FP: Fluoropyrimidin / Cisplatin
a Quotenverhältnis
Patienten, die nicht zuvor wegen eines lokal fortgeschrittenen oder rezidivierten und/oder metastasierten inoperablen HER2-positiven Adenokarzinoms des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs behandelt wurden und keine Kandidaten für eine kurative Behandlung waren, wurden in die Studie aufgenommen. L"Endpunkt primär war das Gesamtüberleben, definiert als die Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache. Zum Zeitpunkt der Analyse waren insgesamt 349 randomisierte Patienten gestorben: 182 Patienten (62,8%) im Kontrollarm und 167 Patienten (56,8%) im Behandlungsarm, bezogen auf den zugrunde liegenden Tumor.
Post-hoc-Untergruppenanalysen zeigen, dass positive Behandlungseffekte auf Tumoren mit höheren HER2-Proteinspiegeln (IHC 2 + / FISH + oder IHC 3+) beschränkt sind. Das mediane Gesamtüberleben in der Untergruppe mit hoher HER2-Überexpression betrug 11,8 Monate gegenüber 16 Monate, HR 0,65 (95 % CI 0,51-0,83) und das progressionsfreie Überleben betrug 5,5 Monate versus 7,6 Monate, HR 0,64 (95 % CI 0,51 - 0,79) im FP-Arm bzw. im FP + H-Arm das Gesamtüberleben betrug 0,75 (95% CI 0,51-1,11) in der IHC2 + / FISH + und 0,58 (95% CI 0,41-0,81) in der IHC3 + / FISH + Gruppe.
In einer explorativen Subgruppenanalyse, die in der ToGA-Studie (BO18255) durchgeführt wurde, gab es keinen offensichtlichen Gesamtüberlebensvorteil durch die zusätzliche Gabe von Herceptin bei Patienten mit ECOG PS 2 zu Studienbeginn [HR 0,96 (95%-KI 0, 51-1,79)], nicht messbar [ HR 1,78 (95 % CI 0,87–3,66)] und lokal fortgeschrittener [HR 1,20 (95 % CI 0,29–4,97)] Erkrankung.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen mit Herceptin in allen Untergruppen bei pädiatrischen Patienten bei Magen- und Brustkrebs aufgehoben (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern).
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Trastuzumab wurde durch eine populationspharmakokinetische Modellanalyse unter Verwendung gepoolter Daten von 1.582 Patienten mit HER2-positivem MBC, EBC oder fortgeschrittenem Magenkrebs (AGC) oder anderen Krebsarten und gesunden Probanden in 18 Phase-I-, II- und III-Studien bewertet bei denen Herceptin i.v. kein konstanter Halbwertszeitwert für Trastuzumab kann abgeleitet werden t1 / 2 nimmt mit abnehmender Konzentration über einen Dosisbereich ab (siehe Tabelle 16) Patienten mit MBC und EBC hatten ähnliche Werte der pharmakokinetischen Parameter [z. B. Clearance (CL), Volumen von Abteil auf die zentrale (Vc) und die Population vorhergesagte Steady-State-Exposition (Cmin, Cmax und AUC)]. Die lineare Clearance betrug 0,136 l / Tag für MBC, 0,112 l / Tag für EBC und 0,176 l / Tag für AGC Die Werte der nichtlinearen Eliminationsparameter betrugen 8,81 mg / Tag für die maximale Eliminationsrate (Vmax) und 8,92 mcg / ml für die Michaelis-Menten-Konstante (Km) für Patienten mit MBC, EBC und AGC Das Volumen des zentralen Kompartiments betrug 2,62 l für Patienten mit MBC und EBC und 3,63 l für Patienten mit AGC. Das endgültige pharmakokinetische Populationsmodell identifizierte das Körpergewicht, Serum-Aspartat-Aminotransferase und Albumin als statistische Kovariaten mit signifikanten Wirkungen, die die Trastuzumab-Exposition beeinflussen. Das Ausmaß der Wirkung dieser Kovariaten auf die Trastuzumab-Exposition deutet jedoch auf eine unwahrscheinliche klinisch signifikante Wirkung auf die Trastuzumab-Konzentrationen hin.
Die aus der Populationspharmakokinetik vorhergesagten Expositionswerte (Median mit 5. - 95. Perzentil) und die Werte der pharmakokinetischen Parameter bei klinisch relevanten Konzentrationen (Cmax und Cmin) für Patienten mit MBC, EBC und AGC, die mit den zugelassenen Dosierungsschemata behandelt werden q1w (wöchentliche Dosierung) und q3w (alle drei Wochen Dosierung) sind in Tabelle 14 (Zyklus 1), Tabelle 15 (Steady State) und Tabelle 16 (pharmakokinetische Parameter) aufgeführt.
Tabelle 14 Populationsvorhergesagte pharmakokinetische Expositionswerte in Zyklus 1 (Median 5. - 95. Perzentil) für Herceptin-IV-Therapien bei MBC-, EBC- und AGC-Patienten
Tabelle 15 Populationsvorhergesagte pharmakokinetische Steady-State-Expositionswerte (5. - 95. Perzentil) für Herceptin-IV-Therapien bei MBC-, EBC- und AGC-Patienten
* Cmin, ss - Cmin im stationären Zustand
** Cmax, ss = Cmax im stationären Zustand
*** Zeit bei 90% des stationären Zustands
Tabelle 16 Populationsvorhergesagte pharmakokinetische Parameterwerte im Steady State für IV-Regime von Herceptin bei MBC-, EBC- und AGC-Patienten
Trastuzumab-Auswaschung
Die Auswaschphase von Trastuzumab wurde nach intravenöser q1w- oder q3w-Verabreichung unter Verwendung des populationspharmakokinetischen Modells bewertet. Die Ergebnisse dieser Simulationen zeigen, dass mindestens 95 % der Patienten Konzentrationen erreichen
Zirkulierendes lösliches Antigen
Explorative Analysen von Kovariaten mit Informationen für nur eine Untergruppe von Patienten legten nahe, dass Probanden mit höheren Spiegeln des löslichen HER2-ECD-Antigens (SHED) eine schnellere (niedrigere Km) nichtlineare Clearance (p SGOT / AST; Einfluss des löslichen Antigens auf die Clearance) hatten SGOT / AST-Werte.
Es liegen keine Daten zum Spiegel der zirkulierenden extrazellulären Domäne des HER2-Rezeptors (lösliches Antigen) im Serum von Patienten mit Magenkrebs vor.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
In Studien mit einer Dauer von bis zu 6 Monaten gab es weder Hinweise auf eine Toxizität bei einmaliger oder wiederholter Gabe noch auf eine Reproduktionstoxizität in Studien zur Teratologie, weiblichen Fruchtbarkeit oder Toxizität in der letzten Schwangerschafts-/Plazentapassage.Herceptin ist nicht genotoxisch.A Studien zu Trehalose, einem der Hauptbestandteile der Formulierung, ergaben keine Toxizität.
Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren durchgeführt, um das karzinogene Potenzial von Herceptin oder seine Auswirkungen auf die männliche Fertilität zu bestimmen.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
L-Histidinhydrochlorid
L-Histidin
a, a-Trehalose-Dihydrat
Polysorbat 20
06.2 Inkompatibilität
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln als den in Abschnitt 6.6 genannten gemischt oder verdünnt werden.
Nicht mit Glucoselösungen verdünnen, da diese zur Aggregation des Proteins führen.
06.3 Gültigkeitsdauer
4 Jahre
Nach Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke bleibt die rekonstituierte Lösung 48 Stunden lang bei 2 °C bis 8 °C physikalisch und chemisch stabil. Rückstände der rekonstituierten Lösung müssen verworfen werden.
Herceptin-Infusionslösungen in Polyvinylchlorid-, Polyethylen- oder Polypropylenbeuteln mit 9 mg / ml (0,9 %) Natriumchloridlösung zur Injektion bleiben 24 Stunden lang bei Temperaturen von nicht mehr als 30 ° C physikalisch und chemisch stabil.
Aus mikrobiologischer Sicht sollten die rekonstituierte Lösung und die Herceptin-Infusionslösung sofort verwendet werden. Das Produkt sollte nicht einmal rekonstituiert und verdünnt gelagert werden, es sei denn, dies wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt. Wenn das Produkt nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen während des Gebrauchs in der Verantwortung des Benutzers.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 ° C - 8 ° C)
Lagerbedingungen nach dem ersten Öffnen siehe Abschnitte 6.3 und 6.6.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Herceptin-Durchstechflasche:
Eine 15-ml-Durchstechflasche aus klarem Typ-I-Glas mit einem mit einer Fluorharzfolie laminierten Butylkautschukverschluss enthält 150 mg Trastuzumab.
Jede Packung enthält eine Durchstechflasche.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Beachten Sie geeignete aseptische Techniken. Jede Durchstechflasche Herceptin wird mit 7,2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke (nicht mitgeliefert) rekonstituiert. Vermeiden Sie die Verwendung anderer Lösungsmittel zur Rekonstitution.Dies ergibt 7,4 ml Einzeldosislösung, die ca. 21 mg / ml Trastuzumab enthält,mit einem pH-Wert von ca. 6,0. Ein Volumenüberschuss von 4% garantiert die Aspiration aus der Durchstechflasche des programmierten Dosis von 150 mg.
Herceptin muss während des Rekonstitutionsverfahrens mit Vorsicht behandelt werden. Übermäßiges Schäumen während der Rekonstitution oder Schütteln der rekonstituierten Lösung kann Probleme mit der Herceptin-Menge verursachen, die aus der Durchstechflasche aufgezogen werden kann.
Die rekonstituierte Lösung darf nicht eingefroren werden.
Anleitung zur Rekonstitution:
1) Injizieren Sie mit einer sterilen Spritze langsam 7,2 ml Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche mit dem lyophilisierten Herceptin und richten Sie den Strom auf die lyophilisierte Substanz.
2) Schwenken Sie die Durchstechflasche langsam, um die Rekonstitution zu erleichtern. NICHT SCHÜTTELN!
Leichte Schaumbildung während der Rekonstitution ist nicht ungewöhnlich. Lassen Sie die Durchstechflasche etwa 5 Minuten lang aufrecht stehen. Nach der Rekonstitution nimmt Herceptin das Aussehen einer klaren, farblosen bis hellgelben Lösung ohne sichtbare Partikel an.
Bestimmen Sie das Volumen der benötigten Lösung:
• basierend auf einer Initialdosis von 4 mg Trastuzumab / kg Körpergewicht oder einer nachfolgenden wöchentlichen Dosis von 2 mg Trastuzumab / kg Körpergewicht:
• basierend auf einer Initialdosis von 8 mg Trastuzumab / kg Körpergewicht oder einer Folgedosis von 6 mg Trastuzumab / kg Körpergewicht alle 3 Wochen:
Entnehmen Sie die erforderliche Lösungsmenge aus der Durchstechflasche und geben Sie sie in den Infusionsbeutel mit 250 ml 0,9%iger Natriumchloridlösung. Keine glukosehaltigen Lösungen verwenden (siehe Abschnitt 6.2). Der Beutel sollte vorsichtig umgedreht werden, um die Lösung zu mischen, um Schaumbildung zu vermeiden. Nach der Zubereitung sollte die Infusion sofort verabreicht werden, bei aseptischer Verdünnung kann sie 24 Stunden aufbewahrt werden (unter 30 °C lagern).
Lösungen zur parenteralen Verabreichung sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel oder Verfärbungen untersucht werden.
Herceptin ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt, da das Produkt keine Konservierungsstoffe enthält. Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
Es wurden keine Unverträglichkeiten zwischen Herceptin und Polyvinylchlorid-, Polyethylen- oder Polypropylenbeuteln beobachtet.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Roche Registration Limited
6 Falkenweg
Shire-Park
Welwyn Gartenstadt
AL7 1TW
Vereinigtes Königreich
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 01.01.145/001
034949014
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 28. August 2000
Datum der letzten Verlängerung: 28. August 2010
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
September 2015
