Wirkstoffe: Voriconazol
VFEND 40 mg / ml Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
Vfend Packungsbeilagen sind für Packungsgrößen erhältlich:- VFEND 50 mg Filmtabletten, VFEND 200 mg Filmtabletten
- VFEND 40 mg / ml Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
Indikationen Warum wird Vfend verwendet? Wofür ist das?
VFEND enthält den Wirkstoff Voriconazol. VFEND ist ein Antimykotikum. Es wirkt, indem es das Wachstum stoppt oder die Pilze abtötet, die Infektionen verursachen.
Es wird angewendet zur Behandlung von Patienten (Erwachsene und Kinder über 2 Jahre) mit:
invasive Aspergillose (eine Art von Pilzinfektion, die durch Aspergillus-Arten verursacht wird),
Candidämie (eine andere Art von Pilzinfektion, die durch Candida-Spezies verursacht wird) bei nicht neutropenischen Patienten (Patienten, die keine ungewöhnlich niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen aufweisen),
schwere und invasive Infektionen durch Candida-Spezies, wenn der Pilz gegen Fluconazol (ein anderes Antimykotikum) resistent ist,
schwere Pilzinfektionen durch Scedosporium- und Fusarium-Arten (zwei verschiedene Pilzarten).
VFEND ist angezeigt bei Patienten mit sich verschlechternden Pilzinfektionen und potenziell lebensbedrohlichen Infektionen.
Prävention von Pilzinfektionen bei Hochrisikopatienten mit Knochenmarktransplantation.
Dieses Produkt sollte nur unter ärztlicher Aufsicht verwendet werden.
Kontraindikationen Wenn Vfend nicht verwendet werden sollte
VFEND darf nicht eingenommen werden, wenn Sie allergisch gegen Voriconazol oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
Es ist sehr wichtig, dass Sie Ihren Arzt oder Apotheker informieren, wenn Sie andere Arzneimittel, auch nicht verschreibungspflichtige, oder pflanzliche Arzneimittel einnehmen bzw. eingenommen haben.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Vfend® beachten?
Arzneimittel, die in der folgenden Liste aufgeführt sind, sollten während der Behandlung mit VFEND nicht angewendet werden:
- Terfenadin (bei Allergien)
- Astemizol (bei Allergien)
- Cisaprid (bei Magenproblemen)
- Pimozid (zur Behandlung von psychischen Erkrankungen)
- Chinidin (bei unregelmäßigem Herzschlag)
- Rifampicin (zur Behandlung von Tuberkulose)
- Efavirenz (zur Behandlung von AIDS) in Dosen von 400 mg oder mehr einmal täglich
- Carbamazepin (zur Behandlung von Krampfanfällen)
- Phenobarbital (bei schwerer Schlaflosigkeit und Krampfanfällen)
- Mutterkornalkaloide (z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin; bei Migräne)
- Sirolimus (für Transplantationspatienten)
- Ritonavir (zur Behandlung von AIDS) in Dosen ab 400 mg zweimal täglich
- Johanniskraut (Johanniskraut - Ergänzungsmittel auf Basis von Heilpflanzen).
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie VFEND einnehmen, wenn:
- wenn Sie auf andere Azole allergisch reagiert haben.
- Sie eine Lebererkrankung haben oder hatten. Wenn Sie Leberprobleme haben, kann Ihr Arzt eine niedrigere Dosis von VFEND verschreiben. Ihr Arzt muss während der Behandlung mit VFEND Ihre Leberfunktion durch Blutuntersuchungen überprüfen.
- Sie wissen, dass Sie eine Herzerkrankung, einen unregelmäßigen Herzschlag, einen langsamen Herzschlag oder ein „anomales Elektrokardiogramm (EKG) namens „langes QTc-Syndrom“ haben.
Während der Behandlung müssen Sie jegliche Sonneneinstrahlung und Sonneneinstrahlung vermeiden. Es ist wichtig, die der Sonne ausgesetzten Hautpartien abzudecken und Sonnenschutzmittel mit einem hohen Lichtschutzfaktor (LSF) zu verwenden, da eine erhöhte Empfindlichkeit der Haut gegenüber den UV-Strahlen der Sonne auftreten kann. Diese Vorsichtsmaßnahmen gelten auch für Kinder.
Während der Behandlung mit VFEND:
Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn es sich entwickelt
- Sonnenbrand
- schwere Hautreaktion oder Blasen
- Knochenschmerzen
Wenn bei Ihnen eine der oben beschriebenen Hauterkrankungen auftritt, kann Ihr Arzt Sie an einen Dermatologen überweisen, der nach der Konsultation entscheiden kann, dass es wichtig ist, Sie regelmäßig zu sehen. Bei langfristiger Anwendung von VFEND besteht ein geringes Risiko, an Hautkrebs zu erkranken.
Ihr Arzt muss Ihre Leber- und Nierenfunktion durch Blutuntersuchungen überprüfen.
Kinder und Jugendliche
VFEND sollte Kindern unter 2 Jahren nicht verabreicht werden.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Vfend® verändern
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
Einige Arzneimittel können, wenn sie gleichzeitig mit VFEND eingenommen werden, die Wirkungsweise von VFEND verändern, oder VFEND kann die Wirkungsweise dieser Arzneimittel verändern.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie das folgende Arzneimittel einnehmen, da eine gleichzeitige Behandlung mit VFEND nach Möglichkeit vermieden werden sollte:
- Ritonavir (zur Behandlung von AIDS) in Dosen von 100 mg zweimal täglich
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eines dieser beiden Arzneimittel einnehmen, da eine gleichzeitige Behandlung mit VFEND nach Möglichkeit vermieden werden sollte und eine Dosisanpassung von Voriconazol erforderlich sein kann:
- Rifabutin (zur Behandlung von Tuberkulose). Wenn Sie bereits mit Rifabutin behandelt werden, müssen Ihre Blutzellzahlen und die Nebenwirkungen von Rifabutin überwacht werden.
- Phenytoin (zur Behandlung von Epilepsie) Wenn Sie bereits mit Phenytoin behandelt werden, sollten Ihre Phenytoinkonzentrationen im Blut während der Behandlung mit VFEND überprüft und die von Ihnen eingenommene Dosis möglicherweise angepasst werden.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eines dieser Arzneimittel einnehmen, da eine Dosisanpassung oder eine Dosisüberwachung erforderlich sein kann, um zu sehen, ob diese Arzneimittel und/oder VFEND weiterhin die gewünschte Wirkung haben:
- Warfarin und andere Antikoagulanzien (z. B. Phenprocoumon, Acenocoumarol; zur Verlangsamung des Blutgerinnungsprozesses)
- Ciclosporin (für Transplantationspatienten)
- Tacrolimus (für Transplantationspatienten)
- Sulfonylharnstoffe (z. B. Tolbutamid, Glipizid und Glyburid) (bei Diabetes)
- Statine (z. B. Atorvastatin, Simvastatin) (zur Senkung des Cholesterinspiegels)
- Benzodiazepine (z. B. Midazolam, Triazolam) (bei schwerer Schlaflosigkeit und Stress)
- Omeprazol (zur Behandlung von Geschwüren)
- Orale Kontrazeptiva (wenn Sie VFEND während der Einnahme von oralen Kontrazeptiva einnehmen, können Nebenwirkungen wie Übelkeit und Menstruationsstörungen auftreten)
- Vinca-Alkaloide (z. B. Vincristin und Vinblastin) (zur Krebsbehandlung)
- Indinavir und andere AIDS-Protease-Hemmer (zur Behandlung von AIDS)
- Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (z. B. Efavirenz, Delavirdin, Nevirapin) (zur Behandlung von AIDS) (einige Efavirenz-Dosen dürfen NICHT zusammen mit VFEND eingenommen werden)
- Methadon (zur Behandlung von Heroinsucht)
- Alfentanyl und Fentanyl und andere kurzwirksame Opiate wie Sufentanyl (Schmerzmittel für Operationstechniken)
- Oxycodon und andere langwirksame Opiate wie Hydrocodon (zur Behandlung mäßiger bis starker Schmerzen)
- Nichtsteroidale Antirheumatika (z. B. Ibuprofen, Diclofenac) (zur Behandlung von Schmerzen und Entzündungen)
- Fluconazol (zur Behandlung von Pilzinfektionen)
- Everolimus (zur Behandlung von fortgeschrittenem Nierenkrebs und bei Transplantationspatienten)
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
VFEND sollte während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, es sei denn, Ihr Arzt hat dies beschlossen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden. Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, wenn Sie während der Behandlung mit VFEND schwanger werden.
Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
VFEND kann verschwommenes Sehen oder eine störende Lichtempfindlichkeit verursachen. In diesem Fall sollten Sie kein Fahrzeug führen und keine Werkzeuge oder Maschinen bedienen. Wenden Sie sich in diesen Fällen an Ihren Arzt.
VFEND enthält Lactose
Bitte nehmen Sie VFEND erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Verabreichung Wie ist Vfend anzuwenden: Dosierung
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker.
Ihr Arzt wird anhand Ihres Gewichts und der Art der diagnostizierten Infektion die richtige Dosis für Sie ermitteln.
Die empfohlene Dosis für Erwachsene (einschließlich älterer Patienten) ist wie folgt:
Abhängig von Ihrem Ansprechen auf die Behandlung kann Ihr Arzt die Tagesdosis auf 300 mg zweimal täglich erhöhen. Wenn Sie eine leichte bis mittelschwere Zirrhose haben, kann Ihr Arzt entscheiden, Ihre Dosis zu reduzieren.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die empfohlene Dosis bei Kindern und Jugendlichen ist wie folgt:
Abhängig von Ihrem Ansprechen auf die Behandlung kann Ihr Arzt Ihre Tagesdosis erhöhen oder verringern.
- Die Tabletten sollten nur verabreicht werden, wenn das Kind die Tabletten schlucken kann.
Nehmen Sie die Suspension mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach den Mahlzeiten ein.
Wenn Sie oder Ihr Kind VFEND zur Vorbeugung von Pilzinfektionen einnehmen, kann Ihr Arzt entscheiden, die Einnahme von VFEND abzubrechen, wenn bei Ihnen oder Ihrem Kind behandlungsbedingte Nebenwirkungen auftreten.
Anleitung zur Rekonstitution der Suspension
Es wird empfohlen, dass die Rekonstitution der VFEND-Suspension vom Apotheker vor der Abgabe des Arzneimittels durchgeführt wird.
VFEND Suspension wird rekonstituiert, wenn sie in flüssiger Form vorliegt. Wenn es wie ein trockenes Pulver aussieht, sollte die Suspension zum Einnehmen gemäß den folgenden Anweisungen rekonstituiert werden:
- Schütteln Sie die Flasche, damit das Pulver vollständig verfügbar ist.
- Entfernen Sie die Kappe.
- 2 Messlöffel (der Messlöffel ist im Lieferumfang enthalten) Wasser (insgesamt 46 ml) in die Flasche geben. Füllen Sie den Messbecher bis zur Markierung und gießen Sie dann das Wasser in die Flasche, insgesamt sollten Sie immer 46 ml Wasser hinzufügen, unabhängig von der Dosis, die Sie einnehmen.
- Setzen Sie den Verschluss wieder auf und schütteln Sie die Flasche etwa 1 Minute lang kräftig. Nach der Rekonstitution sollte das Gesamtvolumen der Suspension 75 ml betragen.
- Entfernen Sie die Kappe. Drücken Sie den Flaschenadapter in den Flaschenhals (wie in der Abbildung unten gezeigt) Der Adapter dient zum Befüllen der Spritze mit dem in der Flasche enthaltenen Arzneimittel. Setzen Sie die Kappe wieder auf die Flasche.
- Schreiben Sie das Verfallsdatum der rekonstituierten Suspension auf das Flaschenetikett (die Haltbarkeit der rekonstituierten Suspension beträgt 14 Tage) Die nicht verwendete Suspension sollte 14 Tage nach der Rekonstitution entsorgt werden.
Gebrauchsanweisung
Ihr Apotheker wird Ihnen mitteilen, wie Sie das Arzneimittel mit der in der Packung enthaltenen Mehrdosenspritze abmessen. Lesen Sie die folgenden Anweisungen, bevor Sie die VFEND-Aufhängung verwenden.
- Schütteln Sie die verschlossene Flasche mit der rekonstituierten Suspension vor jedem Gebrauch etwa 10 Sekunden lang und nehmen Sie den Verschluss ab.
- Wenn die Flasche aufrecht auf einer ebenen Fläche steht, führen Sie die Spitze der Spritze in den Adapter ein.
- Drehen Sie die Flasche um und lassen Sie die Position der Spritze unverändert. Ziehen Sie den Kolben der Spritze langsam bis zur Markierung, die die einzunehmende Dosis anzeigt. Um die Dosis genau zu messen, muss die Spitze des schwarzen Rings mit der Messmarkierung auf der Spritze ausgerichtet sein.
- Wenn Sie große Blasen sehen, drücken Sie den Kolben langsam wieder in die Spritze zurück. Dadurch wird das Arzneimittel zurück in die Flasche gedrückt. Wiederholen Sie Schritt 3 erneut.
- Bringen Sie die Flasche wieder in ihre aufrechte Position und lassen Sie die Position der Spritze unverändert. Nehmen Sie die Spritze aus der Flasche.
- Führen Sie die Spitze der Spritze in Ihren Mund ein. Platzieren Sie die Spitze der Spritze zur Innenseite der Wange. Drücken Sie LANGSAM auf den Kolben der Spritze. Verschütten Sie das Arzneimittel nicht schnell. Wenn das Arzneimittel einem Kind verabreicht werden soll, stellen Sie sicher, dass das Kind vor der Anwendung sitzt oder aufrecht gehalten wird.
- Setzen Sie den Flaschenverschluss wieder auf und lassen Sie den Adapter eingesteckt. Spülen Sie die Spritze.
Spritzenwaschen und -aufbewahren
- Die Spritze muss bei jeder Anwendung gespült werden. Entfernen Sie den Kolben von der Spritze und spülen Sie beide Komponenten mit warmem Seifenwasser ab. Anschließend mit Wasser abspülen.
- Trocknen Sie die beiden Komponenten. Führen Sie den Kolben wieder in die Spritze ein. Bewahren Sie es zusammen mit dem Arzneimittel an einem trockenen und sicheren Ort auf.
Wenn Sie die Einnahme von VFEND vergessen haben
Es ist wichtig, dass Sie Ihre VFEND-Tabletten regelmäßig jeden Tag zur gleichen Zeit einnehmen. Wenn Sie die Einnahme einer Dosis vergessen haben, nehmen Sie die nächste Dosis zum richtigen Zeitpunkt ein Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
Wenn Sie die Einnahme von VFEND® abbrechen
Es hat sich gezeigt, dass die Einnahme der Dosen zum richtigen Zeitpunkt die Wirksamkeit Ihres Arzneimittels erheblich steigern kann. Daher ist es wichtig, die Einnahme von VFEND wie oben beschrieben fortzusetzen, es sei denn, Ihr Arzt hat Ihnen geraten, die Behandlung abzubrechen.
Nehmen Sie VFEND so lange ein, bis Ihr Arzt Ihnen sagt, dass Sie damit aufhören sollen. Beenden Sie die Behandlung nicht früher als erwartet, da die Infektion möglicherweise nicht heilt.Patienten mit geschwächtem Immunsystem oder Patienten mit schwer zu behandelnden Infektionen benötigen möglicherweise eine Langzeitbehandlung, um ein Wiederauftreten der Infektion zu verhindern.
Wenn die Behandlung mit VFEND auf Wunsch des Arztes beendet wird, sollte keine Wirkung auftreten.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Vfend® eingenommen haben?
Wenn Sie mehr Tabletten eingenommen haben als verordnet (oder wenn jemand anderes Ihre Tabletten einnimmt), wenden Sie sich an Ihren Arzt oder gehen Sie in die nächste Notaufnahme Nehmen Sie Ihre Packung VFEND-Tabletten mit. Prüfen Sie auf abnormale Lichtunverträglichkeit, wenn er eine größere Menge VFEND eingenommen hat, als er sollte.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Vfend
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Wenn Nebenwirkungen auftreten, sind die meisten wahrscheinlich geringfügig und vorübergehend. Einige können jedoch schwerwiegend sein und ärztliche Hilfe erfordern.
Schwerwiegende Nebenwirkungen - Beenden Sie die Einnahme von VFEND und suchen Sie sofort einen Arzt auf
- Ausschlag
- Gelbsucht, abnorme Leberfunktionstests
- Pankreatitis
Andere Nebenwirkungen
Sehr häufig: kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen
- Sehbehinderung (Sehbehinderung einschließlich verschwommenes Sehen, beeinträchtigtes Farbensehen, anormale Unverträglichkeit gegenüber der visuellen Wahrnehmung von Licht, Farbenblindheit, Augenkrankheit, Halo-Sehvermögen, Nachtblindheit, oszillierendes Sehen, Funkensehen, Sehaura, verminderte Sehschärfe, Sehhelligkeit, teilweiser Gesichtsfeldverlust, Flecken vor den Augen)
- Fieber
- Hautirritationen
- Übelkeit, Erbrechen, Durchfall
- Kopfschmerzen
- Schwellungen in den Extremitäten
- Magenschmerzen
- Schwierigkeiten beim Atmen
- Erhöhte Leberenzyme
Häufig: kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen
- Nebenhöhlenentzündung, Zahnfleischentzündung, Schüttelfrost, Müdigkeit
- Verminderung, sogar schwerwiegend, der Anzahl bestimmter Arten von roten (manchmal immunvermittelten) und/oder weißen (manchmal mit Fieber) Blutkörperchen, Verminderung der Anzahl von Blutzellen (sogenannte Blutplättchen), die die Blutgerinnung unterstützen
- Allergische Reaktionen oder übertriebene Immunantwort
- Niedriger Blutzucker, niedriges Kalium im Blut, niedriges Natrium im Blut
- Angst, Depression, Verwirrung, Erregung, Schlafstörungen, Halluzinationen
- Krampfanfälle, Zittern oder unkontrollierte Muskelbewegungen, Kribbeln oder abnorme Hautempfindungen, erhöhter Muskeltonus, Schläfrigkeit, Schwindel
- Blutungen im Auge
- Herzrhythmusstörungen einschließlich sehr schneller Herzfrequenz, sehr langsamer Herzfrequenz, Ohnmacht
- Niedriger Blutdruck, Venenentzündung (die mit der Bildung eines Blutgerinnsels verbunden sein kann)
- Akute Atembeschwerden, Brustschmerzen, Schwellung des Gesichts (Mund, Lippen und um die Augen), Flüssigkeitsansammlung in der Lunge
- Verstopfung, Verdauungsstörungen, Entzündung der Lippen
- Gelbsucht, Leberentzündung und Leberschädigung
- Hautausschlag, der zu starker Blasenbildung und Abschälen der Haut führen kann, gekennzeichnet durch einen „flachen, roten Hautbereich mit kleinen konfluierenden Beulen, Rötung der Haut
- Juckreiz
- Haarverlust
- Rückenschmerzen
- Nierenversagen, Blut im Urin, abnormale Nierenfunktionstests
Gelegentlich: kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen
- Grippeähnliche Symptome, Reizung und Entzündung des Magen-Darm-Traktes, Entzündung des Magen-Darm-Traktes, die Antibiotika-assoziierten Durchfall verursachen kann, Entzündung der Lymphgefäße
- Entzündung des dünnen Gewebes, das die Innenwand des Bauches auskleidet und das Bauchorgan bedeckt
- Vergrößerte (manchmal schmerzhafte) Lymphdrüsen, Knochenmarkversagen, erhöhte Eosinophilen
- Verminderte Funktion der Nebennieren, verminderte Aktivität der Schilddrüse
- Veränderungen der Gehirnfunktion, Parkinson-ähnliche Symptome, Nervenschäden, die zu Taubheitsgefühl, Schmerzen, Kribbeln oder Brennen in den Händen oder Füßen führen
- Probleme mit Gleichgewicht und Koordination
- Hirnödem
- Doppelbilder, schwere Augenerkrankungen einschließlich: Schmerzen und Entzündungen der Augen und Augenlider, abnormale Augenbewegungen, Schädigung des Sehnervs mit Sehstörungen, Schwellung der Papille
- Reduzierte Berührungsempfindlichkeit
- Geschmacksveränderung
- Hörstörungen, Ohrensausen, Schwindel
- Entzündung einiger innerer Organe - Bauchspeicheldrüse und Zwölffingerdarm, Schwellung und Entzündung der Zunge
- Lebervergrößerung, Leberversagen, Gallenblasenerkrankung, Gallenblasensteine
- Gelenkentzündung, Entzündung der subkutanen Venen (die mit der Bildung von Blutgerinnseln verbunden sein kann)
- Nierenentzündung, Eiweiß im Urin, Nierenschädigung
- Sehr schnelle Herzfrequenz oder fehlende Schläge, manchmal mit unregelmäßigen elektrischen Impulsen
- Beeinträchtigtes Elektrokardiogramm (EKG)
- Erhöhter Cholesterinspiegel, erhöhter Blutharnstoff
- Allergische (manchmal schwere) Hautreaktionen, einschließlich lebensbedrohlicher Hauterkrankungen, die schmerzhafte Blasen und Wunden der Haut und der Schleimhäute, insbesondere im Mund, Hautentzündungen, Nesselsucht, Sonnenbrand oder schwere Hautreaktionen nach Licht- oder Sonnenexposition, Rötung und Reizung der Haut, Hautverfärbung (rot oder violett), die durch eine niedrige Thrombozytenzahl verursacht werden könnte, Ekzeme
- Reaktion an der Infusionsstelle
Selten: kann bis zu 1 von 1000 Behandelten betreffen
- Schilddrüsenüberfunktion
- Verschlechterung der Gehirnfunktion als schwerwiegende Komplikation einer Lebererkrankung
- Verlust der meisten Sehnervenfasern, Hornhauttrübung, unwillkürliche Augenbewegungen
- Bullöse Lichtempfindlichkeit
- Störung, bei der das körpereigene Immunsystem einen Teil des peripheren Nervensystems angreift
- Herzrhythmus- oder Reizleitungsprobleme (manchmal tödlich)
- Lebensbedrohliche allergische Reaktion
- Störungen des Gerinnungssystems
- Allergische Hautreaktionen (manchmal schwerwiegend), einschließlich schnelles Anschwellen (Ödem) der Dermis, des Unterhautgewebes, der Schleimhaut und des Unterhautgewebes, juckende oder schmerzhafte Flecken verdickter und geröteter Haut mit silbrigen Schuppen, Reizung der Haut und der Schleimhäute, Zustand lebenslang bedrohliche Haut, die große Teile der Epidermis (der äußeren Hautschicht) von den darunter liegenden Hautschichten ablöst
- Kleine Flecken schuppiger, manchmal dicker, trockener Haut mit Stacheln oder "Hörnern"
Nebenwirkungen mit nicht bekannter Häufigkeit:
- Sommersprossen und Pigmentflecken
Andere signifikante Nebenwirkungen, deren Häufigkeit nicht bekannt ist, die aber sofort dem Arzt gemeldet werden sollten, sind:
- Hautkrebs
- Entzündung des die Knochen umgebenden Gewebes
- Rote, schuppige Flecken oder ringförmige Hautläsionen, die Symptome einer Autoimmunerkrankung namens systemischer Lupus erythematodes sein könnten
Da sich gezeigt hat, dass VFEND Leber und Nieren beeinflusst, muss Ihr Arzt die Leber- und Nierenfunktion durch Blutuntersuchungen überprüfen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Bauchschmerzen haben oder Ihr Stuhlgang eine andere Konsistenz als normal hat.
Bei Patienten, die über einen längeren Zeitraum mit VFEND behandelt wurden, wurde über Hautkrebs berichtet.
Bei Kindern wurde häufiger über Sonnenbrand oder schwere Hautreaktionen nach Licht- oder Sonnenexposition berichtet. Wenn bei Ihnen oder Ihrem Kind Hauterkrankungen auftreten, kann Ihr Arzt einen Dermatologen aufsuchen, der entscheiden kann, ob es für Sie oder Ihr Kind wichtig ist, regelmäßige Besuche beim Hautarzt fortzusetzen. Erhöhte Leberenzymwerte wurden auch häufiger bei Kindern beobachtet.
Wenn eine dieser Nebenwirkungen anhält oder störend ist, informieren Sie bitte Ihren Arzt.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies schließt alle möglichen Nebenwirkungen ein, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem melden. Weitere Informationen zur Sicherheit dieses Arzneimittels .
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem auf dem Etikett angegebenen Verfallsdatum Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: Vor der Rekonstitution bei 2 ° C bis 8 ° C (im Kühlschrank) lagern.
Rekonstituierte Suspension:
Bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 ° C lagern.
Nicht kühlen oder einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren.
Behälter dicht geschlossen halten.
Nicht verwendete Suspension sollte 14 Tage nach Rekonstitution verworfen werden.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Andere Informationen
Was VFEND enthält
- Der Wirkstoff ist Voriconazol. Jede Flasche enthält 45 g Pulver entsprechend 70 ml Suspension nach Rekonstitution mit Wasser wie empfohlen. Jeder ml der rekonstituierten Suspension enthält 40 mg Voriconazol (siehe Abschnitt 3. „Wie ist VFEND einzunehmen“).
- Die sonstigen Bestandteile sind: Saccharose, kolloidale Kieselsäure, Titandioxid, Xanthangummi, Natriumcitrat, Natriumbenzoat, Zitronensäure, natürliches Orangenaroma.
Beschreibung wie VFEND aussieht und Inhalt des Pakets
VFEND wird als weißes bis cremefarbenes Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen angeboten, das nach Rekonstitution mit Wasser einer weißen bis cremefarbenen Suspension mit Orangengeschmack entspricht.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
VFEND 40 MG / ML PULVER ZUR ORALEN SUSPENSION
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jeder ml Suspension zum Einnehmen enthält nach Rekonstitution mit Wasser 40 mg Voriconazol. Jede Flasche enthält 3 g Voriconazol.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jeder ml Suspension enthält 0,54 g Saccharose. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Weißes bis cremefarbenes Pulver.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Voriconazol ist ein Triazol-Breitspektrum-Antimykotikum und wird bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren in den folgenden Fällen angewendet:
Behandlung der invasiven Aspergillose.
Behandlung von Candidämie bei nicht-neutropenischen Patienten.
Behandlung schwerer und invasiver Infektionen von Kandidat resistent gegen Fluconazol (einschließlich C. krusei). Behandlung schwerer Pilzinfektionen durch Scedosporium spp. Und Fusarium spp.
VFEND sollte in erster Linie Patienten mit fortschreitenden, lebensbedrohlichen Infektionen verabreicht werden.
Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Hochrisikopatienten, die sich einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) unterziehen.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie sollten vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung mit Voriconazol überwacht und gegebenenfalls korrigiert werden (siehe Abschnitt 4.4).
VFEND ist auch als 50 mg und 200 mg Filmtabletten, 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung und 200 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung erhältlich.
Behandlung
Erwachsene
Die Therapie sollte mit der angegebenen Initialdosis von intravenösem oder oralem VFEND begonnen werden, um Plasmakonzentrationen nahe dem ersten Tag zu erreichen. Gleichgewichtszustand.
Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit (96 %; siehe Abschnitt 5.2) ist ein Wechsel von der intravenösen auf die orale Verabreichung möglich, wenn dies klinisch angemessen ist.
Detaillierte Informationen zu Dosierungsempfehlungen finden Sie in der folgenden Tabelle:
* Gilt auch für Patienten ab 15 Jahren
Dauer der Behandlung
Die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein und sich nach dem klinischen und mykologischen Ansprechen des Patienten richten. Bei Langzeitexposition von Voriconazol, dh länger als 180 Tage (6 Monate), muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Dosisanpassung (Erwachsene)
Wenn der Patient auf die Behandlung unzureichend anspricht, kann die Erhaltungsdosis auf 300 mg zweimal täglich oral erhöht werden. Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg kann die orale Dosis auf zweimal täglich 150 mg erhöht werden.
Wenn der Patient die Behandlung mit einer höheren Dosis nicht verträgt, sollte die orale Dosis jeweils um 50 mg auf die ursprüngliche Erhaltungsdosis von 200 mg zweimal täglich (oder 100 mg zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) reduziert werden.
Bei Verwendung zur Prophylaxe siehe Folgendes.
Kinder (zwischen 2 Jahren und niedrigem Körpergewicht (zwischen 12 und 14 Jahren und Körpergewicht)
Voriconazol sollte diesen jungen Jugendlichen in den für Kinder angegebenen Dosierungen verabreicht werden, da sie Voriconazol ähnlicher wie bei Kindern metabolisieren können als bei Erwachsenen.
Das empfohlene Dosierungsschema ist wie folgt:
Hinweis: Basierend auf einer „Populations-Pharmakokinetik-Analyse, die an 112 immungeschwächten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis
Es wird empfohlen, die Therapie mit intravenöser Gabe zu beginnen, und eine orale Gabe sollte erst in Erwägung gezogen werden, wenn eine signifikante klinische Besserung eingetreten ist. Es sollte beachtet werden, dass eine intravenös verabreichte Dosis von 8 mg/kg zu einer ungefähr 2-fach höheren Exposition gegenüber Voriconazol führt als eine oral verabreichte Dosis von 9 mg/kg.
Diese oralen Dosisempfehlungen für die Anwendung bei Kindern basieren auf Studien, die mit Voriconazol-Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen durchgeführt wurden. Die Bioäquivalenz zwischen dem Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und den Tabletten wurde bei Kindern nicht untersucht. Da davon ausgegangen wird, dass die gastrointestinale Transitzeit bei pädiatrischen Patienten begrenzt ist, kann die Resorption von Tabletten bei Kindern anders sein als bei Erwachsenen.Die Anwendung der Suspension zum Einnehmen wird daher bei Kindern im Alter von 2 bis 2 Jahren empfohlen
Alle anderen Jugendlichen (zwischen 12 und 14 Jahren und Körpergewicht ≥ 50 kg; zwischen 15 und 17 Jahren unabhängig vom Körpergewicht)
Voriconazol sollte in der für Erwachsene empfohlenen Dosis verabreicht werden.
Dosisanpassung (Kinder [zwischen 2 und
Wenn der Patient auf die Behandlung unzureichend anspricht, kann die Dosis schrittweise in Schritten von 1 mg / kg (oder in Schritten von 50 mg, wenn die maximale orale Dosis von 350 mg anfänglich verabreicht wurde) erhöht werden. Wenn der Patient die Behandlung nicht verträgt, reduzieren Sie die Dosis schrittweise in Schritten von 1 mg / kg (oder in Schritten von 50 mg, wenn die maximale orale Dosis von 350 mg anfänglich verabreicht wurde).
Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Jahren bis hin zu Leber- oder Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).
Prophylaxe bei Erwachsenen und Kindern
Die Prophylaxe sollte am Tag der Transplantation beginnen und kann bis zu 100 Tage lang durchgeführt werden. Die Prophylaxe sollte entsprechend dem Risiko einer invasiven Pilzinfektion (IFI), definiert durch das Vorliegen einer Neutropenie oder Immunsuppression, so kurz wie möglich sein. Bei anhaltender Immunsuppression oder Beginn einer GvHD (Graft-versus-Host-Disease) kann sie bis zu 180 Tage nach der Transplantation fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1).
Dosis
Das empfohlene Dosierungsschema zur Prophylaxe ist das gleiche wie bei der Behandlung von Patienten in den jeweiligen Altersgruppen (siehe Behandlungstabellen oben).
Dauer der Prophylaxe
Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Anwendung von Voriconazol über einen Zeitraum von mehr als 180 Tagen wurden in klinischen Studien nicht ausreichend untersucht.
Eine Voriconazol-Prophylaxe von mehr als 180 Tagen (6 Monate) Dauer sollte hinsichtlich des Nutzen-Risiko-Verhältnisses sorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Die folgenden Hinweise gelten sowohl für die Therapie als auch für die Prophylaxe.
Dosisanpassung
Zur prophylaktischen Anwendung wird empfohlen, die Dosis bei fehlender Wirksamkeit oder beim Auftreten von therapiebedingten Nebenwirkungen nicht anzupassen. Bei Auftreten von therapiebedingten Nebenwirkungen sollte ein Absetzen in Erwägung gezogen werden Voriconazol und die mögliche Anwendung alternativer Antimykotika (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Dosisanpassung bei gleichzeitiger Verabreichung
Phenytoin kann zusammen mit Voriconazol gegeben werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol von 200 mg auf 400 mg zweimal täglich oral erhöht wird (bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg von 100 mg auf 200 mg zweimal täglich), siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.
Die Anwendung von Voriconazol zusammen mit Rifabutin sollte nach Möglichkeit vermieden werden. Wenn diese Kombination jedoch unbedingt erforderlich ist, sollte die Erhaltungsdosis von
Voriconazol oral 200 mg bis 350 mg zweimal täglich (100 mg bis 200 mg oral zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg), siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.
Efavirenz kann zusammen mit Voriconazol gegeben werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Efavirenz-Dosis um 50 %, d. h. 300 mg einmal täglich, reduziert wird. Nach Beendigung der Behandlung mit Voriconazol sollte die Anfangsdosis von Efavirenz wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von oral verabreichtem Voriconazol wird bei Vorliegen einer Nierenfunktionsstörung nicht beeinflusst. Daher ist bei Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung keine orale Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Voriconazol wird durch Hämodialyse mit einer Clearance von 121 ml / min eliminiert. Eine 4-stündige Hämodialysesitzung eliminiert nicht genug Voriconazol, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) wird die Anwendung von Voriconazol in der Standarddosis empfohlen, die Erhaltungsdosis sollte jedoch halbiert werden (siehe Abschnitt 5.2).
Die Anwendung von Voriconazol bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) wurde nicht untersucht.
Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit von VFEND bei Patienten mit abnormalen Leberfunktionstests vor (Aspartat-Aminotransferase [AST], Alanin-Aminotransferase [ALT], alkalische Phosphatase [AP] oder Gesamtbilirubin > 5-fach der oberen Normgrenze).
Die Anwendung von Voriconazol wurde mit einem Anstieg der Leberfunktionsindizes und dem Vorliegen klinischer Anzeichen einer Leberschädigung wie Gelbsucht in Verbindung gebracht, daher sollte es bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nur angewendet werden, wenn der Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt sollten sorgfältig überwacht werden, da sich eine Arzneimitteltoxizität entwickeln kann (siehe Abschnitt 4.8).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von VFEND bei Kindern unter 2 Jahren sind nicht erwiesen.Die derzeit verfügbaren Daten sind in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben, es kann jedoch keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.
Art der Verabreichung
VFEND Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sollte mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Substraten, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid oder Chinidin, da erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls und in seltenen Fällen von Torsades de Pointes führen können (siehe Abschnitt 4.5).
Die gleichzeitige Anwendung mit Rifamipicin, Carbamazepin und Phenobarbital, da diese Arzneimittel wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen von Voriconazol signifikant senken (siehe Abschnitt 4.5).
Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol in Standarddosen mit Efavirenz in Dosen von 400 mg oder mehr einmal täglich ist kontraindiziert, da Efavirenz in diesen Dosen die Plasmakonzentrationen von Voriconazol bei gesunden Probanden signifikant senkt. Voriconazol erhöht auch die Plasmakonzentrationen von Efavirenz signifikant (siehe Abschnitt 4.5, niedrigere Dosen siehe Abschnitt 4.4).
Gleichzeitige Anwendung mit hohen Ritonavir-Dosen (400 mg und mehr, zweimal täglich), da Ritonavir in diesen Dosen die Plasmakonzentrationen von Voriconazol bei gesunden Probanden signifikant senkt (siehe Abschnitt 4.5, niedrigere Dosen siehe Abschnitt 4.4).
Gleichzeitige Anwendung mit Mutterkornalkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), die Substrate von CYP3A4 sind, da erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel Ergotismus verursachen können (siehe Abschnitt 4.5).
Gleichzeitige Anwendung mit Sirolimus, da Voriconazol wahrscheinlich einen signifikanten Anstieg der Sirolimus-Plasmakonzentrationen verursacht (siehe Abschnitt 4.5).
Gleichzeitige Anwendung mit Johanniskraut (siehe Abschnitt 4.5).
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Überempfindlichkeit
Bei der Verschreibung von VFEND an Patienten mit Überempfindlichkeit gegen andere Azol-Verbindungen ist Vorsicht geboten (siehe auch Abschnitt 4.8).
Herz-Kreislauf-System
Voriconazol wurde mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls in Verbindung gebracht.In seltenen Fällen wurde Torsade de Pointes bei Patienten unter Voriconazol berichtet, die Risikofaktoren wie kardiotoxische Chemotherapie, Kardiomyopathie, Hypokaliämie und Begleitmedikation in der Vorgeschichte hatten, die zu diesem Effekt beigetragen haben könnten Voriconazol sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Zuständen, die möglicherweise zu einer „Arrhythmie“ führen können, wie zum Beispiel:
• Angeborene oder erworbene Verlängerung des QTc-Intervalls.
• Kardiomyopathie, insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz.
• Sinusbradykardie.
• Vorbestehende symptomatische Arrhythmie.
• Gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, die das QTc-Intervall verlängern. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie sollten vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung mit Voriconazol überwacht und gegebenenfalls korrigiert werden (siehe Abschnitt 4.2). bei gesunden Freiwilligen, um die Wirkung von Voriconazol auf das QTc-Intervall mit Einzeldosen bis zum 4-Fachen der üblichen Tagesdosis zu untersuchen. Kein Patient berichtete über ein Intervall oberhalb des potenziell klinisch relevanten Schwellenwerts von 500 ms (siehe Abschnitt 5.1).
Hepatotoxizität
In klinischen Studien wurden während der Behandlung mit Voriconazol in seltenen Fällen schwere Leberreaktionen berichtet (einschließlich klinischer Manifestationen von Hepatitis, Cholestase und fulminantem Leberversagen mit Todesfällen). Episoden von Leberreaktionen wurden hauptsächlich bei Patienten mit schweren klinischen Grunderkrankungen (hauptsächlich hämatologische Malignome) berichtet. Einige vorübergehende Leberreaktionen, einschließlich Hepatitis und Gelbsucht, sind bei Patienten aufgetreten, bei denen keine anderen Risikofaktoren identifiziert wurden. Fälle von Leberfunktionsstörungen klangen normalerweise nach Absetzen der Therapie ab (siehe Abschnitt 4.8).
Überwachung der Leberfunktion
Die Lebertoxizität sollte bei Patienten, die VFEND erhalten, engmaschig überwacht werden. Die klinische Behandlung sollte eine Laboruntersuchung der Leberfunktion (insbesondere AST und ALT) zu Beginn der Behandlung mit VFEND und mindestens einmal wöchentlich im ersten Behandlungsmonat umfassen.Die Behandlungsdauer muss so kurz wie möglich sein; Wenn die Behandlung jedoch auf Grundlage der Nutzen-Risiko-Bewertung (siehe Abschnitt 4.2) verlängert wird, kann die Überwachungshäufigkeit auf monatlich reduziert werden, wenn keine Veränderungen der Leberfunktionswerte vorliegen.
Sollten die Leberfunktionstestwerte signifikant ansteigen, sollte VFEND abgesetzt werden, es sei denn, nach Einschätzung des Arztes rechtfertigt das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung für den Patienten eine längere Anwendung.
Die Überwachung der Leberfunktion sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen durchgeführt werden. Nebenwirkungen, die das Sehvermögen beeinträchtigen
Es wurde über anhaltende visuelle Nebenwirkungen einschließlich verschwommenes Sehen, Optikusneuritis und Papillenödem berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Nieren-Nebenwirkungen
Bei schwerkranken Patienten, die VFEND erhielten, wurde akutes Nierenversagen beobachtet. & EGRAVE; Patienten, die mit Voriconazol behandelt werden, werden wahrscheinlich gleichzeitig mit nephrotoxischen Arzneimitteln behandelt und haben daher Begleiterkrankungen, die zu einer verminderten Nierenfunktion führen können (siehe Abschnitt 4.8).
Überwachung der Nierenfunktion
Die Patienten sollten auf jegliche Entwicklung einer eingeschränkten Nierenfunktion überwacht werden. Die Überwachung sollte die Bewertung von Laborparametern, insbesondere Serumkreatinin, umfassen.
Überwachung der Pankreasfunktion
Patienten, insbesondere Kinder, mit Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis (z. B. kürzlich erfolgte Chemotherapie, hämatopoetische Stammzelltransplantation [HSCT]) sollten während der Behandlung mit VFEND engmaschig überwacht werden. In dieser klinischen Situation kann eine Überwachung der Serumamylase oder Serumlipase erwogen werden.
Dermatologische Nebenwirkungen
Patienten haben während der Behandlung mit VFEND selten exfoliative Hautreaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom entwickelt. Wenn ein Patient einen Hautausschlag entwickelt, sollte er engmaschig überwacht werden und wenn sich die Läsionen verschlimmern, sollte die Verabreichung von VFEND beendet werden.
Darüber hinaus wurde die Anwendung von VFEND mit Hautreaktionen in Form von Phototoxizität und Pseudoporphyrie in Verbindung gebracht. Es wird empfohlen, dass alle Patienten, einschließlich Kinder, während der Behandlung mit VFEND direktes Sonnenlicht vermeiden und geeignete Schutzmaßnahmen wie Kleidung und Sonnenschutzmittel mit hoher Schutzfaktor (SPF).
Langzeittherapie
Im Falle einer Langzeitexposition (in Therapie oder Prophylaxe) gegenüber Voriconazol, dh länger als 180 Tage (6 Monate), muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden und der Arzt muss die Notwendigkeit in Betracht ziehen, die Exposition gegenüber VFEND zu begrenzen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1). Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit einer Langzeittherapie mit VFEND berichtet:
Die Plattenepithelkarzinom der Haut (CCS) wurde bei Patienten berichtet, von denen einige über frühere phototoxische Reaktionen berichtet haben. Wenn phototoxische Reaktionen auftreten, sollte eine multidisziplinäre Konsultation erforderlich sein und der Patient an den Dermatologen überwiesen werden. Das Absetzen von VFEND und die Anwendung alternativer Antimykotika sollte in Betracht gezogen werden
Wenn die Behandlung mit VFEND trotz des Auftretens von Läsionen im Zusammenhang mit Phototoxizität fortgesetzt wird, ist eine systematische und regelmäßige dermatologische Untersuchung erforderlich, um eine rechtzeitige Erkennung und Behandlung von präkanzerösen Läsionen zu ermöglichen. VFEND sollte abgesetzt werden, wenn präkanzeröse Hautläsionen oder Plattenepithelkarzinome identifiziert werden.
Dort Nicht infektiöse Periostitis mit hohem Fluoridgehalt und alkalischer Phosphatase wurde bei Transplantationspatienten berichtet. Wenn ein Patient Skelettschmerzen und radiologische Anomalien entwickelt, die mit einer Periostitis einhergehen, sollte das Absetzen von VFEND nach multidisziplinärer Beratung in Betracht gezogen werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter zwei Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Voriconazol ist angezeigt bei Kindern ab 2 Jahren. Die Leberfunktion sollte bei beiden Kindern überwacht werden. Sowohl bei Erwachsenen. Die orale Bioverfügbarkeit kann begrenzt bei pädiatrischen Patienten zwischen 2 und Malabsorption und einem sehr geringen Körpergewicht im Verhältnis zum Alter. In diesem Fall wird die intravenöse Gabe von Voriconazol empfohlen.
Phototoxizitätsreaktionen sind bei Kindern und Jugendlichen häufiger. Aufgrund der eingegangenen Berichte über eine Evolution zum CCS sind bei dieser Patientenpopulation strenge Lichtschutzmaßnahmen und eine dermatologische Nachsorge auch nach Therapieunterbrechung erforderlich.
Prophylaxe
Bei Auftreten von therapiebedingten Nebenwirkungen (Hepatotoxizität, schwere Hautreaktionen einschließlich Phototoxizität und CCS, schwere oder anhaltende Sehstörungen und Periostitis) sollte das Absetzen von Voriconazol und die Anwendung alternativer Antimykotika in Betracht gezogen werden.
Phenytoin (CYP2C9-Substrat und potenter CYP450-Induktor)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Phenytoin und Voriconazol wird eine engmaschige Überwachung des Phenytoinspiegels empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt die Risiken (siehe Abschnitt 4.5).
Efavirenz (CYP450-Induktor; CYP3A4-Inhibitor und -Substrat)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol mit Efavirenz sollte die Voriconazol-Dosis auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Efavirenz-Dosis auf 300 mg alle 24 Stunden reduziert werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).
Rifabutin (starker CYP450-Induktor)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifabutin und Voriconazol wird eine sorgfältige Überwachung des vollständigen Blutbildes und der durch Rifabutin verursachten Nebenwirkungen (z. B. Uveitis) empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt die Risiken (siehe Abschnitt 4.5).
Ritonavir (starker CYP450-Induktor; CYP3A4-Inhibitor und -Substrat)
Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg zweimal täglich) sollte vermieden werden, es sei denn, eine Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patienten rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Everolimus (CYP3A4-Substrat, P-gp-Substrat)
Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol mit Everolimus wird nicht empfohlen, da Voriconazol die Everolimus-Konzentration signifikant erhöhen kann. Derzeit liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine empfohlene Dosis in dieser Situation zu ermöglichen (siehe Abschnitt 4.5).
Methadon (CYP3A4-Substrat)
Da die Methadonspiegel nach gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol ansteigen, wird bei gleichzeitiger Anwendung mit Voriconazol eine häufige Überwachung auf Methadon-bedingte Nebenwirkungen und Toxizitätsepisoden, einschließlich QTc-Verlängerung, empfohlen. Eine Reduzierung der Methadon-Dosis kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).
Kurzwirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)
Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Voriconazol sollte eine Dosisreduktion von Alfentanyl, Fentanyl und anderen kurzwirksamen Opioiden mit ähnlicher Struktur wie Alfentanyl und die durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Sufentanyl) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5). Da sich die Halbwertszeit von Alfentanyl bei gleichzeitiger Anwendung von Alfentanyl mit Voriconazol um das Vierfache verlängert und in einer unabhängigen veröffentlichten Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol mit Fentanyl zu einem Anstieg der mittleren AUC 0-? Eine Überwachung von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Opioid-Anwendung (einschließlich einer längeren Überwachung der Atemfunktion) kann erforderlich sein.
Langwirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)
Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Voriconazol sollte eine Dosisreduktion von Oxycodon und anderen langwirksamen Opioiden, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Hydrocodon), in Betracht gezogen werden. In diesen Fällen kann eine häufige Überwachung von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Opioid-Anwendung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).
Fluconazol (Inhibitor von CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4)
Die gleichzeitige Anwendung von oralem Voriconazol und oralem Fluconazol führte bei gesunden Probanden zu einem signifikanten Anstieg der Cmax und der AUC von Voriconazol. Es wurde keine Verringerung der Dosis und/oder Häufigkeit von Voriconazol und Fluconazol festgestellt, die diese Wirkung eliminieren kann Überwachung auf Voriconazol-assoziierte Nebenwirkungen wird bei gleichzeitiger Anwendung mit Fluconazol empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
VFEND Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält Saccharose und sollte nicht bei Patienten mit der seltenen hereditären Fruktoseintoleranz, einem Saccharose-Isomaltase-Mangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption angewendet werden.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Voriconazol wird durch Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert und hemmt deren Aktivität. Inhibitoren oder Induktoren dieser Isoenzyme können die Plasmakonzentrationen von Voriconazol erhöhen bzw. verringern, und es besteht die Möglichkeit, dass Voriconazol die Plasmakonzentrationen von Substanzen erhöht, die durch diese CYP450-Isoenzyme metabolisiert werden.
Sofern nicht anders angegeben, wurden Wechselwirkungsstudien mit anderen Arzneimitteln an gesunden erwachsenen männlichen Probanden durchgeführt, die mehrere Dosen von oralem Voriconazol in einer Dosis von 200 mg zweimal täglich (BID) bis zum Erreichen der Gleichgewichtszustand. Diese Ergebnisse gelten auch für andere Patientenpopulationen und andere Verabreichungswege.
Voriconazol sollte bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern, mit Vorsicht angewendet werden , Pimozid) (siehe unten und Abschnitt 4.3).
Interaktionstabelle
Wechselwirkungen zwischen Voriconazol und anderen Arzneimitteln sind in der folgenden Tabelle aufgeführt („einmal täglich“ wird als „QD“, „zweimal täglich“ als „BID“, „dreimal täglich“ als „TID“ und „nicht bestimmt“ als "N / A"). Die Richtung der Pfeile für jeden Parameter von
Die Pharmakokinetik basiert auf dem 90%-Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwertverhältnisses, das innerhalb (↔), unterhalb (?) oder oberhalb (&uarr) des Bereichs von 80-125% liegen kann. Das "Sternchen (*)" zeigt eine gegenseitige Interaktion an. Die AUCt, AUCt und AUC0-? stellen jeweils die Fläche unter der Kurve dar: in einem Dosisintervall vom Zeitpunkt Null bis zum Zeitpunkt mit einer nachweisbaren Messung und vom Zeitpunkt Null bis Unendlich.
In der Tabelle sind die Wechselwirkungen in der folgenden Reihenfolge aufgeführt: Kontraindikationen, Wechselwirkungen, die eine Dosisanpassung und eine sorgfältige klinische und/oder biologische Überwachung erfordern, und schließlich diejenigen, die keine signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen beinhalten, aber in diesem therapeutischen Bereich von klinischer Relevanz sein können.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von VFEND bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt.
VFEND sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fötus.
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung immer eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
Fütterungszeit
Die Ausscheidung von Voriconazol in die Muttermilch wurde nicht untersucht Das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Behandlung mit VFEND begonnen wird.
Fruchtbarkeit
In einer Tierstudie wurde keine Einschränkung der Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3).
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
VFEND hat geringe Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es kann vorübergehende und reversible Veränderungen des Sehvermögens verursachen, einschließlich verschwommenes Sehen, veränderte/verstärkte visuelle Wahrnehmung und/oder Photophobie. Patienten sollten potenziell gefährliche Tätigkeiten wie das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen vermeiden, wenn diese Symptome auftreten.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Voriconazol basiert auf einer Gesamtdatenbank von über 2000 Patienten (von denen 1655 Patienten an therapeutischen Studien und 279 an prophylaktischen Studien teilnahmen). Dies ist eine heterogene Population, die Patienten mit hämatologischen Malignomen, HIV-Patienten mit Ösophagus-Candidiasis und refraktären Pilzinfektionen, nicht-neutropenische Patienten mit Candidämie oder Aspergillose und gesunde Freiwillige umfasst. Siebenhundertfünf Patienten erhielten eine Behandlung mit Voriconazol über 12 Wochen und 164 von diesen wurden über 6 Monate mit Voriconazol behandelt.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Sehstörungen, Fieber, Hautausschlag, Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, periphere Ödeme, abnormale Leberfunktionstests, Atemnot und Bauchschmerzen.
Die Nebenwirkungen waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwer.Bei der Analyse der Sicherheitsdaten nach Alter, Rasse oder Geschlecht wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede festgestellt.
Tabelle der Nebenwirkungen
Da die meisten Studien offen durchgeführt wurden, sind alle Nebenwirkungen, die einen kausalen Zusammenhang haben können, in der folgenden Tabelle aufgeführt und nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeschlüsselt.
Häufigkeitskategorien sind angegeben als: Sehr häufig (≥1 / 10), Häufig (≥1 / 100 und
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Nebenwirkungen, die bei Patienten berichtet wurden, die Voriconazol einnahmen:
* Nebenwirkungen, die während der Anwendung nach der Markteinführung festgestellt wurden.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Sehstörungen
In klinischen Studien traten unter Voriconazol sehr häufig Fälle von Sehstörungen auf. In Therapiestudien traten behandlungsbedingte Sehstörungen mit Voriconazol sehr häufig auf. In diesen klinischen Studien, sowohl mit Kurzzeit- als auch mit Langzeitbehandlung, berichteten etwa 21 % der Probanden über eine veränderte/erhöhte visuelle Wahrnehmung, verschwommenes Sehen, veränderte Farbwahrnehmung oder Photophobie. Diese Sehstörungen waren vorübergehend und vollständig reversibel und klangen meist innerhalb von 60 Minuten spontan ab, ohne dass klinisch signifikante langfristige visuelle Effekte beobachtet wurden.Diese Effekte wurden bei fortgesetzter Behandlung mit Voriconazol abgeschwächt. Die Sehstörungen waren im Allgemeinen leicht, erforderten nur selten einen Therapieabbruch und waren nicht mit Langzeitfolgen verbunden. Sehstörungen können mit erhöhten Plasmakonzentrationen und / oder -dosen einhergehen.
Der Wirkmechanismus ist unbekannt, obwohl der Wirkort wahrscheinlich innerhalb der Netzhaut liegt.In einer Studie an gesunden Probanden, in der der Einfluss von Voriconazol auf die Netzhautfunktion untersucht wurde, verursachte Voriconazol eine Verringerung der Amplitude der Spuren des Elektroretinogramms (ERG). . Das ERG misst elektrische Ströme in der Netzhaut.Die im ERG festgestellten Veränderungen verschlechterten sich während der 29-tägigen Behandlung nicht und klangen vollständig ab, wenn Voriconazol abgesetzt wurde.
Nach der Markteinführung gab es Berichte über anhaltende visuelle Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.4).
Dermatologische Reaktionen
Dermatologische Reaktionen traten häufig bei Patienten auf, die in klinischen Studien mit Voriconazol behandelt wurden, aber diese Patienten hatten eine schwere Grunderkrankung und nahmen gleichzeitig andere Medikamente ein. Die meisten Fälle von Hautausschlag waren von leichter bis mäßiger Intensität. Patienten entwickelten selten schwere Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und Erythema multiforme während der Behandlung mit VFEND.
Wenn ein Patient einen Hautausschlag entwickelt, sollte dieser engmaschig überwacht und die Behandlung mit VFEND sollte abgebrochen werden, wenn sich die Läsionen verschlimmern. Lichtempfindlichkeitsreaktionen wurden insbesondere bei Langzeitbehandlungen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Patienten, die über einen längeren Zeitraum mit VFEND behandelt wurden, wurden Fälle von Plattenepithelkarzinomen der Haut berichtet; der Mechanismus wurde nicht etabliert (siehe Abschnitt 4.4).
Leberfunktionstest
Im klinischen Voriconazol-Programm betrug die Gesamtinzidenz signifikanter Transaminase-Anomalien bei mit Voriconazol behandelten Patienten 13,5 % (258/1918). Veränderungen der Leberfunktionsindizes können mit erhöhten Plasma- und/oder Plasmakonzentrationen oder -dosen einhergehen.
Die meisten Anomalien der Leberfunktionstests verschwanden während der Behandlung ohne Dosisanpassung oder nach Dosisanpassung, einschließlich des Absetzens der Behandlung.
Die Behandlung mit Voriconazol wurde selten mit schweren Fällen von Hepatotoxizität bei Patienten mit anderen schwerwiegenden Grunderkrankungen in Verbindung gebracht. Darunter gab es einige Fälle von Gelbsucht und seltene Fälle von Hepatitis und Leberversagen, die zum Tod des Patienten führten (siehe Abschnitt 4.4).
Prophylaxe
In einer offenen, vergleichenden, multizentrischen Studie zum Vergleich von Voriconazol und Itraconazol als Primärprophylaxe bei Erwachsenen und Jugendlichen, die sich einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) ohne vorherige sichere oder wahrscheinliche IFI unterzogen, wurde ein dauerhaftes Absetzen von Voriconazol aufgrund von Nebenwirkungen berichtet 39,3 % der Fälle im Vergleich zu 39,6 % der Fälle im Itraconazol-Arm. Therapiebedingte unerwünschte Ereignisse in der Leber führten bei 50 mit Voriconazol behandelten Patienten (21,4 %) und bei 18 mit Itraconazol behandelten Patienten (7,1 %) zum Abbruch der Studienmedikation.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Voriconazol wurde bei 285 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Jahren mit Arrhythmien, Pankreatitis, erhöhten Bilirubinspiegeln im Blut, erhöhten Leberenzymen, Hautausschlag und Papillenödem untersucht. Während der Markteinführungsphase des Produkts wurden Fälle von Pankreatitis bei pädiatrischen Patienten berichtet.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung von vermuteten Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden.
04.9 Überdosierung
In klinischen Studien traten 3 Fälle von versehentlicher Überdosierung auf. Alle diese Fälle traten bei pädiatrischen Patienten auf, die das Arzneimittel intravenös in einer fünffachen Dosis der empfohlenen Höchstdosis erhielten. Die einzige Nebenwirkung, die auftrat, war ein einziger Fall von Photophobie, der 10 Minuten andauerte.
Das Gegenmittel für Voriconazol ist nicht bekannt.
Voriconazol wird durch Dialyse mit einer Clearance von 121 ml / min eliminiert. Im Falle einer Überdosierung kann die Dialyse helfen, Voriconazol aus dem Körper zu eliminieren.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate, ATC-Code: J02AC03.
Wirkmechanismus
Voriconazol ist ein Triazol-Antimykotikum. Sein Hauptwirkungsmechanismus ist die Hemmung der durch Pilze Cytochrom P-450 vermittelten 14-alpha-Lanosterol-Demethylierung, einem wesentlichen Schritt in der Biosynthese von Ergosterol durch Pilze Pilzzellmembran und kann der antimykotischen Wirkung von Voriconazol zugrunde liegen. Es war offensichtlich, dass Voriconazol für pilzliche Cytochrom-P-450-Enzyme selektiver ist als für verschiedene Säugetier-Cytochrom-P-450-Enzymsysteme.
Pharmakokinetisch-pharmakodynamische Korrelation
In 10 Therapiestudien betrug der über alle Studien berechnete Median der mittleren und maximalen Plasmakonzentrationen bei einzelnen Probanden 2425 ng/ml (Interquartilbereich 1193 bis 4380 ng/ml) bzw. 3742 ng/ml (Interquartilbereich von 2027 bis 6302 ng/ml). In klinischen Studien wurde keine positive Korrelation zwischen mittlerer, maximaler oder minimaler Plasmakonzentration und Wirksamkeit gefunden und diese Korrelation wurde in Prophylaxestudien nicht untersucht.
Pharmakokinetisch-pharmakodynamische Analysen von klinischen Studiendaten ergaben positive Assoziationen zwischen den Plasmakonzentrationen von Voriconazol und sowohl Anomalien der Leberfunktionstests als auch Sehstörungen. Dosisanpassungen wurden in Prophylaxestudien nicht untersucht.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Das Voriconazol in vitro zeigt ein "Breitspektrum-Antimykotikum mit einer" hohen antimykotischen Wirksamkeit gegen die Spezies von Kandidat (einschließlich der C. krusei, resistent gegen Fluconazol und resistente Stämme von C. glabrata Und C. albicans) und eine "fungizide Wirkung gegen alle Arten von Aspergillus studiert. Darüber hinaus weist Voriconazol eine fungizide Wirkung auf in vitro gegen neu auftretende pilzliche Krankheitserreger, einschließlich solcher wie Lo Scedosporium oder der Fusarium die eine begrenzte Empfindlichkeit gegenüber derzeit verfügbaren Antimykotika haben.
Klinische Wirksamkeit (definiert als partielles oder vollständiges Ansprechen) wurde nachgewiesen für Aspergillus spp., einschließlich A. flavus, A. fumigatus, A. terreus. A. niger, A nidulans; zum Kandidat spp., enthalten C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis und C. tropicalis und eine begrenzte Anzahl von C. dubliniensis C. inconspicua, Und C. guilliermondii; zum Scedosporium spp., einschließlich S. apiospermum, S. prolificans e zum Fusarium spp.
Andere behandelte Pilzinfektionen (oft mit teilweisem oder vollständigem Ansprechen) umfassen vereinzelte Fälle von Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., einschließlich P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis Und Trichosporon spp., einschließlich Infektionen mit T. beigelii.
Die Aktivität in vitro gegen Pilzstämme der klinischen Isolierung wurde beobachtet für Akremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. Und Histoplasma capsulatum, wobei die meisten Stämme durch Voriconazol-Konzentrationen zwischen 0,05 und 2 µg/ml gehemmt werden.
Aktivität wurde nachgewiesen in vitro gegen folgende Erreger, die klinische Bedeutung ist jedoch unbekannt: Kurven spp. Und Sporothrix spp.
Haltepunkte
Proben für Pilzkulturen und andere wichtige Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) müssen vor Beginn der Behandlung entnommen werden, um die für die Infektion verantwortlichen Mikroorganismen isolieren und identifizieren zu können.Die Behandlung kann vor den Ergebnissen der Kulturen und anderen Laboruntersuchungen begonnen werden sind verfügbar; sobald jedoch Ergebnisse vorliegen, muss die antiinfektiöse Therapie entsprechend angepasst werden.
Zu den pathogenen Pilzarten, die am häufigsten an Infektionen beim Menschen beteiligt sind, gehören: C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata Und C. Krusei; alle zeigen minimale Hemmkonzentrationen (MHK) von weniger als 1 mg/l gegenüber Voriconazol.
Allerdings ist das Geschäft in vitro von Voriconazol gegen verschiedene Arten von Kandidat es ist nicht einheitlich. Speziell für C. glabrata, sind die MHKs von Voriconazol von Fluconazol-resistenten Stämmen proportional höher als die relativen MHKs von Fluconazol-empfindlichen Stämmen. Daher muss jeder Versuch unternommen werden, die Art zu identifizieren Kandidat. Wenn ein Empfindlichkeitstest verfügbar ist in vitro zu Antimykotika können die MHK-Ergebnisse anhand der Grenzwerte interpretiert werden, die vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) festgelegt wurden.
EUCAST-Haltepunkte
Klinische Erfahrung
Der klinische Erfolg in diesem Abschnitt wird als teilweises oder vollständiges Ansprechen definiert.
Infektionen von Aspergillus - Wirksamkeit bei Patienten mit Aspergillose und schlechter Prognose
Voriconazol besitzt eine fungizide Wirkung in vitro in Richtung Aspergillus spp. Die Wirksamkeit und Überlebensverlängerung bei mit Voriconazol behandelten Patienten im Vergleich zu denen, die mit konventionellem Amphotericin B in der Primärbehandlung der akuten invasiven Aspergillose behandelt wurden, wurde in einer offenen, randomisierten multizentrischen Studie an 277 immungeschwächten Patienten unter 12-wöchiger Behandlung nachgewiesen.Voriconazol wurde intravenös verabreicht mit einer Initialdosis von 6 mg / kg alle 12 Stunden für die ersten 24 Stunden, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 4 mg / kg alle 12 Stunden für mindestens 7 Tage.Die Therapie wurde dann durch die orale Formulierung in einer Dosis von . ersetzt 200 mg alle 12 Stunden Die mediane Dauer der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug 10 Tage (Spanne 2–85 Tage) Nach der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug die mediane Dauer der oralen Voriconazol-Therapie 76 Tage (Spanne 2–232 Tage).
Bei 53 % der mit Voriconazol behandelten Patienten wurde im Vergleich zu 31 % der mit der Vergleichssubstanz behandelten Patienten ein zufriedenstellendes Gesamtansprechen (vollständige oder teilweise Auflösung aller Symptome, zuordenbare Anzeichen, radiologische/bronchoskopische Anomalien zu Studienbeginn) beobachtet. Die Überlebensrate von Voriconazol war nach 84 Tagen signifikant höher als für das Vergleichsarzneimittel und es wurde ein klinisch und statistisch signifikanter Vorteil für Voriconazol sowohl für die Zeit bis zum Tod als auch für die Zeit bis zum Absetzen der Behandlung aufgrund der Arzneimitteltoxizität beobachtet .
Diese Studie bestätigte die Ergebnisse einer früheren prospektiven Studie, in der ein positives Ergebnis bei Patienten mit Risikofaktoren für eine schlechte Prognose erzielt wurde, einschließlich Graft-versus-Host-Erkrankung und insbesondere Gehirnlokalisationen (normalerweise mit einer Mortalität von etwa 100% verbunden). .
Diese Studien umfassten die Behandlung von Aspergillose mit zerebraler, sinusförmiger, pulmonaler und disseminierter Lokalisation bei Patienten, die sich einer Knochenmarks- und Organtransplantation unterziehen, mit hämatologischen Malignomen, Krebs und AIDS.
Candidämie bei nicht-neutropenischen Patienten
Die Wirksamkeit von Voriconazol gegenüber dem Amphotericin-B-Schema gefolgt von Fluconazol bei der Primärbehandlung von Candidämie wurde in einer offenen Vergleichsstudie gezeigt, in die 370 nicht-neutropenische Patienten (über 12 Jahre) mit dokumentierter Candidämie eingeschlossen wurden davon wurden mit Voriconazol behandelt.Bei 9 Patienten in der Voriconazol-Gruppe und 5 in der Amphotericin B-Gruppe gefolgt von Fluconazol wurde auch das Vorliegen einer dokumentierten systemischen Pilzinfektion nachgewiesen. Patienten mit Niereninsuffizienz wurden von der Studie ausgeschlossen. Die mediane Behandlungsdauer betrug für beide Behandlungsarme 15 Tage. In der Primäranalyse wurde der klinische Erfolg, der von einem Data Review Committee (CRD) für die Arzneimittelstudie blind beurteilt wurde, als Abklingen/Verbesserung aller klinischen Anzeichen und Symptome einer Infektion mit Eradikation von Kandidat aus Blut und infiziertem Tiefengewebe 12 Wochen nach Behandlungsende. Patienten, die 12 Wochen nach Behandlungsende nicht untersucht wurden, wurden als Versager betrachtet. In dieser Analyse wurde bei 41 % der Patienten in beiden Behandlungsgruppen ein klinischer Erfolg festgestellt.
In einer Sekundäranalyse wurde die vom Data Review Committee (CRD) angenommene Bewertung, die den klinischen Zustand des Patienten bei der letzten Untersuchung gemäß dem von der Studie vorgegebenen Zeitplan berücksichtigte (Behandlungsende oder 2, 6 oder 12 Wochen nach am Ende der Behandlung), zeigte einen klinischen Erfolg von Voriconazol gegen ein Behandlungsschema mit Amphotericin B gefolgt von Fluconazol in Höhe von 65 % bzw. 71 %.
Die Beurteilung des klinischen Erfolgs durch den Prüfarzt bei jeder der Studienvisiten ist in der folgenden Tabelle dargestellt.
Schwere Infektionen durch Kandidat feuerfest
Die Studie umfasste 55 Patienten mit schweren systemischen Infektionen Kandidat refraktär (einschließlich Candidämie, disseminierte Candidiasis und andere invasive Candidiasis), bei denen eine vorherige antimykotische Behandlung, insbesondere mit Fluconazol, nicht wirksam war. Bei 24 Patienten wurde ein positives Ansprechen erzielt (in 15 Fällen war das Ansprechen vollständig und in 9 Fällen war es teilweise). In der Art nicht Albicans Fluconazol resistent, wurde in 3 von 3 Fällen von ein positives Ergebnis beobachtet C. krusei (vollständige Antwort) und in 6 von 8 Fällen von C. glabrata (5 vollständige Antworten, 1 Teilantwort). Klinische Wirksamkeitsdaten werden durch eine begrenzte Menge an Sensitivitätsdaten gestützt.
Infektionen von Scedosporium Und Fusarium
Voriconazol hat sich gegen die folgenden seltenen Pilzerreger als wirksam erwiesen:
Scedosporium spp.: Ein positives Ansprechen auf die Voriconazol-Therapie wurde bei 16 (6 vollständige und 10 partielle Remission) der 28 Patienten mit S. apiospermum und bei 2 (in beiden Fällen partielles Ansprechen) der 7 Patienten mit S. prolificans. Darüber hinaus wurde bei 1 von 3 Patienten mit Infektionen, die durch mehr als einen Organismus verursacht wurden, eine positive Reaktion beobachtet, einschließlich Scedosporium spp.
Fusarium spp.: Sieben von 17 Patienten (3 komplette und 4 partielle Remission) wurden erfolgreich mit Voriconazol behandelt. Von diesen 7 Patienten hatten 3 eine "Augeninfektion", 1 eine Nasennebenhöhlenentzündung und 3 eine" disseminierte Infektion. Vier weitere Patienten mit Fusariose hatten eine Infektion durch verschiedene Mikroorganismen, bei 2 von ihnen war der Behandlungserfolg positiv.
Die meisten Patienten, die Voriconazol zur Behandlung der oben genannten seltenen Infektionen erhielten, waren gegenüber einer früheren antimykotischen Therapie intolerant oder refraktär.
Primäre Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen – Wirksamkeit bei Patienten, die sich einer allogenen Stammzelltransplantation (HSCT) ohne vorherige sichere oder wahrscheinliche invasive Pilzinfektion (IFI) unterziehen.
Voriconazol wurde mit Itraconazol als Primärprophylaxe in einer offenen, vergleichenden, multizentrischen Studie bei Erwachsenen und Jugendlichen mit allogene Zelltransplantation hämatopoetische Stammzellen (HSCT) ohne eine bestimmte oder wahrscheinliche vorherige IFI. Der Studienerfolg wurde definiert als die Fähigkeit, die Studienmedikamentenprophylaxe 100 Tage nach der Transplantation (HSCT) (ohne Unterbrechung > 14 Tage) fortzusetzen, und das Überleben ohne Auftreten eines bestimmten oder wahrscheinlichen IFI für 180 Tage nach der Transplantation (HSCT). Die Intent-To-Treat (MITT)-Gruppe umfasste 465 Patienten, die sich einer allogenen Transplantation (HSCT) unterzogen hatten, davon 45 % mit akuter myeloischer Leukämie (AML). 58 % der Patienten folgten einem myeloablativen Konditionierungsregime. Die Prophylaxe des Studienmedikaments begann unmittelbar nach der Transplantation ( HSCT): 224 Patienten erhielten Voriconazol und 241 Itraconazol-Patienten. Die durchschnittliche Dauer der Studienmedikationsprophylaxe betrug 96 Tage für Voriconazol und 68 Tage für Itraconazol in der MITT-Gruppe.
Erfolgsraten und andere sekundäre Endpunkte sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
* Primärer Endpunkt der Studie
** Differenz der Anteile, 95 % KI und p-Wert nach Korrektur für Randomisierung
Die IFI-Einsatzrate vor Tag 180 und der primäre Endpunkt der Studie, Erfolg am Tag 180, für Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) bzw. einer myeloablativen Konditionierung sind in der folgenden Tabelle dargestellt:
LMA
* Primärer Endpunkt der Studie
** Nichtunterlegenheit nachgewiesen mit einer Marge von 5 %
*** Differenz in Anteilen und 95 %-KI nach Korrektur für Randomisierung
Schemata der myeloablativen Konditionierung
* Primärer Endpunkt der Studie
** Nichtunterlegenheit nachgewiesen mit einer Marge von 5 %
*** Differenz in Anteilen und 95 %-KI nach Korrektur für Randomisierung
Sekundäre IFI-Prophylaxe – Wirksamkeit bei Patienten, die sich einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) unterziehen, bei denen keine vorherige sichere oder wahrscheinliche invasive Pilzinfektion (IFI) vorliegt
Voriconazol wurde als sekundäres prophylaktisches Arzneimittel in einer offenen, nicht vergleichenden, multizentrischen Studie an erwachsenen Patienten untersucht, die sich einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) mit sicherem oder wahrscheinlichem vorherigem IFI unterzogen. Der primäre Endpunkt war die Rate des Auftretens bestimmter oder wahrscheinlicher IFI während des ersten Jahres nach der HSCT. Die MITT-Gruppe umfasste 40 Patienten mit vorangegangener IFI, davon 31 mit Aspergillose, 5 mit Candidiasis und 4 mit anderen Arten von IFI Die medikamentöse Prophylaxe betrug 95,5 Tage für die MITT-Gruppe.
Bestimmte oder wahrscheinliche IFI entwickelten sich im ersten Jahr nach HSZT bei 7,5% (3/40) der Patienten, darunter ein Patient mit Candidämie, einer mit Skedosporiose (beide Rückfälle eines früheren IFI) und einer mit Zygomykose. Die Überlebensrate betrug 80,0 % (32/40) an Tag 180 und 70,0 % (28/40) nach 1 Jahr.
Dauer der Behandlung
In klinischen Studien wurden 705 Patienten über 12 Wochen mit Voriconazol behandelt, und 164 davon nahmen das Medikament über 6 Monate ein.
Kinder und Jugendliche
61 pädiatrische Patienten im Alter von 9 Monaten bis 15 Jahren mit bekannten oder wahrscheinlichen invasiven Pilzinfektionen wurden mit Voriconazol behandelt. Diese Population umfasste 34 Patienten im Alter zwischen 2 und
Die meisten (57/61) hatten auf frühere antimykotische Therapien nicht angesprochen. An den therapeutischen Studien nahmen 5 Patienten im Alter von 12 bis 15 Jahren teil, während die anderen Patienten Voriconazol im Rahmen der Compassionate-Use-Programme erhielten. Zu den Grunderkrankungen dieser Patienten gehörten hämatologische Malignome (27 Patienten) und chronische Granulomatose (14 Patienten). Die am häufigsten behandelte Pilzinfektion war Aspergillose (43/61; 70 %).
Klinische Studien zum QTc-Intervall
Eine randomisierte Crossover-Studie mit Einzeldosis versus Placebo wurde durchgeführt, um die Wirkung auf das QTc-Intervall bei gesunden Freiwilligen zu untersuchen, die mit Ketoconazol und drei oralen Dosen Voriconazol behandelt wurden Voriconazol betrug 5,1, 4,8 und 8,2 ms für Voriconazol bzw. 7,0 ms für Ketoconazol 800 mg. Kein Patient in irgendeiner Gruppe berichtete über einen Anstieg des QTc-Intervalls um ≥ 60 ms gegenüber dem Ausgangswert Bei keinem Patienten wurde ein potenziell klinisch relevantes Intervall über dem Schwellenwert von 500 ms festgestellt.
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Allgemeine pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Voriconazol wurde bei gesunden Probanden, bei speziellen Patientengruppen und bei Patienten untersucht. Bei oraler Verabreichung von Dosen von 200 mg-300 mg zweimal täglich über 14 Tage bei Patienten mit einem Aspergillose-Risiko (hauptsächlich Patienten mit malignen Neoplasien des lymphatischen und hämatopoetischen Gewebes), die beobachteten pharmakokinetischen Eigenschaften einer schnellen und konstanten Resorption, Akkumulation und nichtlinearen Die Pharmakokinetik stimmte mit der bei gesunden Freiwilligen überein.
Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist aufgrund der Sättigung seines Metabolismus nicht linear. Aus diesem Grund kommt es bei einer Dosiserhöhung zu einer „nicht dosisproportionalen, aber höheren Arzneimittelexposition. Es wird geschätzt, dass die orale Dosis im Durchschnitt von 200 mg zweimal täglich auf 300 mg zweimal täglich erhöht wird führt zu einem 2,5-fachen Anstieg der Arzneimittelexposition (AUCt). Die orale Erhaltungsdosis von 200 mg (bzw. 100 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) führt zu einer „Voriconazol-Exposition ähnlich der intravenösen Verabreichung von 3 mg/kg. Eine orale Erhaltungsdosis von 300 mg (bzw. 150 mg bei Patienten mit a Körpergewicht von weniger als 40 kg) führt zu einer „Exposition ähnlich der intravenösen Verabreichung von 4 mg/kg. Bei Verabreichung der empfohlenen intravenösen oder oralen Aufsättigungsdosen werden Plasmakonzentrationen nahe Gleichgewichtszustand werden innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Verabreichung erreicht. Wenn die Initialdosis nicht gegeben wird, kommt es bei zweimal täglicher Gabe von Mehrfachdosen und Konzentrationen Gleichgewichtszustand Voriconazol werden bei den meisten Patienten bis zum 6. Tag erreicht.
Absorption
Voriconazol wird nach oraler Gabe schnell und fast vollständig resorbiert und die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) werden 1-2 Stunden nach der Gabe erreicht. & EACUTE; Die absolute Bioverfügbarkeit von Voriconazol nach oraler Gabe wurde auf 96 % geschätzt. Wenn mehrere Dosen von Voriconazol zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit gegeben werden, werden Cmax und AUCt um 34 % bzw. 24 % reduziert.
Die Resorption von Voriconazol wird durch Veränderungen des Magen-pH-Wertes nicht beeinflusst.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Voriconazol allo Gleichgewichtszustand 4,6 l/kg, was auf eine „weite Gewebeverteilung“ hinweist. Die Plasmaproteinbindung beträgt 58 %. Liquorproben von acht Patienten in einem Compassionate-Use-Studienprogramm zeigten bei allen Patienten nachweisbare Konzentrationen von Voriconazol.
Biotransformation
Du studierst in vitro zeigten, dass Voriconazol durch die hepatischen Cytochrom-P450-, CYP2C19-, CYP2C9- und CYP3A4-Isoenzyme metabolisiert wird.
Die interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Voriconazol ist hoch.
Studien in vivo weisen darauf hin, dass CYP2C19 maßgeblich am Metabolismus von Voriconazol beteiligt ist. Dieses Enzym weist einen genetischen Polymorphismus auf. Zum Beispiel wird erwartet, dass 15-20% der asiatischen Bevölkerung schlechte Metabolisierer sind. Es wird erwartet, dass die schlechten Metabolisierer bei der kaukasischen und afroamerikanischen Bevölkerung 3-5% ausmachen. Studien an gesunden kaukasischen und japanischen Probanden haben gezeigt, dass Personen mit schwachem Metabolismus im Durchschnitt eine "4-fach höhere Voriconazol-Exposition (AUCt) haben als ihre homozygoten Gegenstücke, die gute Metabolisierer sind. Probanden mit guten heterozygoten Metabolisierern haben eine" Voriconazol-Exposition im Durchschnitt 2-mal höher als bei homozygoten Gegenstücken, die gute Metabolisierer sind.
Der Hauptmetabolit ist N-Oxid, das 72 % der zirkulierenden radioaktiv markierten Metaboliten im Plasma ausmacht. Dieser Metabolit hat eine minimale antimykotische Aktivität und trägt daher nicht zur Gesamtwirksamkeit von Voriconazol bei.
Beseitigung
Voriconazol wird über die Leber eliminiert und weniger als 2 % der Dosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden.
Nach Verabreichung einer radioaktiv markierten Dosis von Voriconazol werden nach mehrfacher intravenöser Gabe etwa 80 % der Radioaktivität im Urin und nach mehrfacher oraler Gabe 83 % im Urin wiedergefunden. Der größte Teil (> 94 %) der Gesamtradioaktivität wird in den ersten 96 Stunden nach oraler oder intravenöser Verabreichung ausgeschieden.
Die terminale Halbwertszeit von Voriconazol ist dosisabhängig und beträgt ca. 6 Stunden nach Verabreichung von 200 mg (oral) Da die Pharmakokinetik nicht linear ist, ist die terminale Halbwertszeit für die Vorhersage der Akkumulation oder Elimination von Voriconazol nicht geeignet.
Pharmakokinetik in bestimmten Patientengruppen
Geschlecht der Zugehörigkeit
In einer Studie mit oraler Mehrfachdosis waren Cmax und AUCt bei gesunden jungen Frauen um 83 % bzw. 113 % höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). ältere männliche Probanden und gesunde ältere Frauen (Alter ≥ 65 Jahre).
Im klinischen Programm wurde keine Dosisanpassung basierend auf dem Geschlecht des Patienten vorgenommen. Das Sicherheitsprofil und die Plasmakonzentrationen, die bei männlichen und weiblichen Patienten beobachtet wurden, waren vergleichbar. Daher ist keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts erforderlich.
Senioren
In einer oralen Studie mit Mehrfachdosis waren Cmax und AUCt bei gesunden älteren Probanden (Alter ≥ 65 Jahre) um 61 % bzw. 86 % höher als bei gesunden jungen Probanden (18-45 Jahre). Zwischen gesunden älteren Frauen (Alter ≥ 65 Jahre) und gesunden jungen Frauen (18-45 Jahre) wurden keine signifikanten Unterschiede in Cmax und AUCt beobachtet.
In Therapiestudien wurde keine Dosisanpassung aufgrund des Alters vorgenommen.Es wurde eine Korrelation zwischen Plasmakonzentrationen und Alter beobachtet.Das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei jungen und älteren Patienten ist ähnlich und daher ist keine Dosisanpassung erforderlich.bei älteren Patienten (siehe Abschnitt 4.2) .
Kinder und Jugendliche
Die empfohlenen Dosierungen bei Kindern und Jugendlichen basieren auf einer „Analyse der populationspharmakokinetischen Daten von 112 immungeschwächten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis
Ein Vergleich der pharmakokinetischen Daten bei pädiatrischen und erwachsenen Patientenpopulationen zeigte, dass die vorhergesagte Gesamtexposition (AUCt) bei Kindern nach Verabreichung einer intravenösen Initialdosis von 9 mg/kg mit der bei Erwachsenen vergleichbar war Die vorhergesagte Gesamtexposition bei Kindern nach Verabreichung von Erhaltungsdosen von 4 und 8 mg/kg zweimal täglich intravenös war vergleichbar mit denen bei Erwachsenen nach Verabreichung von 3 bzw. 4 mg/kg zweimal täglich intravenöser Dosen Die Exposition bei Kindern nach Verabreichung einer Erhaltungsdosis von 9 mg/kg (bis zu einem Maximum von 350 mg) zweimal täglich oral war vergleichbar mit der bei Erwachsenen nach Verabreichung von 200 mg zweimal täglich oral. Die Verabreichung einer intravenösen Dosis von 8 mg/kg führt zu einer etwa 2-fach höheren Voriconazol-Exposition als eine orale Dosis von 9 mg/kg.
Die höhere intravenöse Erhaltungsdosis bei pädiatrischen Patienten als bei Erwachsenen spiegelt die höhere Eliminationskapazität von pädiatrischen Patienten aufgrund eines höheren Verhältnisses von Lebermasse zu Körpergewicht wider. Allerdings kann die orale Bioverfügbarkeit bei pädiatrischen Patienten mit Malabsorption und sehr niedrigem Körpergewicht für das Alter eingeschränkt sein.In diesem Fall wird die intravenöse Gabe von Voriconazol empfohlen.
Die Voriconazol-Exposition bei der Mehrheit der jugendlichen Patienten war vergleichbar mit der bei Erwachsenen, die die gleichen Behandlungsregime erhielten. Allerdings wurde bei einigen jungen Jugendlichen mit niedrigem Körpergewicht eine geringere Voriconazol-Exposition beobachtet als bei Erwachsenen. Es ist wahrscheinlich, dass diese Personen Voriconazol bei Kindern ähnlicher metabolisieren können als bei Erwachsenen und mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten die für Kinder angegebenen Dosen erhalten (siehe Abschnitt 4.2).
Nierenfunktionsstörung
In einer oralen Einzeldosisstudie (200 mg), die bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und bei Patienten mit mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 41-60 ml/min) oder schwerer (Kreatinin-Clearance Plasmaprotein) Nierenfunktionsstörung durchgeführt wurde, war die Nierenfunktionsstörung bei Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden ähnlich Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Leberfunktionsstörung
Nach einer oralen Einzeldosis (200 mg) war die AUC bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) um 233% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Plasmaproteinbindung von Voriconazol wurde durch eine Leberfunktionsstörung nicht beeinflusst.
In einer oralen Studie mit Mehrfachdosierung war die AUCt bei Patienten mit mittelschwerer Leberzirrhose (Child-Pugh B), die mit einer Erhaltungsdosis von 100 mg zweimal täglich behandelt wurden, und bei Patienten mit normaler Leberfunktion, die mit 200 mg zweimal täglich behandelt wurden, ähnlich. Für Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen keine pharmakokinetischen Daten vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe von Voriconazol zeigten, dass die Leber das Zielorgan ist.Wie bei anderen Antimykotika traten Fälle von Hepatotoxizität bei Plasmaexpositionen auf, die denen ähnlich sind, die mit therapeutischen Dosen beim Menschen erreicht werden. Bei Ratten, Mäusen und Hunden verursachte Voriconazol sogar minimale Veränderungen der Nebennieren. Konventionelle Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität oder zum kanzerogenen Potenzial ließen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
In Reproduktionsstudien erwies sich Voriconazol bei Ratten als teratogen und bei Kaninchen embryotoxisch bei systemischen Expositionen, die denen mit therapeutischen Dosen beim Menschen entsprechen , Voriconazol verlängerte die Trächtigkeits- und Wehendauer, erzeugte Dystokie mit der daraus resultierenden Müttersterblichkeit und verringerte das perinatale Überleben der Welpen. Die Auswirkungen auf die Geburt werden wahrscheinlich durch speziesspezifische Mechanismen vermittelt, die die Senkung des Östradiolspiegels beinhalten, und stimmen mit denen überein, die bei anderen Antimykotika der Azol-Klasse beobachtet wurden. Die Verabreichung von Voriconazol führte bei männlichen oder weiblichen Ratten bei Expositionen, die denen ähnlicher Expositionen bei therapeutischen Dosen beim Menschen waren, nicht zu Fertilitätseinschränkungen.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Innenteil:
Lactose-Monohydrat
Vorgelatinierte Stärke
Croscarmellose-Natrium
Povidon
Magnesiumstearat
Überlackieren:
Hypromellose
Titandioxid (E171)
Lactose-Monohydrat
Glycerintriacetat
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant
06.3 Gültigkeitsdauer
3 Jahre
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
HDPE-Behälter mit 2, 30 oder 100 Filmtabletten.
PVC / Aluminiumblister in Packungen mit 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 oder 100 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Keine besonderen Anweisungen.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Vereinigtes Königreich
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 01.02.212 / 013-024
035628130
035628142
035628155
035628167
035628179
035628181
035628193
035628205
035628217
035628229
035628231
035628243
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 21. März 2002
Datum der letzten Verlängerung: 21. Februar 2012
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
D.CCE Juni 2014
