Indirekte Cholinomimetika

Siehe auch: direkte Cholinomimetika

Indirekte Cholin-Mimetika haben einen anderen Wirkmechanismus, der die reversible (therapeutische Wirkung) oder irreversible (toxische Wirkung) Blockierung des Enzyms beinhaltet, das für den Abbau von Acetylcholin verantwortlich ist, um dessen Konzentration auf synaptischer Ebene zu erhöhen; können sie als cholinerge Rezeptoragonisten definieren.

Um den Wirkmechanismus dieser Wirkstoffklasse zu verstehen, muss zunächst die Funktionsweise des Enzyms Acetylcholineesterase geklärt werden: Es hat zwei Stellen, eine negativ geladene, mit der der kationische Anteil von Acetylcholin interagiert, und eine verantwortliche Esterase-Stelle zur Deacetylierung von Acetylcholin. Indirekte Cholin-Mimetika haben daher einen kationischen Anteil, der mit der anionischen Stelle des Enziama interagiert, und eine funktionelle Gruppe ähnlich der Esterase-Stelle; je nachdem, welche funktionelle Gruppe sie aufweisen, werden die Cholinesterase-Inhibitoren unterteilt in:

einfache alkohole ausgestattet mit einer quartären Ammoniumgruppe, die durch schwache Bindungen (ionisch oder Wasserstoff) an das aktive Zentrum des Enzyms bindet, wie Edrophonium; der Enzym-Inhibitor-Komplex enthält keine kovalenten Bindungen, daher ist er für kurze Zeit resistent;
Ester der Carbaminsäure die mit Alkoholen ausgestattet sind, die quaternäre Ammoniumgruppen oder tertiäre Amingruppen tragen, wie Neostimin. Letzteres unterliegt einer ähnlichen Hydrolyse wie Acetylcholin, obwohl die kovalente Bindung des carbamylierten Enzyms sehr widerstandsfähig ist (bis zu 6 Stunden); es ist jedoch ein reversibler Prozess;
organische Derivate der Phosphorsäure (Organphosphate), binden zunächst an das Enzym und werden hydrolysiert, das Ergebnis ist ein phosphoryliertes Enzym am aktiven Zentrum Die Phosphor-Enzym-Bindung ist äußerst stabil und die Hydrolyse dauert sehr lange (Hunderte Stunden); außerdem kann das phosphorylierte Enzym den „Alterungsprozess“ durchlaufen, dies bedeutet das Aufbrechen einer der beiden Sauerstoff-Phosphor-Bindungen des Inhibitors und eine weitere Stärkung der Phosphor-Enzym-Bindung. Die Alterungsgeschwindigkeit variiert je nach chemischer Natur des Phosphatorgans, beispielsweise haben die Nervengase, Bestandteile der gefährlichsten chemischen Waffen, eine extrem verkürzte Alterungszeit, stark nukleophile Substanzen wie Pralidoxim sind in der Lage, den Phosphor zu spalten -Enzymbindung, solange sie verabreicht werden, bevor die Alterung stattgefunden hat. Viele Organphosphate sind stark fettlösliche Flüssigkeiten und werden daher gut von Haut, Lunge, Magen-Darm-Trakt und Bindehaut aufgenommen; das macht sie für den Menschen hochgefährlich, aber ebenso wirksam wie Insektizide und Pestizide.Aufgrund der beträchtlichen Wirkdauer, die in eine toxische Wirkung ausartet, werden Organ-Phosphor-Hemmer manchmal als irreversible Hemmstoffe der Cholinesterase definiert, während Edrophonium und Carbamate fallen würden in die Kategorie der reversiblen Inhibitoren ein. Eine phosphorhaltige Organintoxikation hat zentrale und periphere Wirkungen: Verwirrtheit, Koma, vermehrte Sekretion, Durchfall, Erbrechen, Verlangsamung der Herztätigkeit, Bronchokonstriktion, anfängliche Gefäßfaszikulationen und Muskellähmung; meist tritt der Tod durch Blockade der Atemmuskulatur ein.

Die wichtigsten therapeutischen Anwendungen von direkten und indirekten cholinergen Agonisten betreffen:

die Therapie des Glaukoms, bei der sie den Augeninnendruck durch die Kontraktion des Ziliarmuskels senken und den Abfluss von Kammerwasser erleichtern;
Darm- und postoperative Blasenatonie, in diesem Fall muss sich der Arzt zunächst vergewissern, dass keine mechanischen Obstruktionen vorliegen, da eine Druckerhöhung im der Obstruktion vorausgehenden Trakt zu einer Perforation führen könnte;
als Gegenmittel bei Atropinvergiftung.

Cholinesterase-Inhibitoren werden auch bei sehr schweren Krankheiten wie Myasthenie und Alzheimer-Krankheit häufig verwendet; im letzteren Fall verlangsamen sie den Ausbruch der Demenz beim Patienten, indem sie die Konzentration von Acetylcholin in den für kognitive Funktionen verantwortlichen Hirnarealen erhöhen. Myasthenie ist eine Erkrankung der neuromuskulären Verbindungen der Skelettmuskulatur, bei der ein Autoimmunprozess zur Fehlfunktion oder Zerstörung von Nikotinrezeptoren führt; mit anderen Worten, die Muskeln verlieren die Kontraktionsfähigkeit, daher ist die Gabe von Colino-Mimetika, die indirekt die Ach-Konzentration erhöhen, gültig.
Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verwendung von Colino-Mimetika sind auf die übermäßige Stimulation von Muskarinrezeptoren zurückzuführen, daher sind sie gekennzeichnet durch: Durchfall, starkes Schwitzen, Miosis, Übelkeit und Harndrang.