Schizophrenie: Beteiligte Gene und Veränderungen auf der Ebene des Zentralnervensystems

Herausgegeben von Dr. Sarah Beggiato

Gene, die an Schizophrenie beteiligt sind

Derzeit sind die an Schizophrenie beteiligten Gene COMT (Cathecol-O-Methyltransferase; NRG1 (Neuregulin 1) und DISC 1 (disrupted in Schizophrenie 1). Einige der Hauptmerkmale der beteiligten Gene werden im Folgenden kurz erläutert.

• COMT ist das Gen, das für ein Enzym kodiert, das Katecholamine abbaut. Es wird in hohen Konzentrationen im präfrontalen Kortex und im Hippocampus, genauer gesagt im extrasynaptischen Raum, exprimiert.Da es im präfrontalen Kortex nur wenige Transporter für den Neurotransmitter Dopamin gibt, wird vermutet, dass COMT die Funktion hat, Dopamin im Kortex Präfrontale Studien haben auch gezeigt, dass ein einzelner Nukleotid-Polymorphismus auf dem COMT-Gen eine Verringerung der Enzymaktivität im Gehirn und in den Lymphozyten verursacht. Diese Abnahme der enzymatischen Aktivität führt zu einem höheren Dopaminspiegel im präfrontalen Kortex.
• NRG1 und sein ERB4-Rezeptor spielen eine sehr wichtige Rolle bei der Entwicklung des Zentralnervensystems. Sie scheinen insbesondere für die Form von GABAergen Interneuronen wichtig zu sein, die Parvalbumin enthalten. Darüber hinaus spielt NRG1 in der postnatalen Phase eine wichtige Rolle bei der Plastizität der glutamatergen Synapse und ist auch an der Differenzierung von Oligodendrozyten beteiligt.
• DISC1 ist ein Ankerprotein mit mehreren Funktionen. Es ist an Prozessen wie der Proliferation neuraler Vorläuferzellen, der Differenzierung und der dendritischen Verzweigung beteiligt und beeinflusst auf der Ebene des präfrontalen Kortex die Sprachflüssigkeit.

Anomalien im Zentralnervensystem

Neben den beschriebenen genetischen Veränderungen wurde auch beobachtet, dass Personen, die von Schizophrenie betroffen sind, Veränderungen in der Struktur und Funktion des Gehirns aufweisen.

Es wurde beispielsweise festgestellt, dass die Gehirnmasse und -größe von schizophrenen Patienten reduziert ist. Auch Veränderungen in der Größe des Ventrikelsystems oder der Frontallappen traten auf. Insbesondere der dorsal-latero-präfrontale Kortex, der unter pathologischen Bedingungen Veränderungen zeigt, ist einer der Hirnareale, die am anfälligsten für Schizophrenie sind. Konkret sind in diesem Gehirnbereich hauptsächlich drei neuronale Populationen betroffen: pyramidale Neuronen, GABAerge Interneurone und Axone, die von Neuronen im Thalamus und von dopaminergen Neuronen stammen.

• Pyramidale Neuronen machen etwa 75 % der Neuronen im Kortex aus. Sie sind Neuronen, die Glutamat verwenden, einen erregenden Neurotransmitter, der für die korrekte Ausführung kognitiver Funktionen wichtig ist. Zahlreiche Studien haben das Vorhandensein anatomischer Veränderungen auf der Ebene dieser Neuronen nachgewiesen; zum Beispiel hatten schizophrene Patienten reduzierte dendritische Dornen, kürzere Dendriten und eine schlechtere Verzweigung als ein gesundes Subjekt. Dies hat zu der Hypothese geführt, dass das von Schizophrenie betroffene Individuum eine Reduktion der exzitatorischen Inputs und damit eine Veränderung des Glutamatsystems aufweist.
• GABAerge Interneurone, die GABA, einen hemmenden Neurotransmitter, verwenden, machen etwa 25 % der Neuronen im Kortex aus. Sie regulieren die Aktivität pyramidaler Neuronen.Es ist mittlerweile bekannt, dass es bei Schizophrenie zu einer Veränderung der GABAergen hemmenden Neuronen im Kortex kommt, insbesondere ist eine Verringerung des Spiegels von GAD67, dem Hauptenzym, das GABA synthetisiert, dokumentiert.
• Axone, die von Neuronen im Thalamus stammen, und dopaminergen Neuronen im Mittelhirn modulieren die Aktivität von Pyramidenneuronen und GABAergen Interneuronen oder eine reduzierte Dopaminsynthese Es wurde auch vermutet, dass die reduzierte Verfügbarkeit von Dopamin auf eine Veränderung des COMT-Gens zurückzuführen ist, das für den Dopaminspiegel im Kortex verantwortlich ist.

Da die Defizite im Zusammenhang mit dem Arbeitsgedächtnis ein besonderes Merkmal der untersuchten Pathologie zu sein scheinen, ist es logisch, dass der Versuch, die Art der Veränderungen in den neuronalen Schaltkreisen im Kortex zu verstehen, für die Identifizierung neuer Zielmoleküle nützlich sein kann.
Neben den oben genannten klassischen Neurotransmitter-Systemen konnte in jüngster Zeit gezeigt werden, dass auch andere Signalsysteme bei der Schizophrenie verändert werden können. Unter diesen scheint der Kynurenin-Weg, der für die Synthese von Kynurensäure verantwortlich ist, eine wichtige Rolle zu spielen. Es wurde tatsächlich gezeigt, dass Kynurensäure im Gehirn von Personen mit Schizophrenie in hohen Konzentrationen vorhanden ist.

Kynurensäure

Kynurensäure ist ein Produkt, das aus dem Stoffwechsel der Aminosäure Tryptophan stammt, eine neurohemmende Wirkung auf der Ebene des Zentralnervensystems hat und an einigen neurodegenerativen Erkrankungen beteiligt ist. Zahlreiche Studien legen nahe, dass Medikamente, die den hohen Kynurensäurespiegel im Gehirn von schizophrenen Patienten reduzieren können, mit der aktuellen antipsychotischen Therapie kombiniert werden könnten, um die kognitiven Störungen dieser Erkrankung zu behandeln.Antipsychotika können auf positive Symptome wie Halluzinationen und Wahnvorstellungen, aber sie sind nicht in der Lage, auf das kognitive Defizit einzuwirken. Es gibt viele Hoffnungen auf diese neue Therapiestrategie mit Kynurensäure: Tatsächlich gibt es Studien an Tiermodellen, in denen kognitive Fähigkeiten nach einer Behandlung mit Kynurensäure getestet wurden eine Überproduktion von Kynurensäure induziert wurde, nicht in der Lage gewesen war, Probleme zu lösen, die die Kontrolltiere in Ruhe lösten.