Eviplera - Packungsbeilage

Indikationen Kontraindikationen Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Wechselwirkungen Warnhinweise Dosierung und Art der Anwendung Überdosierung Unerwünschte Auswirkungen Haltbarkeit und Lagerung Weitere Informationen

Wirkstoffe: Emtricitabin, Rilpivirin, Tenofovirdisoproxil

Eviplera 200 mg / 25 mg / 245 mg Filmtabletten

Warum wird Eviplera verwendet? Wofür ist das?

Eviplera enthält drei Wirkstoffe zur Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV):

• Emtricitabin, ein nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI).
• Rilpivirin, ein nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI).
• Tenofovirdisoproxil, ein Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NtRTI).

Jeder dieser Wirkstoffe, auch als antiretrovirale Arzneimittel bekannt, wirkt, indem er ein Enzym (ein Protein namens „reverse Transkriptase“) stört, das für die Vermehrung des Virus unerlässlich ist.

Eviplera reduziert die HIV-Menge im Körper, verbessert so das Immunsystem und verringert das Risiko, HIV-assoziierte Krankheiten zu entwickeln.

Eviplera ist ein Medikament zur Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) bei Erwachsenen ab 18 Jahren.

Kontraindikationen Wann Eviplera nicht angewendet werden sollte

Eviplera® darf nicht eingenommen werden

• wenn Sie allergisch gegen Emtricitabin, Rilpivirin, Tenofovirdisoproxil oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Wenn dies auf Sie zutrifft, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt.

• Wenn Sie derzeit eines dieser Arzneimittel einnehmen:
  • Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital und Phenytoin (Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie und zur Vorbeugung von Anfällen)
  • Rifampin und Rifapentin (zur Behandlung einiger bakterieller Infektionen wie Tuberkulose)
  • Omeprazol, Lansoprazol, Rabeprazol, Pantoprazol und Esomeprazol (Protonenpumpenhemmer zur Vorbeugung und Behandlung von Magengeschwüren, Sodbrennen und saurem Reflux)
  • Dexamethason (ein Kortikosteroid zur Behandlung von Entzündungen und zur Unterdrückung des Immunsystems) oral eingenommen oder injiziert (außer bei Einzeldosisbehandlung)
  • Produkte, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten (ein pflanzliches Heilmittel zur Behandlung von Depressionen und Angstzuständen)

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Eviplera beachten?

Sie müssen während der Einnahme von Eviplera weiterhin von Ihrem Arzt überwacht werden.

• Während Sie dieses Arzneimittel einnehmen, können Sie trotzdem HIV weitergeben, obwohl das Risiko durch die Wirkung einer antiretroviralen Therapie verringert wird. Besprechen Sie mit Ihrem Arzt die notwendigen Vorsichtsmaßnahmen, um eine Übertragung der Infektion auf andere Personen zu vermeiden Dieses Arzneimittel ist kein Heilmittel für eine HIV-Infektion. Während der Einnahme von Eviplera können Sie dennoch Infektionen oder andere Erkrankungen entwickeln, die mit einer HIV-Infektion in Zusammenhang stehen.
• Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eine Nierenerkrankung hatten oder wenn Tests Nierenprobleme gezeigt haben. Eviplera kann die Nieren beeinträchtigen. Vor Beginn der Behandlung und während der Behandlung kann Ihr Arzt Blutuntersuchungen anordnen, um Ihre Nierenfunktion zu messen. Eviplera wird nicht empfohlen, wenn Sie eine mittelschwere bis schwere Nierenerkrankung haben.

Eviplera darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln eingenommen werden, die die Nieren schädigen können (siehe „Einnahme von Eviplera zusammen mit anderen Arzneimitteln“). Wenn dies unvermeidbar ist, wird Ihr Arzt Ihre Nierenfunktion einmal pro Woche überwachen.

• Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eine Lebererkrankung, einschließlich Hepatitis, in der Vorgeschichte hatten. HIV-infizierte Patienten mit Lebererkrankungen (einschließlich chronischer Hepatitis B oder C), die mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt werden, haben ein höheres Risiko für schwerwiegende Komplikationen mit potenziell tödlichem Ausgang für die Leber. Wenn Sie Hepatitis B haben, wird Ihr Arzt sorgfältig prüfen, welches Behandlungsschema für Sie am besten geeignet ist.Zwei der Wirkstoffe in Eviplera (Tenofovirdisoproxil und Emtricitabin) zeigen eine gewisse Wirkung gegen das Hepatitis-B-Virus Leber oder chronische Hepatitis-B-Infektion, Ihre Ihr Arzt kann Bluttests zur Überwachung der Leberfunktion anordnen.

Wenn Sie Hepatitis B haben, können sich Ihre Leberprobleme verschlimmern, nachdem Sie die Einnahme von Eviplera beendet haben. Es ist wichtig, dass Sie die Einnahme von Eviplera nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt abbrechen: Siehe Abschnitt 3, Brechen Sie die Einnahme von Eviplera nicht ab.

• Informieren Sie sofort Ihren Arzt und beenden Sie die Einnahme von Eviplera, wenn Sie einen Hautausschlag mit den folgenden Symptomen bekommen: Fieber, Blasen, rote Augen und Schwellungen von Gesicht, Mund oder Körper. Diese Reaktion kann schwerwiegend oder potenziell lebensbedrohlich werden. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie über 65 Jahre alt sind. Eviplera wurde nicht bei genügend Patienten über 65 Jahren untersucht. Wenn Sie über 65 Jahre alt sind und Ihnen Eviplera verschrieben wurde, wird Ihr Arzt Sie engmaschig überwachen.

Während der Einnahme von Eviplera

Wenn Sie mit der Einnahme von Eviplera beginnen, achten Sie auf Folgendes:

• jegliche Anzeichen einer Entzündung oder Infektion
• Knochenprobleme

Wenn Sie eines dieser Symptome bemerken, informieren Sie sofort Ihren Arzt.

Kinder und Jugendliche

Geben Sie dieses Arzneimittel nicht an Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren.

Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Eviplera® verändern?

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel und pflanzliche Arzneimittel handelt.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:

• Alle anderen Arzneimittel, die enthalten:
  • Emtricitabin
  • Rilpivirin
  • Tenofovirdisoproxil
  • Tenofoviralafenamid
  • andere antivirale Arzneimittel, die Lamivudin oder Adefovirdipivoxil enthalten

Eviplera kann mit anderen Arzneimitteln interagieren. Folglich kann die Menge von Eviplera oder anderen Arzneimitteln im Blut verändert werden. Dies kann dazu führen, dass Arzneimittel nicht richtig wirken oder ihre Nebenwirkungen verschlimmern. In einigen Fällen muss Ihr Arzt möglicherweise Ihre Dosis anpassen oder Ihre Blutwerte überprüfen.

• Arzneimittel, die die Nieren schädigen können, wie zum Beispiel:
  • Aminoglykoside (wie Streptomycin, Neomycin und Gentamicin), Vancomycin (bei bakteriellen Infektionen)
  • Foscarnet, Ganciclovir, Cidofovir (bei Virusinfektionen)
  • Amphotericin B, Pentamidin (bei Pilzinfektionen)
  • Interleukin-2, auch Aldesleukin genannt (zur Behandlung von Krebs)
  • nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs, zur Linderung von Knochen- oder Muskelschmerzen)
• Arzneimittel, die Didanosin enthalten (zur Behandlung einer HIV-Infektion): Die Einnahme von Eviplera zusammen mit anderen antiviralen Arzneimitteln, die Didanosin enthalten, kann den Didanosinspiegel im Blut erhöhen und die CD4-Zellzahl verringern.Wenn Arzneimittel, die Tenofovirdisoproxilfumarat und Didanosin enthalten, zusammen eingenommen wurden, kam es zu Seltene Berichte über Entzündungen der Bauchspeicheldrüse und Laktatazidose (überschüssige Milchsäure im Blut), die manchmal zum Tod führten Ihr Arzt wird mit äußerster Vorsicht abwägen, ob er Sie mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der HIV-Infektion behandeln soll (siehe Abschnitt 4.4). Medikamente gegen eine HIV-Infektion).
• Andere Arzneimittel zur Behandlung einer HIV-Infektion: Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs). Eviplera enthält einen NNRTI (Rilpivirin) und sollte daher nicht mit anderen Arzneimitteln dieser Art kombiniert werden. Ihr Arzt wird die Anwendung eines anderen Arzneimittels prüfen notwendig.
• Rifabutin, ein Arzneimittel zur Behandlung einiger bakterieller Infektionen. Dieses Arzneimittel kann die Menge von Rilpivirin (einem Bestandteil von Eviplera) im Blut verringern. Ihr Arzt muss Ihnen möglicherweise eine zusätzliche Dosis Rilpivirin zur Behandlung einer HIV-Infektion verabreichen (siehe Abschnitt 3. Wie ist Eviplera einzunehmen).
• Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Infektionen, einschließlich Tuberkulose, enthaltend:
  • Clarithromycin
  • Erythromycin Diese Arzneimittel können die Menge von Rilpivirin (einem Bestandteil von Eviplera) im Blut erhöhen. Ihr Arzt muss möglicherweise Ihre Antibiotikadosis ändern oder Ihnen ein anderes Antibiotikum verabreichen.
• Arzneimittel gegen Magengeschwüre, Sodbrennen oder Sodbrennen, wie zum Beispiel:
  • Antazida (Aluminium-/Magnesiumhydroxid oder Calciumcarbonat)
  • H2-Antagonisten (Famotidin, Cimetidin, Nizatidin oder Ranitidin) Diese Arzneimittel können die Menge an Rilpivirin (einem Bestandteil von Eviplera) im Blut senken. Wenn Sie eines dieser Arzneimittel einnehmen, wird Ihnen Ihr Arzt ein anderes Arzneimittel gegen Magengeschwüre, Sodbrennen oder Säurereflux verschreiben oder Ihnen sagen, wie und wann Sie dieses Arzneimittel einnehmen sollen.
• Wenn Sie ein Antazida (wie z. B. Magnesium- oder Kaliumhaltige Arzneimittel) einnehmen, nehmen Sie es mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach Eviplera ein (siehe Abschnitt 3. Wie ist Eviplera einzunehmen).
• Wenn Sie einen H2-Antagonisten (auch zur Behandlung von Magensäure- oder Säurerefluxkrankheit) einnehmen, nehmen Sie ihn mindestens 12 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach Eviplera ein.H2-Antagonisten dürfen nur einmal täglich eingenommen werden sollte nicht zweimal täglich eingenommen werden. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über ein alternatives Dosierungsschema (siehe Abschnitt 3. Wie ist Eviplera einzunehmen).
• Methadon, ein Arzneimittel zur Behandlung der Opiatabhängigkeit, da Ihr Arzt möglicherweise die Methadon-Dosis ändern muss.
• Dabigatranetexilat, ein Arzneimittel zur Behandlung von Herzproblemen, da Ihr Arzt möglicherweise die Spiegel dieses Arzneimittels in Ihrem Blut überwachen muss.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eines dieser Arzneimittel einnehmen. Brechen Sie die Behandlung nicht ab, ohne Ihren Arzt zu kontaktieren.

Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:

Schwangerschaft und Stillzeit

Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

• Frauen dürfen während der Einnahme von Eviplera nicht schwanger sein.
• Wenden Sie während der Einnahme von Eviplera eine wirksame Empfängnisverhütung an.
• Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind. Schwangere sollten Eviplera nicht einnehmen, es sei denn, ihr Arzt entscheidet gemeinsam mit ihnen, dass dies unbedingt erforderlich ist. Ihr Arzt wird mit Ihnen die möglichen Vorteile und Risiken einer Einnahme von Eviplera für Sie und Ihr Kind besprechen.
• Wenn Sie Eviplera während Ihrer Schwangerschaft bereits eingenommen haben, wird Ihr Arzt möglicherweise regelmäßig Bluttests und andere diagnostische Tests zur Überwachung der Entwicklung des Babys anfordern. Bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft NRTIs einnahmen, überwog der Nutzen des HIV-Schutzes das Risiko von Nebenwirkungen.

Stillen Sie nicht, während Sie Eviplera einnehmen:

• Der Grund dafür ist, dass der Wirkstoff dieses Arzneimittels in die Muttermilch übergeht.
• Wenn Sie eine HIV-infizierte Frau sind, wird empfohlen, nicht zu stillen, um eine Übertragung des HIV-Virus durch die Milch auf das Baby zu vermeiden.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Führen Sie kein Fahrzeug und bedienen Sie keine Maschinen, wenn Sie sich nach der Einnahme Ihres Arzneimittels müde, schläfrig oder schwindelig fühlen. Eviplera enthält Lactose und gelb-orangefarbenen Aluminiumlack (E110)

• Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Sie eine Laktoseintoleranz haben oder wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber anderen Zuckern leiden.
• Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eine „Allergie gegen gelb-orangefarbenen Aluminiumlack (E110) haben. Eviplera enthält gelb-orangefarbenen Aluminiumlack, auch „E110“ genannt, der allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Dosis, Methode und Zeitpunkt der Anwendung Wie ist Eviplera anzuwenden: Dosierung

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker.

Die übliche Dosis beträgt eine Tablette täglich zum Einnehmen. Die Tablette sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Dies ist wichtig, um die richtigen Konzentrationen des Wirkstoffs im Körper zu erreichen.

Ein nahrhaftes Getränk allein ersetzt keine Nahrung.

Schlucken Sie die Tablette im Ganzen mit etwas Wasser.

Kauen, zerdrücken oder brechen Sie die Tablette nicht, da sonst die Art und Weise, wie das Arzneimittel in Ihren Körper freigesetzt wird, beeinträchtigt wird.

Wenn Ihr Arzt beschließt, einen der Bestandteile von Eviplera abzusetzen oder die Dosis von Eviplera zu ändern, können Sie Emtricitabin, Rilpivirin und/oder Tenofovirdisoproxil getrennt oder zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektion erhalten.

Wenn Sie ein Antazida einnehmen, wie z. B. Arzneimittel, die Magnesium oder Kalium enthalten. Nehmen Sie es mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach Eviplera ein.

Wenn Sie einen H2-Antagonisten wie Famotidin, Cimetidin, Nizatidin oder Ranitidin einnehmen. Nehmen Sie es mindestens 12 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach Eviplera ein. H2-Antagonisten dürfen nur einmal täglich zusammen mit Eviplera eingenommen werden. H2-Antagonisten sollten nicht zweimal täglich eingenommen werden. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über ein alternatives Dosierungsschema.

Wenn Sie Rifabutin einnehmen. Ihr Arzt muss Ihnen möglicherweise eine zusätzliche Dosis Rilpivirin verabreichen. Nehmen Sie Ihre Rilpivirin-Tablette gleichzeitig mit der Einnahme von Eviplera ein. Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker.

Wenn Sie die Einnahme von Eviplera vergessen haben

Es ist wichtig, dass Sie keine Eviplera-Dosis verpassen.

Wenn Sie eine Dosis vergessen haben:

• Wenn Sie innerhalb von 12 Stunden nach der üblichen Einnahmezeit von Eviplera bemerken, müssen Sie die Tablette so schnell wie möglich einnehmen. Nehmen Sie die Tablette immer mit einer Mahlzeit ein. Nehmen Sie dann die nächste Dosis wie gewohnt ein.
• Wenn Sie dies nach 12 Stunden oder länger nach der üblichen Einnahme von Eviplera bemerken, nehmen Sie die vergessene Dosis nicht ein.

Wenn innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme von Eviplera Erbrechen auftritt, nehmen Sie eine weitere Tablette mit einer Mahlzeit ein. Wenn Sie mehr als 4 Stunden nach der Einnahme von Eviplera erbrechen, sollten Sie bis zur nächsten Einnahme von Eviplera keine weitere Tablette einnehmen. Brechen Sie die Einnahme von Eviplera nicht ab.

Brechen Sie die Einnahme von Eviplera nicht ab, ohne mit Ihrem Arzt zu sprechen.

Das Abbrechen der Behandlung mit Eviplera kann Ihr Ansprechen auf eine nachfolgende Behandlung ernsthaft beeinträchtigen. Wenn Ihre Behandlung mit Eviplera aus irgendeinem Grund abgebrochen wird, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie mit der Einnahme von Eviplera-Tabletten wieder beginnen. Ihr Arzt kann Ihnen die Bestandteile von Eviplera separat verabreichen Probleme haben oder die Dosis anpassen.

Wenn die Vorräte von Eviplera zur Neige gehen, besorgen Sie mehr von Ihrem Arzt oder Apotheker. Dies ist sehr wichtig, da die Virusmenge ansteigen kann, wenn das Arzneimittel auch nur für kurze Zeit abgesetzt wird. Das Virus kann schwieriger zu behandeln sein.

Wenn Sie sowohl eine HIV- als auch eine Hepatitis-B-Infektion haben, ist es besonders wichtig, die Behandlung mit Eviplera nicht ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt abzubrechen. Bei einigen Patienten kam es nach Absetzen von Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxilfumarat (zwei der drei Wirkstoffe in Eviplera) zu einer Verschlechterung ihrer Hepatitis, die durch Symptome oder Blutuntersuchungen angezeigt wurde. Wenn Eviplera abgesetzt wird, kann Ihr Arzt Ihnen empfehlen, die Behandlung mit Hepatitis B wieder aufzunehmen. Möglicherweise müssen 4 Monate nach Beendigung der Behandlung Blutuntersuchungen durchgeführt werden, um die Leberfunktion zu überprüfen. Bei einigen Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Absetzen der Behandlung nicht empfohlen, da dies zu einer Verschlechterung der lebensbedrohlichen Hepatitis führen kann.

Melden Sie Ihrem Arzt unverzüglich alle neuen oder ungewöhnlichen Symptome, die nach Beendigung der Behandlung beobachtet werden, insbesondere Symptome, die normalerweise mit einer Hepatitis-B-Infektion verbunden sind.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Eviplera eingenommen haben?

Wenn Sie versehentlich mehr als die empfohlene Dosis von Eviplera eingenommen haben, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für mögliche Nebenwirkungen dieses Arzneimittels (siehe Abschnitt 4, Mögliche Nebenwirkungen).

Wenden Sie sich umgehend an Ihren Arzt oder die nächstgelegene Notrufzentrale. Nehmen Sie die Tablettenflasche mit, damit Sie leicht beschreiben können, was Sie eingenommen haben.

Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Eviplera

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Mögliche Nebenwirkungen: Informieren Sie sofort Ihren Arzt

• Laktatazidose (überschüssige Milchsäure im Blut) ist eine seltene, aber potenziell lebensbedrohliche Nebenwirkung einiger HIV-Arzneimittel. Eine Laktatazidose tritt häufiger bei Frauen auf, insbesondere wenn sie übergewichtig sind, und bei Personen mit Lebererkrankungen. Folgende Anzeichen können auf eine Laktatazidose hinweisen:
  • tiefes, schnelles Atmen
  • Müdigkeit oder Schläfrigkeit
  • Übelkeit, Erbrechen
  • Magenschmerzen

Wenn Sie vermuten, dass Sie eine Laktatazidose haben könnten, informieren Sie sofort Ihren Arzt.

Anzeichen einer Entzündung oder Infektion. Bei einigen Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion (AIDS) und einer Vorgeschichte von opportunistischen Infektionen (Infektionen, die bei Menschen mit einem schwachen Immunsystem auftreten) können kurz nach Beginn der Anti-HIV-Behandlung Anzeichen und Symptome einer Entzündung durch Infektionen auftreten Es wird angenommen, dass dies auf eine Verbesserung der Immunantwort des Körpers zurückzuführen ist, die es ihm ermöglicht, Infektionen zu bekämpfen, die ohne offensichtliche Symptome vorhanden sein können.

Neben opportunistischen Infektionen können auch Autoimmunerkrankungen (eine Erkrankung, die auftritt, wenn das Immunsystem gesundes Körpergewebe angreift) auftreten, nachdem Sie mit der Einnahme von Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektion begonnen haben. Auch Autoimmunerkrankungen können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten. Wenn Sie irgendwelche Symptome einer Infektion oder andere Symptome wie Muskelschwäche, anfängliche Schwäche der Hände und Füße, die sich bis zum Rumpf bewegen, Herzklopfen, Zittern oder Hyperaktivität bemerken, informieren Sie sofort Ihren Arzt, damit er die erforderliche Behandlung einleiten kann.

Wenn Sie Symptome einer Entzündung oder Infektion bemerken, informieren Sie sofort Ihren Arzt.

Sehr häufige Nebenwirkungen (Wirkungen treten bei mehr als 1 von 10 Patienten auf)

• Durchfall, Erbrechen, Übelkeit
• Schlafstörungen (Schlaflosigkeit)
• Schwindel, Kopfschmerzen
• Ausschlag
• Schwächegefühl

Analysen können auch zeigen:

• Senkung des Phosphatspiegels im Blut
• erhöhte Kreatinkinasewerte im Blut, was zu Muskelschmerzen und -schwäche führen kann
• erhöhte Werte von Cholesterin und/oder Pankreas-Amylase im Blut
• erhöhte Leberenzymwerte im Blut
• Wenn eine dieser Nebenwirkungen schwerwiegend wird, informieren Sie Ihren Arzt.

Häufige Nebenwirkungen (Wirkungen treten bei weniger als 1 von 10 Patienten auf)

• verminderter Appetit
• Depressionen und depressive Stimmung
• Müdigkeit, Schläfrigkeit
• Schläfrigkeit
• Magenschmerzen, Schmerzen oder Beschwerden, Blähungen, trockener Mund
• abnorme Träume, Schlafstörungen
• Verdauungsprobleme durch Unwohlsein nach den Mahlzeiten, Blähungen (Blähungen)
• Hautausschlag (einschließlich roter Flecken oder Pusteln, manchmal mit Blasenbildung und Schwellung der Haut), die allergische Reaktionen sein können, Juckreiz, Veränderung der Hautfarbe mit dem Auftreten dunkler Flecken
• andere allergische Reaktionen wie Keuchen, Blähungen oder Benommenheit

Analysen können auch zeigen:

• verminderte Anzahl weißer Blutkörperchen (dies kann Sie anfälliger für Infektionen machen)
• verminderte Thrombozytenzahl (eine Art von Blutkörperchen, die an der Blutgerinnung beteiligt ist)
• Abnahme des Hämoglobins im Blut (niedrige Anzahl roter Blutkörperchen)
• erhöhte Fettsäuren (Triglyceride), Bilirubin oder Blutzucker
• Bauchspeicheldrüsenprobleme

Wenn eine dieser Nebenwirkungen schwerwiegend wird, informieren Sie Ihren Arzt.

Gelegentliche Nebenwirkungen (Wirkungen treten bei weniger als 1 von 100 Patienten auf)

• Anämie (niedrige Anzahl roter Blutkörperchen)
• Bauchschmerzen durch Entzündung der Bauchspeicheldrüse
• Muskelabbau, Muskelschmerzen oder Muskelschwäche
• Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge oder Rachen
• Anzeichen oder Symptome einer Entzündung oder Infektion
• schwere Hautreaktionen einschließlich Hautausschlag, begleitet von Fieber, Schwellungen und Leberproblemen
• Schädigung von Nierentubuluszellen

Analysen können auch zeigen:

• Reduktion von Kalium im Blut
• Anstieg des Kreatinins im Blut
• Veränderungen im Urin
• Wenn eine dieser Nebenwirkungen schwerwiegend wird, informieren Sie Ihren Arzt.

Seltene Nebenwirkungen (Diese Nebenwirkungen treten bei weniger als 1 von 1.000 Patienten auf)

• Laktatazidose (siehe „Mögliche Nebenwirkungen; informieren Sie sofort einen Arzt“)
• Rückenschmerzen durch Nierenprobleme, einschließlich Nierenversagen. Ihr Arzt kann Blutuntersuchungen anordnen, um zu sehen, ob Ihre Nieren richtig funktionieren
• Fettleber
• gelbe Haut und Augen, Juckreiz oder Bauchschmerzen durch Leberentzündung
• Nierenentzündung, starker Urin und Durst
• Erweichung der Knochen (mit Knochenschmerzen und manchmal Frakturen)
• Muskelabbau, Knochenerweichung (mit Knochenschmerzen und manchmal Frakturen), Muskelschmerzen, Muskelschwäche und erniedrigter Kalium- oder Phosphatspiegel im Blut können aufgrund einer Schädigung der Röhrenzellen der Nieren auftreten.

Wenn eine dieser Nebenwirkungen schwerwiegend wird, informieren Sie Ihren Arzt.

Andere Wirkungen, die während einer HIV-Behandlung auftreten können

Die Häufigkeit der folgenden Nebenwirkungen ist nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

• Knochenprobleme. Einige Patienten, die antiretrovirale Kombinationsarzneimittel wie Eviplera einnehmen, können eine Knochenerkrankung entwickeln, die als Osteonekrose bezeichnet wird (Absterben von Knochengewebe durch verminderte Blutversorgung des Knochens). Die Einnahme dieser Art von Arzneimitteln über einen längeren Zeitraum, die Einnahme von Kortikosteroiden, das Trinken von Alkohol, ein schwaches Immunsystem und Übergewicht können einige der vielen Risikofaktoren für die Entwicklung dieser Krankheit sein. Anzeichen einer Osteonekrose sind:
  • Gelenksteife
  • Gelenkschmerzen (besonders in den Hüften, Knien und Schultern)
  • Schwierigkeiten sich zu bewegen

Wenn Sie eines dieser Symptome bemerken, informieren Sie bitte Ihren Arzt.

Während der HIV-Therapie kann es zu einer Gewichtszunahme sowie zu einer Erhöhung des Blutfett- und Blutzuckerspiegels kommen, was zum Teil mit der Wiederherstellung der Gesundheit und des Lebensstils zusammenhängt, und im Falle von Blutfetten manchmal mit den gleichen Arzneimitteln, die gegen HIV indiziert sind. Ihr Arzt wird diese Veränderungen überprüfen.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

Ablauf und Aufbewahrung

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht nach dem auf der Flasche und dem Karton nach {EXP} angegebenen Verfallsdatum verwenden. Das Ablaufdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen Flasche fest verschlossen halten.

Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen sollen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.

Frist "> Weitere Informationen

Was Eviplera enthält

• Die Wirkstoffe sind Emtricitabin, Rilpivirin und Tenofovirdisoproxil. Jede Eviplera Filmtablette enthält 200 mg Emtricitabin, 25 mg Rilpivirin (als Hydrochlorid) und 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat).
• Die anderen Zutaten sind:
  • Tablettenkern: mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, vorgelatinierte Povidon-Maisstärke, Polysorbat 20, Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat.
  • Filmüberzug: Hypromellose, Indigocarmin-Aluminiumlack, Lactose-Monohydrat, Polyethylenglycol, rotes Eisenoxid, gelborangefarbener Aluminiumlack (E110), Titandioxid und Triacetin.

Wie Eviplera aussieht und Inhalt der Packung

Eviplera Filmtabletten sind violett-rosa, kapselförmig, auf einer Seite mit dem Aufdruck „GSI“ und auf der anderen Seite glatt.

Eviplera ist in Flaschen mit 30 Tabletten und in Packungen mit 3 Flaschen mit jeweils 30 Tabletten erhältlich.

Jede Flasche enthält Kieselgel als Trockenmittel, das zum Schutz der Tabletten in der Flasche aufbewahrt werden muss.

Das Kieselgel ist in einem separaten Beutel oder Glas enthalten und sollte nicht geschluckt werden.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu haben, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.

Weitere Informationen zu Eviplera finden Sie im Reiter „Merkmalsübersicht“. 01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS - 02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG - 03.0 DARREICHUNGSFORM - 04.0 KLINISCHE ANGABEN - 04.1 Anwendungsgebiete - 04.2 Dosierung und Art der Anwendung - 04.3 Gegenanzeigen - 04.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung - 04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und andere Wechselwirkungen - 04.6 Schwangerschaft und Stillzeit - 04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen - 04.8 Nebenwirkungen - 04.9 Überdosierung - 05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN - 05.1 "Pharmakodynamische Eigenschaften - 05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften" - 05.3 Präklinische Daten zur Sicherheit - 06.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN ANGABEN - 06.1 Sonstige Bestandteile - 06.2 Inkompatibilität "- 06.3 Dauer der Haltbarkeit" - 06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung - 06.5 Art der Primärverpackung und Inhalt der Packung - 06.6 Hinweise für die Anwendung und Handhabung - 07.0 INHABER DER GENEHMIGUNG ALLE "INVERKEHRBRINGUNGEN" - 08.0 GENEHMIGUNGSNUMMER - 09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG - 10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTS - 11.0 FÜR FUNKMITTEL, VOLLSTÄNDIGE ANGABEN ZUR INTERNEN STRAHLENDOSIMETRIE - 12.0 ANWEISUNGEN FÜR RADIOPHONE AUF VORÜBERGEHENDE QUALITÄTSPRÜFUNGEN

01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS -

EVIPLERA 200 MG / 25 MG / 245 MG TABLETTEN MIT FILM

02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG -

Jede Filmtablette enthält 200 mg Emtricitabin, 25 mg Rilpivirin (als Hydrochlorid) und 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat).

Hilfsstoffe mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 277 mg Lactose-Monohydrat und 4 µg gelb-orangen Aluminiumlack (E110).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.

03.0 DARREICHUNGSFORM -

Filmtablette.

Violett-rosa, kapselförmige Filmtablette, 19 mm x 8,5 mm groß, mit der Prägung „GSI“ auf einer Seite und glatt auf der anderen Seite.

04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN -

04.1 Anwendungsgebiete -

Eviplera ist angezeigt zur Behandlung von mit dem Humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) infizierten Erwachsenen ohne bekannte Resistenzmutationen im Zusammenhang mit der Klasse der nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI), Tenofovir oder Emtricitrabin und mit einer Viruslast ≤ 100.000 HIV-1-RNA Kopien/ml (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Die Anwendung von Eviplera sollte sich an einer genotypischen Resistenzanalyse und/oder Resistenzanamnese orientieren (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

04.2 Dosierung und Art der Anwendung -

Die Behandlung sollte von einem Arzt mit Erfahrung auf dem Gebiet der HIV-Infektion eingeleitet werden.

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Eviplera beträgt einmal täglich eine Tablette, die oral eingenommen wird. Eviplera muss mit Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Wenn ein Absetzen der Therapie mit einem der Bestandteile von Eviplera angezeigt ist oder die Dosis angepasst werden muss, sind separate Darreichungsformen für Emtricitabin, Rilpivirinhydrochlorid und Tenofovirdisoproxilfumarat erhältlich (siehe Fachinformation dieser Arzneimittel).

Wenn ein Patient eine Eviplera-Dosis innerhalb von 12 Stunden nach der üblichen Einnahmezeit versäumt, sollte er Eviplera so bald wie möglich zu den Mahlzeiten einnehmen und mit dem üblichen Dosierungsschema fortfahren Stunden, sollten Sie die vergessene Dosis nicht einnehmen und einfach mit Ihrem üblichen Dosierungsschema fortfahren.

Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme von Eviplera erbricht, sollte er eine weitere Eviplera-Tablette mit einer Mahlzeit einnehmen. Wenn ein Patient mehr als 4 Stunden nach der Einnahme von Eviplera erbricht, muss er bis zur nächsten üblichen Dosis keine weitere Dosis Eviplera einnehmen.

Dosisanpassung

Wenn Eviplera zusammen mit Rifabutin angewendet wird, wird empfohlen, für die Dauer der gleichzeitigen Anwendung von Rifabutin eine zusätzliche 25-mg-Tablette Rilpivirin gleichzeitig mit Eviplera täglich einzunehmen (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Bevölkerungsgruppen

Senioren

Eviplera wurde bei Patienten über 65 Jahren nicht untersucht. Eviplera sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Die Behandlung mit Eviplera führte zu einem frühen leichten Anstieg des mittleren Serumkreatininspiegels, der im Laufe der Zeit stabil blieb und als klinisch irrelevant angesehen wurde (siehe Abschnitt 4.8).

Begrenzte Daten aus klinischen Studien unterstützen eine einmal tägliche Dosierung von Eviplera bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min). Langzeitdaten zur Sicherheit der Bestandteile Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat von Eviplera bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung wurden jedoch nicht ausgewertet. Daher sollte Eviplera bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung die potenziellen Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eviplera wird nicht empfohlen bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance

Leberfunktionsstörung

Es liegen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Eviplera bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Turcotte (CPT) Grad A oder B) vor. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Eviplera erforderlich. Eviplera sollte bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden Eviplera wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Grad C) nicht untersucht. Eviplera wird daher bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Wenn die Behandlung mit Eviplera bei Patienten mit einer Koinfektion mit HIV und dem Hepatitis-B-Virus (HBV) abgebrochen wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Hepatitis-Exazerbationen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eviplera bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.Die derzeit verfügbaren Daten sind in Abschnitt 5.2 beschrieben, es kann jedoch keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Art der Verabreichung

Eviplera sollte einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Es wird empfohlen, Eviplera im Ganzen mit etwas Wasser zu schlucken. Die Filmtablette darf nicht gekaut, zerkleinert oder geteilt werden, da dies die Resorption von Eviplera beeinträchtigen kann.

04.3 Kontraindikationen -

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Eviplera darf nicht zusammen mit den folgenden Arzneimitteln angewendet werden, da eine signifikante Verringerung der Rilpivirin-Plasmakonzentrationen auftreten kann (aufgrund der Induktion von CYP3A-Enzymen oder eines erhöhten pH-Werts im Magen), was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Eviplera führen könnte:

• die Antikonvulsiva Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin;

• die antimikrobiellen Wirkstoffe Rifampicin, Rifapentin;

• Protonenpumpenhemmer wie Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol;

• das systemische Glukokortikoid Dexamethason, außer als Einzeldosisbehandlung;

• Johanniskraut / Hypericum (Hypericum perforatum).

04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung -

Obwohl gezeigt wurde, dass eine wirksame Virussuppression mit antiretroviraler Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung signifikant reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Es sollten Vorkehrungen getroffen werden, um eine Übertragung gemäß den nationalen Richtlinien zu verhindern.

Virologisches Versagen und Resistenzentwicklung

Eviplera wurde bei Patienten mit vorherigem virologischen Versagen einer anderen antiretroviralen Therapie nicht untersucht. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Anwendung bei Patienten zu rechtfertigen, bei denen eine vorherige NNRTI-Behandlung fehlgeschlagen ist Die Anwendung von Eviplera sollte sich an einer Resistenzanalyse und/oder einer Resistenzanamnese orientieren (siehe Abschnitt 5.1).

In einer gepoolten Wirksamkeitsanalyse der beiden klinischen Phase-III-Studien (C209 [ECHO] und C215 [THRIVE]) nach 96 Wochen wurden mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Rilpivirin behandelte Patienten mit einer Ausgangsviruslast von > 100.000 Kopien HIV-1-RNA/ ml hatten ein höheres Risiko für virologisches Versagen (17,6 % mit Rilpivirin versus 7,6 % mit Efavirenz) als Patienten mit einer Ausgangsviruslast ≤ 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml (5,9 % mit Rilpivirin versus 2,4 % mit Efavirenz). Die virologische Versagensrate bei mit Emtricitabin / Tenofovirdisoproxilfumarat + Rilpivirin behandelten Patienten in Woche 48 und Woche 96 betrug 9,5% bzw. 11,5%, während die Rate im Emtricitabin / Tenofovir-Arm Disoproxilfumarat + Efavirenz 4,2% bzw. 5,1% betrug Der Unterschied zwischen Rilpivirin und Efavirenz in der Inzidenz neuer virologischer Versagen, die in den Analysen von Woche 48 bis Woche 96 beobachtet wurden, war statistisch nicht signifikant. Patienten mit einer Ausgangsviruslast von > 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml, bei denen ein virologisches Versagen auftrat, hatten eine höhere Rate an behandlungsbedingten Resistenzen gegen die NNRTI-Klasse. Mehr Patienten, bei denen unter Rilpivirin ein virologisches Versagen auftrat, entwickelten eine Resistenz im Zusammenhang mit Lamivudin/Emtricitabin als diejenigen, bei denen es unter Efavirenz auftrat (siehe Abschnitt 5.1).

Herz-Kreislauf-Effekte

Bei supratherapeutischen Dosen (75 mg und 300 mg einmal täglich) wurde Rilpivirin mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls im Elektrokardiogramm (EKG) in Verbindung gebracht (siehe Abschnitte 4.5, 4.8 und 5.2). Rilpivirin in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich hat keine klinisch relevante Wirkung auf das QTc. Eviplera sollte mit Vorsicht angewendet werden, wenn es zusammen mit Arzneimitteln mit bekanntem Risiko für Torsade de Pointes angewendet wird.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Eviplera darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Emtricitabin, Tenofovirdisoproxilfumarat, Tenofoviralafenamid oder andere Cytidin-Analoga wie Lamivudin enthalten (siehe Abschnitt 4.5). Eviplera sollte nicht gleichzeitig mit Rilpivirinhydrochlorid angewendet werden, es sei denn, dies ist für eine Dosisanpassung bei der Dosierung mit Rifabutin erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5) Eviplera sollte nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Eviplera und Didanosin wird nicht empfohlen, da die Exposition gegenüber Didanosin nach gleichzeitiger Anwendung mit Tenofovirdisoproxilfumarat signifikant ansteigt und das Risiko von Didanosin-bedingten Nebenwirkungen erhöht (siehe Abschnitt 4.5) Selten Pankreatitis und Laktatazidose, manchmal tödlich, gemeldet worden.

Nierenfunktionsstörung

Eviplera wird bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance .) nicht empfohlen

Nach Einleitung mehrerer oder hochdosierter nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAIDs) wurden Fälle von akutem Nierenversagen bei Patienten berichtet, die mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelt wurden und Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung aufwiesen NSAIDs sollte die Nierenfunktion angemessen überwacht werden.

Bei der Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat in der klinischen Praxis wurden Fälle von Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, erhöhtem Kreatinin, Hypophosphatämie und proximaler Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Messung der Kreatinin-Clearance wird bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Eviplera empfohlen und die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) sollte nach zwei bis vier Behandlungswochen, nach drei Behandlungsmonaten und danach alle drei bis sechs Monate überwacht werden Patienten ohne Nierenrisikofaktoren. Bei Patienten, bei denen das Risiko einer Nierenfunktionsstörung besteht, ist eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Wenn Serumphosphat Blutzucker und Kalium und Glukose im Urin ist (siehe Abschnitt 4.8, proximale Tubulopathie). Da Eviplera ein Kombinationsarzneimittel ist und das Dosisintervall der einzelnen Komponenten nicht geändert werden kann, sollte die Behandlung mit Eviplera bei Patienten mit einer bestätigten Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min oder mit einem Abfall des Serumphosphatspiegels auf . abgebrochen werden

Auswirkungen auf den Knochen

Eine Teilstudie durch Dual-Energy-Röntgen-Absorptiometrie (Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie, DEXA) für beide Phase-III-Studien (C209 und C215) untersuchte die Wirkung von Rilpivirin im Vergleich zur Kontrolle insgesamt und gemäß dem Ausgangsschema auf Veränderungen der Dichte

Knochenmineral (Knochenmineraldichte, BMD) und Knochenmineralgehalt (Knochenmineralgehalt, BMC) des Gesamtorganismus in Woche 48 und Woche 96. Die DEXA-Unterstudien zeigten, dass die leichten, aber statistisch signifikanten Verringerungen der BMD und BMC des Gesamtorganismus gegenüber dem Ausgangswert für Rilpivirin und die Kontrolle in Woche 48 und Woche 96 ähnlich waren. Es gab keine Unterschiede der Veränderung der Gesamtkörper-BMD und -BMC gegenüber dem Ausgangswert von Rilpivirin im Vergleich zur Kontrolle in der Gesamtpopulation und bei Patienten, die mit einem Hintergrundregime einschließlich Tenofovirdisoproxilfumarat behandelt wurden.

In einer 144-wöchigen kontrollierten Studie, in der Tenofovirdisoproxilfumarat mit Stavudin in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei antiretroviral-naiven Patienten verglichen wurde, wurde in beiden Gruppen eine leichte Abnahme der Knochendichte der Hüfte und der Wirbelsäule beobachtet Die Ausgangswerte der Knochenbiomarker waren in der Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe in Woche 144 signifikant höher. Nach 144 Behandlungswochen bestand jedoch kein erhöhtes Risiko für Frakturen oder Hinweise auf relevante Knochenanomalien.

In anderen Studien (prospektiv und im Querschnitt) wurde die stärkste Abnahme der BMD bei Patienten beobachtet, die mit Tenofovirdisoproxilfumarat im Rahmen einer Therapie mit einem geboosterten Proteasehemmer behandelt wurden. Für Patienten mit Osteoporose, die ein hohes Frakturrisiko haben, sollten alternative Behandlungsschemata in Betracht gezogen werden.

Knochenanomalien (die selten zu Frakturen führen) können mit einer proximalen Nierentubulopathie in Verbindung gebracht werden (siehe Abschnitt 4.8). Bei Verdacht auf Knochenanomalien sollte eine entsprechende Beratung gesucht werden.

HIV-Patienten, die mit dem Hepatitis-B- oder -C-Virus koinfiziert sind

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Therapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und lebensbedrohliche Lebernebenwirkungen.

Ärzte sollten sich auf die aktuellen Therapierichtlinien zur optimalen Behandlung einer HIV-Infektion bei Patienten mit HBV-Koinfektion beziehen.

Bei gleichzeitiger antiviraler Therapie bei Hepatitis B oder C beachten Sie bitte auch die entsprechende Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels dieser Arzneimittel.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eviplera zur Behandlung einer chronischen HBV-Infektion ist nicht erwiesen. Emtricitabin und Tenofovir erwiesen sich in pharmakodynamischen Studien einzeln und in Kombination als wirksam gegen HBV (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die mit HIV und HBV koinfiziert sind, kann das Absetzen der Eviplera-Therapie mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis einhergehen. Patienten mit einer HIV- und HBV-Koinfektion, die die Anwendung von Eviplera abgebrochen haben, sollten engmaschig mit a nachverfolgen sowohl klinisch als auch im Labor, für mindestens mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung. Gegebenenfalls kann eine Wiederaufnahme der Hepatitis-B-Therapie gerechtfertigt sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Absetzen der Behandlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation der Hepatitis nach der Behandlung zu Leberdekompensation.

Leber erkrankung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eviplera bei Patienten mit zugrunde liegender signifikanter Leberfunktionsstörung sind nicht erwiesen Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht Emtricitabin wird nicht signifikant durch Leberenzyme metabolisiert, daher sollte die Wirkung einer möglichen Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Grad A oder B) ist keine Dosisanpassung von Rilpivirinhydrochlorid erforderlich Rilpivirinhydrochlorid wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Grad C) nicht untersucht Patienten mit Leberfunktionsstörung und für diese Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist es unwahrscheinlich, dass eine Dosisanpassung von Eviplera erforderlich ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Eviplera sollte bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (CPT-Grad B) mit Vorsicht angewendet werden und wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Grad C) nicht empfohlen.

Patienten mit vorbestehender Leberfunktionsstörung, einschließlich chronischer aktiver Hepatitis, während einer antiretroviralen Kombinationstherapie (antiretrovirale Kombinationstherapie, CART) zeigen eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen und sollten gemäß der üblichen klinischen Praxis überwacht werden. Wenn bei diesen Patienten eine Verschlechterung der Lebererkrankung auftritt, sollte die Behandlung abgebrochen oder abgebrochen werden.

Schwere Hautreaktionen

Nach Markteinführung von Eviplera wurden Fälle von schweren Hautreaktionen mit systemischen Symptomen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hautausschlag, begleitet von Fieber, Blasenbildung, Konjunktivitis, Angioödem, erhöhten Leberfunktionswerten und/oder Eosinophilie, berichtet Absetzen von Eviplera. Sobald schwere Haut- und/oder Schleimhautreaktionen beobachtet werden, sollte Eviplera abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Gewicht und Stoffwechselparameter

Während einer antiretroviralen Therapie kann es zu einer Erhöhung des Gewichts und der Blutspiegel von Lipiden und Glukose kommen. Solche Veränderungen können teilweise mit der Krankheitskontrolle und dem Lebensstil zusammenhängen. Bei Lipiden gibt es in einigen Fällen Hinweise auf einen Behandlungseffekt, während es bei der Gewichtszunahme keine eindeutigen Hinweise auf eine bestimmte Behandlung gibt. Zur Überwachung der Blutfett- und Blutzuckerwerte wird auf etablierte Leitlinien zur Behandlung von HIV verwiesen, Störungen des Fettstoffwechsels müssen klinisch angemessen behandelt werden.

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero

Nucleos (t) idic-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaß beeinflussen, am stärksten ausgeprägt bei Stavudin, Didanosin und Zidovudin. Es gibt Berichte über mitochondriale Dysfunktion bei exponierten HIV-negativen Säuglingen, in utero und/oder nach der Geburt zu Nukleosid-Analoga; diese betrafen hauptsächlich Therapieschemata, die Zidovudin enthielten. Die wichtigsten berichteten Nebenwirkungen sind hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, Hyperlipasämie). Diese Ereignisse waren oft vorübergehend. Spät einsetzende neurologische Störungen (Hypertonie, Krämpfe, Verhaltensanomalien) wurden selten berichtet. Es ist derzeit nicht bekannt, ob diese neurologischen Störungen vorübergehend oder dauerhaft sind. Diese Ergebnisse müssen für jedes exponierte Kind berücksichtigt werden in utero zu nukleosen (t) idischen Analoga mit schweren klinischen Manifestationen unbekannter Ätiologie, insbesondere neurologischen Manifestationen. Diese Ergebnisse ändern nicht die aktuellen nationalen Empfehlungen für den Einsatz einer antiretroviralen Therapie bei Schwangeren zur Verhinderung einer vertikalen HIV-Übertragung.

Immunreaktivierungssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zum Zeitpunkt der Einleitung einer CART kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder restliche opportunistische Erreger auftreten, die schwere klinische Zustände verursachen oder die Symptome verschlimmern. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn einer CART beobachtet, relevante Beispiele hierfür sind Cytomegalovirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumonie.

Pneumocystis jirovecii. Alle entzündlichen Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls eine Behandlung eingeleitet werden.

Im Zusammenhang mit der Immunreaktivierung wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow) berichtet; die aufgezeichnete Zeit bis zum Auftreten ist jedoch variabler und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Osteonekrose

Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell angesehen wird (einschließlich der Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwerer Immunsuppression, einem höheren Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition von CART berichtet Es wird empfohlen, bei Gelenkbeschwerden, Schmerzen und Steifheit oder Bewegungsschwierigkeiten einen Arzt aufzusuchen.

Senioren

Eviplera wurde bei Patienten über 65 Jahren nicht untersucht. Bei älteren Patienten ist eine eingeschränkte Nierenfunktion wahrscheinlicher, daher sollte die Behandlung mit Eviplera bei älteren Patienten mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Hilfsstoffe

Eviplera enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Eviplera enthält einen Farbstoff namens gelb-orangefarbener Aluminiumlack (E110), der allergische Reaktionen hervorrufen kann.

04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen -

Da Eviplera Emtricitabin, Rilpivirinhydrochlorid und Tenofovirdisoproxilfumarat enthält, können alle mit diesen Wirkstoffen beobachteten Wechselwirkungen auch mit Eviplera auftreten. Wechselwirkungsstudien mit diesen Wirkstoffen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Rilpivirin wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 (CYP3A) metabolisiert. Arzneimittel, die CYP3A induzieren oder hemmen, können daher die Clearance von Rilpivirin beeinflussen (siehe Abschnitt 5.2).

Begleittherapien kontraindiziert

Es wurde beobachtet, dass die gleichzeitige Anwendung von Eviplera und CYP3A-induzierenden Arzneimitteln zu verringerten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führt, was möglicherweise zu einem Verlust der therapeutischen Wirksamkeit von Eviplera führen könnte (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurde beobachtet, dass die gleichzeitige Anwendung von Eviplera mit Protonenpumpenhemmern aufgrund eines erhöhten Magen-pH-Werts zu verringerten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führt, was möglicherweise zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Eviplera führen kann (siehe Abschnitt 4.3).

Begleittherapien nicht empfohlen

Eviplera darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Emtricitabin, Tenofovirdisoproxilfumarat oder Tenofoviralafenamid enthalten. Eviplera sollte nicht gleichzeitig mit Rilpivirinhydrochlorid angewendet werden, es sei denn, es ist eine Dosisanpassung bei der Verabreichung von Rifabutin erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Aufgrund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin sollte Eviplera nicht gleichzeitig mit anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin (siehe Abschnitt 4.4) und nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.

Didanosin

Die gleichzeitige Anwendung von Eviplera und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und Tabelle 1).

Über die Niere ausgeschiedene Arzneimittel

Da Emtricitabin und Tenofovir hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Eviplera mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion herabsetzen oder um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren (z. B. Cidofovir), die Serumkonzentrationen von Emtricitabin, Tenofovir und/oder anderen gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln erhöhen Produkte.

Die Anwendung von Eviplera sollte bei gleichzeitiger oder kürzlicher Anwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln vermieden werden. Einige Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2 (auch Aldesleukin genannt).

Andere NNRTIs

Die gleichzeitige Anwendung von Eviplera mit anderen NNRTIs wird nicht empfohlen.

Begleittherapien, bei denen Vorsicht geboten ist

Inhibitoren von Cytochrom-P450-Enzymen

Es wurde beobachtet, dass die gleichzeitige Anwendung von Eviplera mit Arzneimitteln, die die Aktivität von CYP3A-Enzymen hemmen, die Rilpivirin-Plasmakonzentrationen erhöht.

Medikamente, die das QT-Intervall verlängern

Eviplera sollte mit Vorsicht angewendet werden, wenn es zusammen mit einem Arzneimittel mit bekanntem Risiko für Torsade de Pointes angewendet wird. Über mögliche pharmakodynamische Wechselwirkungen zwischen Rilpivirin und Arzneimitteln, die das QTc-Intervall des Elektrokardiogramms verlängern, liegen begrenzte Informationen vor. In einer Studie an gesunden Probanden wurde gezeigt, dass supratherapeutische Dosen von Rilpivirin (75 mg einmal täglich und 300 mg einmal täglich) das EKG-QTc-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 5.1).

P-Glykoprotein-Substrate

Rilpivirin hemmt in vitro Glykoprotein P (IC50 gleich 9,2 mcM). In einer klinischen Studie hatte Rilpivirin keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin. Es kann jedoch nicht vollständig ausgeschlossen werden, dass Rilpivirin die Exposition gegenüber anderen Arzneimitteln erhöhen kann, die durch P-Glykoprotein transportiert werden und empfindlicher auf eine intestinale P-Glykoprotein-Hemmung reagieren (z. B. Dabigatranetexilat).

Rilpivirin ist ein Inhibitor in vitro des Förderbandes MATE-2K mit einem IC50 von

Andere Interaktionen

Wechselwirkungen zwischen Eviplera oder seiner Einzelkomponente(n) und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in Tabelle 1 unten aufgeführt ("Zunahme wird als" ↑ " bezeichnet, Abnahme als " ", keine Änderung als " ↔ ") .

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen Eviplera oder seiner Einzelkomponente(n) und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach Anwendungsgebiet Auswirkungen auf den Drogenspiegel. Mittlere prozentuale Veränderung von AUC, Cmax, Cmin Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Eviplera® ANTI-INFEKTIVEN Antiretrovirale Medikamente Nukleosid- oder Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI / N [t] RTI) Didanosin / Emtricitabin Interaktion nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Eviplera und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Didanosin (400 mg einmal täglich) / Rilpivirin 1 Didanosin: AUC: ↑ 12 % Cmin: nicht bestimmt Cmax: Rilpivirin: AUC: Cmin: ↔ Cmax: Didanosin / Tenofovir Disproxilfumarat Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Didanosin führt zu einer 40-60%igen Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Didanosin, was das Risiko von Didanosin-bedingten Nebenwirkungen erhöhen kann Selten wurde über Pankreatitis und Laktatazidose, manchmal mit tödlichem Ausgang, berichtet -Die Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Didanosin in einer Tagesdosis von 400 mg war mit einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellzahl verbunden, möglicherweise aufgrund einer „intrazellulären Interaktion, die die Spiegel von phosphoryliertem (aktivem) Didanosin erhöht“. Die Reduzierung der Dosis von Didanosin zusammen mit Tenofovirdisoproxilfumarat auf 250 mg wurde in vielen Kombinationen, die zur Behandlung einer HIV-1-Infektion getestet wurden, mit einer „hohen Rate virologischer Versagen“ in Verbindung gebracht. Protease-Inhibitoren (PIs) – verstärkt (bei gleichzeitiger Gabe von niedrig dosiertem Ritonavir) Atazanavir / Ritonavir / Emtricitabin Interaktion nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir-geboostertem Eviplera und PI führt zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin (Hemmung der CYP3A-Enzyme). Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Atazanavir / Ritonavir / Rilpivirin Interaktion nicht untersucht. Atazanavir (300 mg einmal täglich) / Ritonavir (100 mg einmal täglich) / Tenofovirdisoproxilfumarat (300 mg einmal täglich) Atazanavir: AUC: ↓ 25 % Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26 % Tenofovir: AUC: ↑ 37 % Cmax: ↑ 34 % Cmin: ↑ 29% Darunavir / Ritonavir / Emtricitabin Interaktion nicht untersucht. Darunavir (800 mg einmal täglich) / Ritonavir (100 mg einmal täglich) / Rilpivirin1 Darunavir: AUC: Cmin: ↓ 11% Cmax: Rilpivirin: AUC: ↑ 130 % Cmin: ↑ 178% Cmax: ↑ 79 % Darunavir (300 mg einmal täglich) / Ritonavir (100 mg einmal täglich) / Tenofovirdisoproxilfumarat (300 mg einmal täglich) Darunavir: AUC: Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 22 % Cmin: ↑ 37% Lopinavir / Ritonavir / Emtricitabin Interaktion nicht untersucht. Lopinavir (400 mg zweimal täglich) / Ritonavir (100 mg zweimal täglich) / Rilpivirin1 (Weichkapsel) Lopinavir: AUC: Cmin: ↓ 11% Cmax: Rilpivirin: AUC: ↑ 52 % Cmin: ↑ 74 % Cmax: ↑ 29 % Lopinavir (400 mg zweimal täglich) / Ritonavir (100 mg zweimal täglich) / Tenofovirdisoproxilfumarat (300 mg einmal täglich) Lopinavir / Ritonavir: AUC: Cmax: Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 32 % Cmax: Cmin: ↑ 51 %) CCR5-Antagonisten Maraviroc / Emtricitabin Interaktion nicht untersucht. Es werden keine klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen erwartet. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Maraviroc / Rilpivirin Interaktion nicht untersucht. Maraviroc (300 mg zweimal täglich) / Tenofovirdisoproxilfumarat (300 mg einmal täglich) AUC: Cmax: Tenofovir-Konzentrationen nicht gemessen, keine Wirkung erwartet Inhibitoren der Integrase-Strangtransferaktivität Raltegravir / Emtricitabin Interaktion nicht untersucht. Es werden keine klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen erwartet. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Raltegravir / Rilpivirin Raltegravir: AUC: ↑ 9 % Cmin: ↑ 27% Cmax: ↑ 10 % Rilpivirin: AUC: Cmin: ↔ Cmax: Raltegravir (400 mg zweimal täglich) / Tenofovirdisoproxilfumarat Raltegravir: AUC: ↑ 49 % C12h: ↑ 3% Cmax: ↑ 64 % (Wechselwirkungsmechanismus unbekannt) Tenofovir: AUC: ↓ 10 % C12h: ↓ 13% Cmax: ↓ 23% Antivirale Mittel des Hepatitis-C-Virus (HCV) Ledipasvir / Sofosbuvir (90 mg / 400 mg einmal täglich) / Emtricitabin / Rilpivirin / Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg / 25 mg / 300 mg einmal täglich) Ledipasvir: Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Eine erhöhte Tenofovir-Exposition kann Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Tenofovirdisoproxilfumarat verstärken, einschließlich Nierenerkrankungen Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). AUC: Cmax: Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: Cmax: GS-3310074: AUC: Cmax: Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: Cmax: Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: Cmax: Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40 % Cmax: Cmin: ↑ 91 % Sofosbuvir / Emtricitabin Interaktion nicht untersucht. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Sofosbuvir (400 mg einmal täglich) / Rilpivirin (25 mg einmal täglich) Sofosbuvir: AUC: Cmax: ↑ 21% GS-3310074: AUC: Cmax: Rilpivirin: AUC: Cmax: Cmin: ↔ Sofosbuvir / Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktion nicht untersucht. Ribavirin / Tenofovirdisoproxilfumarat Ribavirin: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. AUC: Cmax: Cmin: NC Telaprevir (750 mg alle 8 Stunden) / Rilpivirin Telaprevir: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. AUC: ↓ 5 % Cmin: ↓ 11% Cmax: ↓ 3% Rilpivirin: AUC: ↑ 78 % Cmin: ↑ 93% Cmax: ↑ 49 % Antivirale Mittel Herpesvirus Famciclovir / Emtricitabin Famciclovir: Es ist keine Dosisanpassung erforderlich AUC: Cmax: Cmin: NC Emtricitabin: AUC: Cmax: Cmin: NC Antimykotika Ketoconazol / Emtricitabin Interaktion nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Eviplera mit Azol-Antimykotika kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen (Hemmung der CYP3A-Enzyme).Bei einer Dosis von 25 mg Rilpivirin ist keine Dosisanpassung erforderlich. Ketoconazol (400 mg einmal täglich) / Rilpivirin1 Fluconazol2 Itraconazol2 Posaconazol2 Voriconazol2 Ketoconazol: AUC: ↓ 24 % Cmin: ↓ 66 % Cmax: Rilpivirin: AUC: ↑ 49 % Cmin: ↑ 76 % Cmax: ↑ 30% Ketoconazol / Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktion nicht untersucht. Antimykobakterien Rifabutin / Emtricitabin Interaktion nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung führt wahrscheinlich zu einer signifikanten Verringerung der Rilpivirin-Plasmakonzentration (Induktion von CYP3A-Enzymen). Bei gleichzeitiger Anwendung von Eviplera mit Rifabutin wird empfohlen, für die Dauer der gleichzeitigen Anwendung von Rifabutin eine zusätzliche 25-mg-Tablette Rilpivirin gleichzeitig mit Eviplera täglich einzunehmen. Rifabutin (300 mg einmal täglich) / Rilpivirin3 Rifabutin (300 mg einmal täglich) / Rilpivirin (25 mg einmal täglich) Rifabutin (300 mg einmal täglich) / Rilpivirin (50 mg einmal täglich) Rifabutin: AUC: Cmin: ↔ Cmax: 25-O-Desacetyl-Rifabutin: AUC: Cmin: ↔ Cmax: Rilpivirin: AUC: ↓ 42 % Cmin: ↓ 48% Cmax: ↓ 31 % Rilpivirin: AUC: ↑ 16 % * Cmin: ↔ * Cmax: ↑ 43 % * * im Vergleich zu 25 mg Rilpivirin einmal täglich allein Rifabutin / Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktion nicht untersucht Rifampicin / Emtricitabin Interaktion nicht untersucht. Eviplera sollte nicht in Kombination mit Rifampicin angewendet werden, da die gleichzeitige Anwendung wahrscheinlich zu einer signifikanten Verringerung der Rilpivirin-Plasmakonzentrationen (Induktion von CYP3A-Enzymen) führt. Dies kann zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Eviplera führen (siehe Abschnitt 4.3). Rifampicin (600 mg einmal täglich) / Rilpivirin 1 Rifampicin: AUC: Cmin: nicht bestimmt Cmax: 25-Desacetyl-Rifampicin: AUC: ↓ 9 % Cmin: nicht bestimmt Cmax: Rilpivirin: AUC: ↓ 80 % Cmin: ↓ 89 % Cmax: ↓ 69 % Rifampicin (600 mg einmal täglich) / Tenofovirdisoproxilfumarat (300 mg einmal täglich) Rifampicin: AUC: Cmax: Tenofovir: AUC: Cmax: Rifapentin 2 Wechselwirkungen mit einem der Bestandteile von Eviplera wurden nicht untersucht. Eviplera sollte nicht in Kombination mit Rifapentin angewendet werden, da die gleichzeitige Anwendung wahrscheinlich zu einer signifikanten Verringerung der Rilpivirin-Plasmakonzentrationen (Induktion von CYP3A-Enzymen) führt. Dies kann zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Eviplera führen (siehe Abschnitt 4.3). Makrolid-Antibiotika Clarithromycin Erythromycin Wechselwirkungen mit einem der Bestandteile von Eviplera wurden nicht untersucht. Die Kombination von Eviplera mit diesen Makrolid-Antibiotika kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen (Hemmung der CYP3A-Enzyme).Wenn möglich, sollten Alternativen wie Azithromycin in Betracht gezogen werden. ANTIKONVULSIVANTIEN Carbamazepin Oxcarbazepina Phenobarbital Phenytoin Wechselwirkungen mit einem der Bestandteile von Eviplera wurden nicht untersucht. Eviplera sollte nicht in Kombination mit diesen Antikonvulsiva angewendet werden, da eine gleichzeitige Anwendung zu einer signifikanten Verringerung der Rilpivirin-Plasmakonzentrationen (Induktion von CYP3A-Enzymen) führen kann. Dies kann zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Eviplera führen (siehe Abschnitt 4.3). GLUKOKORTIKIDE Dexamethason (systemisch, außer Einzeldosis) Wechselwirkungen mit einem der Bestandteile von Eviplera wurden nicht untersucht. Eviplera sollte nicht in Kombination mit systemischem Dexamethason (außer Einzeldosis) angewendet werden, da eine gleichzeitige Anwendung zu einer signifikanten dosisabhängigen Verringerung der Rilpivirin-Plasmakonzentrationen (Induktion von CYP3A-Enzymen) führen kann. Dies kann zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Eviplera führen (siehe Abschnitt 4.3) Alternativen sollten in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Langzeitanwendung. PROTONENPUMPENHEMMER Omeprazol / Emtricitabin Interaktion nicht untersucht. Eviplera sollte nicht in Kombination mit Protonenpumpenhemmern angewendet werden, da die gleichzeitige Anwendung wahrscheinlich zu einer signifikanten Verringerung der Rilpivirin-Plasmakonzentrationen (verminderte Resorption, erhöhter pH-Wert im Magen) führen kann, was zu einem Wirkungsverlust führen kann 4.3). Omeprazol (20 mg einmal täglich) / Rilpivirin1 Lansoprazol2 Rabeprazol2 Pantoprazol2 Esomeprazol2 Omeprazol: AUC: ↓ 14 % Cmin: nicht bestimmt Cmax: ↓ 14 % Rilpivirin: AUC: ↓ 40 % Cmin: ↓ 33% Cmax: ↓ 40% Omeprazol / Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktion nicht untersucht. H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Famotidin / Emtricitabin Interaktion nicht untersucht. Die Kombination von Eviplera mit H2-Rezeptor-Antagonisten sollte mit besonderer Vorsicht angewendet werden, da eine gleichzeitige Anwendung zu einer signifikanten Verringerung der Rilpivirin-Plasmakonzentrationen führen kann (verminderte Resorption, erhöhter pH-Wert im Magen). Es dürfen nur H2-Rezeptor-Antagonisten verwendet werden, die einmal täglich verabreicht werden können. Bei H2-Rezeptor-Antagonisten sollte ein strenges Dosierungsschema angewendet werden, das mindestens 12 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach Eviplera eingenommen wird. Famotidin (40 mg Einzeldosis, eingenommen 12 Stunden vor Rilpivirin) / Rilpivirin1 Cimetidin2 Nizatidin2 Ranitidin2 Rilpivirin: AUC: ↓ 9 % Cmin: nicht bestimmt Cmax: Famotidin (40 mg Einzeldosis 2 Stunden vor Rilpivirin eingenommen) / Rilpivirin1 Rilpivirin: AUC: ↓ 76 % Cmin: nicht bestimmt Cmax: ↓ 85 % Famotidin (40 mg Einzeldosis 4 Stunden nach Rilpivirin eingenommen) / Rilpivirin1 Rilpivirin: AUC: ↑ 13 % Cmin: nicht bestimmt Cmax: ↑ 21% Famotidin / Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktion nicht untersucht. Antazida (z. B. Aluminium- oder Magnesiumhydroxid, Calciumcarbonat) Wechselwirkungen mit einem der Bestandteile von Eviplera wurden nicht untersucht. Die Kombination von Eviplera mit Antazida sollte mit Vorsicht angewendet werden, da eine gleichzeitige Anwendung zu einer signifikanten Verringerung der Rilpivirin-Plasmakonzentrationen führen kann (verminderte Resorption, erhöhter pH-Wert im Magen). Antazida sollten mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach Eviplera verabreicht werden. Narkotika-Analgetika Methadon / Emtricitabin Interaktion nicht untersucht. Zu Beginn der gleichzeitigen Anwendung von Methadon und Eviplera ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es wird jedoch eine klinische Überwachung empfohlen, da die Methadon-Erhaltungstherapie bei einigen Patienten möglicherweise angepasst werden muss. Methadon (60-100 mg einmal täglich, personalisierte Dosis) / Rilpivirin R (-) Methadon: AUC: ↓ 16 % Cmin: ↓ 22% Cmax: ↓ 14 % Rilpivirin: AUC: ↔ * Cmin: ↔ * Cmax: ↔ * * basierend auf historischen Daten Methadon / Tenofovirdisoproxilfumarat Methadon: AUC: Cmin: ↔ Cmax: Tenofovir: AUC: Cmin: ↔ Cmax: ANALGESIKA Paracetamol / Emtricitabin Interaktion nicht untersucht. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Paracetamol (500 mg Einzeldosis) / Rilpivirin1 Paracetamol: AUC: Cmin: nicht bestimmt Cmax: Rilpivirin: AUC: Cmin: ↑ 26 % Cmax: Paracetamol / Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktion nicht untersucht. MÜNDLICHE VERHÜTUNGSMITTEL Ethinylestradiol / Norethindron / Emtricitabin Interaktion nicht untersucht. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Ethinylestradiol (0,035 mg einmal täglich) / Rilpivirin Norethindron (1 mg einmal täglich) / Rilpivirin Ethinylestradiol: AUC: Cmin: ↔ Cmax: ↑ 17 % Norethindron: AUC: Cmin: ↔ Cmax: Rilpivirin: AUC: ↔ * Cmin: ↔ * Cmax: ↔ * * basierend auf historischen Daten Ethinylestradiol / Norethindron / Tenofovirdisoproxilfumarat Ethinylestradiol: AUC: Cmax: Tenofovir: AUC: Cmax: Norgestimat / Ethinylestradiol / Tenofovirdisoproxilfumarat Geschätzte: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. AUC: Cmax: Cmin: NC Ethinylestradiol: AUC: Cmax: Cmin: ↔ ANTIARITHMIK Digoxin / Emtricitabin Interaktion nicht untersucht. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Digoxin / Rilpivirin Digoxin: AUC: Cmin: nicht bestimmt Cmax: Digoxin / Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktion nicht untersucht. ANTICOAGULANTS Dabigatranetexilat Wechselwirkungen mit einem der Bestandteile von Eviplera wurden nicht untersucht. Ein Risiko erhöhter Plasmakonzentrationen von Dabigatran (Hemmung des intestinalen P-Glykoproteins) kann nicht ausgeschlossen werden. Die Kombination von Eviplera und Dabigatranetexilat sollte mit Vorsicht angewendet werden. IMMUNSUPPRESSOREN Tacrolimus / Tenofovirdisoproxilfumarat / Emtricitabin Tacrolimus: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. AUC: Cmax: Cmin: NC Emtricitabin: AUC: Cmax: Cmin: NC Tenofovir: AUC: Cmax: Cmin: NC ANTIDIBETIKA Metformin / Emtricitabin Interaktion nicht untersucht. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Metformin (850 mg Einzeldosis) / Rilpivirin Metformin: AUC: Cmin: nicht bestimmt Cmax: Metformin / Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktion nicht untersucht. KRÄUTERPRODUKTE Johanniskraut / Hypericum (Hypericum perforatum) Wechselwirkungen mit einem der Bestandteile von Eviplera wurden nicht untersucht. Eviplera sollte nicht in Kombination mit Hypericum-haltigen Arzneimitteln angewendet werden, da eine gleichzeitige Anwendung zu einer signifikanten Verringerung der Rilpivirin-Plasmakonzentrationen führen kann. Dies kann zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Eviplera führen (siehe Abschnitt 4.3). INHIBITOREN DER HMG Co-A REDUKTASE Atorvastatin / Emtricitabin Interaktion nicht untersucht. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Atorvastatin (40 mg einmal täglich) / Rilpivirin 1 Atorvastatin: AUC: Cmin: ↓ 15% Cmax: ↑ 35 % Rilpivirin: AUC: Cmin: ↔ Cmax: ↓ 9% Atorvastatin / Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktion nicht untersucht. TYP 5 PHOSPHODIESTERASE-INHIBITOREN (PDE-5) Sildenafil / Emtricitabin Interaktion nicht untersucht. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Sildenafil (50 mg Einzeldosis) / Rilpivirin1 Vardenafil2 Tadalafil2 Sildenafil: AUC: Cmin: nicht bestimmt Cmax: Rilpivirin: AUC: Cmin: ↔ Cmax: Sildenafil / Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktion nicht untersucht.

NC = nicht berechnet

1 Diese Wechselwirkungsstudie wurde mit einer höheren Rilpivirin-Hydrochlorid-Dosis durchgeführt, als für die Bewertung der maximalen Wirkung auf das gleichzeitig angewendete Arzneimittel empfohlen wurde. Die Dosierungsempfehlung gilt für die empfohlene Rilpivirin-Dosis von 25 mg einmal täglich.

2 Dies sind Arzneimittel der Klasse, für die ähnliche Wechselwirkungen zu erwarten sind.

3 Diese Wechselwirkungsstudie wurde mit einer höheren Rilpivirin-Hydrochlorid-Dosis durchgeführt, als für die Bewertung der maximalen Wirkung auf das gleichzeitig angewendete Arzneimittel empfohlen wurde.

4 Der wichtigste zirkulierende Metabolit von Sofosbuvir.

04.6 Schwangerschaft und Stillzeit -

Frauen im gebärfähigen Alter / Verhütung bei Männern und Frauen

Die Anwendung von Eviplera muss von der Anwendung wirksamer Kontrazeptiva begleitet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien zu Eviplera oder seinen Bestandteilen bei Schwangeren vor. Es liegen keine oder nur begrenzte Daten (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) zur Anwendung von Rilpivirin bei schwangeren Frauen vor. Eine große Menge an Daten zu schwangeren Frauen (mehr als 1000 Schwangerschaftsausgänge) weist auf keine Fehlbildung oder fetale Toxizität hin. / Neugeborene im Zusammenhang mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil.

Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3) mit den Bestandteilen von Eviplera.

Als Vorsichtsmaßnahme sollte die Anwendung von Eviplera während der Schwangerschaft vermieden werden.

Fütterungszeit

Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil gehen in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Rilpivirin in die Muttermilch übergeht.

Es liegen keine ausreichenden Informationen über die Wirkung von Eviplera auf Neugeborene/Säuglinge vor. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Eviplera unterbrochen werden.

Um eine HIV-Übertragung auf das Neugeborene zu vermeiden, wird HIV-infizierten Frauen unter keinen Umständen empfohlen, ihre Neugeborenen zu stillen.

Fruchtbarkeit

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Eviplera auf die Fertilität beim Menschen vor Tierexperimentelle Studien zeigen keine schädlichen Auswirkungen von Emtricitabin, Rilpivirinhydrochlorid oder Tenofovirdisoproxilfumarat auf die Fertilität.

04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen -

Eviplera hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten jedoch darüber informiert werden, dass während der Behandlung mit den Bestandteilen von Eviplera über Müdigkeit, Schwindel und Schläfrigkeit berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8). Diese Wirkungen sollten bei der Beurteilung der Verkehrstüchtigkeit oder der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden.

04.8 Nebenwirkungen -

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Kombination von Emtricitabin, Rilpivirin und Tenofovirdisoproxilfumarat wurde für jeden Bestandteil bei zuvor unbehandelten Patienten untersucht (Phase-III-Studien C209 und C215). Das Einzeltabletten-Regime Eviplera wurde bei Patienten mit Suppression untersucht, die zuvor mit einem Regime behandelt wurden, das ein Ritonavir enthält -geboosterter Proteasehemmer (Phase-III-Studie GS-US-264-0106) oder mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (Phase-IIb-Studie GS-US-264-0111) Bei zuvor unbehandelten Patienten wurden die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen berücksichtigt möglicherweise oder wahrscheinlich im Zusammenhang mit Rilpivirinhydrochlorid und Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat waren Übelkeit (9%), Schwindel (8%), anormale Träume (8%), Kopfschmerzen (6%), Durchfall (5%) und Schlaflosigkeit (5%) (gepoolte Daten aus den klinischen Phase-III-Studien C209 und C215, siehe Abschnitt 5.1) Bei virologisch supprimierten Patienten wurde auf Eviple® umgestellt ra, die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die als möglicherweise oder wahrscheinlich mit Eviplera in Zusammenhang stehen, waren Müdigkeit (3 %), Durchfall (3 %), Übelkeit (2 %) und Schlaflosigkeit (2 %) (Daten nach 48 Wochen der Studienphase) III GS-US-264-0106). In diesen Studien wurde festgestellt, dass das Sicherheitsprofil von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat mit dem übereinstimmt, das zuvor mit denselben Wirkstoffen, die einzeln mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen verabreicht wurden, beobachtet wurden.

Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat einnahmen, wurde über seltene Ereignisse, Nierenfunktionsstörung, Nierenversagen und proximale Nierentubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom), die manchmal zu Knochenveränderungen (und selten zu Frakturen) führen, berichtet. Bei Patienten, die Eviplera einnehmen, wird eine Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion kann das Absetzen der Eviplera-Therapie mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis einhergehen (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung, die möglicherweise im Zusammenhang mit der Behandlung mit den Bestandteilen von Eviplera stehen, sind unten in Tabelle 2 aufgeführt, aufgeschlüsselt nach Systemorganklassen und Häufigkeit Reihenfolge abnehmender Schwere. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,

Tabelle 2: Tabelle der Nebenwirkungen von Eviplera basierend auf klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung mit Eviplera und seinen einzelnen Bestandteilen

Frequenz Nebenwirkung Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems Verbreitet: Neutropenie1, verringerte Anzahl weißer Blutkörperchen2, verringertes Hämoglobin2, verringerte Thrombozytenzahl2 Ungewöhnlich: Anämie1, 4 Störungen des Immunsystems Verbreitet: allergische Reaktion 1 Ungewöhnlich: Immunreaktivierungssyndrom Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr gewöhnlich: erhöhtes Gesamtcholesterin (Nüchtern) 2, erhöhtes LDL-Cholesterin (Nüchtern) 2, Hypophosphatämie3, 5 Verbreitet: Hypertriglyzeridämie1, 2, Hyperglykämie1, verminderter Appetit2 Ungewöhnlich: Hypokaliämie3, 5 Selten: Laktatazidose 3 Psychische Störungen Sehr gewöhnlich: Schlaflosigkeit1, 2 Verbreitet: Depression2, depressive Stimmung2, Schlafstörungen2, anormale Träume1, 2 Erkrankungen des Nervensystems Sehr gewöhnlich: Kopfschmerzen1, 2, 3, Schwindel1, 2, 3 Verbreitet: Schläfrigkeit 2 Gastrointestinale Störungen Sehr gewöhnlich: erhöhte Pankreas-Amylase2, Erbrechen1, 2, 3, Durchfall1, 3, Übelkeit1, 2, 3 Verbreitet: Amylase erhöht, einschließlich Pankreas-Amylase erhöht1, Serumlipase erhöht1, 2, Bauchschmerzen, Bauchbeschwerden1, 2, 3, Blähungen3, Dyspepsie1, Blähungen3, Mundtrockenheit2 Ungewöhnlich: Pankreatitis 3 Leber- und Gallenerkrankungen Sehr gewöhnlich: erhöhte Transaminasen (AST und / oder ALT) 1, 2, 3 Verbreitet: erhöhtes Bilirubin1, 2 Selten: Hepatitis3, Fettleber3 Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr gewöhnlich: Hautausschlag1, 2, 3 Verbreitet: vesikulobullöser Hautausschlag1, pustulöser Hautausschlag1, Urtikaria1, Hautverfärbung (verstärkte Pigmentierung) 1, 4, makulopapulöser Hautausschlag1, Pruritus1 Ungewöhnlich: Angioödem1, 3, 6, schwere Hautreaktionen mit systemischen Symptomen7 Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindesystems Sehr gewöhnlich: erhöhte Kreatinkinase 1 Ungewöhnlich: Rhabdomyolyse3, 5, Muskelschwäche3, 5 Selten: Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen, die selten zu Frakturen führen) 3, 5, 8, Myopathie3, 5 Nieren- und Harnwegserkrankungen Ungewöhnlich: Proximale renale Tubulopathie einschließlich Fanconi-Syndrom3, erhöhtes Kreatinin3, Proteinurie3 Selten: Nierenversagen (akut und chronisch) 3, akute tubuläre Nekrose3, Nephritis (einschließlich akuter interstitieller Nephritis) 3, 8, nephrogener Diabetes insipidus3 Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr gewöhnlich: Asthenie1, 3 Verbreitet: Schmerz1, Müdigkeit2

1 Für Emtricitabin festgestellte Nebenwirkung.

2 Für Rilpirivinhydrochlorid festgestellte Nebenwirkung.

3 Für Tenofovirdisoproxilfumarat festgestellte Nebenwirkung.

4 Bei der Anwendung von Emtricitabin an pädiatrische Patienten traten häufig Anämie und Hautverfärbungen (erhöhte Pigmentierung) auf (siehe Abschnitt 4.8). Kinder und Jugendliche).

5 Diese Nebenwirkung kann als Folge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten. In Ermangelung dieser Bedingung wird nicht davon ausgegangen, dass es mit Tenofovirdisoproxilfumarat in Zusammenhang steht.

6 Dies war eine seltene Nebenwirkung von Tenofovirdisoproxilfumarat. Es wurde auch in der Post-Marketing-Überwachung als Nebenwirkung von Emtricitabin identifiziert, wurde jedoch nicht in randomisierten kontrollierten Studien bei Erwachsenen oder in klinischen HIV-Studien bei Kindern mit Emtricitabin beobachtet zu Emtricitabin in diesen klinischen Studien (n = 1.563).

7 Diese Nebenwirkung wurde bei der Überwachung nach der Markteinführung von Eviplera (feste Dosiskombination) festgestellt, wurde jedoch in randomisierten kontrollierten klinischen Studien zu Eviplera nicht beobachtet. Die Häufigkeit wurde anhand einer statistischen Berechnung anhand der Gesamtzahl der Patienten beurteilt, die Eviplera oder alle seine Bestandteile in randomisierten kontrollierten Studien (n = 1.261) erhalten hatten. Siehe Abschnitt 4.8, Beschreibung einiger Nebenwirkungen.

8 Diese Nebenwirkung wurde bei der Überwachung nach der Markteinführung von Tenofovirdisoproxilfumarat festgestellt. wurde jedoch in randomisierten kontrollierten Studien oder Expanded-Access-Programmen für Tenofovirdisoproxilfumarat nicht beobachtet. Die Häufigkeit wurde durch statistische Berechnungen auf der Grundlage der Gesamtzahl der Patienten bestimmt, die Tenofovirdisoproxilfumarat während randomisierter kontrollierter Studien und erweiterten Aufnahmeprogrammen ausgesetzt waren (n = 7.319).

Anomalien bei der Laboranalyse

Lipide

In den gepoolten Phase-III-Studien C209 und C215, die bei zuvor unbehandelten Patienten im Rilpivirin-Arm nach 96 Wochen durchgeführt wurden, betrug die mittlere Veränderung des Gesamtcholesterins (Nüchtern) 5 mg/dl gegenüber dem Ausgangswert, HDL-Cholesterin (Nüchtern) 4 mg/dl , LDL-Cholesterin (Nüchtern) von 1 mg/dL und Triglyceride (Nüchtern) von -7 mg/dL. In der Phase-III-Studie GS-US-264-0106, die bei virologisch supprimierten Patienten durchgeführt wurde, die von einem Behandlungsschema mit einem Ritonavir-geboosterten Proteasehemmer auf Eviplera umgestellt wurden, betrug die mittlere Veränderung des Gesamtcholesterins (Nüchtern) nach 48 Wochen -24 mg / dL, HDL-Cholesterin (nüchtern) -2 mg / dL, LDL-Cholesterin (nüchtern) -16 mg / dL und Triglyceride (nüchtern) -64 mg / dL .

Beschreibung einiger Nebenwirkungen

Nierenfunktionsstörung

Da Eviplera Nierenschäden verursachen kann, wird eine Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Zusammenfassung des Sicherheitsprofils). Die proximale renale Tubulopathie ging im Allgemeinen nach Absetzen von Tenofovirdisoproxilfumarat zurück oder besserte sich. Bei einigen Patienten ging die verringerte Kreatinin-Clearance jedoch trotz Absetzens von Tenofovirdisoproxilfumarat nicht vollständig zurück Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (wie Patienten mit renalen Ausgangsrisikofaktoren, HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel einnehmen) Erholung der Nierenfunktion Trotz Absetzen von Tenofovirdisoproxilfumarat ist die Funktionsfähigkeit eher unvollständig (siehe Abschnitt 4.4).

Wechselwirkungen mit Didanosin

Die gleichzeitige Anwendung von Eviplera und Didanosin wird nicht empfohlen, da sie zu einer 40-60%igen Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Didanosin führt und zu einem erhöhten Risiko für Didanosin-bedingte Nebenwirkungen führen kann (siehe Abschnitt 4.5). Pankreatitis und Laktatazidose, manchmal tödlich, wurden selten berichtet.

Stoffwechselparameter

Während einer antiretroviralen Therapie können Gewicht sowie Blutfett- und Blutzuckerspiegel ansteigen (siehe Abschnitt 4.4).

Immunreaktivierungssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zum Zeitpunkt des Beginns der ART kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder verbleibende opportunistische Infektionen auftreten.Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow) wurden ebenfalls berichtet, jedoch die aufgezeichnete Zeit bis zum Auftreten ist variabler und diese Ereignisse können auch viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose

Fälle von Osteonekrose wurden hauptsächlich bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeit-CART-Exposition berichtet. Die Häufigkeit solcher Fälle ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Schwere Hautreaktionen

Nach Markteinführung von Eviplera wurde über schwere Hautreaktionen mit systemischen Symptomen, einschließlich Hautausschlag, begleitet von Fieber, Blasenbildung, Konjunktivitis, Angioödem, erhöhten Leberfunktionswerten und/oder Eosinophilie, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Für Kinder unter 18 Jahren liegen keine ausreichenden Daten vor. Eviplera wird bei dieser Patientenpopulation nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Anwendung von Emtricitabin (einem Bestandteil von Eviplera) an pädiatrische Patienten wurden zusätzlich zu den bei Erwachsenen berichteten Nebenwirkungen häufiger folgende Nebenwirkungen beobachtet: ) war bei pädiatrischen Patienten sehr häufig (31,8 %) (siehe Abschnitt 4.8, Tabelle der Nebenwirkungen).

Andere besondere Bevölkerungsgruppen

Senioren

Eviplera wurde bei Patienten über 65 Jahren nicht untersucht. Bei älteren Patienten ist die Wahrscheinlichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion höher, daher sollte Eviplera bei der Behandlung dieser Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Da Tenofovirdisoproxilfumarat Nierentoxizität verursachen kann, wird bei mit Eviplera behandelten Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

Patienten co-mit HIV / HBV oder HCV infiziert

Das Nebenwirkungsprofil von Emtricitabin, Rilpivirinhydrochlorid und Tenofovirdisoproxilfumarat bei HIV/HBV- oder HIV/HCV-Koinfektion war ähnlich wie bei HIV-infizierten Patienten ohne HBV-Koinfektion. Wie bei dieser Patientenpopulation zu erwarten, traten jedoch erhöhte AST- und ALT-Werte häufiger auf als bei der allgemeinen HIV-infizierten Bevölkerung.

Exazerbationen der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung

Klinische und laborchemische Hinweise auf Hepatitis-Exazerbationen sind nach Absetzen der Behandlung bei HIV-infizierten Patienten mit HBV-Koinfektion aufgetreten (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung von vermuteten Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden.

04.9 Überdosierung -

Im Falle einer Überdosierung kann ein erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Eviplera und seinen einzelnen Bestandteilen beobachtet werden.

Im Falle einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen von Toxizität überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8) und, falls erforderlich, die übliche unterstützende Therapie unter Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten, Überwachung der Vitalparameter und des EKGs (Intervall-QT) anwenden. .

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen eine Eviplera-Überdosierung Bis zu 30 % der Emtricitabin-Dosis und ungefähr 10 % der Tenofovir-Dosis können durch Hämodialyse entfernt werden. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin durch Peritonealdialyse eliminiert werden kann. Da Rilpivirin stark an Proteine ​​gebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass durch Dialyse eine signifikante Entfernung des Wirkstoffs erreicht wird.

Die Verabreichung von Aktivkohle kann die Entfernung des nicht resorbierten Anteils von Rilpivirinhydrochlorid erleichtern.

05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN -

05.1 "Pharmakodynamische Eigenschaften -

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; antivirale Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen. ATC-Code: J05AR08.

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Emtricitabin ist ein synthetisches Nukleosid-Analogon von Cytidin. Tenofovirdisoproxilfumarat wird umgewandelt in vivo im Wirkstoff Tenofovir, einem Nukleosidmonophosphat (Nukleotid)-Analogon von Adenosinmonophosphat Sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir haben eine spezifische Aktivität gegen das humane Immunschwächevirus (HIV-1 und HIV-2) und das humane Immunschwächevirus Hepatitis B.

Rilpivirin ist ein Diarylpyrimidin-NNRTI von HIV-1. Die Aktivität von Rilpivirin wird durch eine nicht-kompetitive Hemmung der reversen Transkriptase (RT) von HIV-1 vermittelt.

Emtricitabin und Tenofovir werden durch zelluläre Enzyme phosphoryliert, um Emtricitabintriphosphat bzw. Tenofovirdiphosphat zu bilden. Ausbildung in vitro haben gezeigt, dass sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir vollständig phosphoryliert werden können, wenn sie in Zellen miteinander kombiniert werden. Emtricitabintriphosphat und Tenofovirdiphosphat hemmen kompetitiv die HIV-1-RT und verursachen eine Unterbrechung der DNA-Kette.

Sowohl Emtricitabintriphosphat als auch Tenofovirdiphosphat sind schwache Inhibitoren von Säugetier-DNA-Polymerasen und es gab keine Hinweise auf eine Toxizität gegenüber Mitochondrien oder in vitro weder in vivo. Rilpivirin hemmt die humanen zellulären DNA-Polymerasen α und β und die mitochondriale DNA-Polymerase γ nicht.

Antivirale Aktivität in vitro

Bei der Dreifachkombination von Emtricitabin, Rilpivirin und Tenofovir wurde eine synergistische antivirale Aktivität in Zellkulturen beobachtet.

Die antivirale Aktivität von Emtricitabin gegen klinische und Laborisolate von HIV-1 wurde in lymphoblastoiden Zelllinien, in der MAGI-CCR5-Zelllinie und in mononukleären Zellen des peripheren Blutes untersucht im Bereich von 0,0013-0,64 mcM.

Emtricitabin zeigte in Zellkulturen antivirale Aktivität gegen HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich von 0,007 bis 0,075 μM) und zeigte stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte zwischen 0,007 und 1,5 mcM).

In Kombinationsstudien mit Emtricitabin in Verbindung mit NRTIs (Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin), NNRTI (Delavirdin, Efavirenz, Nevirapin und Rilpivirin) und PI (Amprenavir, Nelfinavir, Ritonavir) und

Rilpivirin zeigte Aktivität gegen Wildtyp-Laborstämme von HIV-1 in einer akut infizierten T-Zelllinie mit einer medianen EC50 für HIV-1/IIIB von 0,73 nM (0,27 ng/ml). Obwohl Rilpivirin eine begrenzte Aktivität zeigte in vitro für HIV-2 mit EC50-Werten im Bereich von 2.510 bis 10.830 nM (920 bis 3.970 ng / ml) wird die Behandlung einer HIV-2-Infektion mit Rilpivirinhydrochlorid mangels klinischer Daten nicht empfohlen.

Rilpivirin zeigte auch antivirale Aktivität gegen ein breites Spektrum primärer HIV-1-Isolate der Gruppe M (Subtyp A, B, C, D, F, G, H), mit EC50-Werten im Bereich von 0,07 bis 1, 01 nM (zwischen 0,03 und 0,37 ng/mL) und von primären Isolaten der Gruppe O mit EC50-Werten zwischen 2,88 und 8,45 nM (zwischen 1,06 und 3,10 ng/mL).

Die antivirale Aktivität von Tenofovir gegen klinische und Laborisolate von HIV-1 wurde an lymphoblastoiden Zelllinien, primären Monozyten/Makrophagen und peripheren Blutlymphozyten untersucht.Die EC50-Werte für Tenofovir lagen im Bereich 0,04–8,5 mcM).

Tenofovir zeigte antivirale Aktivität auf Zellkulturen gegen HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O (EC50-Werte zwischen 0,5 und 2,2 mcM) und spezifische Aktivität für den Stamm gegen HIV-2 (EC50 Werte zwischen 1,6 und 5,5 mcM).

In Kombinationsstudien mit NRTI-assoziiertem Tenofovir (Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin und Zidovudin), NNRTI (Delavirdin, Efavirenz, Nevirapin und Rilpivirin) und PI (Amprenavir, Indinavir, Nelfinavirergen) aus Zusatzstoffen wurden beobachtet.

Widerstand

Unter Berücksichtigung aller verfügbaren Daten in vitro und Daten von zuvor unbehandelten Patienten können die folgenden HIV-1-Resistenz-Resistenzmutationen, falls zu Studienbeginn vorhanden, die Eviplera-Aktivität beeinflussen: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K , E138Q, E138R, V179L, Y181C , Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M & SUP2; 30I, M & SUP2; 30L und die Kombination aus L100I und K103N.

Ein negativer Effekt von anderen als den oben aufgeführten NNRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen (z. B. K103N- oder L100I-Mutationen allein) kann nicht ausgeschlossen werden, da sie nicht untersucht wurden. in vivo bei ausreichender Patientenzahl.

Wie bei anderen antiretroviralen Arzneimitteln sollten bei der Anwendung von Eviplera eine Resistenzanalyse und/oder eine Resistenzanamnese als Richtschnur dienen (siehe Abschnitt 4.4).

In Zellkulturen

In vitro und bei einigen HIV-1-infizierten Patienten wurde aufgrund der Entwicklung der M184V- oder M184I-Substitution in der RT mit Emtricitabin oder der K65R-Substitution in der RT mit Tenofovir eine Resistenz gegen Emtricitabin oder Tenofovir beobachtet. Darüber hinaus wurde eine K70E-Substitution in der reversen Transkriptase von HIV-1 mit Tenofovir ausgewählt, was zu einer leicht verringerten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Tenofovir und Lamivudin führte. Es wurden keine anderen Resistenzsequenzen gegen Emtricitabin oder Tenofovir identifiziert. Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Mutation waren gegen Lamivudin kreuzresistent, blieben jedoch anfällig für Didanosin, Stavudin, Tenofovir, Zalcitabin und Zidovudin. Die K65R-Mutation kann auch durch Abacavir oder Didanosin selektiert werden und zu einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir führen. Tenofovirdisoproxilfumarat sollte bei HIV-1-Patienten mit der K65R-Mutation vermieden werden. Die HIV-1-Mutanten K65R, M184V und K65R + M184V bleiben anfällig für Rilpivirin.

Rilpivirin-resistente Stämme wurden in Zellkulturen aus wildem HIV-1 unterschiedlicher Herkunft und Subtypen sowie aus NNRTI-resistentem HIV-1 selektiert. Zu den am häufigsten beobachteten Resistenz-assoziierten Mutationen gehörten L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C und M & SUP2;30I.

Bei zuvor unbehandelten HIV-1-infizierten Patienten

Für die Resistenzanalysen wurde eine breitere Definition des virologischen Versagens verwendet als für die primären Wirksamkeitsanalysen.In der kumulativen gepoolten Resistenzanalyse in Woche 96 für Patienten, die Rilpivirin in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat in den frühen 48 Wochen dieser Studien einnahmen wurde bei Patienten im Rilpivirin-Arm ein erhöhtes Risiko für ein virologisches Versagen beobachtet (11,5% im Rilpivirin-Arm und 4,2% im Efavirenz-Arm), während in der Woche . niedrige Raten von virologischem Versagen, ähnlich in den beiden Behandlungsarmen, beobachtet wurden Analyse von 48 bis Woche 96 (15 Patienten oder 2,7 % im Rilpivirin-Arm und 14 Patienten oder 2,6 % im Efavirenz-Arm) Virologisches Versagen, 5/15 (Rilpivirin) und 5/14 (Efavirenz) traten bei Patienten mit einem viralen Ausgangswert auf Laden ≤ 100.000 Kopien/ml.

In einer 96-wöchigen gepoolten Resistenzanalyse von Patienten, die Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Rilpivirinhydrochlorid in den klinischen Phase-III-Studien C209 und C215 einnahmen, wurden 78 Patienten mit virologischem Versagen beobachtet; für 71 dieser Patienten lagen Informationen zur Resistenz vor. die NNRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen, die sich bei diesen Patienten am häufigsten entwickelten, waren V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y und F227C. Die häufigsten Mutationen waren in der Analyse nach 48 und 96 Wochen gleich der Mutationen V90I und V189I zu Studienbeginn hatte keinen Einfluss auf das Ansprechen in den Studien.Die E138K-Substitution trat während der Behandlung mit Rilpivirin häufiger auf, oft in Verbindung mit der M184I-Substitution. 52 % der Patienten mit virologischem Versagen im Rilpivirin-Arm entwickelten gleichzeitig NNRTI und NRTI-Mutationen. NRTI-Resistenz-assoziierte Reaktionen, die sich während des Behandlungszeitraums bei 3 oder mehr Patienten entwickelten, waren K65R, K70E, M184V/I und K219E.

Nach 96 Wochen hatten weniger Patienten im Rilpivirin-Arm und einer Ausgangs-Viruslast ≤ 100.000 Kopien/ml auftretende Substitutionen im Zusammenhang mit einer Rilpivirin-Resistenz und/oder einer phänotypischen Resistenz (7/288) als Patienten mit einer Ausgangs-Viruslast > 100.000 Kopien/ml (30/ 262). Von den Patienten, die eine Resistenz gegen Rilpivirin entwickelten, wiesen 4/7 Patienten mit einer Ausgangsviruslast ≤ 100.000 Kopien/ml und 28/30 Patienten mit einer Ausgangsviruslast > 100.000 Kopien/ml eine Kreuzresistenz gegen andere NNRTI auf.

Bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Patienten

Studie GS-US-264-0106: Von den 469 mit Eviplera behandelten Patienten [317 Patienten wechselten zu Studienbeginn auf Eviplera (Eviplera-Arm) und 152 Patienten wechselten in Woche 24 auf Eviplera (verzögerter Wechselarm)], wurden insgesamt 7 Patienten auf Resistenzentwicklung untersucht; bei diesen Patienten waren alle genotypischen und phänotypischen Daten verfügbar. Nach 24 Wochen wechselten zwei Patienten zu Studienbeginn auf Eviplera (2 von 317 Patienten, 0,6%) und ein Patient, der die Ritonavir-geboosterte Protease-Inhibitor-Therapie fortsetzte [Fortführungsarm] (1 Patient von 159, 0,6%) entwickelte genotypische und/oder phänotypische Resistenz gegen die Prüfpräparate. Nach Woche 24 entwickelte HIV-1 von 2 anderen Patienten im Eviplera-Arm bis Woche 48 eine Resistenz (insgesamt 4 von 469 Patienten, 0,9%).

Die am häufigsten auftretenden Resistenzmutationen bei mit Eviplera behandelten Patienten waren M184V/I und E138K für Reverse Transkriptase. Alle Patienten behielten die Sensibilität gegenüber Tenofovir bei. Von den 24 mit Eviplera behandelten Patienten, die zu Studienbeginn eine vorbestehende NNRTI-assoziierte K103N-Substitution bei HIV-1 hatten, blieb bei 17 von 18 Patienten im Eviplera-Arm und 5 von 6 Patienten im Fortsetzungsarm nach der Umstellung auf Eviplera die virologische Suppression für 48 Wochen bzw. 24 Wochen Behandlung. Bei einem Patienten mit vorbestehender K103N-Substitution zu Studienbeginn trat ein virologisches Versagen auf, wobei in Woche 48 weitere Resistenzen auftraten.

Studie GS-US-264-0111: Nach 48 Wochen entwickelte sich bei den 2 Patienten mit virologischem Versagen unter denen, die von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil auf Eviplera umgestellt wurden, keine auftretende Resistenz (0 von 49 Patienten).

Kreuzwiderstand

Es wurde keine signifikante Kreuzresistenz zwischen HIV-1-Varianten, die gegen Rilpivirin und Emtricitabin oder Tenofovir resistent sind, oder zwischen Varianten, die gegen Emtricitabin oder Tenofovir und Rilpivirin resistent sind, nachgewiesen.

In Zellkulturen

Emtricitabin

Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Substitution waren gegen Lamivudin kreuzresistent, blieben jedoch gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin empfindlich.

Viren mit Substitutionen, die eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Stavudin und Zidovudin (Thymidin-Analog-Mutationen, TAM) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) oder Didanosin (L74V) verleihen, blieben gegenüber Emtricitabin empfindlich. HIV-1, das die K103N-Substitution oder andere Resistenz-assoziierte Substitutionen gegen Rilpivirin und andere NNRTIs enthielt, reagierte empfindlich auf Emtricitabin.

Rilpivirinhydrochlorid

In einem Pool von 67 rekombinanten Labor-HIV-1-Stämmen mit einer Resistenz-assoziierten Mutation in den RT-Positionen, die mit einer Resistenz gegen NNRTIs verbunden sind, einschließlich der häufiger vorkommenden K103N und Y181C, zeigte Rilpivirin eine antivirale Aktivität gegen 64 (96%) dieser Stämme -assoziierte Einzelmutationen im Zusammenhang mit einem Verlust der Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin waren: K101P und Y181V / I. Die K103N-Substitution allein führte nicht zu einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin, aber die Kombination von K103N und L100I führte zu einer 7-fachen Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin. In einer anderen Studie führte die Y188L-Substitution zu einer 9-fachen Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin bei klinischen Isolaten und zu einer 6-fachen Verringerung bei zielgerichteten Mutanten.

Tenofovirdisoproxilfumarat

Die K65R-Substitution und auch die K70E-Substitution führen zu einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir, behalten jedoch die Empfindlichkeit gegenüber Zidovudin bei.

Patienten mit HIV-1, die 3 oder mehr TAMs haben, die entweder die M41L- oder L210W-Substitutionen der reversen Transkriptase enthalten, haben ein vermindertes Ansprechen auf Tenofovirdisoproxilfumarat gezeigt.

Das virologische Ansprechen auf Tenofovirdisoproxilfumarat war bei HIV-1-infizierten Patienten, die die Abacavir/Emtricitabin/Lamivudin-Resistenz-assoziierte M184V-Substitution exprimieren, nicht verringert.

HIV-1-Stämme mit den K103N-, Y181C- oder Rilpivirin-assoziierten Substitutionen mit NNRTI-Resistenz waren gegenüber Tenofovir empfindlich.

Bei Patienten, die noch nie zuvor behandelt wurden

Die Ergebnisse einer Resistenz, einschließlich Kreuzresistenz gegenüber anderen NNRTIs, bei Patienten, die Rilpivirinhydrochlorid in Kombination mit Emitricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat in Phase-III-Studien (gepoolte Daten aus den Studien C209 und C215) erhielten und bei denen ein virologisches Versagen auftrat, sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Phänotypische Resistenz- und Kreuzresistenz-Ergebnisse aus den Studien C209 und C215 (gepoolte Daten) für Patienten, die Rilpivirinhydrochlorid in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat in Woche 96 erhielten (basierend auf einer Resistenzanalyse)

Bei Patienten mit phänotypischen Daten (n = 66) Bei Patienten mit BLVL1 ≤ 100.000 Kopien/ml (n = 22) Bei Patienten mit BLVL1 > 100.000 Kopien/ml (n = 44) Resistenz gegen Rilpivirin2 31/66 4/22 27/44 Querwiderstand 3 a Etravirin 28/31 3/4 25/27 efavirenz 27/31 3/4 24/27 Nevirapin 13/31 1/4 12/27 Resistenz gegen Emtricitabin / Lamivudin (M184I / V) 40/66 9/22 31/44 Resistenz gegen Tenofovir (K65R) 2/66 0/22 2/44

1 BLVL = Baseline-Viruslast (Baseline-Viruslast).

2 Phänotypische Resistenz gegen Rilpivirin (> 3,7-fache Veränderung gegenüber der Kontrolle).

3 Phänotypische Resistenz (Antivirogramm).

Bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Patienten

In der Studie GS-US-264-0106 zeigte HIV-1 bei 4 von 469 Patienten, die von einer Ritonavir-geboosterten Protease-Inhibitor-Therapie auf Eviplera umgestellt hatten, nach 48 Wochen eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber mindestens einem Bestandteil von Eviplera de novo Emtricitabin / Lamivudin wurde in 4 Fällen und auch Rilpivirin in 2 Fällen beobachtet, was zu Kreuzresistenzen gegenüber Efavirenz (2/2), Nevirapin (2/2) und Etravirin (1/2) führte.

Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm

Die Wirkung von Rilpivirinhydrochlorid in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich auf das QTcF-Intervall wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Studie mit Wirkstoff (Moxifloxacin 400 mg einmal täglich) an 60 gesunden Erwachsenen mit 13 Messungen über 24 Stunden im Steady State Rilpivirinhydrochlorid in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich hat keine klinisch relevanten Auswirkungen auf das QTc.

Bei der Untersuchung von supratherapeutischen Dosen von 75 mg einmal täglich und 300 mg einmal täglich von Rilpivirinhydrochlorid bei gesunden Erwachsenen betrugen die zeitlich angepassten maximalen mittleren Unterschiede (obere 95-%-Konfidenzgrenze) des QTcF-Intervalls im Vergleich zu Placebo nach Korrektur der Ausgangswerte 10,7 bzw. 23,3 ms Die Steady-State-Gabe von Rilpivirinhydrochlorid 75 mg einmal täglich und 300 mg einmal täglich führte zu einer mittleren Cmax um das 2,6- bzw. 6,7-Fache, ungefähr höher als die mittlere Steady-State-Cmax, die bei der empfohlenen Dosis von 25 . beobachtet wurde mg / Tag Rilpivirinhydrochlorid.

Klinische Erfahrung

Zuvor behandelte HIV-1-infizierte Patienten

Die Wirksamkeit von Eviplera basiert auf Analysen der 96-Wochen-Daten aus den beiden randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studien C209 und C215. In die Studie wurden HIV-1-infizierte Patienten aufgenommen, die zuvor nicht mit antiviralen Medikamenten behandelt worden waren (n = 1.368), die eine Plasma-HIV-RNA ≥ 5.000 Kopien/ml und auf Sensitivität gegenüber N(t)-RTIs und auf das Fehlen spezifischer NNRTI-Resistenz-assoziierter Mutationen gescreent. Studien haben ein identisches Design mit Ausnahme des Basisregimes (Hintergrundprogramm, BR). Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten zusätzlich zu einer BR einmal täglich Rilpivirinhydrochlorid 25 mg (n = 686) oder Efavirenz 600 mg (n = 682) einmal täglich. In Studie C209 (n = 690) war der BR Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat. In Studie C215 (n = 678) bestand der BR aus 2 N (t) RTIs, die vom Prüfarzt ausgewählt wurden: Emtricitabin / Tenofovirdisoproxilfumarat (60 %, n = 406) oder Lamivudin / Zidovudin (30 %, n = 204) oder Abacavir plus Lamivudin (10%, n = 68).

In der gepoolten Analyse der C209- und C215-Daten von Patienten, die eine Hintergrundbehandlung mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhielten, waren demografische Daten und Ausgangsmerkmale zwischen dem Rilpivirin- und dem Efavirenz-Arm ausgewogen Tabelle 4 zeigt die ausgewählten demografischen und Ausgangsmerkmale der Erkrankung HIV-1-RNA betrug 5,0 bzw. 5,0 log 10 Kopien/ml und die mediane CD4-Zahl betrug 247 x 106 Zellen/l bzw. 261 x 106 Zellen/l bei Patienten, die randomisiert Rilpivirin und Efavirenz einnahmen.

Tabelle 4: Demografische und Ausgangsmerkmale von HIV-1-infizierten antiretroviral-naiven erwachsenen Patienten in den Studien C209 und C215 (gepoolte Daten für Patienten, die Rilpivirinhydrochlorid oder Efavirenz in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhielten) in Woche 96.

Rilpivirin + Emtricitabin / Tenofovirdisoproxilfumarat n = 550 Efavirenz + Emtricitabin / Tenofovirdisoproxilfumarat n = 546 Demographische Merkmale Medianalter (Spanne), Jahre 36,0 (18-78) 36,0 (19-69) Sex Männlich 78% 79% Weiblich 22% 21% Ethnizität Weiß 64% 61% Schwarz / Afroamerikaner 25% 23% asiatisch 10% 13% Sonstiges 1% 1% Nach den örtlichen Vorschriften darf nicht gefragt werden 1% 1% Merkmale der Krankheit zu Studienbeginn Medianer Ausgangswert der Plasma-HIV-1-RNA (Bereich), log. Kopien/ml 5,0 (2-7) 5,0 (3-7) Medianer Ausgangswert CD4 + Zellzahl (Bereich) x106 Zellen / L 247 (1-888) 261 (1-857) Prozentsatz der Patienten, die mit dem Hepatitis-B/C-Virus koinfiziert sind 7,7% 8,1%

Eine "Untergruppenanalyse der virologischen Reaktion (

Tabelle 5. Randomisierte virologische Behandlungsergebnisse aus den Studien C209 und C215 (gepoolte Daten für Patienten, die Rilpivirinhydrochlorid oder Efavirenz in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhielten) in Woche 48 (primär) und Woche 96.

Rilpivirin + Emtricitabin / Tenofovirdisoproxilfumarat n = 550 Efavirenz + Emtricitabin / Tenofovirdisoproxilfumarat n = 546 Rilpivirin + Emtricitabin / Tenofovirdisoproxilfumarat n = 550 Efavirenz + Emtricitabin / Tenofovirdisoproxilfumarat n = 546 Woche 48 Woche 96 Gesamtansprechen (HIV-1-RNA 83,5% (459/550) (80,4; 86,6) 82,4% (450/546) (79,2; 85,6) 76,9% (423/550) 77,3% (422/546) Basierend auf der Ausgangsviruslast (Kopien / ml) ≤ 100.000 89,6% (258/288) (86,1; 93,1) 84,8% (217/256) (80,4; 89,2) 83,7% (241/288) 80,8% (206/255) > 100.000 76,7% (201/262) (71,6; 81,8) 80,3% (233/290) (75,8; 84,9) 69,5% (182/262) 74,2% (216/291) Basierend auf der Baseline-CD4-Zahl (x 106 Zellen / L) 51,7% (15/29) (33,5; 69,9) 79,3% (23/29) (64,6; 94,1) 48,3% (28,9; 67,6) 72,4% (55,1; 89,7) ≥ 50-200 80,9% (123/152) (74,7; 87,2) 80,7% (109/135) (74,1; 87,4) 71,1% (63,8; 78,3) 72,6% (65,0; 80,2) ≥ 200-350 86,3% (215/249) (82,1; 90,6) 82,3% (205/249) (77,6; 87,1) 80,7% (75,8; 85,7) 78,7% (73,6; 83,8) ≥ 350 89,1% (106/119) (83,5; 94,7) 85,0% (113/133) (78,9; 91,0) 84,0% (77,4; 90,7) 80,5% (73,6; 87,3) Keine Antwort Virologisches Versagen (alle Patienten) 9,5% (52/550) 4,2% (23/546) 11,5% (63/550) c 5,1% (28/546) d Basierend auf der Ausgangsviruslast (Kopien / ml) ≤ 100.000 4,2% (12/288) 2,3% (6/256) 5,9% (17/288) 2,4% (6/255) > 100.000 15,3% (40/262) 5,9% (17/290) 17,6% (46/262) 7,6% (22/291) Tod 0 0,2% (1/546) 0 0,7% (4/546) Abbruch aufgrund eines unerwünschten Ereignisses (UE) 2,2% (12/550) 7,1% (39/546) 3,6% (20/550) 8,1% (44/546) Abbruch nicht wegen EAe 4,9% (27/550) 6,0% (33/546) 8% (44/550) 8,8% (48/546)

n = Gesamtzahl der Patienten pro Behandlungsgruppe.

a ITT TLOVR = Zeit bis zum Verlust der virologischen Reaktion in der Bevölkerung Absicht zu behandeln.

b Der Unterschied in der Ansprechrate beträgt 1 % (95 %-Konfidenzintervall - 3 % bis 6 %) unter Verwendung der normalen Näherung.

c Zwischen der Primäranalyse in Woche 48 und Woche 96 traten 17 neue virologische Versagen auf (6 Patienten mit Ausgangsviruslast ≤ 100.000 Kopien/ml und 11 Patienten mit Ausgangsviruslast > 100.000 Kopien/ml). Analyse in Woche 48, von denen die häufigste von virologischem Versagen bis zum Abbruch aus Gründen, die nicht mit UE in Zusammenhang stehen, war.

d Zwischen der Primäranalyse in Woche 48 und Woche 96 traten 10 neue virologische Versagen auf (3 Patienten mit Ausgangsviruslast ≤ 100.000 Kopien/ml und 7 Patienten mit Ausgangsviruslast > 100.000 Kopien/ml). Analyse in Woche 48, von denen die häufigste von virologischem Versagen bis zum Abbruch aus Gründen, die nicht mit UE in Zusammenhang stehen, war.

und zB. Verlust bei Nachverfolgung, Nichteinhaltung, Widerruf der Einwilligung.

Emtricitabin / Tenofovirdisoproxilfumarat + Rilpivirinhydrochlorid hat sich bei der Gewinnung von weniger als 50 Kopien / ml HIV-1-RNA im Vergleich zu Emtricitabin / Tenofovirdisoproxilfumarat + Efavirenz als nicht unterlegen erwiesen.

Die mittleren Veränderungen der CD4-Zahlen vom Ausgangswert bis Woche 96 betrugen +226 x 106 Zellen/l bzw. +222 x 106 Zellen/l im Rilpivirin- bzw. Efavirenz-Arm der Patienten, die das Kernregime Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhielten.

In Woche 96 wurden im Vergleich zu Woche 48 keine neuen Kreuzresistenzmuster beobachtet. Die Ergebnisse der Resistenz für Patienten mit virologischem Versagen und phänotypischer Resistenz, definiert gemäß dem Protokoll in Woche 96, sind in Tabelle 6 dargestellt:

Tabelle 6: Phänotypische Resistenzergebnisse aus den Studien C209 und C215 in Woche 96 (basierend auf einer Resistenzanalyse) (gepoolte Daten für Patienten, die Rilpivirinhydrochlorid oder Efavirenz in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhielten)

Rilpivirin + Emtricitabin / Tenofovirdisoproxilfumarat n = 550 Efavirenz + Emtricitabin / Tenofovirdisoproxilfumarat n = 546 Resistenz gegen Emtricitabin / Lamivudin 7,3% (40/550) 0,9% (5/546) Resistenz gegen Rilpivirin 5,6% (31/550) 0 Resistenz gegen Efavirenz 5,1% (28/550) 2,2% (12/546)

Kreuzresistenzen zu anderen zugelassenen NNRTIs (Etravirin, Efavirenz, Nevirapin) wurden im Allgemeinen bei Patienten beobachtet, die nicht auf Eviplera ansprachen und eine Resistenz gegen Eviplera entwickelten.

Virologisch supprimierte HIV-1-infizierte Patienten

Studie GS-US-264-0106

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Umstellung von einem Ritonavir-geboosterten Proteasehemmer in Kombination auf zwei NRTIs auf das Einzeltabletten-Regime von Eviplera wurde in einer randomisierten, offenen Studie an HIV-1-infizierten, virologisch supprimierten Erwachsenen untersucht die erste oder zweite antiretrovirale Therapie ohne vorheriges virologisches Versagen, keine aktuelle oder vorherige Resistenz gegen einen der drei Bestandteile von Eviplera und mit stabiler Suppression (HIV-1-RNA

Die Behandlungsergebnisse für 24 Wochen sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Randomisierte Behandlungsergebnisse in Studie GS-US-264-0106 in Woche 24

Eviplera-Arm n = 317 Arm zur Fortsetzung der Basaltherapie n = 159 Virologischer Erfolg nach 24 Behandlungswochenb HIV-1-RNA 94% (297/317) 90% (143/159) Virologisches Versagen c 1% (3/317) 5% (8/159) Keine virologischen Daten im Fenster Woche 24 Abgesetztes Studienmedikament aufgrund von UE oder Tod d 2% (6/317) 0% Absetzen des Prüfpräparats aus verschiedenen Gründen und letzte verfügbare HIV-1-RNA 3% (11/317) 3% (5/159) Daten fehlen im Beobachtungsfenster, aber bei Einnahme des Prüfpräparats 0% 2% (3/159) Medianer Anstieg von CD4 gegenüber dem Ausgangswert (x106 Zellen / L) +10 +22

a Woche-24-Fenster zwischen den Tagen 127 und 210 (einschließlich).

b Analyse Schnappschuss.

c Umfasst Patienten mit HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml im Wochen-24-Fenster, Patienten, die ihre Einnahme aufgrund mangelnder Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit vorzeitig abbrachen, Patienten, die ihre Einnahme aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis oder Tod abbrachen und die zum Zeitpunkt des Absetzens eine Viruslast ≥ 50 Kopien/ml aufwiesen.

d Umfasst Patienten, die die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen oder Tod zu irgendeinem Zeitpunkt von Tag 1 bis Woche 24 abgebrochen haben und für die daher im angegebenen Zeitfenster keine virologischen Daten zur Behandlung vorliegen.

e Umfasst Patienten, die aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen, Tod oder fehlender Wirksamkeit oder Wirksamkeitsverlust, dh Widerruf der Einwilligung, Verlust während der Nachsorge usw., die Therapie abgesetzt haben.

Die Umstellung auf Eviplera war hinsichtlich der Aufrechterhaltung der HIV-1-RNA nicht unterlegen

Von den Patienten im Fortsetzungsarm, die dieses Regime 24 Wochen lang beibehalten und dann auf Eviplera umgestellt haben, hatten 92 % (140/152) HIV-1-RNA

In Woche 48 hatten 89 % (283/317) der Patienten, die zu Studienbeginn auf Eviplera (Eviplera) randomisiert wurden, eine HIV-1-RNA

7/317 Patienten (2 %) im Eviplera-Arm und 6/152 Patienten (4 %) im verzögerten Wechselarm brachen die Studienmedikation aufgrund von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (EAET) dauerhaft ab zu einem EAET im Fortsetzungsarm der basalen Therapie.

Studie GS-US-264-0111

Die Wirksamkeit, Sicherheit und pharmakokinetischen Eigenschaften einer Umstellung von der Einzeltabletten-Therapie von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil auf die Einzeltabletten-Therapie von Eviplera wurden in einer offenen Studie an HIV-1-infizierten, virologisch supprimierten Erwachsenen untersucht zuvor nur Efavirenz / Emtricitabin / Tenofovirdisoproxil als erstes erhalten zu haben

antiretrovirale Therapie für mindestens drei Monate und möchten die Therapie aufgrund einer Efavirenz-Unverträglichkeit ändern. Die Patienten mussten vor Studieneinschluss mindestens 8 Wochen lang eine stabile virologische Suppression aufweisen, ohne aktuelle oder vorherige Resistenz gegen einen der drei Bestandteile von Eviplera und mit HIV-1-RNA

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit Eviplera in einer oder mehreren Untergruppen der wegen HIV-1 behandelten pädiatrischen Population verschoben (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur pädiatrischen Anwendung).

05.2 "Pharmakokinetische Eigenschaften -

Absorption

Die Bioäquivalenz einer Eviplera Filmtablette mit einer Emtricitabin 200 mg Hartkapsel, einer Rilpivirin (als Hydrochlorid) 25 mg Filmtablette und einer Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) 245 mg Filmtablette wurde nach einmaliger Verabreichung bewertet an gesunde Probanden in einem ernährten Zustand. Nach oraler Einnahme von Eviplera mit Nahrung wird Emtricitabin schnell und umfassend resorbiert und maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 2,5 Stunden nach Einnahme erreicht. Maximale Tenofovir-Konzentrationen werden innerhalb von 2 Stunden im Plasma und maximale Plasmakonzentrationen von Rilpivirin werden normalerweise innerhalb von 4–5 Stunden erreicht Nach oraler Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat an HIV-infizierte Patienten wird Tenofovirdisoproxilfumarat schnell resorbiert und in Tenofovir umgewandelt Die absolute Bioverfügbarkeit von Emtricitabin 200 mg Hartkapseln wurde auf 93 % geschätzt Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Tenofovirdisoproxilfumarat nüchterne Patienten betrug ungefähr 25 % Die absolute Bioverfügbarkeit von Rilpivirin ist nicht bekannt Die Verabreichung von Eviplera an gesunde erwachsene Probanden mit einer leichten Mahlzeit (390 kcal) oder mit einer Standardmahlzeit (540 kcal) führte zu einer Erhöhung Exposition gegenüber Rilpivirin und Tenofovir im Vergleich zur Verabreichung im nüchternen Zustand. Cmax und AUC von Rilpivirin stiegen um 34 % bzw. 9 % bei einer leichten Mahlzeit und 26 % bzw. 16 % bei einer Standardmahlzeit. Tenofovir Cmax und AUC stiegen um 12 % bzw. 28 %, % bei einer leichten Mahlzeit und 32 % und 38% mit einer Standardmahlzeit. Die Exposition gegenüber Emtricitabin wurde durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.Eviplera sollte zusammen mit Nahrung verabreicht werden, um eine optimale Resorption zu gewährleisten (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Nach intravenöser Verabreichung wurde das Verteilungsvolumen der Einzelkomponenten Emtricitabin und Tenofovir auf ca. 1.400 ml/kg bzw. 800 ml/kg geschätzt. Nach oraler Gabe der Einzelkomponenten Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat werden Emtricitabin und Tenofovir im ganzen Körper verteilt. In vitro die Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine ​​betrug in vitro etwa 99,7 % und stellt hauptsächlich Albumin dar. Über den Konzentrationsbereich von Tenofovir von 0,01 bis 25 µg/ml, Bindung in vitro Plasmaprotein bzw. Serumprotein Tenofovir betrug weniger als 0,7 % bzw. 7,2 %.

Biotransformation

Der Metabolismus von Emtricitabin ist begrenzt. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation der Thiolgruppe zu 3"-Sulfoxid-Diastereomeren (etwa 9 % der Dosis) und die Konjugation mit Glucuronsäure zu 2"-O-Glucuronid (etwa 4 % der Dosis). Experimente in vitro weisen darauf hin, dass Rilpivirinhydrochlorid hauptsächlich einem oxidativen Metabolismus unterliegt, der durch das Cytochrom P450 (CYP) 3A-System vermittelt wird. Studien in vitro festgestellt, dass weder Tenofovirdisoproxilfumarat noch Tenofovir Substrate für CYP450-Enzyme sind. Weder Emtricitabin noch Tenofovir hemmen in vitro Arzneimittelmetabolismus, der durch eine der wichtigsten humanen CYP450-Isoformen vermittelt wird, die an der Arzneimittelbiotransformation beteiligt sind. Darüber hinaus hemmt Emtricitabin die Uridin-5"-diphosphoglucuronyltransferase, das für die Glucuronidierung verantwortliche Enzym, nicht.

Beseitigung

Emtricitabin wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden, wobei sich die erreichte Dosis im Urin (ca. 86 %) und Fäzes (ca. 14 %) vollständig wieder erholt. Dreizehn Prozent der Emtricitabin-Dosis werden im Urin als drei Metaboliten wiedergefunden. Die systemische Clearance von Emtricitabin beträgt durchschnittlich 307 ml / min. Nach oraler Verabreichung beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Emtricitabin etwa 10 Stunden.

Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Rilpivirin beträgt ca. 45 Std. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 14C-Rilpivirin wurden durchschnittlich 85 % bzw. 6,1 % der Radioaktivität im Stuhl bzw. Urin wiedergefunden.Im Stuhl unverändertes Rilpivirin machten etwa 25 % der verabreichten Dosis aus. Im Urin wurden nur Spuren von unverändertem Rilpivirin gefunden (

Tenofovir wird hauptsächlich über die Niere sowohl durch Filtration als auch durch ein aktives tubuläres Transportsystem (humaner organischer Anionentransporter 1 [hOAT1]) eliminiert, wobei etwa 70-80 % der Dosis nach intravenöser Verabreichung unverändert über den Urin ausgeschieden werden ca. 307 ml / min. Die renale Clearance wurde auf ca. 210 ml / min geschätzt, was höher ist als die glomeruläre Filtrationsrate. Dies weist darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion ein wichtiges Element der Elimination von Tenofovir ist. Nach oraler Gabe betrug die Eliminationshalbwertszeit von Tenofovir etwa 12-18 Stunden.

Senioren

Populationspharmakokinetische Analysen von HIV-infizierten Patienten zeigten, dass die Pharmakokinetik von Rilpivirin im betrachteten Altersbereich (18 bis 78 Jahre) nicht variierte, wobei nur 2 Patienten 65 Jahre oder älter waren.

Sex

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofovir ist bei Männern und Frauen ähnlich. Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rilpivirin zwischen Männern und Frauen.

Ethnizität

Es wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Unterschiede im Zusammenhang mit der ethnischen Zugehörigkeit festgestellt.

Kinder und Jugendliche

Im Allgemeinen ist die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen (im Alter von 4 Monaten bis 18 Jahren) ähnlich wie bei Erwachsenen Die Pharmakokinetik von Rilpivirin und Tenofovirdisoproxilfumarat bei Kindern und Jugendlichen kann nicht empfohlen werden aufgrund unzureichender Daten (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktionsstörung

Begrenzte Daten aus klinischen Studien unterstützen eine einmal tägliche Dosierung von Eviplera bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min). Langzeit-Sicherheitsdaten zu den Bestandteilen Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat von Eviplera wurden jedoch bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung nicht ausgewertet. Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung sollte Eviplera daher nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung die potenziellen Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Eviplera wird bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance .) nicht empfohlen

Pharmakokinetische Parameter wurden hauptsächlich nach Verabreichung einer Einzeldosis von 200 mg Emtricitabin oder 245 mg Tenofovirdisoproxil an nicht HIV-infizierte Patienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Nierenfunktion bestimmt. Der Grad der Nierenfunktionsstörung wurde durch die Kreatinin-Clearance (CrCL) definiert (normale Nierenfunktion bei CrCL > 80 ml/min; leichte Beeinträchtigung bei CrCL = 50-79 ml/min; mäßige Beeinträchtigung bei CrCL = 30-49 ml/min und schwere Beeinträchtigung mit CrCL = 10-29 ml/min).

Die mittlere (% CV) Emtricitabin-Exposition stieg von 12 (25 %) µg • h/ml bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 20 (6%) µg • h/ml, 25 (23%) µg • h/ml und 34 ( 6%) mcg • h / ml bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und Nierenfunktionsstörung.

Die mittlere (% CV) Tenofovir-Exposition stieg von 2.185 (12 %) ng • h / ml bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3.064 (30 %) ng • h / ml, 6.009 (42 %) ng • h / ml und 15.985 ( 45 %) ng • h / ml bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung.

Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (Nierenerkrankung im Endstadium, ESRD), die eine Hämodialyse erfordern, steigt die Arzneimittelexposition zwischen den Dialysen erheblich auf 53 µg·h/ml (19%) über 72 Stunden für Emtricitabin und 42.857 ng·h/ml (29%) für Tenofovir über 48 Stunden an.

Eine kleine klinische Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit, antivirale Aktivität und Pharmakokinetik von Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit Emtricitabin bei HIV-infizierten Patienten mit Nierenfunktionsstörung zu bewerten.Eine Untergruppe von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zu Studienbeginn zwischen 50 und 60 ml/min, einmal gegeben Tagesdosis, zeigte eine 2- bis 4-fach höhere Tenofovir-Exposition und eine Verschlechterung der Nierenfunktion.

Die Pharmakokinetik von Rilpivirin wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Die renale Elimination von Rilpivirin ist vernachlässigbar. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder ESRD können die Plasmakonzentrationen aufgrund einer veränderten Arzneimittelresorption, -verteilung und/oder -metabolisierung infolge einer Nierenfunktionsstörung höher sein. Da Rilpivirin stark an Plasmaproteine ​​gebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse signifikant entfernt werden (siehe Abschnitt 4.9).

Leberfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung von Eviplera ist nicht erforderlich, jedoch ist bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung Vorsicht geboten. Eviplera wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Grad C) nicht untersucht. Eviplera wird daher bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit unterschiedlich ausgeprägter Leberinsuffizienz nicht untersucht.

Rilpivirinhydrochlorid wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. In einer Studie, in der 8 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (CPT-Grad A) mit 8 passenden Kontrollen und 8 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Grad B) mit 8 passenden Kontrollen verglichen wurden, war die Exposition gegenüber Mehrfachdosen von Rilpivirin bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung und 5% höher bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung Rilpivirin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Grad C) nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2). pharmakologisch aktives Rilpivirin ist bei mittelschwerer Beeinträchtigung signifikant erhöht.

Eine Einzeldosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil wurde nicht HIV-infizierten Patienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Leberfunktion gemäß der CPT-Klassifikation verabreicht. Die Pharmakokinetik von Tenofovir war bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht wesentlich verändert, was darauf hindeutet, dass bei diesen Patienten keine Dosisanpassung erforderlich ist. Die mittleren (% VK) Tenofovir Cmax- und AUC0-∞-Werte betrugen 223 (34,8%) ng/ml bzw. 2.050 (50,8%) ng • h/ml bei gesunden Probanden im Vergleich zu 289 (46,0%) ng/ ml und 2.310 (43,5%) ng • h/ml bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung und 305 (24,8%) ng/ml und 2.740 (44,0 %) ng • h/ml bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung.

Koinfektion mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus

Im Allgemeinen war die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei HBV-infizierten Patienten ähnlich wie bei gesunden Probanden und HIV-infizierten Patienten.

Populationspharmakokinetische Analysen weisen darauf hin, dass eine Koinfektion mit dem Hepatitis B- und/oder C-Virus keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Rilpivirin-Exposition hat.

Wechsel von einer Efavirenz-basierten Therapie

Die Wirksamkeitsdaten aus der Studie GS-US-264-0111 (siehe Abschnitt 5.1) weisen darauf hin, dass die kurze Zeit der geringeren Exposition gegenüber Rilpivirin die antivirale Wirksamkeit von Eviplera nicht verändert Konzentrationen begannen sich zu normalisieren. In der Nachbehandlungsphase, in der die Efavirenz-Plasmaspiegel abnahmen und die Rilpivirin-Plasmaspiegel anstiegen, hatte keiner der Patienten gleichzeitig Efavirenz- oder Rilpivirin-Spiegel unter den jeweiligen IC90-Spiegeln. Nach der Umstellung von einer Efavirenz-haltigen Therapie ist keine Dosisanpassung erforderlich.

05.3 Präklinische Daten zur Sicherheit -

Präklinische Daten zu Emtricitabin lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen auf der Grundlage konventioneller Studien zu Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, karzinogenes Potenzial und Reproduktions- und Entwicklungstoxizität.

Präklinische Daten zu Rilpivirinhydrochlorid lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen aufgrund von Studien mit Sicherheitspharmakologie, Arzneimitteldisposition, Genotoxizität, karzinogenes Potenzial sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität. Bei Nagetieren wurde eine Lebertoxizität im Zusammenhang mit der Induktion von Leberenzymen beobachtet, bei Hunden ähnliche Wirkungen wie bei der Cholestase.

Kanzerogenitätsstudien von Rilpivirin an Mäusen und Ratten zeigten ein spezifisches kanzerogenes Potenzial für diese Spezies, das jedoch für den Menschen als nicht relevant erachtet wird.

Tierexperimentelle Studien haben eine begrenzte Passage von Rilpivirin in die Plazenta gezeigt. Es ist nicht bekannt, ob bei schwangeren Frauen Rilpivirin auf die Plazenta übertragen wird. Rilpivirin zeigte bei Ratten und Kaninchen keine Teratogenität.

Präklinische Daten zu Tenofovirdisoproxilfumarat lassen auf der Grundlage konventioneller Studien mit keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, karzinogenes Potenzial und Reproduktions- und Entwicklungstoxizität. Die Ergebnisse von Toxizitätsstudien bei wiederholter Gabe, die an Ratten, Hunden und Affen durchgeführt wurden und deren Konzentrationen denen der klinischen Exposition entsprechen oder darüber liegen und die eine mögliche klinische Relevanz aufweisen, umfassen Nieren- und Knochenveränderungen und eine Abnahme der Serumphosphatkonzentration Knochen wurde als Osteomalazie diagnostiziert (bei Affen ) und reduzierte BMD (Knochenmineraldichte) (bei Ratten und Hunden).

In Studien zur Genotoxizität und Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe von bis zu einem Monat Dauer der Kombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat wurde im Vergleich zu Studien, die mit den einzelnen Komponenten durchgeführt wurden, keine Verschlechterung der toxikologischen Wirkungen beobachtet.

06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN -

06.1 Hilfsstoffe -

Kern des Tablets

Croscarmellose-Natrium

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat

Mikrokristalline Cellulose

Polysorbat 20

Povidon

Vorgelatinierte Maisstärke

Beschichtungsfilm

Hypromellose

Indigo-Karmin-Aluminium-See

Lactose-Monohydrat

Polyethylenglykol

Rotes Eisenoxid

Orangegelber Aluminiumlack (E110)

Titandioxid

Triacetin

06.2 Inkompatibilität "-

Nicht relevant.

06.3 Gültigkeitsdauer "-

3 Jahre.

06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung -

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen Flasche fest verschlossen halten.

06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks -

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen mit 30 Filmtabletten und Silicagel als Trockenmittel.

Die folgenden Packungsgrößen sind erhältlich: Umkarton mit 1 Flasche mit 30 Filmtabletten und Umkarton mit 90 (3 Flaschen mit 30) Filmtabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise -

Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.

07.0 INHABER DER "MARKETING GENEHMIGUNG" -

Gilead Sciences Intl Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Vereinigtes Königreich

08.0 NUMMER DER VERMARKTUNGSBERECHTIGUNG -

EU / 1/11/737/001

EU / 1/11/737/002

041711019

041711021

09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG -

Datum der Erstzulassung: 28. November 2011

Spätestes Verlängerungsdatum: {TT Monat JJJJ}

10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs -

D.CCE 22.07.2016

11.0 FÜR RADIOPARMAZEUGIEN VOLLSTÄNDIGE DATEN ZUR INTERNEN STRAHLENDOSIMETRIE -

12.0 FÜR FUNKDROGEN, WEITERE DETAILLIERTE ANWEISUNGEN ZUR EXTEMPORÄREN ZUBEREITUNG UND QUALITÄTSKONTROLLE -