Wirkstoffe: Linagliptin
Trajenta 5 mg Filmtabletten
Indikationen Warum wird Trajenta verwendet? Wofür ist das?
Trajenta enthält den Wirkstoff Linagliptin, der zu einer Klasse von Arzneimitteln gehört, die als „orale Antidiabetika“ bezeichnet werden. Orale Antidiabetika werden zur Behandlung eines hohen Blutzuckerspiegels eingesetzt.
Diese Arzneimittel wirken, indem sie dem Körper helfen, den Blutzuckerspiegel zu senken.Trajenta wird bei „Typ-2-Diabetes“ bei Erwachsenen angewendet, wenn die Krankheit mit einem oralen Antidiabetikum (Metformin oder Sulfonylharnstoff) oder nur mit Diät und Bewegung nicht ausreichend kontrolliert werden kann. Trajenta kann zusammen mit anderen Antidiabetika (Insulin, Metformin oder Sulfonylharnstoffe, zB Glimepirid, Glipizid) angewendet werden.
Es ist wichtig, dass Sie die Ratschläge Ihres Arztes oder des medizinischen Fachpersonals bezüglich Ernährung und Bewegung weiterhin befolgen.
Kontraindikationen Wenn Trajenta nicht angewendet werden sollte
Trajenta® darf nicht eingenommen werden
- wenn Sie allergisch gegen Linagliptin oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Trajenta® beachten?
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie Trajenta einnehmen, wenn:
- Typ-1-Diabetes (der Körper produziert kein Insulin) oder diabetische Ketoazidose (eine Komplikation von Diabetes mit hohem Blutzucker, schnellem Gewichtsverlust, Übelkeit oder Erbrechen) haben. Trajenta sollte nicht zur Behandlung dieser Erkrankungen angewendet werden.
- wenn Sie ein als „Sulfonylharnstoff“ bekanntes Antidiabetikum (z. B. Glimepirid, Glipizid) einnehmen, kann Ihr Arzt entscheiden, die Sulfonylharnstoff-Dosis zu reduzieren, wenn Sie es zusammen mit Trajenta einnehmen, um einen zu niedrigen Blutzuckerspiegel zu vermeiden.
- wenn Sie allergische Reaktionen auf andere Arzneimittel hatten, die Sie zur Kontrolle des Blutzuckerspiegels einnehmen.
- eine Bauchspeicheldrüsenerkrankung haben oder in der Vergangenheit hatten.
Wenn bei Ihnen Symptome einer akuten Pankreatitis, wie anhaltende und starke Bauchschmerzen, auftreten, sollten Sie einen Arzt aufsuchen.
Die für Diabetes charakteristischen Hautläsionen sind eine häufige Komplikation dieser Krankheit. Es wird empfohlen, die Empfehlungen Ihres Arztes oder des medizinischen Fachpersonals zur Haut- und Fußpflege zu befolgen.
Kinder und Jugendliche
Trajenta wird nicht für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren empfohlen.
Senioren
Die Erfahrung bei Patienten über 80 Jahren ist begrenzt
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Trajenta® verändern
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.
Informieren Sie Ihren Arzt insbesondere, wenn Sie Arzneimittel einnehmen, die einen der folgenden Wirkstoffe enthalten:
- Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin. Diese können verwendet werden, um Anfälle oder chronische Schmerzen zu kontrollieren.
- Rifampicin. Dies ist ein Antibiotikum zur Behandlung von Infektionen wie Tuberkulose.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat. Es ist vorzuziehen, Trajenta nicht einzunehmen, wenn Sie schwanger sind. Es ist nicht bekannt, ob Trajenta für den Fötus gefährlich ist.
Es ist nicht bekannt, ob Trajenta beim Menschen in die Muttermilch übergeht.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Trajenta hat keinen bekannten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Die Einnahme von Trajenta in Kombination mit Arzneimitteln, die Sulfonylharnstoffe und/oder Insulin genannt werden, kann einen zu niedrigen Blutzuckerspiegel (Hypoglykämie) verursachen, der Ihre Verkehrstüchtigkeit und Ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen oder das Arbeiten ohne Schutzbarrieren beeinträchtigen kann.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Anwendung Wie ist Trajenta anzuwenden: Dosierung
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker.
Die empfohlene Dosis von Trajenta beträgt einmal täglich eine 5-mg-Tablette.
Sie können Trajenta unabhängig von den Mahlzeiten einnehmen.
Ihr Arzt kann Trajenta in Kombination mit einem anderen oralen Antidiabetikum verschreiben. Denken Sie daran, alle von Ihrem Arzt verordneten Medikamente einzunehmen, damit Sie die besten Ergebnisse für Ihre Gesundheit erzielen.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Trajenta eingenommen haben?
Wenn Sie eine größere Menge von Trajenta eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie eine größere Menge von Trajenta eingenommen haben, als Sie sollten, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt.
Wenn Sie die Einnahme von Trajenta® vergessen haben
- Wenn Sie die Einnahme einer Trajenta-Dosis vergessen haben, nehmen Sie diese ein, sobald Sie sich daran erinnern. Wenn es jedoch fast Zeit für Ihre nächste Dosis ist, überspringen Sie die vergessene Dosis.
- Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben. Nehmen Sie niemals zwei Dosen am selben Tag ein.
Wenn Sie die Anwendung von Trajenta abbrechen
Brechen Sie die Anwendung von Trajenta nicht ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt ab. Ihr Blutzuckerspiegel kann ansteigen, wenn Sie die Einnahme von Trajenta abbrechen.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Trajenta
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Einige Symptome erfordern sofortige ärztliche Hilfe
Sie sollten die Einnahme von Trajenta abbrechen und sofort Ihren Arzt aufsuchen, wenn bei Ihnen die folgenden Symptome eines niedrigen Blutzuckerspiegels auftreten: Zittern, Schwitzen, Angstzustände, verschwommenes Sehen, Kribbeln der Lippen, Blässe, Stimmungsschwankungen oder Verwirrtheit (Hypoglykämie). Hypoglykämie (Häufigkeit: sehr häufig, kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen) ist eine bekannte Nebenwirkung der Kombination von Trajenta mit Metformin und Sulfonylharnstoff.
Bei einigen Patienten traten allergische Reaktionen (Überempfindlichkeit; Häufigkeit nicht bekannt) auf, die schwerwiegend sein können und Keuchen und Kurzatmigkeit einschließen können (bronchiale Hyperreaktivität; Häufigkeit nicht bekannt). Bei einigen Patienten traten Hautausschlag (Häufigkeit gelegentlich), Nesselsucht (Häufigkeit selten) und Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge und Rachen auf, die Atem- oder Schluckbeschwerden verursachen können (Angioödem; Häufigkeit selten). Wenn bei Ihnen eines der oben genannten Anzeichen der Krankheit auftritt, beenden Sie die Einnahme von Trajenta und wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt.Ihr Arzt kann Ihnen ein Arzneimittel zur Behandlung der allergischen Reaktion und ein anderes Arzneimittel gegen Diabetes verschreiben.
Bei einigen Patienten kam es zu einer Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis; Häufigkeit nicht bekannt, auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
BEENDEN Sie die Einnahme von Trajenta und wenden Sie sich sofort an einen Arzt, wenn Sie eine der folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen bemerken:
- Starke und anhaltende Schmerzen im Unterleib (Magenbereich), die den Rücken betreffen können, sowie Übelkeit und Erbrechen, da dies Anzeichen einer Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis) sein können.
Bei einigen Patienten traten bei alleiniger Einnahme von Trajenta die folgenden Nebenwirkungen auf:
- Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen): Entzündung der Nase oder des Rachens (Nasopharyngitis), Husten, erhöhte Plasmaspiegel des Enzyms Amylase.
- Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): allergische Reaktionen (Überempfindlichkeit).
Bei einigen Patienten traten bei der Einnahme von Trajenta und Metformin die folgenden Nebenwirkungen auf:
- Gelegentlich: Entzündung der Nase oder des Rachens (Nasopharyngitis), allergische Reaktionen (Überempfindlichkeit), Husten.
Bei einigen Patienten traten bei der Einnahme von Trajenta und Insulin die folgenden Nebenwirkungen auf:
- Gelegentlich: Entzündung der Nase oder des Rachens (Nasopharyngitis), Husten, Pankreatitis, Verstopfung, erhöhte Plasmaspiegel des Enzyms Amylase.
- Nicht bekannt: allergische Reaktionen (Überempfindlichkeit).
Bei einigen Patienten traten bei der Einnahme von Trajenta, Metformin und einem Sulfonylharnstoff die folgenden Nebenwirkungen auf:
- Nicht bekannt: Entzündung der Nase oder des Rachens (Nasopharyngitis), allergische Reaktionen (Überempfindlichkeit), Husten, erhöhte Plasmaspiegel des Enzyms Amylase.
Andere Nebenwirkungen von Trajenta sind:
- Nicht bekannt: Blasenbildung der Haut (bullöses Pemphigoid).
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies schließt alle möglichen Nebenwirkungen ein, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden geben Sie weitere Informationen zur Sicherheit dieses Arzneimittels.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem auf der Blisterpackung und der Faltschachtel nach „Verwendbar bis“ angegebenen Verfallsdatum Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Wenden Sie Trajenta nicht an, wenn Sie bemerken, dass die Packung beschädigt ist oder Anzeichen von Manipulationen aufweist.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen sollen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Was Trajenta enthält
- Der Wirkstoff ist Linagliptin. Jede überzogene Tablette (Tablette) enthält 5 mg Linagliptin
- Die sonstigen Bestandteile sind Tablettenkern: Mannitol, Quellstärke, Maisstärke, Copovidon, Magnesiumstearat Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Talkum, Macrogol, Eisenoxidrot (E172)
Beschreibung wie Trajenta aussieht und Inhalt der Packung
- Trajenta 5 mg Tabletten sind hellrote, runde Filmtabletten mit einem Durchmesser von 8 mm mit der Prägung „D5“ auf einer Seite und dem Boehringer Ingelheim Logo auf der anderen Seite.
- Trajenta ist in perforierten Aluminium-/Aluminium-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen erhältlich. Die Packungen enthalten 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 und 120 x 1 Tabletten.
In Ihrem Land werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu haben, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
TRAJENTA 5 MG TABLETTEN MIT FILM .BESCHICHTET
▼ Arzneimittel, das einer zusätzlichen Überwachung unterliegt. Dies ermöglicht die schnelle Identifizierung neuer Sicherheitsinformationen. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Siehe Abschnitt 4.8 für Informationen zur Meldung von Nebenwirkungen.
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Tablette enthält 5 mg Linagliptin.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Filmtablette (Tablette).
Runde, hellrote Filmtablette mit 8 mm Durchmesser mit der Prägung „D5“ auf der einen Seite und dem Boehringer Ingelheim Logo auf der anderen Seite.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Trajenta ist angezeigt zur Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen:
als Monotherapie
• bei Patienten, die mit Diät und Bewegung allein nicht ausreichend eingestellt sind und bei denen Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit nicht geeignet oder aufgrund einer Niereninsuffizienz kontraindiziert ist.
als Kombinationstherapie
• in Kombination mit Metformin, wenn Diät und Sport zusammen mit Metformin allein keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bewirken.
• in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und Metformin, wenn Diät und Bewegung zusammen mit einer Kombinationstherapie dieser beiden Arzneimittel keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bewirken.
• in Kombination mit Insulin, mit oder ohne Metformin, wenn diese Monotherapie zusammen mit Diät und Bewegung keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bietet.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die Linagliptin-Dosis beträgt 5 mg einmal täglich. Wenn Linagliptin zu Metformin hinzugefügt wird, sollte die Metformin-Dosis beibehalten und gleichzeitig Linagliptin verabreicht werden. Wenn Linagliptin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird, kann eine niedrigere Dosis von Sulfonylharnstoff oder Insulin erwogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern (siehe Abschnitt 4.4).
Besondere Bevölkerungsgruppen
Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung von Trajenta erforderlich.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Pharmakokinetische Studien legen nahe, dass bei Patienten mit Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich ist, jedoch fehlen klinische Erfahrungen mit diesen Patienten.
Senioren
Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Die klinische Erfahrung bei Patienten über 80 Jahren ist jedoch begrenzt und bei der Behandlung dieser Patientengruppe ist Vorsicht geboten.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Linagliptin bei Kindern und Jugendlichen ist noch nicht erwiesen.
Es sind keine Daten verfügbar.
Art der Verabreichung
Trajenta kann zu jeder Tageszeit mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden. Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte sie eingenommen werden, sobald sich der Patient daran erinnert. Eine doppelte Dosis sollte nicht am selben Tag eingenommen werden.
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Allgemein
Trajenta sollte nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes oder zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose angewendet werden.
Hypoglykämie
Die Linagliptin-Monotherapie zeigte eine vergleichbare "Häufigkeit von Hypoglykämien wie Placebo". In klinischen Studien mit Linagliptin als Teil einer Kombinationstherapie mit Arzneimitteln, die keine Hypoglykämie verursachen (Metformin), waren die Hypoglykämieraten, die unter Linaglitpin berichtet wurden, ähnlich wie bei Patienten, die Placebo.
Bei Gabe von Linagliptin zu einem Sulfonylharnstoff (Metformin als Hintergrundtherapie) war die Inzidenz von Hypoglykämien im Vergleich zu Placebo erhöht (siehe Abschnitt 4.8).
Sulfonylharnstoffe und Insulin verursachen bekanntermaßen Hypoglykämien. Daher ist bei der Anwendung von Linagliptin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und/oder Insulin Vorsicht geboten. Eine Dosisreduktion von Sulfonylharnstoff oder Insulin kann in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Pankreatitis
Nach der Markteinführung von Linagliptin wurden spontan Nebenwirkungen einer akuten Pankreatitis berichtet.Die Patienten sollten über das charakteristische Symptom einer akuten Pankreatitis informiert werden: schwere, anhaltende Bauchschmerzen Pankreatitis. Bei Verdacht auf Pankreatitis sollte die Behandlung mit Trajenta abgebrochen werden.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Auswertung von Interaktionen in vitro
Linagliptin ist ein schwacher Kompetitor und ein schwacher bis mäßiger Inhibitor, mechanismusbasierte Hemmung, des CYP3A4-Isoenzyms, hemmt jedoch keine anderen CYP-Isoenzyme und ist kein Induktor von CYP-Isoenzymen.
Linagliptin ist ein Substrat von P-Glykoprotein und hemmt den P-Glykoprotein-vermittelten Transport von Digoxin
mit geringer Leistung. Basierend auf diesen Ergebnissen und Interaktionsstudien in vivo, ist es unwahrscheinlich, dass Linagliptin Wechselwirkungen mit anderen P-gp-Substraten verursacht.
Auswertung von Interaktionen in vivo
Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Linagliptin
Die nachfolgend beschriebenen klinischen Daten legen nahe, dass das Risiko klinisch signifikanter Wechselwirkungen aufgrund der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln gering ist.
Metformin: Die gleichzeitige Gabe von 850 mg Metformin in Mehrfachdosen dreimal täglich mit 10 mg Linagliptin einmal täglich veränderte die Pharmakokinetik von Linagliptin bei gesunden Probanden nicht signifikant.
Sulfonylharnstoffe: Die Steady-State-Pharmakokinetik von Linagliptin 5 mg wurde durch die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 1,75 mg Glibenclamid (Glyburid) nicht beeinflusst.
Ritonavir: Die gleichzeitige Anwendung einer oralen Einzeldosis von 5 mg Linagliptin und mehreren oralen 200 mg-Dosen von Ritonavir, einem wirksamen Inhibitor von P-Glykoprotein und CYP3A4, erhöhte die AUC und Cmax von Linagliptin um etwa das Zwei- bis Dreifache als 1 % bei der therapeutischen Dosis von Linagliptin, waren nach gleichzeitiger Anwendung mit Ritonavir um das 4- bis 5-Fache erhöht. Simulationen der Steady-State-Plasmakonzentrationen von Linagliptin mit und ohne Ritonavir zeigten, dass eine erhöhte Exposition nicht mit einer erhöhten Akkumulation verbunden ist. Diese Veränderungen der Pharmakokinetik von Linagliptin werden nicht als klinisch relevant erachtet. Daher werden keine Wechselwirkungen erwartet. Klinisch relevant mit anderen P-Glykoprotein-Inhibitoren und CYP3A4.
Rifampicin: Die mehrfache gleichzeitige Anwendung von Linagliptin 5 mg mit Rifampicin, einem starken Induktor von P-Glykoprotein und CYP3A4, führte zu einer 39,6%igen bzw. 43,8%igen Abnahme der Linagliptin-AUC und -Cmax, Steady State und ca. 30%iger Abnahme der DPP-4-Hemmung stromabwärts. Daher wird die volle Wirksamkeit von Linagliptin in Kombination mit starken P-gp-Induktoren möglicherweise nicht erreicht, insbesondere wenn diese über einen längeren Zeitraum verabreicht werden. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen potenten Induktoren von P-Glykoprotein und CYP3A4, wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin, wurde nicht untersucht.
Auswirkungen von Linagliptin auf andere Arzneimittel
Wie unten beschrieben, hatte Linagliptin in klinischen Studien keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Metformin, Glyburid, Simvastatin, Warfarin, Digoxin oder oralen Kontrazeptiva in vivo eine geringe Neigung zu Wechselwirkungen mit Arzneimittelsubstraten von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-Glykoprotein und organischem Kationentransporter (OCT).
Metformin: Die gleichzeitige Anwendung mehrerer täglicher Dosen von 10 mg Linagliptin mit 850 mg des OCT-Substrats Metformin hatte bei gesunden Freiwilligen keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Metformin, daher ist Linagliptin kein Inhibitor des OCT-vermittelten Transports.
Sulfonylharnstoffe: Die gleichzeitige Anwendung mehrerer oraler 5-mg-Dosen Linagliptin und einer oralen Einzeldosis von 1,75 mg Glibenclamid (Glyburid) führte zu einer klinisch nicht signifikanten Abnahme der AUC und Cmax von Glibenclamid um 14 % Da Glibenclamid hauptsächlich über CYP2C9 metabolisiert wird, unterstützen diese Daten auch die Schlussfolgerung, dass Linagliptin kein CYP2C9-Inhibitor ist Klinisch signifikante Wechselwirkungen mit anderen Sulfonylharnstoffen (zB Glipizid, Tolbutamid und Glimepirid), die wie Glibenclamid hauptsächlich durch CYP2C9 eliminiert werden, sind nicht zu erwarten.
Digoxin: Die gleichzeitige Gabe von Mehrfachdosen von 5 mg Linagliptin mit Mehrfachdosen von 0,25 mg Digoxin hatte bei gesunden Probanden keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin. Daher ist Linagliptin kein Transporthemmer in vivo durch P-Glykoprotein vermittelt.
Warfarin: Mehrfache Tagesdosen von 5 mg Linagliptin veränderten die Pharmakokinetik der beiden S (-)- oder R (+)-Enantiomere des CYP2C9-Substrats Warfarin bei Verabreichung als Einzeldosis nicht.
Simvastatin: Mehrere Tagesdosen von Linagliptin bei gesunden Freiwilligen hatten einen minimalen Einfluss auf die Steady-State-Pharmakokinetik des CYP3A4-Substrats Simvastatin. Nach täglicher Gabe einer höheren als therapeutischen Dosis von 10 mg Linagliptin in Kombination mit 40 mg Simvastatin über 6 Tage war die Plasma-AUC von Simvastatin um 34 % und die Plasma-Cmax um 10 % erhöht.
Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Anwendung mit Linagliptin 5 mg veränderte die Steady-State-Pharmakokinetik von Levonorgestrel oder Ethinylestradiol nicht.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Die Anwendung von Linagliptin bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht.Tierstudien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).Als Vorsichtsmaßnahme sollte die Anwendung von Trajenta während der Schwangerschaft vermieden werden.
Fütterungszeit
Die verfügbaren pharmakokinetischen Daten von Tieren haben eine Ausscheidung von Linagliptin/Metaboliten in die Milch gezeigt.Ein Risiko für das gestillte Baby kann nicht ausgeschlossen werden. Bei der Entscheidung, ob das Stillen abgebrochen oder die Therapie mit Trajenta abgebrochen oder vermieden wird, muss der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
Fruchtbarkeit
Es wurden keine Studien zur Wirkung von Trajenta auf die menschliche Fertilität durchgeführt Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Trajenta hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Patienten sollten jedoch vor dem Risiko einer Hypoglykämie gewarnt werden, insbesondere in Kombination mit Sulfonylharnstoff und/oder Insulin.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Trajenta wurde bei insgesamt 6.602 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus untersucht; davon erhielten 5.955 Patienten die Zieldosis von 5 mg.
In die placebokontrollierten Studien wurden 6.666 Patienten eingeschlossen und 4.302 Patienten mit der therapeutischen Dosis von 5 mg Linagliptin behandelt. 3.964 Patienten erhielten 12 Wochen lang einmal täglich 5 mg Linagliptin.
In der gepoolten Analyse der placebokontrollierten Studien war die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen bei mit Placebo behandelten Patienten ähnlich wie bei Patienten, die mit Linagliptin 5 mg behandelt wurden (63,1 % gegenüber 60,3 %).
Der Abbruch der Therapie aufgrund von Nebenwirkungen war bei Patienten, die Placebo erhielten, häufiger als bei Patienten, die Linagliptin 5 mg erhielten (4,4 % gegenüber 3,3 %).
Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war Hypoglykämie, die bei 14,6% der mit der Dreifachkombinationstherapie Linagliptin plus Metformin plus Sulfonylharnstoff behandelten Patienten beobachtet wurde, im Vergleich zu 7,6% der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.
In den placebokontrollierten Studien kam es bei 6,2 % der Patienten zu einer „Hypoglykämie“ als Nebenwirkung von Linagliptin. Davon waren 5,1 % leicht, 1,0 % mittelschwer und 0,1 % als schwer eingestuft. Fälle von Pankreatitis wurden häufiger bei Patienten berichtet, die auf Linagliptin randomisiert wurden (5 Ereignisse bei 4.302 mit Linagliptin behandelten Patienten versus 1 Ereignis bei 2.364 mit Placebo behandelten Patienten ).
Tabelle der Nebenwirkungen
Aufgrund des Einflusses der Hintergrundtherapie auf Nebenwirkungen (z. B. Hypoglykämie) wurden die Nebenwirkungen entsprechend dem jeweiligen Behandlungsschema (Monotherapie zusätzlich zu Metformin, zusätzlich zu Metformin und Sulfonylharnstoff und zusätzlich zu Insulin) analysiert und dargestellt.
Placebo-kontrollierte Studien umfassten Studien, in denen Linagliptin als
• Kurzzeit-Monotherapie bis zu 4 Wochen
• Monotherapie mit einer Dauer von ≥ 12 Wochen
• zusätzlich zu Metformin
• zusätzlich zu Metformin + Sulfonylharnstoff
• zusätzlich zu Insulin mit oder ohne Metformin
Die nach Systemorganklassen und MedDRA-Terminologie klassifizierten Nebenwirkungen, die bei Patienten berichtet wurden, denen Linagliptin 5 mg in Doppelblindstudien als Monotherapie oder als Zusatztherapie verabreicht wurde, sind in der nachstehenden Tabelle entsprechend dem Therapieschema aufgeführt (siehe Tabelle 1). ).
Die Nebenwirkungen sind nach absoluter Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1 / 10), häufig (≥1 / 100,
Tabelle 1 Nebenwirkungen, die bei Patienten berichtet wurden, die Linagliptin 5 mg täglich als Monotherapie oder als Zusatztherapie erhielten (Häufigkeiten, die durch gepoolte Analyse von placebokontrollierten Studien ermittelt wurden) im Rahmen klinischer Studien und nach der Markteinführung
* Basierend auf Erfahrungen nach der Markteinführung
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden.
04.9 Überdosierung
Symptome
In kontrollierten klinischen Studien an gesunden Freiwilligen wurden Einzeldosen von bis zu 600 mg Linagliptin (entsprechend dem 120-Fachen der empfohlenen Dosis) im Allgemeinen gut vertragen. Es liegen keine Erfahrungen mit Dosen über 600 mg beim Menschen vor.
Therapie
Im Falle einer Überdosierung ist es sinnvoll, die üblichen unterstützenden Maßnahmen zu ergreifen, beispielsweise nicht resorbiertes Material aus dem Magen-Darm-Trakt zu entfernen, auf klinische Überwachung zurückzugreifen und ggf. klinische Maßnahmen einzuleiten.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes, Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-Hemmer, ATC-Code: A10BH05.
Wirkmechanismus
Linagliptin ist ein Inhibitor des Enzyms DPP-4 (Dipeptidyl Peptidase 4, EC 3.4.14.5), ein Enzym, das an der Inaktivierung der Inkretinhormone GLP-1 und GIP (Glukagon-ähnliches Peptid-1, Glucose-abhängiges insulinotropes Polypeptid) beteiligt ist. . Diese Hormone werden durch das Enzym DPP-4 schnell abgebaut.Beide Inkretine sind an der physiologischen Regulation der Glukosehomöostase beteiligt. Inkretine werden den ganzen Tag über auf einem niedrigen Ausgangsniveau sezerniert und die Spiegel steigen unmittelbar nach der Nahrungsaufnahme an GLP-1 und GIP erhöhen die Insulinbiosynthese und ihre Sekretion aus Pankreas-Betazellen in Gegenwart von normalen und erhöhten Insulinspiegeln. Darüber hinaus reduziert GLP-1 auch die Sekretion von Glucagon aus Pankreas-Alpha-Zellen, was zu einer Verringerung der hepatischen Glukoseproduktion führt. Linagliptin bindet sehr gut reversibel an DPP-4 und führt so zu einer nachhaltigen Erhöhung und Verlängerung des aktiven Inkretinspiegels. Linagliptin erhöht glukoseabhängig die Insulinsekretion und verringert die Glukagonsekretion, was zu einer allgemeinen Verbesserung der Glukosehomöostase führt Linagliptin bindet selektiv an DPP-4 und manifestiert sich in vitro Selektivität > 10.000 mal höher als bei DPP-8 oder DPP-9.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Es wurden acht randomisierte kontrollierte Phase-III-Studien mit 5.239 Patienten mit Typ-2-Diabetes durchgeführt, von denen 3.319 mit Linagliptin behandelt wurden, um seine Wirksamkeit und Sicherheit zu bewerten. Diese Studien umfassten 929 Patienten im Alter oder Alter. Über 65 Jahre, die Linagliptin einnahmen. 1.238 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung und 143 Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nahmen ebenfalls Linagliptin ein. Linagliptin, das einmal täglich eingenommen wurde, führte zu klinisch bedeutsamen Verbesserungen der Blutzuckerkontrolle ohne klinisch relevante Veränderung des Körpergewichts bezogen auf Geschlecht, Alter, Nierenfunktionsstörung und Body-Mass-Index (BMI). Ein höherer HbA1c-Ausgangswert war mit einer stärkeren Senkung des HbA1c verbunden. In den gepoolten Studien gab es einen signifikanten Unterschied in der HbA1c-Senkung zwischen asiatischen Patienten (0,8 %) und kaukasischen Patienten (0,5 %).
Linagliptin als Monotherapie bei Patienten, die nicht mit Metformin behandelt werden können
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin als Monotherapie wurden in einer 24-wöchigen doppelblinden placebokontrollierten Studie untersucht.Die Behandlung mit Linagliptin 5 mg einmal täglich führte zu einer signifikanten Verbesserung des HbA1c (Veränderung von -0,69 % gegenüber Placebo) bei Patienten mit HbA1c-Ausgangswert von ca. 8 % Linagliptin zeigte auch signifikante Verbesserungen der Nüchternglukose (FPG) und der Glukose 2 Stunden nach der Mahlzeit (PPG) im Vergleich zu Placebo Die Häufigkeit von Hypoglykämien, die bei mit Linagliptin behandelten Patienten beobachtet wurden, war ähnlich wie bei Patienten mit Placebo behandelt.
Die Wirksamkeit und Sicherheit der Linagliptin-Monotherapie wurden auch in einer 18-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei Patienten untersucht, für die eine Metformia-Therapie aufgrund von Unverträglichkeit oder Kontraindikation wegen Nierenversagens nicht geeignet ist. Linagliptin führte zu einer signifikanten Verbesserung des HbA1c (-0,57 % Veränderung gegenüber Placebo), von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,09 %. Linagliptin zeigte auch eine signifikante Verbesserung der Nüchternglukose (FPG) im Vergleich zu Placebo. Die Inzidenz von Hypoglykämien, die bei mit Linagliptin behandelten Patienten beobachtet wurden, war ähnlich wie bei mit Placebo behandelten Patienten.
Linagliptin in der Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin in Kombination mit Metformin wurden in einer 24-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht. Linagliptin führte zu einer signifikanten Verbesserung des HbA1c (-0,64 % Veränderung im Vergleich zu Placebo). Linagliptin zeigte auch signifikante Verbesserungen der Nüchtern-Plasmaglukose (FPG) und der Glukose (PPG) 2 Stunden nach der Mahlzeit im Vergleich zu Placebo. Die Häufigkeit von Hypoglykämie, die bei mit Linagliptin behandelten Patienten beobachtet wurde, war der bei Placebo-behandelten Patienten ähnlich.
Linagliptin in Kombinationstherapie mit Metformin und Sulfonylharnstoffen
Eine 24-wöchige placebokontrollierte Studie wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin 5 mg im Vergleich zu Placebo bei Patienten zu untersuchen, die mit einer Kombination aus Metformin und Sulfonylharnstoff nicht ausreichend eingestellt waren. Linagliptin führte zu einer signifikanten Verbesserung des HbA1c (-0,62 % Veränderung gegenüber Placebo), von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,14 %. Linagliptin zeigte auch eine signifikante Verbesserung des Nüchtern-Blutzuckers (FPG) und 2 Stunden postprandial (PPG) bei Patienten im Vergleich zu Placebo .
Linagliptin in Kombinationstherapie mit Insulin
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin 5 mg in Kombination mit Insulin allein oder in Kombination mit Metformin und/oder Pioglitazon wurden in einer 24-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht Linagliptin führte zu einer signifikanten Verbesserung des Blutdrucks HbA1c (-0,65 % Veränderung gegenüber Placebo), ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,3 %. Linagliptin führte auch zu signifikanten Verbesserungen der Nüchternglukose (FPG) und ein höherer Anteil der Patienten erreichte ein HbA1c-Zielkörpergewicht zwischen den Gruppen. Die Auswirkungen auf die Plasmalipide waren vernachlässigbar. Die Inzidenz der bei mit Linagliptin behandelten Patienten beobachteten Hypoglykämien war ähnlich wie bei den mit Placebo behandelten Patienten (Linagliptin 22,2 %; Placebo 21,2 %).
24-Monats-Daten zu Linagliptin in Kombinationstherapie mit Metformin versus Glimepirid
In einer Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit der Zugabe von 5 mg Linagliptin oder Glimepirid (mittlere Dosis 3 mg) zu Metformin allein bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle betrug die mittlere Senkung des HbA1c - 0,16 % mit Linagliptin (mittlerer HbA1c-Ausgangswert 7,69 % ) und -0,36 % mit Glimepirid (mittlerer Ausgangswert HbA1c 7,69 %), mit einem mittleren Behandlungsunterschied von 0,20 % (97,5 % KI: 0,09; 0,299). Die Inzidenz von Hypoglykämien in der Linagliptin-Gruppe (7,5 %) war signifikant niedriger als in der Glimepirid-Gruppe (36,1 %), die mit Linagliptin behandelten Patienten zeigten eine signifikante mittlere Abnahme des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu einer signifikanten Gewichtszunahme bei Patienten, die . erhielten Glimepirid (-1,39 gegenüber +1,29 kg).
Linagliptin in Kombinationstherapie bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, 12-wöchige placebokontrollierte Daten (stabile Hintergrundtherapie) und placebokontrollierte 40-wöchige Verlängerung (variable Hintergrundtherapie)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin wurden auch bei Typ-2-Diabetikern mit schwerer Nierenfunktionsstörung in einer 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht, in der die hypoglykämischen Hintergrundtherapien stabil gehalten wurden Die meisten Patienten (80,5 %) erhielten Insulin als Hintergrund allein oder in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika wie Sulfonylharnstoff, Glinid und Pioglitazon.
Darauf folgte eine weitere 40-wöchige Nachbeobachtungszeit der Behandlung, in der Dosisanpassungen der Antidiabetika erlaubt waren.
Linagliptin führte zu einer signifikanten Verbesserung des HbA1c (Veränderung von -0,59 % im Vergleich zu Placebo nach 12 Wochen) von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,2 %. Der beobachtete Unterschied im HbA1c im Vergleich zu Placebo betrug -0,72 % nach 52 Wochen.
Es gab keine signifikanten Unterschiede im Körpergewicht zwischen den Gruppen. Die Häufigkeit von Hypoglykämien, die bei mit Linagliptin behandelten Patienten beobachtet wurden, war aufgrund einer Zunahme asymptomatischer Hypoglykämien höher als bei mit Placebo behandelten Patienten.Es gab keinen Unterschied zwischen den Gruppen in der Häufigkeit schwerer Hypoglykämien.
Linagliptin in Kombinationstherapie bei älteren Menschen (≥ 70 Jahre) mit Typ-2-Diabetes
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin bei älteren Patienten (≥ 70 Jahre) mit Typ-2-Diabetes wurde in einer 24-wöchigen Doppelblindstudie untersucht. Die Patienten erhielten Metformin und/oder Sulfonylharnstoff und/oder Insulin als Hintergrundtherapie Die Produkte wurden während der ersten 12 Wochen stabil gehalten, danach waren Dosisanpassungen erlaubt. Linagliptin führte zu einer signifikanten Verbesserung des HbA1c (-0,64 % Veränderung im Vergleich zu Placebo nach 24 Wochen) von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 7,8 %. Linagliptin führte auch zu signifikanten Verbesserungen in Nüchtern-Plasmaglukose (FPG) im Vergleich zu Placebo Körpergewichtstrends unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Gruppen.
Herz-Kreislauf-Risiko
In einer unabhängig beurteilten prospektiven Metaanalyse kardiovaskulärer Ereignisse aus 19 klinischen Studien (mit einer Dauer von 18 Wochen bis 24 Monaten) an 9.459 Patienten mit Typ-2-Diabetes war die Behandlung mit Linagliptin nicht mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden. Der primäre Endpunkt, bestehend aus: Auftreten des Ereignisses oder Zeit bis zum ersten Ereignis von kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall oder Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris, war für Linagliptin nicht signifikant niedriger als in der behandelten Vergleichsgruppe eine Kombination aus Wirkstoff und Placebo [Hazard Ratio 0,78 (95%-Konfidenzintervall 0,55; 1,12)]. Insgesamt traten 60 primäre Ereignisse in der Linagliptin-Gruppe und 62 in den Vergleichsgruppen auf. Bis heute gibt es keine Hinweise auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, aber die Anzahl der Ereignisse in klinischen Studien lässt definitive Schlussfolgerungen zu, jedoch waren die kardiovaskulären Ereignisse zwischen Linagliptin und Placebo ähnlich (1,03 % mit Linagliptin vs. 1,35 % mit Placebo).
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit Linagliptin in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Population mit Typ-2-Diabetes verschoben (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur pädiatrischen Anwendung).
05.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Linagliptin wurde bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes ausführlich charakterisiert.Nach oraler Verabreichung einer Dosis von 5 mg an gesunde Patienten oder Freiwillige wurde Linagliptin schnell resorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen (mediane Tmax) erreicht wurden. 1,5 Stunden nach Einnahme der Dosis.
Die Plasmakonzentrationen von Linagliptin nehmen triphasisch mit einer langen terminalen Halbwertszeit (terminale Halbwertszeit für Linagliptin größer als 100 Stunden) ab, die hauptsächlich mit der engen sättigbaren Bindung von Linagliptin an DPP-4 zusammenhängt und nicht zu Anhäufung von Medikamenten. .
Die effektive Halbwertszeit der Linagliptin-Akkumulation, bestimmt nach oraler Gabe von mehreren 5 mg Linagliptin-Dosen, beträgt ungefähr 12 Stunden. Nach einmal täglicher Gabe von 5 mg Linagliptin werden Steady-State-Plasmakonzentrationen mit der dritten Dosis erreicht. Die Plasma-AUC von Linagliptin stieg nach Steady-State-Dosen von 5 mg im Vergleich zur ersten Dosis um ca. 33 % an Die intraindividuellen und interindividuellen Variationskoeffizienten von Linagliptin waren niedrig (12,6% bzw. 28,5%).Da die Bindung von Linagliptin an DPP-4 konzentrationsabhängig ist, ist die Pharmakokinetik von Linagliptin bezogen auf die Gesamtexposition nicht linear; tatsächlich war die Gesamtplasma-AUC von Linagliptin weniger stark erhöht als die Dosisproportionalität Die Pharmakokinetik von Linagliptin war bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes im Allgemeinen ähnlich.
Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Linagliptin beträgt ca. 30 %. Die gleichzeitige Einnahme einer fettreichen Mahlzeit mit Linaglitpin verlängerte die Zeit bis zum Erreichen von Cmax um 2 Stunden und reduzierte Cmax um 15 %, aber es wurde keine Wirkung auf die AUC0-72h beobachtet.Es wird keine klinisch relevante Änderung von Cmax und Tmax erwartet, daher Linagliptin kann mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.
Verteilung
Als Folge der Gewebebindung beträgt das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State nach einer intravenösen Einzeldosis von 5 mg Linagliptin bei gesunden Probanden etwa 1.110 Liter, was darauf hindeutet, dass Linagliptin weitgehend im Gewebe verteilt wird. Die Plasmaproteinbindung von Linagliptin ist konzentrationsabhängig und nimmt von ca. 99 % bei 1 nmol/l auf 75–89 % bei ≥ 30 nmol/l ab, was die Sättigung der DPP-4-Bindung mit erhöhter Linagliptin-Konzentration widerspiegelt Bei hohen Konzentrationen, bei denen DPP- 4 vollständig gesättigt ist, wurden 70-80% von Linagliptin an andere Plasmaproteine als DPP-4 gebunden, daher befanden sich 30-20% im freien Plasma.
Biotransformation
Nach oraler Gabe von 10 mg [14C] Linagliptin wurden ca. 5 % der Radioaktivität mit dem Urin ausgeschieden. Der Metabolismus spielt bei der Elimination von Linagliptin eine untergeordnete Rolle, ein Hauptmetabolit wurde mit einer relativen Exposition von 13,3% von Linagliptin im Steady State nachgewiesen, der pharmakologisch inaktiv war und daher nicht zur Hemmwirkung von Linagliptin auf das Plasma DPP-4 beiträgt.
Beseitigung
Nach oraler Gabe von [14C] Linagliptin an gesunde Probanden wurden innerhalb von 4 Tagen nach der Verabreichung ca. 85 % der verabreichten Radioaktivität über die Fäzes (80 %) oder den Urin (5 %) ausgeschieden. Mindest.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Nierenversagen
Zur Bewertung der Pharmakokinetik von Linagliptin (5 mg Dosis) bei Patienten mit unterschiedlich starkem chronischem Nierenversagen im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen wurde eine offene Studie mit Mehrfachdosierung durchgeführt. Die Studie umfasste Patienten mit Niereninsuffizienz, die auf der Grundlage der Kreatinin-Clearance als leicht eingestuft wurde (50 bis Hämodialyse). basierend auf der Cockcroft-Gault-Formel:
CrCl = (140 - Alter) x Gewicht / 72 x Serumkreatinin [x 0,85 für weibliche Patienten], wobei das Alter in Jahren, das Gewicht in kg und das Serumkreatinin in mg/dl ausgedrückt wird.
Im Steady-State war die Linagliptin-Exposition bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ähnlich der bei gesunden Probanden. Bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wurde eine moderate 1,7-fache Erhöhung der Exposition im Vergleich zur Kontrollgruppe beobachtet. Die L "-Exposition bei T2DM-Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz war im Vergleich zu T2DM-Patienten mit normaler Nierenfunktion etwa 1,4-fach erhöht. Vorhersagen für die AUC von Linagliptin im Steady-State bei Patienten mit ESRD zeigten eine ähnliche Exposition wie bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung. Darüber hinaus wird nicht erwartet, dass Linagliptin durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse therapeutisch signifikant eliminiert wird. Daher ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung von Linagliptin erforderlich.
Leberinsuffizienz
Bei nicht-diabetischen Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (gemäß Child-Pugh-Klassifikation) waren die mittleren AUC und Cmax von Linagliptin ähnlich denen ihrer gesunden Kontrollpersonen nach Mehrfachgabe von 5 mg Linagliptin Keine Dosisanpassung Linagliptin wird bei Diabetikern mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung empfohlen.
Body-Mass-Index (BMI)
Eine Dosisanpassung basierend auf dem BMI ist nicht erforderlich. In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase-I- und Phase-II-Daten hatte der Body-Mass-Index keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Linagliptin. Klinische Studien vor der Marktzulassung wurden mit BMI-Werten bis 40 kg/m2 durchgeführt.
Sex
Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts ist nicht erforderlich. In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase-I- und Phase-II-Daten hatte das Geschlecht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Linagliptin.
Senioren
Basierend auf dem Alter bis zu 80 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich, da das Alter in einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase-I- und Phase-II-Daten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Linagliptin hatte ) hatte Plasmakonzentrationen von Linagliptin, die mit denen jüngerer Probanden vergleichbar waren.
Kinder und Jugendliche
Studien zur Charakterisierung der Pharmakokinetik von Linagliptin bei pädiatrischen Patienten wurden noch nicht durchgeführt.
Wettrennen
Aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit ist keine Dosisanpassung erforderlich. In einer zusammengesetzten Analyse der verfügbaren pharmakokinetischen Daten, einschließlich Patienten kaukasischer, hispanischer, afrikanischer und asiatischer Abstammung, hatte die ethnische Zugehörigkeit keinen offensichtlichen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Linagliptin.Außerdem waren die pharmakokinetischen Eigenschaften von Linagliptin in klinischen Studien ähnlich Japanische, chinesische und kaukasische Freiwillige.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Leber, Niere und Magen-Darm-Trakt sind die Hauptzielorgane der Toxizität bei Mäusen und Ratten bei wiederholten Dosen von Linagliptin, die 300 Mal höher sind als die menschliche Exposition.
Bei Ratten wurden Wirkungen auf die Fortpflanzungsorgane, die Schilddrüse und die Lymphorgane bei Konzentrationen beobachtet, die mehr als das 1.500-fache der menschlichen Exposition betrugen.Bei Hunden wurden bei mittleren Dosen starke pseudoallergische Reaktionen beobachtet, die als Folge kardiovaskulärer Veränderungen als spezifisch angesehen wurden. Nieren, Magen, Fortpflanzungsorgane, Thymus, Milz und Lymphknoten waren Zielorgane der Toxizität bei Cynomolgus-Affen bei Konzentrationen von mehr als dem 450-fachen der menschlichen Exposition. Bei Konzentrationen, die das 100-fache der menschlichen Exposition überstiegen, war das Hauptergebnis bei diesen Affen eine Magenreizung.
Linagliptin und seine Hauptmetaboliten zeigen kein genotoxisches Potenzial.
2-jährige orale Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen ergaben keine Hinweise auf Karzinogenität bei männlichen Ratten oder Mäusen. Lediglich bei weiblichen Mäusen trat eine signifikant höhere Inzidenz von malignen Lymphomen bei der höchsten Dosis (> 200-fache der menschlichen Exposition) auf, wird jedoch als nicht relevant für den Menschen angesehen (Erklärung: Inzidenz nicht behandlungsbedingt, sondern aufgrund der hohen Variabilität von die Häufigkeit dieses Ereignisses) Basierend auf diesen Studien gibt es keine Bedenken hinsichtlich der Karzinogenität beim Menschen.
Der NOAEL für Fertilität, frühe embryonale Entwicklung und Teratogenität bei Ratten wurde auf das > 900-fache der Humanexposition festgelegt, der NOAEL für maternale, embryofetale und Nachkommentoxizität bei Ratten war das 49-Fache der Humanexposition. Bei Kaninchen mit > 1000-facher Exposition beim Menschen wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet.Für die embryo-fetale Toxizität bei Kaninchen wurde ein NOAEL von 78-facher Exposition beim Menschen abgeleitet, und für maternale Toxizität betrug der NOAEL das 2,1-fache der humanen Exposition.
Daher wird angenommen, dass Linagliptin bei therapeutischen Expositionen beim Menschen die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigt.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Kern des Tablets
Mannit
Quellstärke (aus Mais)
Maisstärke
Copovidon
Magnesiumstearat
Beschichtungsfilm
Hypromellose
Titandioxid (E171)
Talk
Macrogol
Rotes Eisenoxid (E172)
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer
3 Jahre
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Perforierte Aluminium-/Aluminium-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen in Kartons mit 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 und 120 x 1 Filmtablette.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 1/11/707/001 (10 Tabletten)
041401011
EU / 1/11/707/002 (14 Tabletten)
041401023
EU / 1/11/707/003 (28 Tabletten)
041401035
EU / 1/11/707/004 (30 Tabletten)
041401047
EU / 1/11/707/005 (56 Tabletten)
041401050
EU / 1/11/707/006 (60 Tabletten)
041401062
EU / 1/11/707/007 (84 Tabletten)
041401074
EU / 1/11/707/008 (90 Tabletten)
041401086
EU / 1/11/707/009 (98 Tabletten)
041401098
EU / 1/11/707/010 (100 Tabletten)
041401100
EU / 1/11/707/011 (120 Tabletten)
041401112
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 24. August 2011
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
D.CCE September 2014
