Wirkstoffe: Clopidogrel
Plavix 75 mg Filmtabletten
Plavix Packungsbeilagen sind für Packungsgrößen erhältlich:- Plavix 75 mg Filmtabletten
- Plavix 300 mg Filmtabletten
Warum wird Plavix verwendet? Wofür ist das?
Plavix enthält Clopidogrel und gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Thrombozytenaggregationshemmer bezeichnet werden. Blutplättchen sind mikroskopische Elemente des Blutes, die während der Blutgerinnung zusammenklumpen. Durch die Verhinderung dieser Verklumpung verringern Thrombozytenaggregationshemmer die Wahrscheinlichkeit der Bildung von Blutgerinnseln (ein Phänomen, das als Thrombose bezeichnet wird).
Plavix wird von Erwachsenen eingenommen, um die Bildung von Blutgerinnseln (Thromben) in verhärteten Blutgefäßen (Arterien) zu verhindern, einem Prozess, der als Atherothrombose bekannt ist und atherothrombotische Ereignisse (wie Schlaganfall, Herzinfarkt oder Tod) verursachen kann. Plavix wurde Ihnen verschrieben, um Blutgerinnsel zu verhindern und das Risiko dieser schwerwiegenden Ereignisse zu verringern, weil:
- Sie eine Erkrankung haben, die als Arterienverkalkung bekannt ist (auch Arteriosklerose genannt), z
- Sie schon einmal einen Herzinfarkt, Schlaganfall oder eine als periphere arterielle Verschlusskrankheit bekannte Erkrankung hatten oder
- wenn Sie in der Vergangenheit an starken Brustschmerzen gelitten haben, die als „instabile Angina pectoris“ oder „Myokardinfarkt“ (Herzinfarkt) bekannt sind. Um diesen Zustand zu behandeln, hat Ihr Arzt möglicherweise einen Stent in Ihre verstopfte oder verengte Arterie platziert, um den Blutfluss wiederherzustellen.Ihr Arzt hat möglicherweise auch Acetylsalicylsäure (eine Substanz, die in vielen Arzneimitteln zur Schmerzlinderung und Fiebersenkung enthalten ist, wie z Blutgerinnung verhindern),
- Sie einen unregelmäßigen Herzschlag haben, eine Erkrankung, die als „Vorhofflimmern“ bezeichnet wird, und keine Arzneimittel einnehmen können, die als „orale Antikoagulanzien“ (Vitamin-K-Antagonisten) bekannt sind und die die Bildung neuer Blutgerinnsel und die Entwicklung bestehender verhindern. Ihnen wird bekannt sein, dass „orale Antikoagulanzien“ bei der Behandlung dieser Erkrankung wirksamer sind als Acetylsalicylsäure oder die kombinierte Anwendung von Plavix und Acetylsalicylsäure. Wenn Sie keine „oralen Antikoagulanzien“ einnehmen können und kein erhöhtes Blutungsrisiko besteht, hat Ihnen Ihr Arzt möglicherweise Plavix plus Acetylsalicylsäure verschrieben.
Kontraindikationen Wann Plavix nicht angewendet werden sollte
Nehmen Sie Plavix nicht ein
- wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Clopidogrel oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
- wenn Sie aktive Blutungen haben, wie zum Beispiel ein Magengeschwür oder Blutungen in einem Bereich des Gehirns.
- wenn Sie eine schwere Lebererkrankung haben.
Wenn Sie glauben, dass einer dieser Punkte auf Sie zutrifft, oder wenn Sie irgendwelche Zweifel haben, konsultieren Sie Ihren Arzt, bevor Sie Plavix anwenden.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Plavix beachten?
Wenn eine der unten genannten Situationen auftritt, informieren Sie Ihren Arzt, bevor Sie Plavix einnehmen:
- wenn bei Ihnen ein Blutungsrisiko besteht, wie z Gelenk) - eine kürzliche schwere Verletzung - eine kürzliche Operation (einschließlich einer Zahnoperation) - eine Operation (einschließlich einer Zahnoperation), die für die nächsten 7 Tage geplant ist
- wenn bei Ihnen in den letzten 7 Tagen ein Blutgerinnsel in einer "Gehirnarterie (ischämischer Schlaganfall) aufgetreten ist"
- wenn Sie eine Nieren- oder Lebererkrankung haben
- wenn Sie jemals eine Allergie oder Reaktion auf ein Arzneimittel zur Behandlung Ihrer Krankheit hatten
Während Sie Plavix einnehmen:
- Sie müssen Ihren Arzt informieren, wenn Sie sich einer Operation unterziehen müssen (einschließlich einer Zahnoperation).
- Sie sollten Ihren Arzt sofort informieren, wenn bei Ihnen eine Erkrankung (auch bekannt als thrombotisch-thrombozytopenische Purpura oder PTT) auftritt, die Fieber und blaue Flecken unter der Haut, die als rote Punkte erscheinen, mit oder ohne unerklärliche extreme Müdigkeit, Verwirrtheit, Gelbfärbung der Haut einschließt oder Augen (Gelbsucht) (siehe Abschnitt 4 „Mögliche Nebenwirkungen“)
- Wenn Sie sich schneiden oder verletzen, kann es länger als gewöhnlich dauern, bis die Blutung aufhört. Dies liegt an der Wirkungsweise des Arzneimittels, da es die Bildung von Blutgerinnseln verhindert. Bei kleineren Schnitten und Verletzungen, wie sich selbst schneiden oder rasieren, ist dies normalerweise kein Problem. Wenn Sie jedoch wegen Ihrer Blutung Bedenken haben, sollten Sie sofort Ihren Arzt aufsuchen (siehe Abschnitt 4 „Mögliche Nebenwirkungen“).
- Ihr Arzt kann Blutuntersuchungen anordnen
Kinder und Jugendliche
Geben Sie dieses Arzneimittel nicht an Kinder, da es nicht wirksam ist.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Plavix® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
Einige Arzneimittel können die Anwendung von Plavix beeinflussen oder umgekehrt.
Sie müssen Ihrem Arzt genau sagen, wenn Sie Folgendes einnehmen:
- orale Antikoagulanzien, Arzneimittel zur Verringerung der Blutgerinnung,
- ein nichtsteroidales entzündungshemmendes Arzneimittel, das im Allgemeinen zur Behandlung von schmerzhaften und/oder entzündlichen Erkrankungen von Muskeln oder Gelenken angewendet wird,
- Heparin oder ein anderes injizierbares Arzneimittel zur Verringerung der Blutgerinnung,
- Omeprazol, Esomeprazol oder Cimetidin, Arzneimittel zur Behandlung von Magenproblemen,
- Fluconazol, Voriconazol, Ciprofloxacin oder Chloramphenicol, Arzneimittel zur Behandlung von bakteriellen oder Pilzinfektionen,
- Carbamazepin oder Oxcarbazepin, Arzneimittel zur Behandlung bestimmter Formen der Epilepsie,
- Ticlopidin, andere Thrombozytenaggregationshemmer,
- ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Fluoxetin oder Fluvoxamin), Arzneimittel, die normalerweise zur Behandlung von Depressionen angewendet werden,
- Moclobemid, ein Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen.
Wenn Sie starke Brustschmerzen (instabile Angina pectoris oder Herzinfarkt) hatten, wurde Ihnen möglicherweise Plavix in Kombination mit Acetylsalicylsäure verschrieben, einer Substanz, die in vielen Arzneimitteln zur Schmerzlinderung und Fiebersenkung enthalten ist. Die gelegentliche Anwendung von Acetylsalicylsäure (nicht mehr als 1.000 mg in 24 Stunden) sollte im Allgemeinen keine Probleme verursachen, aber eine längere Anwendung unter anderen Umständen sollte mit Ihrem Arzt besprochen werden.
Einnahme von Plavix zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
Plavix kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Es ist vorzuziehen, dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nicht einzunehmen.
Wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein, sollten Sie vor der Einnahme von Plavix Ihren Arzt oder Apotheker informieren. Wenn Sie während der Einnahme von Plavix schwanger werden, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, da empfohlen wird, Plavix während der Schwangerschaft nicht einzunehmen.
Sie sollten nicht stillen, während Sie dieses Arzneimittel einnehmen.Wenn Sie stillen oder beabsichtigen zu stillen, konsultieren Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt.
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es ist unwahrscheinlich, dass Plavix die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.
Plavix enthält Lactose
Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer „Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern (zB Lactose) leiden.
Plavix enthält gehärtetes Rizinusöl
Dies kann zu Magenverstimmung oder Durchfall führen.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Anwendung Wie ist Plavix anzuwenden: Dosierung
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein.
Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker. Wenn Sie starke Brustschmerzen (instabile Angina pectoris oder Herzinfarkt) hatten, kann Ihr Arzt Ihnen zu Beginn der Behandlung einmal 300 mg Plavix (1 Tablette zu 300 mg oder 4 Tabletten zu 75 mg) verabreichen eine 75-mg-Tablette Plavix pro Tag zum Einnehmen mit oder ohne Nahrung und jeden Tag zur gleichen Zeit.
Plavix muss so lange eingenommen werden, wie es der Arzt für notwendig hält.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Plavix eingenommen haben?
Wenn Sie eine größere Menge von Plavix eingenommen haben, als Sie sollten
Wenden Sie sich wegen des erhöhten Blutungsrisikos an Ihren Arzt oder die Notaufnahme des nächstgelegenen Krankenhauses.
Wenn Sie die Einnahme von Plavix vergessen haben
Wenn Sie die Einnahme einer Dosis vergessen haben, sich aber innerhalb von 12 Stunden nach Ihrer üblichen Zeit daran erinnern, nehmen Sie sofort eine Tablette und dann die nächste zur gewohnten Zeit ein.
Wenn mehr als 12 Stunden vergangen sind, nehmen Sie einfach Ihre normale Dosis zur gewohnten Zeit ein Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, um die vergessene Tablette nachzuholen.
Bei Packungen mit 7, 14, 28 und 84 Tabletten können Sie den Tag, an dem die letzte Plavix-Tablette eingenommen wurde, anhand des auf der Blisterpackung aufgedruckten Kalenders überprüfen.
Wenn Sie die Einnahme von Plavix® abbrechen
Brechen Sie die Behandlung nicht ab, es sei denn, Ihr Arzt sagt es Ihnen. Bevor Sie es abbrechen, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Plavix
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, wenn:
- Fieber, Anzeichen einer Infektion oder schwere Schwäche. Diese Wirkungen können auf eine seltene Abnahme einiger Blutzellen zurückzuführen sein
- Anzeichen von Leberproblemen wie Gelbfärbung der Haut und/oder der Augen (Gelbsucht), mit oder ohne Blutungen, die als rote punktförmige Punkte unter der Haut erscheinen, und/oder Verwirrtheit (siehe Abschnitt 2 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“)
- Schwellungen im Mund oder Hauterkrankungen wie Hautausschlag, Juckreiz, Blasenbildung der Haut. Dies können Anzeichen einer allergischen Reaktion sein.
Die am häufigsten von Plavix berichtete Nebenwirkung ist Blutung. Blutungen können sich als Blutungen im Magen oder Darm, Blutergüsse, Blutergüsse (ungewöhnliche Blutungen oder Blutergüsse unter der Haut), Nasenbluten, Blut im Urin, in einigen Fällen Blutungen im Auge, im Hirn, in der Lunge und in den Gelenken äußern.
Wenn Sie während der Einnahme von Plavix® längere Blutungen bemerken
Wenn Sie sich schneiden oder verletzen, kann es länger als gewöhnlich dauern, bis die Blutung aufhört. Dies liegt an der Wirkungsweise des Arzneimittels, da es die Bildung von Blutgerinnseln verhindert. Bei kleineren Schnitten und Verletzungen, wie sich selbst schneiden oder rasieren, ist dies normalerweise kein Problem. Wenn Sie sich jedoch wegen Ihrer Blutung Sorgen machen, sollten Sie sofort Ihren Arzt aufsuchen (siehe Abschnitt 2 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).
Andere Nebenwirkungen sind:
Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Patienten betreffen):
Durchfall, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen oder Sodbrennen.
Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Patienten betreffen):
Kopfschmerzen, Magengeschwür, Erbrechen, Übelkeit, Verstopfung, überschüssiges Gas im Magen oder Darm, Hautausschlag, Juckreiz, Schwindel, Kribbeln und Taubheitsgefühl.
Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1000 Patienten betreffen):
Schwindel.
Sehr seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen):
Gelbsucht starke Bauchschmerzen mit oder ohne Rückenschmerzen; Fieber, Atembeschwerden, manchmal verbunden mit Husten; generalisierte allergische Reaktionen (zum Beispiel weit verbreitetes Hitzegefühl mit plötzlichem allgemeinem Unwohlsein bis hin zur Ohnmacht); Schwellung im Mund; Blasen der Haut; Hautallergie; Schmerzen im Mund (Stomatitis); Blutdruckabfall; Verwechslung; Halluzinationen; Gelenkschmerzen; Muskelschmerzen; Geschmacksveränderungen.
Darüber hinaus hat Ihr Arzt möglicherweise Veränderungen in Ihren Blut- und Urintests festgestellt.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies schließt alle möglichen Nebenwirkungen ein, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.
Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht nach dem auf der Packung und der Blisterpackung nach „Verwendbar bis“ angegebenen Verfallsdatum verwenden.Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
Beachten Sie die auf der Umverpackung angegebenen Lagerbedingungen. Wenn Plavix in PVC- / PVDC- / Aluminium-Blisterpackungen geliefert wird, unter 30 ° C lagern. Wenn Plavix in Aluminium-/Aluminium-Blisterpackungen geliefert wird, erfordert das Arzneimittel keine besonderen Lagerungsbedingungen.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht, wenn Sie sichtbare Anzeichen einer Verschlechterung bemerken.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Zusammensetzung und Darreichungsform
Was Plavix enthält
Der Wirkstoff ist Clopidogrel. Jede Tablette enthält 75 mg Clopidogrel (als Hydrogensulfat).
Die sonstigen Bestandteile sind (siehe Abschnitt 2 „Plavix enthält Lactose“ und „Plavix enthält gehärtetes Rizinusöl“):
- Tablettenkern: Mannitol (E421), hydriertes Rizinusöl, mikrokristalline Cellulose, Macrogol 6000 und niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose,
- Tablettenüberzug: Lactose-Monohydrat (Milchzucker), Hypromellose (E 464), Triacetin (E 1518), rotes Eisenoxid (E 172), Titandioxid (E 171)
- Poliermittel: Carnaubawachs.
Wie Plavix aussieht und Inhalt der Packung
Plavix 75 mg Filmtabletten sind rund, bikonvex, rosa, mit der Prägung "75" auf der einen Seite und der Nummer "1171" auf der anderen Seite. Plavix wird in Umkartons geliefert, die Folgendes enthalten:
- 7, 14, 28, 30, 84, 90 und 100 Tabletten in PVC / PVDC / Aluminiumblister oder Aluminium / Aluminiumblister,
- 50x1 Tabletten in PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen oder perforierten Einzeldosis-Aluminium-Blisterpackungen. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
PLAVIX 75 MG TABLETTEN MIT FILM .BESCHICHTET
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 75 mg Clopidogrel (als Hydrogensulfat).
Hilfsstoffe mit bekannter Wirkung:
Jede Filmtablette enthält 3 mg Lactose und 3,3 mg gehärtetes Rizinusöl.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Rosa, rund, bikonvex graviert mit "75" auf der einen Seite und "1171" auf der anderen Seite.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Prävention von atherothrombotischen Ereignissen
Clopidogrel ist indiziert bei:
• Erwachsene Patienten mit Myokardinfarkt (wenige Tage bis weniger als 35 Tage), ischämischem Schlaganfall (von 7 Tagen bis weniger als 6 Monate) oder nachgewiesener peripherer arterieller Verschlusskrankheit
• Erwachsene Patienten mit akutem Koronarsyndrom:
- akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt ohne Q-Wellen), einschließlich Patienten, die sich einer Stentimplantation nach einer perkutanen Koronarintervention in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) unterziehen.
- akutes Koronarsyndrom mit ST-Strecken-Erhöhung in Verbindung mit ASS bei medikamentös behandelten Patienten, die für eine thrombolytische Therapie in Frage kommen.
Prävention atherothrombotischer und thromboembolischer Ereignisse bei Vorhofflimmern
Clopidogrel in Kombination mit ASS ist indiziert zur Vorbeugung von atherothrombotischen und thromboembolischen Ereignissen, einschließlich Schlaganfällen bei erwachsenen Patienten mit Vorhofflimmern, die mindestens einen Risikofaktor für vaskuläre Ereignisse aufweisen, die für die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten (AVK) ungeeignet sind und die an a geringes Blutungsrisiko.
Weitere Informationen finden Sie in Abschnitt 5.1.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
• Erwachsene und ältere Bevölkerung
Clopidogrel wird als einmalige Tagesdosis von 75 mg verabreicht.
Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom:
- akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt ohne Q-Wellen): Die Clopidogrel-Behandlung sollte mit einer einmaligen Aufsättigungsdosis von 300 mg begonnen und dann mit 75 mg einmal täglich (in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) 75 mg -325 mg pro Tag). Da höhere ASS-Dosen mit einem höheren Blutungsrisiko korreliert sind, wird empfohlen, die ASS-Dosis 100 mg nicht zu überschreiten. Die optimale Behandlungsdauer ist nicht formal festgelegt. Daten aus klinischen Studien unterstützen die Anwendung bis zu 12 Monaten und der maximale Nutzen wurde nach 3 Monaten beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).
- ST-Strecken-Hebung akuter Myokardinfarkt: Clopidogrel sollte als einmalige Tagesdosis von 75 mg verabreicht werden, beginnend mit einer Aufsättigungsdosis von 300 mg in Kombination mit ASS, mit oder ohne Thrombolytika. Bei Patienten über 75 Jahren sollte mit Clopidogrel ohne Initialdosis begonnen werden. Die Kombinationstherapie sollte so früh wie möglich nach Einsetzen der Symptome begonnen und für mindestens 4 Wochen fortgesetzt werden. Der Nutzen einer Kombination von Clopidogrel mit ASS über vier Wochen hinaus wurde in dieser Situation nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).
Bei Patienten mit Vorhofflimmern kann Clopidogrel als einmalige Tagesdosis von 75 mg verabreicht werden. Die Behandlung mit ASS (75-100 mg täglich) sollte in Kombination mit Clopidogrel eingeleitet und fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1).
Wenn eine Dosis vergessen wurde:
- innerhalb von 12 Stunden nach der geplanten Einnahme: Der Patient sollte die Dosis sofort einnehmen und die nächste Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen.
- Wenn mehr als 12 Stunden vergangen sind: Der Patient sollte die nächste Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen und darf nicht die doppelte Dosis einnehmen.
• Kinder und Jugendliche
Clopidogrel sollte bei Kindern aufgrund von Bedenken hinsichtlich der Wirksamkeit nicht angewendet werden. (siehe Abschnitt 5.1)
• Nierenversagen
Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist begrenzt (siehe Abschnitt 4.4).
• Leberinsuffizienz
Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung, die möglicherweise eine hämorrhagische Diathese haben, ist begrenzt (siehe Abschnitt 4.4).
Art der Verabreichung
Mündlicher Gebrauch.
Die Tablette kann mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden.
04.3 Kontraindikationen
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 2 oder Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Schwere Leberinsuffizienz.
• Pathologische Blutungen im Gange wie zB. bei Vorliegen eines Magengeschwürs oder einer intrakraniellen Blutung.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Blutungen und hämatologische Pathologien
Wegen des Risikos von Blutungen und hämatologischen Nebenwirkungen sollte sofort ein großes Blutbild und/oder andere geeignete Tests in Erwägung gezogen werden, wenn während der Behandlung klinische Symptome auftreten, die auf eine Blutung hindeuten (siehe Abschnitt 4.8).Wie andere Thrombozytenaggregationshemmer sollte Clopidogrel bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko nach Traumata, Operationen oder anderen pathologischen Zuständen und bei Patienten, die mit ASS, Heparin, Glykoprotein IIb / IIIa-Hemmern behandelt werden, mit Vorsicht angewendet werden -entzündliche Medikamente (NSAIDs), einschließlich COX-2-Hemmer oder selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs). Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen von Blutungen, einschließlich okkulter Blutungen, überwacht werden, insbesondere während der ersten Behandlungswochen und/oder nach invasiven kardialen Eingriffen oder chirurgischen Eingriffen. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und oralen Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da dies zu einer erhöhten Blutungsintensität führen kann (siehe Abschnitt 4.5).
Wenn ein Patient sich einer elektiven Operation unterziehen muss, bei der eine thrombozytenaggregationshemmende Aktivität vorübergehend nicht ratsam ist, sollte die Einnahme von Clopidogrel 7 Tage vor der Operation abgebrochen werden.Vor jeder Operation und vor der Einnahme einer neuen Medikamente Die Patienten sollten ihren Arzt und Zahnarzt darüber informieren, dass sie mit Clopidogrel behandelt werden. Clopidogrel verlängert die Blutungszeit und sollte bei Patienten mit zu Blutungen neigenden Läsionen (insbesondere gastrointestinale und intraokulare) mit Vorsicht angewendet werden.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die Anwendung von Clopidogrel (allein oder in Kombination mit ASS) Blutungen verlängern kann und dass sie ihren Arzt über eventuell auftretende abnormale Blutungen (Lokalisation oder Dauer) informieren sollten.
Thrombotische thrombozytopenische Purpura (PTT)
Sehr selten wurde nach Anwendung von Clopidogrel, manchmal nach kurzer Exposition, über thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) berichtet, die durch Thrombozytopenie und mikroangiopathische hämolytische Anämie in Verbindung mit oder mit neurologischen Problemen, Nierenfunktionsstörungen oder Fieber gekennzeichnet ist.
TTP ist ein potenziell tödlicher Zustand, der eine sofortige Behandlung einschließlich Plasmapherese erfordert.
Erworbene Hämophilie
Nach der Anwendung von Clopidogrel wurde über erworbene Hämophilie berichtet. Im Falle einer isolierten Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) mit oder ohne anhaltender Blutung sollte eine erworbene Hämophilie in Betracht gezogen werden. Patienten mit einer bestätigten Diagnose einer erworbenen Hämophilie sollten von Fachärzten behandelt und behandelt werden. Die Behandlung mit Clopidogrel sollte abgebrochen werden.
Kürzlicher ischämischer Schlaganfall
Aufgrund fehlender Daten kann Clopidogrel während der ersten 7 Tage nach einem akuten ischämischen Schlaganfall nicht empfohlen werden.
Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)
Pharmakogenetik: Wenn Clopidogrel in der empfohlenen Dosierung bei Patienten mit schlechten Metabolisierern von CYP2C19 angewendet wird, wird die Bildung des aktiven Metaboliten von Clopidogrel reduziert und die Wirkung auf die Thrombozytenfunktion ist gering.Es stehen Tests zur Identifizierung des CYP2C19-Genotyps eines Patienten zur Verfügung.
Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 in seinen aktiven Metaboliten umgewandelt wird, wird erwartet, dass die Anwendung von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einer Verringerung der pharmakologischen Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser Interaktion ist ungewiss. Als Vorsichtsmaßnahme sollte von der gleichzeitigen Anwendung starker oder mäßiger CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.5 für eine Liste der CYP2C19-Inhibitoren; siehe auch Abschnitt 5.2).
Kreuzreaktionen zwischen Thienopyridinen
Patienten sollten auf eine klinische Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Thienopyridine (wie Clopidogrel, Ticlopidin, Prasugrel) untersucht werden, da Kreuzreaktivität zwischen Thienopyridinen berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“). Thienopyridine können mittelschwere bis schwere allergische Reaktionen wie Hautausschlag, Angioödem oder hämatologische Kreuzreaktionen wie Thrombozytopenie und Neutropenie verursachen. Patienten, bei denen zuvor eine allergische und/oder hämatologische Reaktion auf ein Thienopyridin aufgetreten ist, können ein erhöhtes Risiko haben, dieselbe oder eine „andere Reaktion“ auf ein anderes Thienopyridin zu entwickeln. Bei Patienten mit bekannter Allergie gegen Thienopyridine wird eine Überwachung auf Anzeichen einer Überempfindlichkeit empfohlen.
Nierenversagen
Die therapeutische Erfahrung mit Clopidogrel bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist begrenzt, daher sollte Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).
Leberinsuffizienz
Die therapeutische Erfahrung mit Clopidogrel bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung, die eine Blutungsdiathese haben können, ist begrenzt, daher sollte Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).
Hilfsstoffe
Plavix enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten das Arzneimittel nicht einnehmen.
Dieses Arzneimittel enthält gehärtetes Rizinusöl, das Magenverstimmung und Durchfall verursachen kann.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Orale Antikoagulanzien: Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und oralen Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da dies zu einer erhöhten Blutungsintensität führen kann (siehe Abschnitt 4.4). Obwohl die Verabreichung von Clopidogrel 75 mg / Tag die Pharmakokinetik von S-Warfarin oder die International Normalized Ratio (INR) bei Patienten unter einer Langzeitbehandlung mit Warfarin nicht veränderte, erhöht die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und Warfarin das Blutungsrisiko die unabhängigen Auswirkungen auf die Hämostase.
Inhibitoren von Glykoprotein IIb / IIIa: Clopidogrel sollte bei Patienten, die gleichzeitig Glykoprotein-IIb/IIIa-Hemmer erhalten, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Acetylsalicylsäure (ASS) : ASS verändert nicht die Clopidogrel-vermittelte Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation; Clopidogrel verstärkt jedoch die Wirkung von ASS auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation. Die gleichzeitige Anwendung von ASS 500 mg zweimal täglich über einen Tag verlängerte jedoch die Clopidogrel-induzierte Blutungszeit nicht signifikant weiter. Zwischen Clopidogrel und Acetylsalicylsäure ist eine pharmakodynamische Wechselwirkung mit erhöhtem Blutungsrisiko möglich, daher sollte die gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Clopidogrel und ASS wurden jedoch bis zu 1 Jahr zusammen verabreicht (siehe Abschnitt 5.1).
Heparin: In einer klinischen Studie an gesunden Probanden war nach Verabreichung von Clopidogrel weder eine Änderung der Heparin-Dosis noch eine Änderung der Wirkung von Heparin auf die Gerinnung erforderlich. Die gleichzeitige Gabe von Heparin hatte keinen Einfluss auf die Hemmung der durch Clopidogrel induzierten Thrombozytenaggregation. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Heparin ist mit einem erhöhten Blutungsrisiko möglich, daher sollte die gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).
Thrombolytika: Die Sicherheit der gleichzeitigen Anwendung von Clopidogrel, Fibrin oder nicht-fibrinspezifischen Thrombolytika und Heparinen wurde bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt untersucht.
Die Häufigkeit klinisch signifikanter Blutungen war ähnlich der, die bei gleichzeitiger Gabe von Thrombolytika und Heparin mit ASS beobachtet wurde (siehe Abschnitt 4.8).
NSAR: In einer klinischen Studie an gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel und Naproxen zu verstärkten okkulten gastrointestinalen Blutungen.
Aufgrund fehlender Wechselwirkungsstudien mit anderen NSAR ist derzeit jedoch unklar, ob bei allen NSAR ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von NSAR einschließlich COX-2-Hemmern und Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs): Da SSRIs die Thrombozytenaktivierung beeinflussen und das Blutungsrisiko erhöhen, sollte die gleichzeitige Anwendung von SSRIs mit Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen.
Andere Begleittherapien:
Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 in seinen aktiven Metaboliten umgewandelt wird, wird erwartet, dass die Anwendung von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einer Verringerung der pharmakologischen Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser Interaktion ist ungewiss. Als Vorsichtsmaßnahme sollte von der gleichzeitigen Anwendung starker oder mäßiger CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Arzneimittel, die CYP2C19 hemmen, umfassen Omeprazol und Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ticlopidin, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxicarbazepin und Chloramphenicol.
Protonenpumpenhemmer (PPI)
Die gleichzeitige Gabe von Omeprazol in einer Einzeldosis von 80 mg/Tag und von Clopidogrel im Abstand von 12 Stunden verringerte die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 45 % (Aufladedosis) und um 40 % (Erhaltungsdosis). Verringerung der Hemmung der Thrombozytenaggregation um 39 % (Aufladedosis) und 21 % (Erhaltungsdosis) ähnliche Wechselwirkung.
Sowohl in klinischen als auch in Beobachtungsstudien wurden widersprüchliche Daten zu den klinischen Auswirkungen dieser pharmakokinetischen (PK)/pharmakodynamischen (PD) Wechselwirkung in Bezug auf schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse berichtet. Als Vorsichtsmaßnahme sollte von der gleichzeitigen Anwendung von Omeprazol und Esomeprazol abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Pantoprazol und Lansoprazol wurde eine weniger deutliche Verringerung der Metabolitenexposition beobachtet.
Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Pantoprazol 80 mg einmal täglich um 20 % (Aufladedosis) und 14 % (Erhaltungsdosis) reduziert. Dies war mit einer Verringerung der durchschnittlichen Hemmung der Thrombozytenaggregation um 15 % bzw. 11 % verbunden. Diese Ergebnisse zeigen, dass Clopidogrel zusammen mit Pantoprazol verabreicht werden kann.
Es gibt keine Hinweise darauf, dass andere Arzneimittel, die die Magensäure reduzieren, wie H2-Blocker (außer Cimetidin, das ein CYP2C19-Hemmer ist) oder Antazida die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Clopidogrel beeinträchtigen.
Andere Medikamente:
Mehrere andere klinische Studien wurden mit Clopidogrel und anderen Begleittherapien durchgeführt, um potenzielle pharmakodynamische und pharmakokinetische Wechselwirkungen zu untersuchen.
Bei Anwendung von Clopidogrel mit Atenolol oder Nifedipin allein oder in Kombination wurden keine relevanten pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. Darüber hinaus wurde die pharmakodynamische Aktivität von Clopidogrel durch die gleichzeitige Gabe von Phenobarbital oder Östrogen nicht signifikant beeinflusst.
Die Pharmakokinetik von Digoxin und Theophyllin wurde durch die gleichzeitige Anwendung mit Clopidogrel nicht beeinflusst. Antazida veränderten die Resorption von Clopidogrel nicht.
Daten aus der CAPRIE-Studie zeigen, dass Phenytoin und Tolbutamid, die durch CYP2C9 metabolisiert werden, sicher gleichzeitig mit Clopidogrel verabreicht werden können.
Zusätzlich zu den oben beschriebenen Informationen zu spezifischen Arzneimittelwechselwirkungen wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Clopidogrel und einigen Arzneimitteln durchgeführt, die üblicherweise bei Patienten mit atherothrombotischer Erkrankung angewendet werden. Patienten, die in klinische Studien mit Clopidogrel aufgenommen wurden, erhielten jedoch mehrere Begleittherapien, darunter Diuretika, Betablocker, ACE-Hemmer, Kalziumkanalblocker, Cholesterinsenker, koronare Vasodilatatoren, Antidiabetika (einschließlich Insulin), Antiepileptika und Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten ohne Nachweis klinisch signifikanter negativer Wechselwirkungen.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Da keine klinischen Daten zur Exposition gegenüber Clopidogrel in der Schwangerschaft vorliegen, sollte Clopidogrel während der Schwangerschaft als Vorsichtsmaßnahme nicht angewendet werden.
Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).
Fütterungszeit
Es ist nicht bekannt, ob Clopidogrel in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Clopidogrel in die Muttermilch übergeht. Als Vorsichtsmaßnahme sollte das Stillen während der Behandlung mit Plavix nicht fortgesetzt werden.
Fruchtbarkeit
In tierexperimentellen Studien zeigte Clopidogrel keine Beeinträchtigung der Fertilität.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Clopidogrel hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Clopidogrel wurde bei mehr als 44.000 Patienten untersucht, die an klinischen Studien teilgenommen haben, darunter über 12.000, die 1 Jahr oder länger behandelt wurden. In der CAPRIE-Studie war Clopidogrel in einer Dosis von 75 mg / Tag unabhängig von Alter, Geschlecht und Rasse der Patienten insgesamt mit ASS 325 mg / Tag vergleichbar. COMMIT und ACTIVE-A werden unten diskutiert.
Zusätzlich zu den Erfahrungen aus klinischen Studien wurden spontan Nebenwirkungen berichtet.
Blutungen sind die am häufigsten berichtete Reaktion sowohl in klinischen Studien als auch nach Markteinführung, wo sie hauptsächlich während des ersten Behandlungsmonats berichtet wurde.
In der CAPRIE-Studie betrug die Gesamtinzidenz jedes Blutungsmusters bei Patienten, die mit Clopidogrel und mit ASS behandelt wurden, 9,3 %.Die Inzidenz schwerer Fälle war bei Clopidogrel und ASS ähnlich.
In der CURE-Studie traten unter Clopidogrel plus ASS in den 7 Tagen nach der Koronararterien-Bypass-Transplantation bei Patienten, die die Therapie länger als 5 Tage vor der Operation abgesetzt hatten, keine übermäßigen schweren Blutungen auf.Bei Patienten, die in den 5 Tagen vor der Bypass-Operation unter Therapie blieben, betrug die Inzidenz 9,6 % für Clopidogrel plus ASS und 6,3 % für Placebo plus ASS.
In der CLARITY-Studie kam es in der Clopidogrel plus ASS-Gruppe im Vergleich zur Placebo plus ASS-Gruppe insgesamt zu einer Zunahme der Blutungen. Die Häufigkeit schwerer Blutungen war in allen Gruppen ähnlich Dieses Ergebnis war in allen Patientenuntergruppen konsistent, die durch die Ausgangscharakteristika und die Art der Fibrinolyse- oder Heparintherapie definiert wurden.
In der COMMIT-Studie war die Gesamtrate nicht-zerebraler schwerer Blutungen oder zerebraler Blutungen in beiden Gruppen niedrig und ähnlich.
In der ACTIVE-A-Studie war die Gesamtrate schwerer Blutungen in der Clopidogrel + ASS-Gruppe höher als in der Placebo + ASS-Gruppe (6,7 % vs. 4,3 %). Schwere Blutungen waren in beiden Gruppen hauptsächlich extrakraniellen Ursprungs (5,3 % in der Clopidogrel + ASS-Gruppe; 3,5 % in der Placebo + ASS-Gruppe) und traten hauptsächlich im Magen-Darm-Trakt auf (3,5 % vs 1,8 %). Übermäßige intrakranielle Blutungen wurden in der Clopidogrel + ASS-Gruppe im Vergleich zur Placebo + ASS-Gruppe (1,4 % bzw. 0,8 %) beobachtet. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen in der Rate tödlicher Blutungen (1,1 % in der Clopidogrel + ASS-Gruppe und 0,7 % in der Placebo + ASS-Gruppe) und des hämorrhagischen Schlaganfalls (0,8 % bzw. 0,6 %).
Tabelle der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden oder spontan berichtet wurden, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Ihre Häufigkeit wird nach folgenden Konventionen definiert: gemeinsam (≥1 / 100,
* Angaben zu Clopidogrel mit Häufigkeit „nicht bekannt“.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden. "Anhang V .
04.9 Überdosierung
Eine Überdosierung von Clopidogrel kann zu einer verlängerten Blutungszeit und daraus folgenden Blutungskomplikationen führen. Wenn Blutungen beobachtet werden, sollte eine geeignete Therapie in Betracht gezogen werden.
Es ist kein Antidot gegen die pharmakologische Wirkung von Clopidogrel bekannt.Wenn eine schnelle Korrektur einer verlängerten Blutungszeit erforderlich ist, kann eine Thrombozytentransfusion die Wirkung von Clopidogrel aufheben.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Thrombozytenaggregationshemmer, außer Heparin.
ATC-Code: B01AC / 04.
Wirkmechanismus
Clopidogrel ist ein Prodrug, einer seiner Metaboliten ist ein Thrombozytenaggregationshemmer.
Clopidogrel muss durch CYP450-Enzyme metabolisiert werden, um den aktiven Metaboliten zu produzieren, der die Thrombozytenaggregation hemmt.
Der aktive Metabolit von Clopidogrel hemmt selektiv die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an seinen Thrombozyten-P2Y12-Rezeptor und hemmt folglich die ADP-vermittelte Aktivierung des GPIIb-IIIa-Glykoproteinkomplexes und somit wird die Thrombozytenaggregation gehemmt.
Aufgrund der irreversiblen Bindung sind Clopidogrel-exponierte Thrombozyten für den Rest ihres Lebens (ca. 7-10 Tage) beeinträchtigt und die Wiederherstellung der normalen Thrombozytenfunktion erfolgt mit einem vom Thrombozytenumsatz abhängigen Verlauf. Die durch andere Agonisten als ADP induzierte Blutplättchenaggregation wird auch durch Blockieren der Amplifikation der Blutplättchenaktivierung aufgrund von freigesetztem ADP gehemmt.
Da der aktive Metabolit durch die Aktivität von CYP450-Enzymen gebildet wird, von denen einige polymorph sind oder durch andere Arzneimittel gehemmt werden, weisen nicht alle Patienten eine ausreichende Thrombozytenhemmung auf.
Pharmakodynamische Eigenschaften
Wiederholte Dosen von 75 mg pro Tag führten zu einer deutlichen Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation vom ersten Tag an; In diesem Steady-State-Zustand lag der mittlere Hemmwert, der bei einer Dosis von 75 mg pro Tag beobachtet wurde, im Bereich von 40-60 %. Die Thrombozytenaggregation und die Blutungszeit kehrten in der Regel innerhalb von 5 Tagen nach Beendigung der Behandlung allmählich auf den Ausgangswert zurück.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Clopidogrel wurden in 5 doppelblinden Studien mit mehr als 88.000 Patienten untersucht: der CAPRIE-Studie zum Vergleich von Clopidogrel und ASS und den CURE-, CLARITY-, COMMIT- und ACTIVE-A-Vergleichsstudien zwischen Clopidogrel und Placebo, beide verabreicht in Kombination mit ASS und anderen Standardtherapien.
Kürzlicher Myokardinfarkt (MI), kürzlicher Schlaganfall oder dokumentierte periphere arterielle Verschlusskrankheit
An der CAPRIE-Studie nahmen 19.185 Patienten mit Atherothrombose teil, die sich durch einen kürzlichen Myokardinfarkt manifestierte (
Clopidogrel reduzierte signifikant die Inzidenz neuer ischämischer Ereignisse (kombinierter „Endpunkt“ von Myokardinfarkt, ischämischem Schlaganfall und Gefäßtod) im Vergleich zu ASS. In der Intention-to-Treat-Analyse wurden 939 Ereignisse in der Clopidogrel-Gruppe und 1.020 Ereignisse mit ASS beobachtet. (relative Risikoreduktion (RRR) 8,7 %, [95 % KI: 0,2 bis 16,4]; p = 0,045), das entspricht pro 1.000 behandelten Patienten über 2 Jahre 10 weiteren Patienten [KI: 0 bis 20], die vor neuen ischämischen Ereignissen bewahrt. Die Analyse der Gesamtmortalität als sekundärer Endpunkt zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5,8 %) und ASS (6,0 %).
In der "Subgruppenanalyse, die für die qualifizierende Pathologie (Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall und periphere arterielle Verschlusskrankheit) durchgeführt wurde) schien der Nutzen bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit (insbesondere bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt) (RRR = 23,7%; KI: 8,9 bis 36,2) und weniger konsistent (nicht signifikant verschieden von ASS) bei Schlaganfallpatienten (RRR = 7,3%; KI: von -5,7 bis 18,7 [p = 0,258]). allein aufgrund eines kürzlich aufgetretenen Myokardinfarkts in die Studie aufgenommen, war Clopidogrel numerisch niedriger, aber statistisch nicht anders als ASS (RRR = - 4,0 %; KI : - 22,5 bis 11,7 [p = 0,639]) Zusätzlich eine Subgruppenanalyse nach Alter zeigte, dass der Nutzen von Clopidogrel bei Patienten über 75 Jahren geringer war als bei Patienten über 75 Jahren.
Da die CAPRIE-Studie nicht darauf ausgelegt war, die Wirksamkeit in einzelnen Untergruppen zu bewerten, ist unklar, ob die Unterschiede in der relativen Risikoreduktion für verschiedene qualifizierende Bedingungen real oder zufällig sind.
Akutes Koronar-Syndrom
Die CURE-Studie wurde bei 12.562 Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt ohne Q-Wellen) durchgeführt, bei denen innerhalb von 24 Stunden die letzte Episode von Brustschmerzen oder Symptomen im Einklang mit einer Ischämie auftrat Die Patienten mussten entweder EKG-Veränderungen im Einklang mit neuer Ischämie oder Erhöhung der Herzenzyme oder Troponin I oder T auf mindestens das 2-fache des ULN aufweisen. Die Patienten wurden randomisiert einer Clopidogrel-Behandlung (300 mg Aufsättigungsdosis gefolgt von 75 mg / Tag, N = 6259) oder Placebo (n = 6303), beide in Kombination mit ASS (75-325 mg einmal täglich) und anderen Standardtherapien verabreicht Die Patienten wurden bis zu einem Jahr behandelt.In der CURE-Studie erhielten 823 Patienten (6,6%) gleichzeitig Therapie von GPIIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten Heparin wurde bei mehr als 90 % der Patienten verabreicht und der relative Anteil von Das Klopfen zwischen Clopidogrel und Placebo wurde durch eine gleichzeitige Heparintherapie nicht signifikant beeinflusst.
Die Anzahl der Patienten, bei denen der primäre Endpunkt (kardiovaskuläre Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) auftrat, betrug 582 (9,3 %) in der Clopidogrel-Gruppe und 719 (11,4 %) in der Placebo-Gruppe. KI 10–28 %; p = 0,00009) für die Clopidogrel-Gruppe (17 % relative Risikoreduktion bei konservativer Behandlung, 29 % bei perkutaner transluminaler Koronarangioplastie (PTCA) mit oder ohne Stent und 10 % bei Koronararterienbypass Transplantation (CABG) Neue kardiovaskuläre Ereignisse (primärer Endpunkt) wurden mit einer relativen Risikoreduktion von 22 % (KI: 8,6 bis 33,4), 32 % (KI: 12,8 bis 46,4), 4 % (KI: -26,9 bis 26,7) verhindert, 6 % (KI: -33,5 bis 34,3) bzw. 14 % (KI: -31,6 bis 44,2) in den Studienintervallen 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 bzw. 9-12 Monate. zusätzlich zu 3 monaten behandlung ist die os die in der Clopidogrel + ASS-Gruppe verabreicht wurden, war bei anhaltendem Blutungsrisiko nicht weiter erhöht (siehe Abschnitt 4.4).
Die Anwendung von Clopidogrel bei CURE war mit einer Verringerung der Notwendigkeit einer thrombolytischen Behandlung (RRR = 43,3%; KI: 24,3% bis 57,5%) und GPIIb/IIIa-Hemmern (RRR = 18, 2%; KI: 6,5%, 28,3 .) verbunden %).
Die Anzahl der Patienten mit dem co-primären Endpunkt (kardiovaskuläre Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie) betrug 1.035 (16,5%) in der Clopidogrel-Gruppe und 1.187 (18,8%) in der Placebo-Gruppe, mit einer relativen Risikoreduktion von 14 % (95 %-KI 6 % bis 21 %, p = 0,0005) für die Clopidogrel-Gruppe Dieser Nutzen wurde hauptsächlich durch eine statistisch signifikante Verringerung der „Inzidenz von Myokardinfarkten“ bestimmt [287 (4,6 %) in der Clopidogrel-Gruppe und 363 ( 5,8%) in der Placebogruppe] Es gab keinen Einfluss auf die Rehospitalisierungsrate wegen instabiler Angina.
Die Ergebnisse in Populationen mit unterschiedlichen Merkmalen (z. B. instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt ohne Q-Wellen, niedriges oder hohes Risiko, Diabetes, Revaskularisierungsbedarf, Alter, Geschlecht usw.) Insbesondere in einer Post-hoc-Analyse von 2.172 Patienten (17 % der Gesamtpopulation der CURE-Studie), die sich einer Stentimplantation (Stent-CURE) unterzogen hatten, zeigten die Daten eine signifikante RRR von 26,2 % zugunsten von Clopidogrel gegenüber Placebo für den co-primären Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall) und eine signifikante RRR von 23,9 % für den zweiten co-primären Endpunkt (kardiovaskuläre Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Ischämie) Darüber hinaus ist das Sicherheitsprofil von Clopidogrel in diesem Untergruppe der Patienten keine besonderen Probleme auf, daher stimmen die Ergebnisse dieser Untergruppe mit den Gesamtergebnissen überein. ssivi der Studie.
Der beobachtete Nutzen von Clopidogrel war unabhängig von der Anwendung anderer akuter und langfristiger kardiovaskulärer Therapien (wie Heparin / NMH, Glykoprotein IIb / IIIa-Antagonisten, Lipidsenker, Betablocker und ACE-Hemmer). unabhängig von der ASS-Dosis (75-325 mg einmal täglich).
Bei Patienten mit akutem MI mit ST-Strecken-Hebung wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Clopidogrel in 2 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien, CLARITY und COMMIT, untersucht.
An der CLARITY-Studie nahmen 3.491 Patienten teil, die sich innerhalb von 12 Stunden nach Beginn eines ST-Strecken-Hebungs-MI vorstellten und Kandidaten für eine thrombolytische Therapie waren.Die Patienten erhielten Clopidogrel (300 mg Aufsättigungsdosis, gefolgt von 75 mg / Tag, n = 1752) oder Placebo (n = 1739), beide in Kombination mit ASS (150 bis 325 mg Aufsättigungsdosis, gefolgt von 75 -162 mg / Tag) , ein Fibrinolytikum und gegebenenfalls Heparin. Die Patienten wurden 30 Tage lang beobachtet. Der primäre Endpunkt war das Auftreten eines der folgenden Ereignisse: infarktbedingter Arterienverschluss, der bei der Angiographie vor der Entlassung festgestellt wurde, oder Tod oder Wiederauftreten eines MI vor der Koronarangiographie. Bei Patienten, bei denen keine Koronarangiographie durchgeführt wurde, war der primäre Endpunkt Tod oder Wiederauftreten des MI bis Tag 8 oder bei Entlassung aus dem Krankenhaus. Die Patientenpopulation umfasste 19,7 % der Frauen und 29,2 % der Patienten 65 Jahre. Insgesamt erhielten 99,7 % der Patienten Fibrinolytika (spezifisches Fibrin: 68,7 %, unspezifisches Fibrin: 31,1 %), 89,5 % Heparin, 78,7 % Betablocker, 54,7 % ACE-Hemmer und 63 % Statine.
Die Inzidenz des primären Endpunkts betrug 15 % (15,0 %) bei Patienten in der Clopidogrel-Gruppe und 21,7 % bei Patienten in der Placebo-Gruppe, mit einer absoluten Reduktion um 6,7 % und einer Reduktion des Risikos um 36 % zugunsten von Clopidogrel (95 %). KI: 24, 47 %, Herzinfarkt-assoziierte Parteien Dieser Vorteil war über alle vordefinierten Untergruppen hinweg konsistent, einschließlich Alter und Geschlecht, Ort des Herzinfarkts und Art der fibrinolytischen Untergruppen oder verwendetes Heparin.
An der COMMIT-Studie mit 2x2-faktoriellem Design nahmen 45.852 Patienten teil, die sich innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten vermuteter MI-Symptome vorstellten, mit Unterstützung für EKG-Anomalien (z. B. ST-Strecken-Hebung, ST-Strecken-Senkung oder Blockade). Die Patienten erhielten Clopidogrel (75 mg / Tag, n = 22.961) oder Placebo (n = 22.891) in Kombination mit ASS (162 mg / Tag) für 28 Tage oder bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus das erste Auftreten eines erneuten Herzinfarkts, Schlaganfalls oder Tod Die Population umfasste 27,8 % Frauen, 58,4 % Patienten im Alter von 60 Jahren (26 % ≥ 70 Jahre) und 54,5 % der Patienten erhielten Fibrinolytika.
Clopidogrel reduzierte das relative Sterberisiko jeglicher Ursache signifikant um 7 % (p = 0,029) und das relative Risiko einer Kombination von erneutem Herzinfarkt, Schlaganfall oder Tod um 9 % (p = 0,002), mit einer absoluten Reduzierung um 0,5 % bzw. 0,9 %. Dieser Vorteil stand im Einklang mit Alter, Geschlecht und Verwendung oder sonstiger Verwendung von Fibrinolytika und wurde bereits in den ersten 24 Stunden beobachtet.
Vorhofflimmern
Die Studien ACTIVE-W und ACTIVE-A, separate Studien innerhalb des ACTIVE-Programms, schlossen Patienten mit Vorhofflimmern (VHF) ein, die mindestens einen Risikofaktor für vaskuläre Ereignisse aufwiesen. Basierend auf den Aufnahmekriterien schlossen Ärzte Patienten in die ACTIVE-W-Studie ein, wenn sie für eine Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten (AVKs) (wie Warfarin) in Frage kamen. Die ACTIVE-A-Studie umfasste Patienten, die keine AVK-Behandlung erhalten konnten, weil sie sich der Behandlung nicht unterziehen konnten oder wollten.
Die ACTIVE-W-Studie zeigte, dass eine gerinnungshemmende Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten wirksamer war als eine Behandlung mit Clopidogrel und ASS.
ACTIVE-A (n = 7.554) ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zum Vergleich von Clopidogrel 75 mg / Tag + ASS (N = 3.772) mit Placebo + ASS (N = 3.782). Die empfohlene Dosis von ASS reichte von 75 bis 100 mg / Tag. Die Patienten wurden bis zu 5 Jahre lang behandelt.
Patienten, die in das ACTIVE-Programm randomisiert wurden, mussten dokumentiertes Vorhofflimmern haben, z. Permanentes Vorhofflimmern oder mindestens 2 Episoden von intermittierendem Vorhofflimmern, die in den letzten 6 Monaten aufgetreten sind und mindestens einen der folgenden Risikofaktoren aufweisen müssen:
• Alter ≥ 75 Jahre oder
• Alter zwischen 55 und 74 Jahren e
- Diabetes mellitus, der eine medikamentöse Therapie erfordert
- früher dokumentierter MI oder dokumentierte koronare Herzkrankheit;
• wegen systemischer Hypertonie behandelt werden;
• früherer Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke (TIA) oder systemische Embolie außerhalb des ZNS;
• linksventrikuläre Dysfunktion mit linksventrikulärer Auswurffraktion
• dokumentierte periphere obliterative Arteriopathie.
Der mittlere CHADS2-Score betrug 2,0 (Bereich 0-6).
Die Hauptausschlusskriterien für Patienten bestanden in einem in den letzten 6 Monaten dokumentierten peptischen Ulkus; vorherige intrazerebrale Blutung; signifikante Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl
Dreiundsiebzig Prozent (73 %) der in die ACTIVE-A-Studie aufgenommenen Patienten waren nach ärztlicher Untersuchung, Unfähigkeit, die INR-Überwachung (International Normalized Ratio) einzuhalten, Neigung zu Stürzen oder Kopftrauma oder spezifischen Blutungen, nicht für eine AVK in Frage zu kommen Risiko; bei 26 % der Patienten basierte die Entscheidung des Arztes auf der Zurückhaltung des Patienten, eine VKA einzunehmen.
41,8 % der Studienpopulation waren Frauen. Das Durchschnittsalter betrug 71 Jahre, 41,6 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre alt, insgesamt wurden 23 % der Patienten mit Antiarrhythmika, 52,1 % mit Betablockern, 54,6 % mit ACE-Hemmern und 25 % mit Statinen behandelt.
Die Anzahl der Patienten, die den primären Endpunkt (Zeit bis zum ersten Schlaganfall, MI, systemische Embolie ohne ZNS oder vaskulärer Tod) erreichten, betrug 832 Patienten (22,1 %) unter Clopidogrel + ASS und 924 Patienten (24,4 %) unter Placebo + ASS Gruppe (relative Risikoreduktion von 11,1 %; 95 % KI 2,4 % -19,1 %; p = 0,013), hauptsächlich aufgrund der großen Reduktion Schlaganfall trat bei 296 Patienten (7,8 %) auf, die mit Clopidogrel + ASS behandelt wurden, und 408 Patienten (10,8 %) mit Placebo + ASS behandelt (relative Risikoreduktion von 28,4 %; 95 % KI, 16,8 % -38,3 %; p = 0,00001).
Kinder und Jugendliche
In einer inkrementellen Dosisstudie an 86 Neugeborenen oder Säuglingen bis 24 Monaten mit Thromboserisiko (PICOLO) wurde Clopidogrel in aufeinanderfolgenden Dosen von 0,01, 0,1 und 0,2 mg/kg bei Neugeborenen und bei Säuglingen und 0,15 mg/kg . untersucht nur bei Neugeborenen. Die Dosis von 0,2 mg / kg erreichte eine mittlere prozentuale Hemmung von 49,3% (Thrombozytenaggregation durch 5 mcM ADP induziert), vergleichbar mit der von Erwachsenen, die Plavix 75 mg / Tag einnahmen. In einer randomisierten, doppelblinden, parallelen Gruppe (CLARINET ), 906 pädiatrische Patienten (Neugeborene und Säuglinge) mit abgeschwächter zyanotischer angeborener Herzkrankheit mit systemischem pulmonalarteriellem Shunt wurden randomisiert und erhielten Clopidogrel 0,2 mg/kg (n = 467) oder Placebo (n = 439) mit begleitender Hintergrundtherapie bis zum Zeitpunkt Die durchschnittliche Zeit von der palliativen Shunt-Implantation bis zur ersten Verabreichung des Studienmedikaments betrug 20 Tage. Ungefähr 88 % der Patienten erhielten gleichzeitig ASS (zwischen 1 und 23 mg / kg / Tag) Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen für den zusammengesetzten primären Endpunkt Tod, Shuntthrombose oder damit verbundene kardiale Intervention vor dem Alter von 120 Tagen nach einer Ereignis, das als thrombotisches Ereignis angesehen wird (89 [19,1%] für die Clopidogrel-Gruppe und 90 [20,5%] für die Placebo-Gruppe) (siehe Abschnitt 4.2). Nebenwirkung, die sowohl in der Clopidogrel- als auch in der Placebo-Gruppe am häufigsten berichtet wurde Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Blutungsrate zwischen den Gruppen. Im Langzeit-Sicherheits-Follow-up dieser Studie erhielten 26 Patienten mit Shunts, die noch ein Jahr alt waren, Clopidogrel bis zum Alter von 18 Monaten. Während dieser langen Nachbeobachtungszeit wurden keine Sicherheitsbedenken festgestellt.
Die Studien CLARINET und PICOLO wurden mit einer konstituierten Lösung von Clopidogrel durchgeführt. In einer Studie zur relativen Bioverfügbarkeit bei Erwachsenen zeigte die Clopidogrel-Lösung einen vergleichbaren Resorptionsgrad und eine etwas höhere Resorptionsrate des zirkulierenden (inaktiven) Hauptmetaboliten als die zugelassene Tablette.
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Absorption
Nach einmaligen und wiederholten oralen Dosen von 75 mg / Tag wird Clopidogrel schnell resorbiert. Die maximalen Plasmaspiegel des Arzneimittels als solches (etwa 2,2-2,5 ng/ml nach einer oralen Einzeldosis von 75 mg) treten etwa 45 Minuten nach der Verabreichung auf. Die Resorption beträgt mindestens 50 %, basierend auf der Ausscheidung von Clopidogrel-Metaboliten über den Urin.
Verteilung
In vitroder Clopidogrel und sein Hauptmetabolit (inaktiv) binden reversibel an menschliche Plasmaproteine (98 % bzw. 94 %). Die Anleihe ist nicht sättigbar in vitro über einen weiten Konzentrationsbereich.
Biotransformation
Clopidogrel wird weitgehend in der Leber metabolisiert. In vitro Und in vivo, Clopidogrel wird über zwei Hauptstoffwechselwege metabolisiert: eine Esterase-vermittelt, die zur Hydrolyse in ihr inaktives Carbonsäure-Derivat führt (85% der zirkulierenden Metaboliten) und eine andere über mehrere P450-Cytochrome -Clopidogrel Die anschließende Umwandlung des 2-Oxo-Clopidogrel-Zwischenmetaboliten führt zur Bildung des aktiven Metaboliten, einem Thiol-Derivat von Clopidogrel. In vitro dieser Stoffwechselweg wird durch CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6 vermittelt. Der isolierte aktive Thiol-Metabolit in vitroder es bindet schnell und irreversibel an Blutplättchenrezeptoren, mit einer daraus folgenden Hemmung der Blutplättchenaggregation.
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg Clopidogrel war die Cmax des aktiven Metaboliten doppelt so hoch wie nach Verabreichung der 75-mg-Erhaltungsdosis über 4 Tage. Cmax wird etwa 30 bis 60 Minuten nach der Verabreichung beobachtet.
Beseitigung
Beim Menschen werden nach einer oralen Dosis von 14C-markiertem Clopidogrel innerhalb von 120 Stunden nach der Einnahme etwa 50 % mit dem Urin und etwa 46 % mit den Fäzes ausgeschieden.Nach einer Einzeldosis von 75 mg hat Clopidogrel eine Halbwertszeit von etwa 6 Die Eliminationshalbwertszeit des wichtigsten zirkulierenden (inaktiven) Metaboliten beträgt acht Stunden sowohl nach einmaliger als auch nach wiederholter Gabe.
Pharmakogenetik
CYP2C19 ist sowohl an der Bildung des aktiven Metaboliten als auch des 2-Oxo-Clopidogrel-Zwischenmetaboliten beteiligt. Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und thrombozytenaggregationshemmende Wirkungen, gemessen durch Thrombozytenaggregationsmethoden Ex-vivo, variieren je nach CYP2C19-Genotyp. Das CYP2C19*1-Allel ist für den voll funktionsfähigen Metabolismus verantwortlich, während die CYP2C19*2- und CYP2C19*3-Allele nicht funktionsfähig sind bei Asiaten (99%). Andere Allele, die mit fehlendem oder reduziertem Metabolismus verbunden sind, sind weniger häufig und umfassen CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 und * 8. Ein schlechter Metabolisierer besitzt zwei nicht funktionierende Allele Veröffentlichte Häufigkeiten für CYP2C19 Genotypen, die zu schwachen Metabolisierern gehören, sind ungefähr 2% für Kaukasier, 4% für Schwarze und 14% für Chinesen Tests sind verfügbar, um den CYP2C19-Genotyp eines Patienten zu identifizieren.
Eine Cross-Over-Studie mit 40 gesunden Probanden, 10 Probanden für jede der 4 CYP2C19-metabolisierenden Gruppen (ultraschnell, extensiv, intermediär und langsam), bewertete die pharmakokinetische und thrombozytenaggregationshemmende Reaktion mit Clopidogrel 300 mg gefolgt von 75 mg / Tag und 600 mg gefolgt von 150 mg / Tag für eine Dauer von 5 Tagen (Steady State) für jede Gruppe. Es gab keinen wesentlichen Unterschied in der Exposition des aktiven Metaboliten und der mittleren Hemmung der Thrombozytenaggregation (PAH) zwischen ultraschnellen, extensiven und intermediären Metabolisierern. Bei schwachen Metaboliten nahm die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 63 % ab, 71 % im Vergleich zu extensiven Metaboliten. Die thrombozytenaggregationshemmende Reaktion nach einem Dosierungsschema von 300 mg / 75 mg Clopidogrel war bei schwachen Metabolisierern mit mittlerer PAH (5 μM ADP) um 24 % (24 Stunden) bzw 39 % (24 Stunden) und 58 % (Tag 5) und die bei intermediären Metabolisierern um 37 % (24 Stunden) und 60 % (Tag 5) beobachtet.
Bei einer Dosierung von 600 mg / 150 mg bei schwachen Metabolisierern war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten höher als in der Clopidogrel 300 mg / 75 mg-Gruppe. Darüber hinaus betrug die PAH 32 % (24 Stunden) und 61 % (Tag 5), ein höherer Wert als in der Gruppe der schwachen Metabolisierer, die mit dem Dosierungsschema von 300 mg/75 mg behandelt wurden, und war ähnlich wie bei den anderen Gruppen von CYP2C19-Metabolisierern, die mit dem 300 mg/75 mg Dosierungsschema behandelt wurden Die Ergebnisse klinischer Studien haben keine geeignete Dosierung für diese Patientenpopulation ergeben.
In Übereinstimmung mit den obigen Ergebnissen zeigte eine Metaanalyse, die 6 Studien mit insgesamt 335 mit Clopidogrel im Steady State behandelten Patienten umfasste, eine Abnahme der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 28 % bei intermediär metabolisierenden Personen und 72 % bei intermediär metabolisierenden Personen während die Hemmung der Thrombozytenaggregation (5 μM ADP) mit Unterschieden in der PAH von 5,9 % bzw. 21,4 % im Vergleich zu extensiven Metabolisierern verringert war.
Der Einfluss des CYP2C19-Genotyps auf die klinischen Ergebnisse bei mit Clopidogrel behandelten Patienten wurde nicht in prospektiven, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien untersucht.Es gibt jedoch eine Reihe retrospektiver Analysen, um diesen Effekt bei mit Clopidogrel behandelten Patienten zu bewerten, für die Genotyp-Ergebnisse vorliegen : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) und ACTIVE-A (n = 601) sowie eine Reihe veröffentlichter Kohorten Studien.
In der TRITON-TIMI 38-Studie und in 3 Kohortenstudien (Collet, Sibbing, Giusti) berichtete die kombinierte Gruppe von Patienten mit sowohl intermediären als auch langsamen Metabolisierern über eine höhere Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen (Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) oder Stentthrombose zu umfangreichen Metabolisierern.
In der CHARISMA-Studie und in einer Kohortenstudie (Simon) wurde eine erhöhte Inzidenz von Ereignissen nur bei schwachen Metabolisierern im Vergleich zu extensiven Metabolisierern beobachtet.
In den Studien CURE, CLARITY, ACTIVE-A und in einer der Kohortenstudien (Trenk) wurde kein Anstieg der Inzidenz von Ereignissen basierend auf dem Metabolisiererstatus beobachtet.
Keine dieser Analysen war ausreichend dimensioniert, um Unterschiede in den Ergebnissen bei schlechten Metabolisierern zu erkennen.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel ist bei diesen speziellen Patientengruppen nicht bekannt.
Nierenversagen
Nach wiederholter täglicher Gabe von 75 mg/Tag Clopidogrel bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 5 bis 15 ml/min) war die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation geringer (25 %) als bei gesunden Probanden beobachtet, jedoch die Verlängerung der Blutungszeit war ähnlich wie bei gesunden Probanden, die Clopidogrel 75 mg/Tag erhielten. Darüber hinaus war die klinische Verträglichkeit bei allen Patienten gut.
Leberinsuffizienz
Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopidogrel/Tag über 10 Tage bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung war die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation ähnlich wie bei gesunden Probanden.
Auch die mittlere Verlängerung der Blutungszeit war zwischen den beiden Gruppen ähnlich.
Wettrennen
Die Prävalenz von CYP2C19-Allelen, die zu einer reduzierten und intermediären CYP2C19-Stoffwechselaktivität führen, variiert je nach Rasse/Ethnie (siehe Pharmakogenetik). Aus der Literatur sind begrenzte Daten zu asiatischen Populationen verfügbar, um die klinischen Auswirkungen der Genotypisierung dieses CYP auf klinische Ereignisse zu bewerten.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
In präklinischen Studien an Ratten und Pavianen war eine Veränderung der Leberparameter der am häufigsten beobachtete Effekt, der bei Dosen auftrat, die mindestens 25-mal höher waren als die entsprechende klinische Dosis von 75 mg / Tag, die beim Menschen verabreicht wurde, und war eine Folge von eine Wirkung auf metabolische Enzyme der Leber. In therapeutischen Dosen wurde beim Menschen keine Wirkung von Clopidogrel auf metabolische Enzyme der Leber beobachtet.
Bei sehr hohen Dosen wurde bei Ratten und Pavianen über eine schlechte Magenverträglichkeit (Gastritis, Magenerosionen und/oder Erbrechen) berichtet.
Es wurde keine kanzerogene Wirkung nach Verabreichung von Clopidogrel bei Mäusen über 78 Wochen und bei Ratten über 104 Wochen bis zu einer Dosis von 77 mg / kg / Tag (entspricht mindestens dem 25-fachen der bei einer klinischen Dosis von 75 mg / Tag auftretenden Exposition) beobachtet in Menschen).
Clopidogrel wurde in einer Reihe von Genotoxizitätsstudien in vitro und in vivoder es zeigte keine genotoxische Aktivität.
Clopidogrel zeigte keine Wirkung auf die Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten und zeigte weder bei Ratten noch bei Kaninchen teratogene Wirkungen. Bei säugenden Ratten führte Clopidogrel zu einer leichten Verzögerung in der Entwicklung der Nachkommen. Spezifische pharmakokinetische Studien, die mit markiertem Clopidogrel durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass die Hauptverbindung und ihre Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Folglich kann eine direkte (leichte Toxizität) oder indirekte (schlechte Schmackhaftigkeit) Wirkung nicht ausgeschlossen werden.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Kern:
Mannit (E421);
Macrogol 6000;
mikrokristalline Cellulose;
hydriertes Rizinusöl;
niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose.
Glasur:
Hypromellose (E464);
Lactosemonohydrat;
Triacetin (E1518);
Titandioxid (E171);
rotes Eisenoxid (E172).
Poliermittel:
Carnaubawachs.
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer
3 Jahre.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
In PVC- / PVDC- / Aluminium-Blisterpackungen unter 30 ° C lagern.
In Aluminium-/Aluminium-Blisterpackungen erfordert dieses Arzneimittel keine besonderen Lagerungsbedingungen.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen oder Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen im Karton mit 7, 14, 28, 30, 84, 90 und 100 Filmtabletten.
PVC / PVDC / Aluminium-Blisterpackungen oder perforierte Aluminium-Einzeldosis-Blisterpackungen im Karton mit 50x1 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Sanofi Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Paris
Frankreich
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 1/98/069 / 001a - Karton mit 28 Filmtabletten in PVC / PVDC / Al Blister
034128013
EU / 1/98/069 / 001b - Karton mit 28 Filmtabletten in Aluminium-/Aluminium-Blisterpackungen
EU / 1/98/069 / 002a - Karton mit 50x1 Filmtabletten in PVC / PVDC / Al Blister
034128025
EU / 1/98/069 / 002b - Karton mit 50x1 Filmtabletten in Aluminium-/Aluminiumblister
EU / 1/98/069 / 003a - Karton mit 84 Filmtabletten in PVC / PVDC / Al Blister
034128037
EU / 1/98/069 / 003b - Karton mit 84 Filmtabletten in Aluminium-/Aluminium-Blisterpackungen
EU / 1/98/069 / 004a - Karton mit 100 Filmtabletten in PVC / PVDC / Al Blister
EU / 1/98/069 / 004b - Karton mit 100 Filmtabletten in Aluminium-/Aluminiumblister
EU / 1/98/069 / 005a - Karton mit 30 Filmtabletten in PVC / PVDC / Al Blister
EU / 1/98/069 / 005b - Karton mit 30 Filmtabletten in Aluminium-/Aluminium-Blisterpackungen
EU / 1/98/069 / 006a - Karton mit 90 Filmtabletten in PVC / PVDC / Al Blister
EU / 1/98/069 / 006b - Karton mit 90 Filmtabletten in Aluminium-/Aluminium-Blisterpackungen
EU / 1/98/069 / 007a - Karton mit 14 Filmtabletten in PVC / PVDC / Al Blister
EU / 1/98/069 / 007b - Karton mit 14 Filmtabletten in Aluminium-/Aluminium-Blisterpackungen
EU / 1/98/069 / 011a - Karton mit 7 Filmtabletten in PVC / PVDC / Al Blister
EU / 1/98/069 / 011b - Karton mit 7 Filmtabletten in Aluminium-/Aluminium-Blisterpackungen
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 15. Juli 1998
Datum der letzten Verlängerung: 15. Juli 2008
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
D.CCE Oktober 2015
