Wirkstoffe: Nebivolol
NEBILOX 5 mg Tabletten
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
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01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
NEBILOX 5 MG TABLETTEN
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede NEBILOX-Tablette enthält 5 mg Nebivolol (als Nebivololhydrochlorid): 2,5 mg SRRR-Nebivolol (oder d-Nebivolol) und 2,5 mg RSSS-Nebivolol (oder L-Nebivolol).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 141,75 mg Lactose-Monohydrat (siehe Abschnitte 4.4 und 6.1).
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Tablette.
Weiße, runde, doppelwandige Tablette. Die Tablette kann in vier gleiche Teile geteilt werden.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Hypertonie
Behandlung der essentiellen Hypertonie.
Chronische Herzinsuffizienz
Behandlung einer stabilen leichten und mittelschweren chronischen Herzinsuffizienz als Ergänzung zu Standardtherapien bei älteren Patienten im Alter von 70 Jahren.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Hypertonie
Erwachsene
Die Dosis beträgt 1 Tablette (5 mg) pro Tag, vorzugsweise immer zur gleichen Zeit. Die blutdrucksenkende Wirkung stellt sich nach 1-2 Wochen Behandlung ein, gelegentlich wird die optimale Wirkung erst nach 4 Wochen Behandlung erreicht.
Assoziation mit anderen blutdrucksenkenden Medikamenten
Betablocker können allein oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln angewendet werden. Eine zusätzliche blutdrucksenkende Wirkung wurde bisher nur bei Kombination von NEBILOX 5 mg mit Hydrochlorothiazid 12,5-25 mg beobachtet.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz beträgt die empfohlene Anfangsdosis 2,5 mg pro Tag. Bei Bedarf kann die Tagesdosis auf 5 mg erhöht werden.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Nebivolol bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder Leberfunktionsstörung vor, daher ist die Anwendung von NEBILOX bei diesen Patienten kontraindiziert.
Ältere Menschen
Bei Patienten über 65 Jahren beträgt die empfohlene Anfangsdosis 2,5 mg pro Tag. Bei Bedarf kann die Tagesdosis auf 5 mg erhöht werden.
Da jedoch nur begrenzte Daten zur Anwendung von Nebivolol bei Patienten über 75 Jahren vorliegen, sollte die Anwendung von Nebivolol mit Vorsicht erfolgen und die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von NEBILOX bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen Es liegen keine Daten vor, daher wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.
Chronische Herzinsuffizienz
Die Behandlung einer stabilen chronischen Herzinsuffizienz sollte mit einer schrittweisen Dosiserhöhung beginnen, bis die optimale Erhaltungsdosis für den einzelnen Patienten erreicht ist.
Die Patienten müssen in den letzten sechs Wochen eine stabile chronische Herzinsuffizienz ohne Exazerbationen aufweisen. Es wird empfohlen, dass der behandelnde Arzt Erfahrung in der Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz hat.
Bei Patienten, die mit kardiovaskulären Arzneimitteln, einschließlich Diuretika und/oder Digoxin und/oder ACE-Hemmern und/oder Angiotensin-II-Antagonisten, behandelt werden, sollte die Dosierung dieser Arzneimittel in den letzten zwei Wochen vor Beginn der Behandlung mit NEBILOX stabilisiert werden.
Die Anfangsdosis sollte je nach Verträglichkeit des Patienten wie folgt in Intervallen von 1-2 Wochen erhöht werden: 1,25 mg Nebivolol, Erhöhung auf 2,5 mg Nebivolol einmal täglich, dann auf 5 mg einmal täglich und danach 10 mg einmal täglich.
Die empfohlene Höchstdosis beträgt 10 mg Nebivolol einmal täglich.
Der Beginn der Therapie und eine eventuelle Dosiserhöhung sollten unter Aufsicht eines erfahrenen Arztes über einen Zeitraum von mindestens zwei Stunden erfolgen, um sicherzustellen, dass der klinische Zustand (insbesondere im Hinblick auf Blutdruck, Herzfrequenz, Reizleitungsstörungen, Anzeichen einer Verschlechterung des Herzens) Fehler) bleiben stabil.
Aufgrund des Auftretens von Nebenwirkungen wird die empfohlene Höchstdosis möglicherweise nicht von allen Patienten erreicht. Bei Bedarf kann die erreichte Dosierung auch schrittweise verringert und entsprechend wieder eingeführt werden.
Während der Titrationsphase wird bei Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Unverträglichkeit zunächst empfohlen, die Nebivolol-Dosis zu reduzieren oder gegebenenfalls sofort abzusetzen (bei schwerer Hypotonie, Verschlechterung der Herzinsuffizienz mit akutem Lungenödem, kardiogener Schock , symptomatische Bradykardie oder AV-Block).
Die Behandlung einer stabilen chronischen Herzinsuffizienz mit Nebivolol ist im Allgemeinen eine Langzeitbehandlung.
Die Behandlung mit Nebivolol sollte nicht abrupt beendet werden, da dies zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Herzinsuffizienz führen kann. Wenn eine Unterbrechung erforderlich ist, sollte die Dosis schrittweise reduziert werden, indem die Dosis wöchentlich halbiert wird.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich, da die Titration auf die maximal verträgliche Dosis individuell angepasst wird.Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Serumkreatinin 250 Mikromol/l) liegen keine Erfahrungen vor. Daher wird die Anwendung von Nebivolol bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Nebivolol bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor, daher ist die Anwendung von NEBILOX bei diesen Patienten kontraindiziert.
Ältere Menschen
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, da die Titration auf die maximal verträgliche Dosis individuell angepasst wird.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von NEBILOX bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen, daher wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen. Es sind keine Daten verfügbar.
Art der Verabreichung
Mündlicher Gebrauch.
Die Tabletten können zu den Mahlzeiten eingenommen werden.
04.3 Kontraindikationen
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
- Leberversagen oder eingeschränkte Leberfunktion
- Akute Herzinsuffizienz, kardiogener Schock oder akute Herzinsuffizienz-Episoden, die eine intravenöse inotrope Therapie erfordern.
Ebenso wie andere Betablocker ist NEBILOX kontraindiziert bei
- kranker Sinusknoten, einschließlich Sino-Atrial-Block
- Herzblock zweiten und dritten Grades (ohne Schrittmacher)
- Bronchospasmus und Asthma bronchiale in der Vorgeschichte
- unbehandeltes Phäochromozytom
- metabolische Azidose
- Bradykardie (Herzfrequenz
- Hypotonie (systolischer Blutdruck
- schwere periphere Durchblutungsstörungen
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Siehe auch Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen.
Die folgenden Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung spiegeln diejenigen wider, die allgemein für beta-adrenerge Antagonisten gelten.
Anästhesie
Die Aufrechterhaltung der Betablockade verringert das Risiko von Arrhythmien während der Induktion und Intubation. Wenn in Erwartung einer Operation entschieden wird, die Betarezeptorblockade zu unterbrechen, muss die Therapie mit Betaadrenergen Antagonisten mindestens 24 Stunden vorher abgebrochen werden.
Besondere Vorsicht ist bei der Anwendung bestimmter Anästhetika, die eine Myokarddepression verursachen, geboten.Der Patient kann durch intravenöse Gabe von Atropin vor vagalen Reaktionen geschützt werden.
Herz-Kreislauf-System
Im Allgemeinen sollten beta-adrenerge Antagonisten bei Patienten mit unbehandelter kongestiver Herzinsuffizienz nicht angewendet werden, es sei denn, ihr Zustand wurde stabilisiert.
Bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit sollte die Behandlung mit beta-adrenergen Antagonisten schrittweise, d. h. über 1-2 Wochen, abgebrochen werden. Gegebenenfalls sollte gleichzeitig mit einer Ersatztherapie begonnen werden, um eine „Exazerbation der“ Angina pectoris zu verhindern.
Beta-adrenerge Antagonisten können eine Bradykardie induzieren: Wenn die Herzfrequenz in Ruhe unter 50-55 Schläge/min sinkt und/oder der Patient Symptome zeigt, die auf eine Bradykardie zurückzuführen sind, sollte die Dosis reduziert werden.
Beta-adrenerge Antagonisten sollten mit Vorsicht angewendet werden bei:
- Patienten mit peripheren Kreislauferkrankungen (Raynaud-Syndrom oder -Krankheit, Claudicatio intermittens), da sich diese Erkrankungen verschlimmern können;
- Patienten mit Herzblock ersten Grades aufgrund der negativen Wirkung von Betablockern auf die Überleitungszeit;
- Patienten mit Prinzmetal-Angina aufgrund einer koronaren Vasokonstriktion aufgrund einer kontrastmittelfreien alpha-adrenergen Stimulation: Beta-adrenerge Antagonisten können die Anzahl und Dauer von Angina-Attacken erhöhen.
Die Anwendung von Nebivolol in Kombination mit Calciumkanalblockern vom Verapamil- und Diltiazem-Typ, mit Antiarrhythmika der Klasse I und zentral wirksamen Antihypertensiva wird im Allgemeinen nicht empfohlen, Einzelheiten siehe Abschnitt 4.5.
Stoffwechsel und das endokrine System
NEBILOX beeinflusst bei Diabetikern den Blutzucker nicht. Es sollte jedoch bei Diabetikern mit Vorsicht angewendet werden, da Nebivolol einige Symptome einer Hypoglykämie (Tachykardie, Herzklopfen) maskieren kann.
Beta-adrenerge Antagonisten können die Symptome einer Tachykardie bei Hyperthyreose maskieren, ein abruptes Absetzen der Behandlung kann diese Symptome verstärken.
Atmungssystem
Bei Patienten mit chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen sollten beta-adrenerge Antagonisten mit Vorsicht angewendet werden, da sich die Atemwegsverengung verschlimmern kann.
Andere
Bei Patienten mit Psoriasis in der Vorgeschichte sollten beta-adrenerge Antagonisten nur nach sorgfältiger Abwägung verabreicht werden.
Beta-adrenerge Antagonisten können die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere anaphylaktischer Reaktionen erhöhen.
Der Beginn einer Behandlung mit Nebivolol bei chronischer Herzinsuffizienz erfordert eine regelmäßige Überwachung.Zur Dosierung und Art der Anwendung siehe Abschnitt 4.2.Die Behandlung sollte nicht abrupt abgebrochen werden, es sei denn, dies ist ausdrücklichangezeigt.Weitere Informationen siehe Abschnitt 4.2.
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pharmakodynamische Wechselwirkungen:
Die folgenden Wechselwirkungen spiegeln diejenigen wider, die allgemein für beta-adrenerge Antagonisten beschrieben werden.
Kombinationen nicht empfohlen:
Antiarrhythmika der Klasse I (Chinidin, Hydrochinidin, Cibenzolin, Flecainid, Disopyramid, Lidocain, Mexiletin, Propafenon)): Die Wirkung auf die atrioventrikuläre Überleitungszeit kann verstärkt und die negativ inotrope Wirkung verstärkt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Calciumkanalblocker wie Verapamil / Diltiazem: negative Wirkung auf Kontraktilität und atrioventrikuläre Überleitung. Die intravenöse Verabreichung von Verapamil bei Patienten, die mit Betablockern behandelt werden, kann zu einer starken Hypotonie und einem atrioventrikulären Block führen (siehe Abschnitt 4.4).
Zentral wirkende Antihypertensiva (Clonidin, Guanfacin, Moxonidin, Methyldopa, Rilmenidin): Die gleichzeitige Anwendung von zentral wirkenden Antihypertensiva kann eine Herzinsuffizienz verschlimmern, indem der zentrale Sympathikustonus herabgesetzt wird (verringerte Herzfrequenz und Herzzeitvolumen, Vasodilatation) (siehe Abschnitt 4.4). Rebound arterielle Hypertonie".
Kombinationen mit Vorsicht zu verwenden
Antiarrhythmika der Klasse III (Amiodaron): es kann die Wirkung auf die atrioventrikuläre Überleitungszeit verstärken.
Halogenierte volatile Anästhetika: Die gleichzeitige Anwendung von beta-adrenergen Antagonisten und Anästhetika kann die Reflextachykardie abschwächen und das Risiko einer Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4) Im Allgemeinen sollte ein abruptes Absetzen der Betablocker-Behandlung vermieden werden.
Der Anästhesist sollte über die Anwendung von NEBILOX durch den Patienten informiert werden.
Insulin und orale Antidiabetika: Obwohl NEBILOX keinen Einfluss auf den Blutzucker hat, kann die gleichzeitige Anwendung bestimmte Symptome einer Hypoglykämie (Palpitationen, Tachykardie) verschleiern.
Baclofen (ein krampflösendes Mittel), Amifostin (zusätzlich zu Antineoplastika) ): Die gleichzeitige Anwendung mit Antihypertensiva kann den Blutdruckabfall verstärken, daher sollte die Dosierung des Antihypertensiva entsprechend angepasst werden.
Zu berücksichtigende Assoziationen
Digitalis-Glykoside: die gleichzeitige Anwendung kann die atrioventrikuläre Überleitungszeit verlängern Klinische Studien mit Nebivolol ergaben keine klinischen Hinweise auf Wechselwirkungen Nebivolol hat keinen Einfluss auf die Digoxin-Kinetik.
Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ (Amlodipin, Felodipin, Lacidipin, Nifedipin, Nicardipin, Nimodipin, Nitrendipin): Die gleichzeitige Anwendung kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen und bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann ein erhöhtes Risiko einer weiteren Verschlechterung der ventrikulären Pumpenfunktion nicht ausgeschlossen werden.
Antipsychotika, Antidepressiva (Trizyklika, Barbiturate und Phenothiazine): Die gleichzeitige Anwendung kann die blutdrucksenkende Wirkung von Betablockern verstärken (additive Wirkung).
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR): keine Beeinträchtigung der blutdrucksenkenden Wirkung von Nebivolol.
Sympathomimetika: Die gleichzeitige Anwendung kann der Wirkung von beta-adrenergen Antagonisten entgegenwirken. Beta-adrenerge Arzneimittel können zu einer nicht entgegengewirkten alpha-adrenergen Aktivität von Sympathomimetika mit sowohl alpha- als auch beta-adrenergen Wirkungen führen (Risiko von Bluthochdruck, schwerer Bradykardie und Herzstillstand).
Pharmakokinetische Wechselwirkungen:
Da das CYP2D6-Isoenzym am Metabolismus von Nebivolol beteiligt ist, kann die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, die dieses Enzym hemmen, insbesondere Paroxetin, Fluoxetin, Thioridazin und Chinidin, zu einem Anstieg der Nebivolol-Plasmaspiegel führen, verbunden mit einem erhöhten Risiko einer übermäßigen Bradykardie und Nebenwirkungen Veranstaltungen.
Die gleichzeitige Gabe von Cimetidin erhöhte die Plasmaspiegel von Nebivolol, ohne die klinische Wirkung zu verändern Die gleichzeitige Gabe von Ranitidin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nebivolol.
Wenn NEBILOX während der Mahlzeiten und Antazida zwischen den Mahlzeiten eingenommen wird, können beide Behandlungen gleichzeitig verordnet werden.
Die Kombination von Nebivolol mit Nicardipin erhöhte die Plasmaspiegel beider Arzneimittel schwach, ohne die klinische Wirkung zu verändern. Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol, Furosemid oder Hydrochlorothiazid hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nebivolol.
Nebivolol hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Warfarin.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Nebivolol hat pharmakologische Wirkungen, die der Schwangerschaft und/oder dem Fötus/Neugeborenen schaden können. Im Allgemeinen reduzieren Betablocker die Plazentadurchblutung und dies wurde mit Wachstumsverzögerung, intrauterinem Tod, Fehlgeburt oder Frühgeburt in Verbindung gebracht. Beim Fötus und beim Neugeborenen können Nebenwirkungen (z. B. Hypoglykämie und Bradykardie) auftreten. Wenn eine Behandlung mit Betablockern für notwendig erachtet wird, sollten selektive Beta-1-Blocker verwendet werden.
Nebivolol sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich. Wenn eine Behandlung mit Nebivolol als notwendig erachtet wird, sollten der uteroplazentare Blutfluss und das fetale Wachstum überwacht werden. Bei schädlichen Auswirkungen auf die Schwangerschaft oder den Fötus sollte eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden. Neugeborene müssen sorgfältig überwacht werden. Symptome einer Hypoglykämie und Bradykardie werden normalerweise in den ersten 3 Tagen erwartet.
Fütterungszeit
Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Nebivolol in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch übergeht.
Die meisten Betablocker, insbesondere lipophile Verbindungen wie Nebivolol und seine aktiven Metaboliten, gehen, wenn auch auf unterschiedliche Weise, in die Muttermilch über. Daher wird das Stillen während der Einnahme von Nebivolol nicht empfohlen.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zur Verkehrstüchtigkeit und zum Bedienen von Maschinen durchgeführt Pharmakodynamische Studien haben gezeigt, dass NEBILOX 5 mg keinen Einfluss auf die psychomotorische Funktion hat.
Beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen ist zu beachten, dass gelegentlich Schwindel und Müdigkeit auftreten können.
04.8 Nebenwirkungen
Unerwünschte Ereignisse werden aufgrund der Unterschiede zwischen den Erkrankungen getrennt für Bluthochdruck und chronische Herzinsuffizienz aufgeführt.
Hypertonie
Die nachfolgende Tabelle, gruppiert nach Systemorganklassen und nach Häufigkeit geordnet, listet die Nebenwirkungen auf, die meist leichter oder mittelschwerer Intensität sind.
Darüber hinaus können bei einigen beta-adrenergen Antagonisten die folgenden Nebenwirkungen beobachtet werden: Halluzinationen, Psychosen, Verwirrtheit, kalte/zyanotische Extremitäten, Raynaud-Phänomen, trockene Augen und okulo-mukokutane Toxizität wie Practolol.
Belohnen Herz chronisch
Die Daten zu Nebenwirkungen bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz stammen aus einer placebokontrollierten klinischen Studie mit 1067 mit Nebivolol behandelten Patienten und 1061 mit Placebo behandelten Patienten. In dieser Studie berichteten insgesamt 449 mit Nebivolol behandelte Patienten (42,1 %) im Vergleich zu 334 Patienten in der Placebogruppe (31,5%) über zumindest möglicherweise arzneimittelbedingte Nebenwirkungen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei mit Nebivolol behandelten Patienten waren Bradykardie und Schwindel, beide traten bei etwa 11 % der Patienten auf, die entsprechende Häufigkeit bei den mit Placebo behandelten Patienten betrug etwa 2 % bzw. 7 %.
Nebenwirkungen (zumindest möglicherweise arzneimittelbedingt), die bei der Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz als besonders relevant angesehen werden, wurden in folgenden Fällen berichtet:
- Eine Herzinsuffizienz verschlimmerte sich bei 5,8 % der mit Nebivolol behandelten Patienten im Vergleich zu 5,2 % der mit Placebo behandelten Patienten.
- Bei 2,1 % der mit Nebivolol behandelten Patienten wurde eine posturale Hypotonie berichtet, verglichen mit 1,0 % der mit Placebo behandelten Patienten.
- Bei 1,6 % der mit Nebivolol behandelten Patienten trat eine Arzneimittelunverträglichkeit auf, verglichen mit 0,8 % der mit Placebo behandelten Patienten.
- Ein atrioventrikulärer Block ersten Grades trat bei 1,4 % der mit Nebivolol behandelten Patienten im Vergleich zu 0,9 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.
- Ein Ödem der unteren Extremitäten wurde bei 1,0 % der mit Nebivolol behandelten Patienten im Vergleich zu 0,2 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung von vermuteten Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da dies eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht.Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili anzuzeigen.
04.9 Überdosierung
Es liegen keine Daten zur Überdosierung mit NEBILOX vor.
Symptome
Symptome einer Überdosierung mit Betablockern sind: Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmus und akute Herzinsuffizienz.
Behandlung
Im Falle einer Überdosierung oder Überempfindlichkeit sollte der Patient engmaschig überwacht und auf einer Intensivstation behandelt werden. Der Blutzuckerspiegel sollte überprüft werden. Die Resorption noch vorhandener Arzneimittelrückstände im Magen-Darm-Trakt kann durch Magenspülung und Gabe von Aktivkohle und einem Abführmittel verhindert werden. Eventuell ist eine künstliche Beatmung erforderlich. Bradykardie oder ausgedehnte Vagusreaktionen sollten durch Gabe von Atropin oder Methylatropin behandelt werden. Hypotonie und Schock sollten mit Plasma/Plasmaersatz und ggf. mit Katecholaminen behandelt werden. Der Betablockerwirkung kann durch langsame intravenöse Gabe von Isoprenalinhydrochlorid, beginnend mit einer Dosis von ca. 5 µg/Minute, oder von Dobutamin mit einer Anfangsdosis von 2,5 µg/Minute bis zum Erreichen der erforderlichen Wirkung entgegengewirkt werden. In refraktären Fällen kann Isoprenalin mit Dopamin in Verbindung gebracht werden, sollte dies nicht die gewünschte Wirkung zeigen, sollte eine intravenöse Gabe von 50-100 µg/kg i.v. in Erwägung gezogen werden. von Glukagon. Gegebenenfalls muss die Injektion innerhalb einer "Stunde wiederholt werden, gefolgt von - falls erforderlich - einer IV-Infusion von Glucagon 70 µg/kg/h. In extremen Fällen einer therapieresistenten Bradykardie kann ein Herzschrittmacher eingesetzt werden. .
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Betablocker, selektiv.
ATC-Code C07AB12.
Nebivolol ist ein Racemat aus zwei Enantiomeren, SRRR-Nebivolol (oder d-Nebivolol) und RSSS-Nebivolol (oder L-Nebivolol). Es ist ein Medikament mit doppelter pharmakologischer Aktivität:
- es ist ein kompetitiver und selektiver Antagonist von Beta-Rezeptoren; dieser Effekt wird dem SRRR-Enantiomer (d-Enantiomer) zugeschrieben.
- es hat aufgrund der Wechselwirkung mit dem L-Arginin/Stickoxid-Weg leichte gefäßerweiternde Eigenschaften.
Nebivolol, das in Einzel- und wiederholten Dosen verabreicht wird, senkt sowohl bei normotensiven als auch bei hypertensiven Patienten die Herzfrequenz und den Blutdruck in Ruhe und während der Belastung.
Die blutdrucksenkende Wirkung bleibt während der chronischen Behandlung erhalten.
In therapeutischen Dosen weist Nebivolol keinen alpha-adrenergen Antagonismus auf.
Der systemische Gefäßwiderstand nimmt während der akuten und chronischen Behandlung mit Nebivolol bei hypertensiven Patienten ab. Die Reduktion des Herzzeitvolumens in Ruhe oder unter Belastung kann trotz der Reduktion der Herzfrequenz durch einen Anstieg des systolischen Outputs eingedämmt werden.
Die klinische Relevanz dieser hämodynamischen Unterschiede im Vergleich zu anderen Beta-1-Antagonisten ist nicht vollständig belegt.
Bei hypertensiven Patienten erhöht Nebivolol die Nitroxid-vermittelte vaskuläre Reaktion auf Acetylcholin (Ach), die bei Patienten mit endothelialer Dysfunktion reduziert ist.
In einer placebokontrollierten Mortalitäts-Morbiditäts-Studie an 2.128 Patienten im Alter von 70 Jahren (Medianalter: 75,2 Jahre) mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz mit oder ohne Beeinträchtigung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (mittlere LVEF: 36 12,3 %, mit folgender Verteilung: bei 56 % der LVEF-Patienten weniger als 35 %, bei 25 % der LVEF-Patienten zwischen 35 % und 45 % und bei 19 % der LVEF-Patienten über 45 %, gefolgt über einen durchschnittlichen Zeitraum von 20 Monaten, Nebivolol, zusätzlich zu Standardtherapie, das Zeitintervall bis zum Tod oder Krankenhausaufenthalt aufgrund kardiovaskulärer Ursachen (primärer Wirksamkeitsendpunkt) signifikant verlängert, mit einer relativen Risikoreduktion von 14 % (absolute Reduktion: 4,2 %). Diese Risikoreduktion war nach 6-monatiger Behandlung offensichtlich und wurde über die gesamte Behandlungsdauer beibehalten (mediane Dauer: 18 Monate). Die Wirkung von Nebivolol war unabhängig von Alter, Geschlecht oder linksventrikulärer Auswurffraktion der Studienteilnehmer Der Gesamtnutzen der Mortalität erreichte im Vergleich zu Placebo keine statistische Signifikanz (absolute Reduktion: 2,3%).
Bei mit Nebivolol behandelten Patienten wurde eine Abnahme der Fälle von plötzlichem Tod beobachtet (4,1 % gegenüber 6,6 %, relative Verringerung um 38 %).
Experimentelle In-vitro- und In-vivo-Tierstudien haben gezeigt, dass Nebivolol keine intrinsische sympathomimetische Aktivität besitzt.
Experimentelle In-vitro- und In-vivo-Tierstudien haben gezeigt, dass Nebivolol in pharmakologischen Dosen keine membranstabilisierende Wirkung besitzt.
Bei gesunden Probanden hat Nebivolol keinen signifikanten Einfluss auf die maximale körperliche Leistungsfähigkeit oder Ausdauer.
05.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften
Beide Enantiomere von Nebivolol werden nach oraler Gabe schnell resorbiert. Die Resorption von Nebivolol wird durch die gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst; Nebivolol kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Nebivolol wird weitgehend metabolisiert, teilweise zu aktiven Hydroxymetaboliten. Nebivolol wird über aromatische und alizyklische Hydroxylierung, N-Dealkylierung und Glucuronidierung unter weiterer Bildung von Glucuroniden der Hydroxymetaboliten metabolisiert. Der Metabolismus von Nebivolol durch aromatische Hydroxylierung unterliegt einem CYP2D6-abhängigen oxidativen genetischen Polymorphismus. Die orale Bioverfügbarkeit von Nebivolol beträgt bei extensiven Metabolisierern durchschnittlich 12 % und ist bei schwachen Metabolisierern praktisch vollständig. Im Steady-State und bei gleicher Dosis ist die maximale Plasmakonzentration von unverändertem Nebivolol bei schwachen Metabolisierern etwa 23-fach höher als bei extensiven Metabolisierern. Betrachtet man die Summe der Konzentrationen der Muttersubstanz und der aktiven Metaboliten, beträgt der Unterschied der Plasmakonzentrationen am Spitzenwert das 1,3- bis 1,4-fache. Aufgrund der Variabilität der Stoffwechselrate muss die Dosis von NEBILOX immer individuell an die Bedürfnisse des einzelnen Patienten angepasst werden: Schlechte Metabolisierer können daher niedrigere Dosen erfordern.
Bei schnellen Metabolisierern beträgt die Eliminationshalbwertszeit der Enantiomere von Nebivolol durchschnittlich 10 Stunden. Bei langsamen Metabolisierern sind sie 3-5 mal länger. Bei schnellen Metabolisierern sind die Plasmaspiegel des RSSS-Enantiomers etwas höher als die des SRRR-Enantiomers. Bei langsamen Metabolisierern ist dieser Unterschied größer. Bei schnellen Metabolisierern beträgt die Eliminationshalbwertszeit der Hydroxymetaboliten beider Enantiomere durchschnittlich 24 Stunden und ist bei Patienten mit langsamem Metabolismus etwa doppelt so lang.
Bei den meisten Patienten (umfangreiche Metabolisierer) wird der Steady State bei Nebivolol innerhalb von 24 Stunden und bei den Hydroxymetaboliten innerhalb weniger Tage erreicht.
Die Plasmakonzentrationen sind im Bereich von 1 bis 30 mg dosisproportional Die Pharmakokinetik von Nebivolol wird vom Alter nicht beeinflusst.
Im Plasma werden beide Enantiomere von Nebivolol überwiegend an Albumin gebunden.
Die Plasmaproteinbindung beträgt 98,1 % für SRRR-Nebivolol und 97,9 % für RSSS-Nebivolol. Nach einwöchiger Anwendung werden 38 % der Dosis mit dem Urin und 48 % mit den Fäzes ausgeschieden. Die Ausscheidung von unverändertem Nebivolol über den Urin beträgt weniger als 0,5 % der Dosis.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Basierend auf den konventionellen Studien zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Polysorbat 80, Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Croscarmellose-Natrium, mikrokristalline Cellulose, kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer
3 Jahre.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Die Tabletten werden in Blisterpackungen (PVC/Al) geliefert. Packungen mit 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90, 100, 500 Tabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Keine besonderen Anweisungen.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
GlaxoSmithKline S.p.A. - Via A. Fleming 2 - Verona
Unter Lizenz von Menarini International O.L. SA, 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxemburg
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
A.I.C. n. 032209013 - "5 mg Tabletten" 28 Tabletten in PVC / AL Blister
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Erstzulassung: Januar 1997
Verlängerung 18. Oktober 2010
