Wirkstoffe: Ezetimib, Simvastatin
GOLTOR 10 mg / 10 mg
GOLTOR 10 mg / 20 mg
GOLTOR 10 mg / 40 mg
GOLTOR 10 mg / 80 mg Tabletten
Indikationen Warum wird Goltor verwendet? Wofür ist das?
GOLTOR enthält die Wirkstoffe Ezetemib und Simvastatin. GOLTOR ist ein Arzneimittel, das verwendet wird, um den Gesamtcholesterinspiegel, den "schlechten" Cholesterinspiegel (LDL-Cholesterin) und Fettstoffe, sogenannte Triglyceride, im Blut zu senken. Darüber hinaus erhöht GOLTOR den Spiegel des „guten“ Cholesterins (HDL-Cholesterin).
GOLTOR wirkt auf zwei Arten, um den Cholesterinspiegel zu senken. Der Wirkstoff Ezetimib reduziert das im Verdauungstrakt resorbierte Cholesterin. Der zur Klasse der „Statine“ gehörende Wirkstoff Simvastatin hemmt die körpereigene Cholesterinproduktion.
Cholesterin ist einer von mehreren Fettstoffen, die im Blutkreislauf vorkommen. Das Gesamtcholesterin setzt sich hauptsächlich aus LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin zusammen. LDL-Cholesterin wird oft als "schlechtes" Cholesterin bezeichnet, da es sich in den Arterienwänden ansammeln und Plaques bilden kann. Im Laufe der Zeit kann diese Plaqueansammlung zu einer Verengung der Arterien führen. Diese Verengung kann den Blutfluss zu lebenswichtigen Organen wie Herz und Gehirn verlangsamen oder blockieren. Diese Blockade des Blutflusses kann einen Herzinfarkt oder Schlaganfall verursachen.
HDL-Cholesterin wird oft als "gutes" Cholesterin bezeichnet, weil es die Ansammlung von schlechtem Cholesterin in den Arterien verhindert und vor Herzerkrankungen schützt.
Triglyceride sind eine weitere Form von Fett im Blut, die das Risiko für Herzerkrankungen erhöhen kann.
GOLTOR wird bei Patienten angewendet, die ihren Cholesterinspiegel allein durch eine Diät nicht kontrollieren können. Während der Einnahme dieses Arzneimittels sollten Sie dennoch eine cholesterinsenkende Diät einhalten.
GOLTOR wird als Ergänzung zu Ihrer Ernährung verwendet, um den Cholesterinspiegel zu senken, wenn Sie:
- erhöhte Cholesterinwerte im Blut (primäre Hypercholesterinämie) [familiäre und nichtfamiliäre heterozygote] oder erhöhte Blutfettwerte (gemischte Hyperlipidämie):
- die durch ein Statin allein nicht gut kontrolliert werden können;
- für die Sie eine Behandlung mit einem Statin und Ezetimib als separate Tabletten eingenommen haben;
- eine Erbkrankheit (homozygote familiäre Hypercholesterinämie), die Ihren Cholesterinspiegel im Blut erhöht. Es ist möglich, dass Sie auch mit anderen Behandlungen behandelt werden.
GOLTOR hilft Ihnen nicht beim Abnehmen.
Kontraindikationen Wenn Goltor nicht verwendet werden sollte
Nehmen Sie GOLTOR nicht ein, wenn:
- wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen "Ezetimib, Simvastatin oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels" sind
- hat derzeit Leberprobleme
- du schwanger bist oder stillst
- Sie Arzneimittel mit einem oder mehreren der folgenden Wirkstoffe einnehmen:
- Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol oder Voriconazol (zur Behandlung von Pilzinfektionen)
- Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin (zur Behandlung von Infektionen)
- HIV-Protease-Hemmer wie Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir (HIV-Protease-Hemmer werden zur Behandlung von HIV-Infektionen eingesetzt)
- Boceprevir oder Telaprevir (zur Behandlung von Hepatitis-C-Virusinfektionen)
- Nefazodon (zur Behandlung von Depressionen)
- cobicistat
- Gemfibrozil (zur Senkung des Cholesterinspiegels)
- Cyclosporin (oft bei Organtransplantationspatienten verwendet)
- Danazol (ein vom Menschen hergestelltes Hormon zur Behandlung von Endometriose, einer Erkrankung, bei der die Gebärmutterschleimhaut außerhalb der Gebärmutter wächst).
- Sie ein Arzneimittel namens Fusidinsäure (zur Behandlung einer bakteriellen Infektion) einnehmen oder in den letzten 7 Tagen eingenommen haben oder erhalten haben.
Nehmen Sie nicht mehr als 10 mg / 40 mg GOLTOR ein, wenn Sie Lomitapid (zur Behandlung einer schweren und seltenen genetischen Cholesterinerkrankung) einnehmen.
Fragen Sie Ihren Arzt um Rat, wenn Sie sich nicht sicher sind, ob das von Ihnen angewendete Arzneimittel eines der oben aufgeführten ist.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Goltor® beachten?
Sagen Sie Ihrem Arzt:
- aller Ihrer Erkrankungen, einschließlich Allergien.
- wenn Sie große Mengen Alkohol konsumieren oder wenn Sie jemals eine Lebererkrankung hatten. In diesem Fall ist GOLTOR möglicherweise nicht für Sie geeignet.
- wenn bei Ihnen eine Operation ansteht. Möglicherweise müssen Sie die Einnahme von GOLTOR für kurze Zeit abbrechen.
- wenn Sie Asiate sind, da eine andere Dosis für Sie geeignet sein kann.
Ihr Arzt muss vor der Einnahme von GOLTOR einen Bluttest durchführen lassen und wenn Sie während der Einnahme von GOLTOR Symptome von Leberproblemen haben. Diese Analyse wird durchgeführt, um zu wissen, ob die Leber richtig funktioniert.
Ihr Arzt kann auch nach Beginn der GOLTOR-Therapie Blutuntersuchungen zur Überprüfung der Leberfunktion anordnen.
Während Sie mit diesem Arzneimittel behandelt werden, wird Ihr Arzt sorgfältig prüfen, ob Sie keinen Diabetes haben oder kein Risiko für die Entwicklung von Diabetes besteht. Sie haben ein erhöhtes Risiko, an Diabetes zu erkranken, wenn Sie hohe Blutzucker- und Fettwerte haben, wenn Sie übergewichtig sind und hohen Blutdruck haben.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eine schwere Lungenerkrankung haben. Die Anwendung von GOLTOR mit Fibraten (einige Arten von cholesterinsenkenden Arzneimitteln) sollte vermieden werden, da die Anwendung von GOLTOR mit Fibraten nicht untersucht wurde.
Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, wenn Sie Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit und Muskelschwäche ungeklärter Ursachen haben, da Muskelprobleme in seltenen Fällen schwerwiegend sein und zu einer Schädigung des Muskelgewebes mit Nierenschäden und sehr selten Todesfällen führen können. Das Risiko einer Muskelverletzung ist bei höheren Dosen von GOLTOR größer, insbesondere bei der Dosis von 10 mg / 80 mg.
Auch das Risiko einer Muskelverletzung ist bei einigen Patienten höher. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn einer der folgenden Punkte auf Sie zutrifft:
- Nierenprobleme haben
- habe Schilddrüsenprobleme
- ist 65 oder älter
- ist weiblich
- wenn Sie jemals Muskelprobleme hatten, während Sie mit cholesterinsenkenden Arzneimitteln, den sogenannten „Statinen“ (wie Simvastatin, Atorvastatin und Rosuvastatin) oder Fibraten (wie Gemfibrozil und Bezafibrat), behandelt wurden.
- Sie oder Ihre unmittelbare Familie eine erbliche Muskelerkrankung haben.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker auch, wenn Sie an ständiger Muskelschwäche leiden. Zusätzliche Tests und Medikamente können erforderlich sein, um diesen Zustand zu diagnostizieren und zu behandeln.
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von GOLTOR wird bei Kindern unter 10 Jahren nicht empfohlen.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Goltor® beeinflussen?
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel mit einem der folgenden Wirkstoffe einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen. Die Einnahme von GOLTOR zusammen mit einem der folgenden Arzneimittel kann das Risiko von Muskelproblemen erhöhen (einige wurden bereits oben im Abschnitt „GOLTOR darf nicht eingenommen werden, wenn“ erwähnt):
- Ciclosporin (wird häufig bei Patienten verwendet, die eine Organtransplantation erhalten)
- Danazol (ein künstliches Hormon zur Behandlung von Endometriose, einer Erkrankung, bei der die Gebärmutterschleimhaut außerhalb der Gebärmutter wächst)
- Arzneimittel mit einem Wirkstoff wie Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol oder Voriconazol (zur Behandlung von Pilzinfektionen)
- Fibrate mit Wirkstoffen wie Gemfibrozil und Bezafibrat (zur Senkung des Cholesterinspiegels)
- Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin oder Fusidinsäure (zur Behandlung bakterieller Infektionen). Nehmen Sie Fusidinsäure nicht ein, während Sie dieses Arzneimittel anwenden. Siehe auch Absatz 4 dieser Packungsbeilage.
- HIV-Proteasehemmer wie Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir (zur Behandlung von AIDS)
- Boceprevir oder Telaprevir (zur Behandlung von Hepatitis-C-Virusinfektionen)
- Nefazodon (zur Behandlung von Depressionen)
- Arzneimittel mit dem Wirkstoff Cobicistat
- Amiodaron (zur Behandlung eines unregelmäßigen Herzschlags)
- Verapamil, Diltiazem oder Amlodipin (zur Behandlung von Bluthochdruck, Brustschmerzen im Zusammenhang mit Herzerkrankungen oder anderen Herzerkrankungen)
- Lomitapid (zur Behandlung einer schweren und seltenen genetischen Cholesterinerkrankung)
- hohe Dosen (1 g oder mehr pro Tag) von Niacin oder Nikotinsäure (wird auch zur Senkung des Cholesterinspiegels verwendet)
- Colchicin (zur Behandlung von Gicht).
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker zusätzlich zu den oben genannten Arzneimitteln, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. Informieren Sie Ihren Arzt insbesondere, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:
- Arzneimittel mit einem Wirkstoff zur Vorbeugung von Blutgerinnseln wie Warfarin, Fluindion, Phenprocoumon oder Acenocoumarol (Antikoagulanzien)
- Cholestyramin (wird auch zur Senkung des Cholesterinspiegels verwendet), da es die Wirkungsweise von GOLTOR beeinflusst
- Fenofibrat (wird auch zur Senkung des Cholesterinspiegels verwendet)
- Rifampicin (zur Behandlung von Tuberkulose).
Sie sollten auch jeden Arzt, der ein neues Arzneimittel verschreibt, darüber informieren, dass Sie GOLTOR einnehmen.
GOLTOR zusammen mit Speisen und Getränken
Grapefruitsaft enthält eine oder mehrere Substanzen, die den Stoffwechsel einiger Arzneimittel, einschließlich GOLTOR, verändern. Der Konsum von Grapefruitsaft sollte vermieden werden, da er das Risiko von Muskelproblemen erhöhen kann.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Verwenden Sie GOLTOR nicht, wenn Sie schwanger sind, beabsichtigen, schwanger zu werden oder eine Schwangerschaft vermuten. Wenn Sie während der Einnahme von GOLTOR schwanger werden, beenden Sie die Einnahme sofort und wenden Sie sich an Ihren Arzt. GOLTOR darf während der Stillzeit nicht angewendet werden, da nicht bekannt ist, ob das Arzneimittel in die Muttermilch übergeht.
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es ist nicht zu erwarten, dass GOLTOR Ihre Verkehrstüchtigkeit oder Ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Es ist jedoch zu bedenken, dass bei einigen Personen nach der Einnahme von GOLTOR Schwindel aufgetreten ist.
GOLTOR enthält Lactose
GOLTOR Tabletten enthalten einen Zucker, Laktose. Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.
Dosierung und Art der Anwendung Wie ist Goltor anzuwenden: Dosierung
Ihr Arzt wird basierend auf Ihrer aktuellen Behandlung und Ihrem Risikoprofil bestimmen, welche Tablettenstärke für Sie geeignet ist.
Die Tabletten sind nicht zerbrochen und dürfen nicht geteilt werden.
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker.
- Bevor Sie mit der Einnahme von GOLTOR beginnen, müssen Sie bereits eine Diät eingehalten haben, um Ihren Cholesterinspiegel zu senken.
- Während der Behandlung mit GOLTOR sollten Sie diese Diät weiterhin befolgen, um Ihren Cholesterinspiegel zu senken.
Erwachsene: Die Dosis beträgt 1 Tablette GOLTOR einmal täglich oral.
Anwendung bei Jugendlichen (10 bis 17 Jahre): Die Dosis beträgt 1 Tablette GOLTOR einmal täglich oral (eine Höchstdosis von 10 mg / 40 mg einmal täglich sollte nicht überschritten werden).
Die 10 mg / 80 mg Dosis von GOLTOR wird nur bei erwachsenen Patienten mit sehr hohem Cholesterinspiegel und hohem Risiko für Herzerkrankungen empfohlen, die mit den niedrigsten Dosen ihren idealen Cholesterinspiegel nicht erreicht haben.
Nehmen Sie GOLTOR am Abend. Sie können es mit oder ohne Nahrung einnehmen.
Wenn Ihr Arzt Ihnen GOLTOR zusammen mit einem anderen cholesterinsenkenden Arzneimittel verschrieben hat, das den Wirkstoff Cholestyramin oder einen anderen Gallensäurebinder enthält, sollten Sie GOLTOR mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach der Einnahme des Gallensäurebinders einnehmen.
Wenn Sie die Einnahme von GOLTOR® vergessen haben
- Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben, sondern nehmen Sie Ihre normale Dosis GOLTOR am nächsten Tag zur gewohnten Zeit ein.
Wenn Sie die Einnahme von GOLTOR® abbrechen
- sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, da Ihr Cholesterinspiegel wieder ansteigen kann. Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Goltor eingenommen haben?
Wenn Sie eine größere Menge von GOLTOR eingenommen haben, als Sie sollten, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Goltor
Wie alle Arzneimittel kann GOLTOR Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen (siehe Abschnitt 2. Was sollten Sie vor der Einnahme von GOLTOR beachten?
Die folgenden häufigen Nebenwirkungen wurden berichtet (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):
- Muskelkater
- Erhöhungen der Blutlaborwerte für Leber (Transaminase) und/oder Muskel (CK) Funktion
Die folgenden gelegentlichen Nebenwirkungen wurden berichtet (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):
- Anstieg der Bluttestwerte in Bezug auf die Leberfunktion; Anstieg der Harnsäurewerte im Blut; Verlängerung der Zeit bis zur Blutgerinnung; Vorhandensein von Protein im Urin; verringertes Körpergewicht
- Schwindel Kopfschmerzen; Kribbeln
- Bauchschmerzen; Verdauungsstörungen; Blähung; Brechreiz; Er würgte; Blähungen; Durchfall; trockener Mund; Magenschmerzen
- Ausschlag; jucken; Urtikaria
- Gelenkschmerzen; Muskelschmerzen, Empfindlichkeit; Schwäche oder Krämpfe; Nackenschmerzen; Schmerzen in den Armen oder Beinen; Rückenschmerzen • ungewöhnliche Müdigkeit oder Schwäche; fühle mich müde; Brustschmerzen; Schwellungen, insbesondere der Hände und Füße
- Schlafstörung; Schwierigkeiten beim Einschlafen
Darüber hinaus wurden bei Patienten, die GOLTOR oder Arzneimittel mit den Wirkstoffen Ezetimib oder Simvastatin einnahmen, folgende Nebenwirkungen berichtet:
- geringe Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie); Verminderte Anzahl von Blutkörperchen, die Blutergüsse/Blutungen verursachen können (Thrombozytopenie)
- Gefühlsverlust oder Schwäche in Armen und Beinen; schlechtes Gedächtnis; Gedächtnisverlust; Verwechslung
- Atemprobleme einschließlich anhaltendem Husten und/oder Kurzatmigkeit oder Fieber
- Verstopfung
- Entzündung der Bauchspeicheldrüse oft mit starken Bauchschmerzen
- Leberentzündung mit folgenden Symptomen: Gelbfärbung der Haut und der Augen; jucken; dunkler Urin oder heller Stuhl; sich müde oder schwach fühlen; Appetitverlust; Leberversagen; Gallensteine oder Gallenblasenentzündung (die Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen verursachen kann)
- Haarverlust; erhabener roter Hautausschlag, manchmal mit zielförmigen Läsionen (Erythema multiforme)
- eine Überempfindlichkeitsreaktion mit einigen der folgenden Merkmale: Überempfindlichkeit (allergische Reaktionen einschließlich Anschwellen von Gesicht, Lippen, Zunge und/oder Rachen, die Atem- oder Schluckbeschwerden verursachen können und eine sofortige Behandlung erfordern, Schmerzen oder Entzündungen der Gelenke, Entzündung des Blutes Blutergüsse, abnorme Blutergüsse, Hautausschlag und Schwellungen, Nesselsucht, Sonnenempfindlichkeit der Haut, Fieber, Hitzewallungen, Kurzatmigkeit und Übelkeit, Lupus-ähnliche Symptome (einschließlich Hautausschlag, Hautprobleme), Gelenke und Auswirkungen auf weiße Blutkörperchen).
- Muskelschmerzen; Empfindlichkeit; Muskelschwäche oder Krämpfe; Muskelverletzungen; Sehnenprobleme, manchmal kompliziert durch Sehnenrisse.
- verminderter Appetit
- Hitzewallungen; Bluthochdruck
- schmerzen
- erektile Dysfunktion
- Depression
- Veränderungen einiger Bluttestwerte in Bezug auf die Leberfunktion
Zusätzliche mögliche Nebenwirkungen, die bei einigen Statinen berichtet wurden:
- Schlafstörungen, einschließlich Albträume
- sexuelle Schwierigkeiten
- Diabetes. Es ist wahrscheinlicher, wenn Sie hohe Blutzucker- und Fettwerte haben, übergewichtig sind und hohen Blutdruck haben. Ihr Arzt wird Sie während der Behandlung mit diesem Arzneimittel überwachen.
- Konstante Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche, die nach Absetzen von GOLTOR möglicherweise nicht verschwinden (Häufigkeit nicht bekannt).
Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, wenn Sie Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit und Muskelschwäche ungeklärter Ursachen haben, da Muskelprobleme in seltenen Fällen schwerwiegend sein und zu einer Schädigung des Muskelgewebes mit Nierenschäden und sehr selten Todesfällen führen können.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem melden unter: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem Verfallsdatum, das auf der Verpackung nach „EXP“ angegeben ist.
Lagern Sie GOLTOR-Tabletten nicht bei Temperaturen über 30 ° C.
Blisterpackungen: In der Originalverpackung aufbewahren, um das Arzneimittel vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
Flaschen: Halten Sie die Flaschen fest verschlossen, um das Arzneimittel vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen sollen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Andere Informationen
Was bedeutet GOLTOR
Die Wirkstoffe von GOLTOR sind Ezetimib und Simvastatin.
Jede Tablette enthält 10 mg Ezetimib und 10 mg, 20 mg, 40 mg oder 80 mg Simvastatin.
Die sonstigen Bestandteile sind: Butylhydroxyanisol, Citronensäure-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Propylgallat.
Beschreibung des Aussehens von GOLTOR und des Inhalts der Packung
GOLTOR ist als weiße bis cremefarbene kapselförmige Tabletten mit dem Code „311“, „312“, „313“ oder „315“ auf einer Seite erhältlich. Die Tabletten sind nicht zerbrochen und dürfen nicht geteilt werden.
GOLTOR ist in Packungen mit 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, Bündelpackungen mit 98 (2 Packungen mit 49), 100 oder 300 Tabletten erhältlich.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu haben, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
GOLTOR-TABLETTEN
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Tablette enthält 10 mg Ezetimib und 10, 20, 40 oder 80 mg Simvastatin.
Hilfsstoff (e):
Jede 10 mg/10 mg Tablette enthält 58,2 mg Lactose-Monohydrat.
Jede 10 mg/20 mg Tablette enthält 126,5 mg Lactose-Monohydrat.
Jede 10 mg / 40 mg Tablette enthält 262,9 mg Lactose-Monohydrat.
Jede 10 mg/80 mg Tablette enthält 535,8 mg Lactose-Monohydrat.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Tablette.
Weiße bis cremefarbene kapselförmige Tabletten mit dem Code „311“, „312“, „313“ oder „315“ auf einer Seite.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Hypercholesterinämie
GOLTOR ist als Ergänzung zur Diät bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (familiär und nicht familiär heterozygot) oder mit gemischter Hyperlipidämie angezeigt, wenn die Anwendung eines Kombinationspräparats angezeigt ist:
• Patienten, die mit einem Statin allein nicht ausreichend kontrolliert werden;
• Patienten, die bereits mit einem Statin und Ezetimib behandelt wurden.
GOLTOR enthält Ezetimib und Simvastatin. Simvastatin (20-40 mg) reduziert nachweislich die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse (siehe Abschnitt 5.1). Eine positive Wirkung von Ezetimib auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde noch nicht nachgewiesen.
Homozygote familiäre Hypercholesterinämie (homozygot IF)
GOLTOR ist als Ergänzung zur Diät bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie indiziert. Patienten können sich auch zusätzlichen therapeutischen Maßnahmen unterziehen (z. B. Low-Density-Lipoprotein-[LDL]-Apherese).
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Hypercholesterinämie
Der Patient sollte eine angemessene fettarme Diät einhalten und die Diät während der Behandlung mit GOLTOR fortsetzen.
Das Arzneimittel sollte oral verabreicht werden. Der Dosisbereich von GOLTOR beträgt 10 mg / 10 mg / Tag bis 10 mg / 80 mg / Tag abends. Möglicherweise sind nicht alle Dosierungen in allen Mitgliedstaaten verfügbar. Die übliche Dosis beträgt 10 mg / 20 mg / Tag. o 10 mg / 40 mg / Tag abends als Einzeldosis verabreicht Die Dosis von 10 mg / 80 mg wird nur bei Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen empfohlen, die mit niedrigeren Dosen die Therapieziele nicht erreicht haben und wenn die Es wird erwartet, dass der Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Der Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C)-Spiegel, das Risiko einer koronaren Herzkrankheit und das Ansprechen des Patienten auf die aktuelle cholesterinsenkende Therapie sollten zu Beginn der Behandlung oder bei einer Dosisänderung berücksichtigt werden.
Die Dosis von GOLTOR sollte basierend auf der anerkannten Wirksamkeit der verschiedenen Stärken von GOLTOR (siehe Abschnitt 5.1, Tabelle 1) und dem Ansprechen auf eine laufende cholesterinsenkende Therapie individuell angepasst werden. Dosisanpassungen sollten, falls erforderlich, in Intervallen vorgenommen werden weniger als 4 Wochen GOLTOR kann mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden Die Tablette sollte nicht geteilt werden.
Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt GOLTOR 10 mg / 40 mg / Tag abends. Die Dosis von 10 mg/80 mg wird nur empfohlen, wenn der Nutzen voraussichtlich die potenziellen Risiken überwiegt (siehe oben; Abschnitte 4.3 und 4.4). GOLTOR kann bei diesen Patienten als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (z. B. LDL-Apherese) oder wenn solche Behandlungen nicht verfügbar sind, angewendet werden.
Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
Die Verabreichung von GOLTOR sollte entweder ≥ 2 Stunden vor oder ≥ 4 Stunden nach der Gabe eines Gallensäure-Sequestriermittels erfolgen.
Bei Patienten, die Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem gleichzeitig mit GOLTOR einnehmen, sollte die GOLTOR-Dosis 10 mg/20 mg/Tag nicht überschreiten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Bei Patienten, die gleichzeitig mit GOLTOR lipidsenkende Dosen von Niacin (≥ 1 g/Tag) erhalten, sollte die GOLTOR-Dosis 10 mg/20 mg/Tag nicht überschreiten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Anwendung bei älteren Menschen
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die Einleitung der Behandlung muss unter Aufsicht eines Spezialisten erfolgen.
Jugendliche ≥ 10 Jahre (Pubertätsstatus: Jungen im Tanner-Stadium II und höher und Mädchen, die seit mindestens einem Jahr postmenarchisch sind): Klinische Erfahrungen bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten (10 bis 17 Jahre) sind begrenzt die Dosis beträgt 10 mg / 10 mg einmal täglich am Abend Der empfohlene Dosierungsbereich beträgt 10 mg / 10 mg bis maximal 10 mg / 40 mg / Tag (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Kinder
Anwendung bei Leberschäden
Bei leichter (Child-Pugh-Score 5 bis 6) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Behandlung mit GOLTOR wird bei Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh-Score 7 bis 9) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score > 9 .) nicht empfohlen ), (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Anwendung bei Nierenschäden
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥ 60 ml / min / 1,73 m2) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und geschätzter glomerulärer Filtrationsrate 2 beträgt die empfohlene GOLTOR-Dosis 10/20 mg einmal täglich abends (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2). Höhere Dosen sollten mit Vorsicht verabreicht werden.
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen Ezetimib, Simvastatin oder einen der sonstigen Bestandteile.
Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).
Aktive Lebererkrankung oder erhöhte, anhaltende und unbestimmte Werte von Serumtransaminasen.
Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Hemmern (Wirkstoffe, die die AUC etwa um das 5-Fache oder mehr erhöhen) (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Hemmer (z. B. Nelfinavir), Boceprevir und (Ntelapazorevir) siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil, Ciclosporin oder Danazol (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Myopathie / Rhabdomyolyse
Nach der Markteinführung von Ezetimib wurden Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, wurden gleichzeitig mit Ezetimib und einem Statin behandelt. Rhabdomyolyse wurde jedoch sehr selten unter Ezetimib und Monotherapie berichtet Ezetimib zusammen mit anderen Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie mit einem erhöhten Risiko einer Rhabdomyolyse verbunden sind.
GOLTOR enthält Simvastatin. Simvastatin verursacht, wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, gelegentlich eine Myopathie, die sich als Muskelschmerzen, Druckempfindlichkeit oder Schwäche äußert, verbunden mit einem Anstieg der Kreatinkinase (CK)-Spiegel über das 10-fache des oberen Normwertes. Myopathie manifestiert sich manchmal als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen als Folge einer Myoglobinurie und sehr selten tödliche Folgen Das Risiko einer Myopathie wird durch hohe Konzentrationen der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht.
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse bei Simvastatin dosisabhängig.In einer klinischen Studiendatenbank, in der 41.413 Patienten mit Simvastatin behandelt wurden, waren 24.747 (ca Nachbeobachtung von mindestens 4 Jahren betrug die Inzidenz der Myopathie ca. 0,03 %, 0,08 % bzw. 0,61 % bei 20, 40 bzw. 80 mg/Tag. In diesen Studien wurden die Patienten engmaschig überwacht und einige Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln wurden ausgeschlossen.
In einer klinischen Studie, in der Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte mit Simvastatin 80 mg/Tag behandelt wurden (durchschnittliche Nachbeobachtungszeit von 6,7 Jahren), betrug die Myopathie-Inzidenz etwa 1,0 % im Vergleich zu einer Inzidenz von 0,02 % bei Patienten mit 20 mg/Tag behandelt. Ungefähr die Hälfte dieser Fälle von Myopathie trat im ersten Behandlungsjahr auf. Die Inzidenz der Myopathie in jedem weiteren Behandlungsjahr betrug ungefähr 0,1 % (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).
Das Risiko einer Myopathie ist bei Patienten, die mit GOLTOR 10/80 mg behandelt werden, höher als bei anderen statinbasierten Therapien mit ähnlicher Wirksamkeit bei der Senkung des LDL-Cholesterinspiegels. Daher sollte die Dosis von 10/80 mg GOLTOR nur bei Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen angewendet werden, die die Behandlungsziele mit niedrigeren Dosen nicht erreicht haben und bei denen erwartet wird, dass der Nutzen die potenziellen Risiken übersteigt. Bei Patienten, die mit GOLTOR 10/80 mg behandelt werden und bei denen ein Wechselwirkungsmittel erforderlich ist, sollte eine niedrigere Dosis von GOLTOR oder ein alternatives Statin-Regime mit einem geringeren Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen verwendet werden (siehe unten). Maßnahmen zur Verringerung des Risikos einer Myopathie durch Arzneimittelwechselwirkungen und Absätze 4.2, 4.3 und 4.5).
In einer klinischen Studie, in der über 9.000 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung randomisiert wurden, um täglich 10/20 mg GOLTOR (n = 4.650) oder Placebo (n = 4.620) (mediane Nachbeobachtungszeit von 4,9 Jahren) zu erhalten, wurde l „Inzidenz von Myopathie“ betrug 0,2 % für GOLTOR und 0,1 % für Placebo (siehe Abschnitt 4.8).
In einer klinischen Studie, in der Patienten mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit Simvastatin 40 mg/Tag behandelt wurden (mediane Nachbeobachtungszeit von 3,9 Jahren), betrug die Inzidenz der Myopathie bei Patienten etwa 0,05 %. gegenüber 0,24 % bei chinesischen Patienten (n = 5.468).Obwohl die einzige asiatische Population, die in dieser klinischen Studie untersucht wurde, Chinesen waren, ist bei der Verschreibung von GOLTOR an asiatische Patienten Vorsicht geboten und es muss unbedingt die niedrigste Dosis verwendet werden.
Reduzierte Funktionalität von Transportproteinen
Eine eingeschränkte Funktion von hepatischen OATP-Transportproteinen kann die systemische Exposition gegenüber Simvastatinsäure erhöhen und das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen.Eine Beeinträchtigung der Funktion kann sowohl als Folge einer Hemmung durch interagierende Arzneimittel (z. B. Ciclosporin) als auch bei Patienten, die Träger des SLCO1B1-Genotyps c sind, auftreten. 521T> C.
Patienten, die das SLCO1B1-Genallel (c.521T>C) tragen, das für ein weniger aktives OATP1B1-Protein kodiert, haben eine erhöhte systemische Exposition gegenüber Simvastatinsäure und ein höheres Myopathierisiko. Das Risiko einer Myopathie im Zusammenhang mit einer hohen Dosis (80 mg) Simvastatin beträgt im Allgemeinen ohne Gentest etwa 1 %. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben homozygote C-Träger (auch CC genannt), die mit 80 mg behandelt werden, a 15 % Risiko einer Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei heterozygoten Trägern des heterozygoten C-Allels (CT) 1,5 % beträgt. Das relative Risiko beträgt 0,3 % bei Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) (siehe Abschnitt 5.2). Sofern verfügbar, sollte eine Genotypisierung für das Vorhandensein des C-Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Abwägung in Betracht gezogen werden, bevor einzelnen Patienten 80 mg Simvastatin verschrieben werden, und hohe Dosen, bei Patienten mit dem CC-Genotyp, sollten vermieden werden dieses Gen bei der Genotypisierung schließt die Möglichkeit der Entwicklung einer Myopathie nicht aus.
Messung der Kreatinkinase-Werte
Der CK-Spiegel sollte nicht nach anstrengendem Training oder bei Vorliegen einer anderen Ursache für einen CK-Anstieg gemessen werden, da dies die Interpretation der Daten erschweren kann. Wenn die CK-Werte zu Studienbeginn signifikant erhöht sind (mehr als das 5-fache der oberen Normgrenze), sollten diese innerhalb von 5-7 Tagen erneut gemessen werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.
Vor der Behandlung
Alle Patienten, die eine GOLTOR-Therapie beginnen oder die GOLTOR-Dosis erhöhen, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und angewiesen werden, unerklärliche Muskelschmerzen, Druckempfindlichkeit und Schwäche unverzüglich zu melden.
Bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht geboten. Um einen Basislinien-Referenzwert festzulegen, sollte der CK-Spiegel vor Beginn der Behandlung in den folgenden Fällen gemessen werden:
• ältere Menschen (Alter ≥ 65 Jahre)
• weibliches Geschlecht
• Nierenschäden
• unkontrollierte Hypothyreose
• persönliche oder familiäre Vorgeschichte erblicher Muskelerkrankungen
• Anamnese früherer Episoden von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• Alkoholmissbrauch.
In den oben genannten Fällen muss das mit der Behandlung verbundene Risiko gegen den möglichen Nutzen abgewogen werden und im Behandlungsfall eine engere Überwachung des Patienten empfohlen werden. Wenn der Patient während der Behandlung mit einem Fibrat oder einem Statin bereits Erfahrungen mit Muskelerkrankungen hatte, sollte die Behandlung mit einem statinhaltigen Produkt (wie GOLTOR) nur mit Vorsicht begonnen werden. Wenn die CK-Werte zu Studienbeginn signifikant erhöht sind (mehr als das 5-fache der oberen Normgrenze), sollte keine Behandlung eingeleitet werden.
Während der Behandlung
Wenn der Patient während der Behandlung mit GOLTOR über Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfe berichtet, sollten die CK-Werte gemessen werden. Bei deutlich erhöhten CK-Spiegeln (mehr als das 5-fache des oberen Normwertes) sollte die Therapie bei fehlender körperlicher Anstrengung abgebrochen werden. Ein Abbruch der Behandlung kann erwogen werden, wenn schwere Muskelsymptome auftreten, die tägliche Beschwerden verursachen, selbst wenn die CK-Werte unter dem 5-fachen der oberen Normgrenze bleiben. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn aus anderen Gründen der Verdacht auf eine Myopathie besteht.
Wenn die Symptome nachlassen und sich der CK-Spiegel wieder normalisiert, kann die Wiedereinführung von GOLTOR oder eines anderen Arzneimittels, das ein anderes Statin enthält, in der niedrigsten Dosis und unter engmaschiger Überwachung in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten, die auf 80 mg Simvastatin titriert wurden, wurde eine höhere Inzidenzrate von Myopathie beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Es wird empfohlen, die CK-Werte regelmäßig zu messen, da sie bei der Identifizierung subklinischer Fälle von Myopathie hilfreich sein können. Es besteht jedoch keine Gewissheit, dass eine solche Überwachung wird Myopathie verhindern.
Die GOLTOR-Therapie sollte einige Tage vor einer größeren elektiven Operation und bei Auftreten einer größeren medizinischen oder chirurgischen Erkrankung vorübergehend unterbrochen werden.
Maßnahmen zur Verringerung des Risikos einer durch Arzneimittelwechselwirkungen verursachten Myopathie (siehe auch Abschnitt 4.5)
Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von GOLTOR mit starken CYP3A4-Inhibitoren (wie Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (zB Nelfir, Teflopbocerepredonvir)) signifikant erhöht ), wie bei Cyclosporin, Danazol und Gemfibrozil. Die Anwendung dieser Arzneimittel ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Aufgrund des Vorhandenseins von Simvastatin in GOLTOR wird das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse auch durch die gleichzeitige Anwendung von anderen Fibraten, Niacin in lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g / Tag) oder durch die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron, Amlodipin, Verapamil erhöht oder Diltiazem mit einigen Dosen von GOLTOR (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, kann bei gleichzeitiger Anwendung von GOLTOR mit Fusidinsäure erhöht sein (siehe Abschnitt 4.5).
Folglich in Bezug auf CYP3A4-Inhibitoren die gleichzeitige Anwendung von GOLTOR mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Contra Telphithromycin (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Wenn eine Therapie mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Mittel, die die AUC um etwa das 5-Fache oder mehr erhöhen) nicht vermieden werden kann, sollte die Behandlung mit GOLTOR während der Behandlung mit GOLTOR abgebrochen werden (und die Anwendung eines anderen Statins in Betracht gezogen werden). einige andere weniger potente CYP3A4-Inhibitoren: Fluconazol, Verapamil, Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5) Die gleichzeitige Einnahme von Grapefruitsaft und GOLTOR sollte vermieden werden.
Simvastatin darf nicht zusammen mit Fusidinsäure angewendet werden. Es gab Berichte über Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Todesfälle) bei Patienten, die diese Kombination erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten, bei denen die Anwendung von systemischer Fusidinsäure als wesentlich erachtet wird, sollte die Statin-Behandlung für die Dauer der Fusidinsäure-Behandlung unterbrochen werden. Den Patienten sollte geraten werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn sich Symptome von Muskelschwäche, Schmerzen oder Druckempfindlichkeit entwickeln.
Die Statintherapie kann sieben Tage nach der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.In Ausnahmefällen, in denen eine längere systemische Anwendung von Fusidinsäure erforderlich ist, beispielsweise zur Behandlung schwerer Infektionen, sollte die Notwendigkeit einer gleichzeitigen Anwendung von GOLTOR und Fusidinsäure nur geprüft werden von Fall zu Fall unter strenger ärztlicher Aufsicht.
Die gleichzeitige Anwendung von GOLTOR in Dosen über 10 mg/20 mg pro Tag und Niacin in lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) sollte vermieden werden, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt wahrscheinlich das erhöhte Myopathierisiko (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). ).
Seltene Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden mit der gleichzeitigen Anwendung von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern und lipidmodifizierenden Dosen von Niacin (Nikotinsäure) (≥ 1 g/Tag) in Verbindung gebracht, die beide bei alleiniger Gabe eine Myopathie verursachen können.
In einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtungszeit von 3,9 Jahren) mit Patienten mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und mit gut kontrollierten LDL-C-Spiegeln unter Simvastatin 40 mg/Tag mit oder ohne Ezetimib 10 mg gab es keinen Zusatznutzen kardiovaskuläre Ergebnisse mit der Zugabe von lipidmodifizierenden Dosen von Niacin (Nikotinsäure) (≥ 1 g / Tag) Daher erwägen Ärzte eine Kombinationstherapie mit Simvastatin und Dosen von lipidmodifizierendem Niacin (Nikotinsäure) (≥ 1 g / Tag) oder niacinhaltige Arzneimittel sollten den potenziellen Nutzen und die Risiken sorgfältig abwägen und die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche überwachen, insbesondere während der ersten Behandlungsmonate und wenn die Dosen des einen oder anderen Arzneimittels erhöht werden .
Darüber hinaus betrug die Myopathie-Inzidenz in dieser Studie etwa 0,24 % bei chinesischen Patienten, die mit Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvastatin 10/40 mg behandelt wurden, im Vergleich zu 1,24 % bei chinesischen Patienten, die mit Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvastatin 10 behandelt wurden. 40 mg zusammen mit Nicotinsäure / Laropiprant 2.000 mg / 40 mg mit veränderter Wirkstofffreisetzung. Obwohl die einzige asiatische Population, die in dieser klinischen Studie untersucht wurde, die chinesische war, kann die gleichzeitige Anwendung von GOLTOR mit Dosen von Niacin (Nikotinsäure) das Lipidprofil verändern, da die Inzidenz von Myopathien bei chinesischen Patienten höher ist als bei nicht-chinesischen Patienten ( ≥ 1 g / Tag) wird bei asiatischen Patienten nicht empfohlen.
Acipimox ist strukturell mit Niacin verwandt. Obwohl Acipimox nicht untersucht wurde, kann das Risiko muskelbedingter toxischer Wirkungen dem von Niacin ähnlich sein.
Die gleichzeitige Anwendung von GOLTOR in Dosen über 10 mg/20 mg täglich und Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).
Patienten, die in therapeutischen Dosen andere Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie eine mäßige Hemmwirkung auf CYP3A4 haben, wenn sie gleichzeitig mit GOLTOR angewendet werden, insbesondere mit höheren GOLTOR-Dosen, können ein erhöhtes Myopathierisiko haben. Wenn GOLTOR zusammen mit einem mäßigen CYP3A4-Inhibitor (Mittel, die die AUC um etwa das 2- bis 5-Fache erhöhen) angewendet wird, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein. Für einige mittelschwere CYP3A4-Inhibitoren, zB Diltiazem, wird eine Höchstdosis von 10/20 mg GOLTOR empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von GOLTOR zusammen mit Fibraten wurde nicht untersucht.Bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin und Fibraten (insbesondere Gemfibrozil) besteht ein erhöhtes Risiko für Myopathien. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von GOLTOR und Gemfibrozil kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). und die gleichzeitige Anwendung mit anderen Fibraten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Leberenzyme
In kontrollierten Kombinationsstudien, in denen Patienten mit Ezetimib und Simvastatin behandelt wurden, wurden konsekutive Erhöhungen der Transaminasen (≥3-facher oberer Normwert [ULN]) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
In einer kontrollierten klinischen Studie, in der über 9.000 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung randomisiert wurden, um GOLTOR 10/20 mg täglich (n = 4.650) oder Placebo (n = 4.620) (mediane Nachbeobachtungszeit von 4,9 Jahren) zu erhalten, wurde die Inzidenz von aufeinanderfolgende Transaminasenerhöhungen (> das 3-fache des ULN) betrugen 0,7 % für GOLTOR und 0,6 % für Placebo (siehe Abschnitt 4.8).
Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit GOLTOR und danach bei klinischer Indikation Leberfunktionstests durchzuführen. Patienten, die auf die Dosis von 10 mg / 80 mg titriert wurden, sollten vor der Titration, 3 Monate nach der Titration auf die Dosis von 10 mg / 80 mg und danach regelmäßig (z. B. alle sechs Monate) im ersten Behandlungsjahr einem zusätzlichen Test unterzogen werden. Besondere Aufmerksamkeit sollte Patienten gewidmet werden, die erhöhte Serumtransaminasen entwickeln, und bei diesen Patienten sollten Bluttests unverzüglich wiederholt und danach häufiger durchgeführt werden. Wenn die Transaminase-Spiegel Anzeichen einer Progression zeigen, insbesondere wenn sie auf das 3-fache des ULN ansteigen und persistieren, sollte die medikamentöse Behandlung abgebrochen werden. Beachten Sie, dass ALT aus Muskeln entstehen kann, daher kann ein Anstieg von ALT und CK auf eine Myopathie hinweisen (siehe oben Myopathie / Rhabdomyolyse).
Nach der Markteinführung gab es seltene Berichte über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Statine, einschließlich Simvastatin, einnahmen. Wenn während der Behandlung mit GOLTOR eine schwere Leberschädigung mit klinischen Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht auftritt, muss die Therapie sofort abgebrochen werden. Wenn keine alternative Ätiologie gefunden wird, darf die Therapie mit GOLTOR nicht wieder aufgenommen werden.
GOLTOR sollte bei Patienten, die erhebliche Mengen Alkohol konsumieren, mit Vorsicht angewendet werden.
Leberinsuffizienz
Aufgrund der unbekannten Auswirkungen einer erhöhten Ezetimib-Exposition bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird GOLTOR nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Diabetes Mellitus
Einige Hinweise deuten darauf hin, dass Statine als Klasseneffekt den Blutzucker erhöhen und bei einigen Patienten mit hohem Diabetesrisiko eine Hyperglykämie auslösen können, so dass eine antidiabetische Therapie angemessen ist.
Dieses Risiko wird jedoch durch die Verringerung des vaskulären Risikos bei der Anwendung von Statinen aufgewogen und sollte daher kein Grund sein, die Behandlung mit Statinen abzubrechen.
Risikopatienten (Nüchternglukose 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30Kg/m2, erhöhte Triglyceridspiegel, Hypertonie) sollten entsprechend den nationalen Richtlinien sowohl klinisch als auch biochemisch überwacht werden.
Pädiatrische Patienten (10 bis 17 Jahre)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib zusammen mit Simvastatin bei Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei heranwachsenden Jungen (Tanner-Stadium II oder höher) und bei Mädchen untersucht mindestens ein Jahr.
In dieser begrenzten kontrollierten Studie gab es im Allgemeinen keine Auswirkungen auf das sexuelle Wachstum oder die Reifung bei heranwachsenden Jungen oder Mädchen oder auf die Länge des Menstruationszyklus bei Mädchen. Die Auswirkungen von Ezetimib über einen Behandlungszeitraum von > 33 Wochen auf das sexuelle Wachstum und die Reifung wurden jedoch nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib zusammen mit Simvastatin in Dosen von mehr als 40 mg täglich wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren nicht untersucht.
Ezetimib wurde bei Patienten unter 10 Jahren oder bei Mädchen vor der Menarche nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Die langfristige Wirksamkeit einer Ezetimib-Therapie bei Patienten unter 17 Jahren zur Verringerung der Morbidität und Mortalität bei Erwachsenen wurde nicht untersucht.
Bündel
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib zusammen mit Fibraten ist nicht erwiesen (siehe oben und Abschnitte 4.3 und 4.5).
Antikoagulanzien
Wenn GOLTOR zu Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion hinzugefügt wird, sollte die International Normalized Ratio angemessen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).
Interstitielle Lungenerkrankung
Bei einigen Statinen, einschließlich Simvastatin, wurden Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen berichtet, insbesondere bei Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.8). Zu den Symptomen können Dyspnoe, unproduktiver Husten und eine Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszustands (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber) gehören. Wenn der Verdacht besteht, dass ein Patient eine interstitielle Lungenerkrankung entwickelt hat, sollte die GOLTOR-Therapie abgebrochen werden.
Hilfsstoffe
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bei alleiniger Gabe eine Myopathie verursachen können
Das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin mit Fibraten erhöht. Darüber hinaus führt eine „pharmakokinetische Wechselwirkung von Simvastatin mit Gemfibrozil zu einem Anstieg der Plasmaspiegel von Simvastatin (siehe unten, Pharmakokinetische Wechselwirkungen und Abschnitte 4.3 und 4.4). Seltene Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden mit der gleichzeitigen Anwendung von Simvastatin und lipidändernden Dosen von Niacin (≥ 1 g/Tag) in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).
Fibrate können die Ausscheidung von Cholesterin über die Galle erhöhen und zu Cholelithiasis führen.In einer präklinischen Studie an Hunden erhöhte Ezetimib das Cholesterin in der Gallenblase (siehe Abschnitt 5.3). Obwohl die Relevanz dieser präklinischen Daten für den Menschen nicht bekannt ist, wird die gleichzeitige Anwendung von GOLTOR mit Fibraten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Verschreibungsempfehlungen für Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst (weitere Details sind im Text enthalten; siehe auch Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).
Auswirkungen anderer Arzneimittel auf GOLTOR
GOLTOR
Niacin: In einer Studie mit 15 gesunden Erwachsenen führte die gleichzeitige Anwendung von GOLTOR (10 mg / 20 mg täglich über 7 Tage) zu einem leichten Anstieg der mittleren AUC-Werte von Niacin (22 %) und Nicotinursäure (19 %). als NIASPAN-Retardtabletten (1.000 mg für 2 Tage und 2.000 mg für 5 Tage, eingenommen nach einem fettarmen Frühstück). In derselben Studie führte die gleichzeitige Anwendung von NIASPAN zu einem leichten Anstieg der mittleren AUC-Werte von Ezetimib (9%), Gesamt-Ezetimib (26%), Simvastatin (20%) und Simvastatinsäure (35%). Abschnitte 4.2 und 4.4).
Es wurden keine Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen mit höheren Dosen von Simvastatin durchgeführt.
Ezetimib
Antazida: Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verringerte die Resorptionsrate von Ezetimib, hatte jedoch keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Ezetimib. Diese Abnahme der Resorptionsrate wird als klinisch nicht signifikant angesehen.
Cholestyramin: Die gleichzeitige Gabe von Cholestyramin verringerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib + Ezetimib-Glucuronid) um etwa 55 %. Die weitere Senkung des Lipoprotein-Cholesterins niedriger Dichte (LDL-C) aufgrund der Zugabe von GOLTOR zu Cholestyramin kann durch diese Wechselwirkung verringert werden (siehe Abschnitt 4.2).
Cyclosporin: In einer Studie mit acht postnierentransplantierten Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min bei stabilen Ciclosporin-Dosen führte die Gabe einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib zu einer 3,4-fachen Erhöhung (Bereich 2,3--7,9-fach) des mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu einer gesunden Kontrollpopulation aus einer anderen mit Ezetimib allein behandelten Studie (n = 17) In einer anderen Studie zeigte ein Transplantatpatient mit schwerer Niereninsuffizienz, der mit Ciclosporin und mehreren anderen Arzneimitteln behandelt wurde, eine 12-fache höhere „Gesamtexposition gegenüber" Ezetimib im Vergleich zu verwandten Kontrollen, die mit Ezetimib allein behandelt wurden. In einer zweizeitigen Crossover-Studie führte die tägliche Gabe von 20 mg Ezetimib über 8 Tage mit 100 mg Ciclosporin-Einzeldosis an Tag 7 von zwölf gesunden Probanden zu ein durchschnittlicher Anstieg der Ciclosporin-AUC um 15 % (Bereich von 1 10 % Abnahme und 51 % Zunahme) im Vergleich zu einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin allein. Es wurden keine kontrollierten Studien zur Wirkung einer gleichzeitigen Anwendung von Ezetimib auf die Ciclosporin-Exposition bei Nierentransplantationspatienten durchgeführt Die gleichzeitige Anwendung von GOLTOR und Ciclosporin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Bündel: Die gleichzeitige Anwendung von Fenofibrat oder Gemfibrozil erhöhte die Gesamtkonzentrationen von Ezetimib um das etwa 1,5- bzw. 1,7-Fache. Obwohl diese Erhöhungen als klinisch nicht signifikant angesehen werden, ist die gleichzeitige Anwendung von GOLTOR mit Gemfibrozil kontraindiziert und mit anderen Fibraten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Simvastatin
Simvastatin ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4. Starke Hemmstoffe von Cytochrom P450 3A4 erhöhen das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse, indem sie die Konzentration der HMG-CoA-Reduktase-hemmenden Aktivität im Plasma während der Simvastatin-Therapie erhöhen. Zu diesen Inhibitoren gehören Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (zB Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir und Nefazodon. Telithromycin verursachte eine 11-fache Erhöhung der Simvastatinsäure-Exposition.
Die Kombination mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Proteasehemmern (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon ist ebenso wie mit Gemfibrozil und Cyclospor 4.3 kontraindiziert. Wenn eine Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (Mittel, die die AUC um etwa das 5-Fache oder mehr erhöhen) unvermeidbar ist, sollte die Behandlung mit GOLTOR während der Behandlung abgebrochen (und die Anwendung eines anderen Statins in Betracht gezogen werden) während der Behandlung Bei der Kombination von GOLTOR . ist Vorsicht geboten mit einigen anderen weniger wirksamen CYP3A4-Inhibitoren: Fluconazol, Verapamil oder Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Fluconazol: Seltene Fälle von Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin und Fluconazol wurden berichtet. (siehe Abschnitt 4.4).
Cyclosporin: das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin mit GOLTOR erhöht; Daher ist die Anwendung mit Ciclosporin kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).Obwohl der Mechanismus nicht vollständig verstanden ist, wurde gezeigt, dass Ciclosporin die AUC von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern erhöht CYP3A4 und/oder OATP1B1.
Danazol: das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Danazol mit GOLTOR erhöht; daher ist die Anwendung mit Danazol kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Gemfibrozil: Gemfibrozil erhöht die AUC des Säuremetaboliten von Simvastatin um das 1,9-Fache, möglicherweise aufgrund einer Hemmung der Glucuronidierung und/oder von OATP1B1 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Die gleichzeitige Anwendung mit Gemfibrozil ist kontraindiziert.
Fusidinsäure
Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Anwendung von systemischer Fusidinsäure mit Statinen erhöht sein. Die gleichzeitige Anwendung dieser Kombination kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen beider Wirkstoffe führen. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung (ob pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beides) ist noch unbekannt. Es gab Berichte über Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Todesfälle) bei Patienten, die diese Kombination erhielten. Wenn eine Behandlung mit Fusidinsäure erforderlich ist, sollte die Behandlung mit GOLTOR für die Dauer der Behandlung mit Fusidinsäure unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Amiodaron: das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron mit Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer klinischen Studie wurde bei 6 % der mit Simvastatin 80 mg und Amiodaron behandelten Patienten über Myopathie berichtet. Daher sollte die Dosis von GOLTOR bei Patienten, die gleichzeitig mit Amiodaron behandelt werden, 10 mg / 20 mg pro Tag nicht überschreiten.
Kalziumkanalblocker
• Verapamil: Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Verapamil mit 40 mg oder 80 mg Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4).
In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Verapamil zu einem 2,3-fachen Anstieg der Simvastatinsäure-Exposition, vermutlich teilweise aufgrund der Hemmung von CYP3A4. Die Dosis von GOLTOR sollte daher bei Patienten, die gleichzeitig mit Verapamil behandelt werden, 10 mg / 20 mg pro Tag nicht überschreiten.
• Diltiazem: Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Diltiazem mit 80 mg Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Diltiazem und Simvastatin zu einem 2,7-fachen Anstieg der Simvastatinsäure-Exposition, möglicherweise aufgrund einer Hemmung von CYP3A4. Die Dosis von GOLTOR sollte daher bei Patienten, die gleichzeitig mit Diltiazem behandelt werden, 10 mg/20 mg pro Tag nicht überschreiten.
• Amlodipin
Patienten, die gleichzeitig mit Amlodipin und Simvastatin behandelt werden, haben ein erhöhtes Myopathierisiko. In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin zu einem 1,6-fachen Anstieg der Simvastatinsäure-Exposition.Die Dosis von GOLTOR sollte daher bei Patienten, die gleichzeitig Amlodipin erhielten, 10 mg/20 mg pro Tag nicht überschreiten.
Mäßige CYP3A4-Inhibitoren
Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie eine mäßige Hemmwirkung auf CYP3A4 haben, wenn sie gleichzeitig mit GOLTOR angewendet werden, insbesondere mit höheren GOLTOR-Dosen, können ein erhöhtes Myopathierisiko haben (siehe Abschnitt 4.4).
Inhibitoren des Transportproteins OATP1B1
Simvastatinsäure ist ein Substrat des Transportproteins OATP1B1. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die das Transportprotein OATP1B1 hemmen, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatinsäure und einem erhöhten Myopathierisiko führen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Grapefruitsaft: Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Die gleichzeitige Einnahme von Simvastatin und großen Mengen (mehr als 1 Liter pro Tag) Grapefruitsaft führte zu einem 7-fachen Anstieg der Simvastatinsäure-Exposition. Die Einnahme von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und Simvastatin am Abend führte ebenfalls zu einer 1,9-fachen Erhöhung, daher sollte die Einnahme von Grapefruitsaft während der Behandlung mit GOLTOR vermieden werden.
Colchicin: Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurde bei gleichzeitiger Gabe von Colchicin und Simvastatin über Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Eine engmaschige klinische Überwachung solcher Patienten, die diese Kombination einnehmen, wird empfohlen.
Rifampicin: Da Rifampicin ein starker Induktor von CYP3A4 ist, kann es bei Patienten, die eine Langzeittherapie mit Rifampicin (z. B. zur Behandlung von Tuberkulose) erhalten, zu einem Wirksamkeitsverlust von Simvastatin kommen. In einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Freiwilligen war die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) von Simvastatinsäure bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin um 93 % verringert.
NiacinBei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin und lipidändernden Dosen von Niacin (≥ 1 g/Tag) wurden Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).
Auswirkungen von GOLTOR auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Ezetimib
In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimib keine Cytochrom-P450-Enzyme induziert, die am Arzneimittelstoffwechsel beteiligt sind. Es wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Ezetimib und Arzneimitteln beobachtet, die einer Metabolisierung durch Cytochrome P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 und 3A4 oder N- unterliegen. Acetyltransferase.
Antikoagulanzien: In einer Studie mit zwölf gesunden erwachsenen Männern hatte die gleichzeitige Gabe von Ezetimib (10 mg einmal täglich) keinen signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und die Prothrombinzeit. Es gab jedoch nach Markteinführung Berichte über einen Anstieg der International Normalized Ratio bei Patienten, die Warfarin oder Fluindion zusätzlich mit Ezetimib erhalten haben. siehe Abschnitt 4.4).
Simvastatin
Simvastatin hat keine hemmende Wirkung auf Cytochrom P450 3A4. Daher ist eine Wirkung von Simvastatin auf die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die über Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden, nicht zu erwarten.
Orale Antikoagulanzien: in zwei klinischen Studien, eine bei gesunden Probanden und die andere bei hypercholesterinämischen Patienten, verstärkte Simvastatin 20-40 mg / Tag die Wirkung von Cumarin-Antikoagulanzien mäßig; die als International Normalized Ratio (INR) angegebene Prothrombinzeit erhöhte sich von einem Ausgangswert von 1,7 auf 1,8 bzw. von einem Ausgangswert von 2,6 auf 3,4 bei den Probanden bzw. Studienpatienten. Sehr seltene Fälle von erhöhter INR wurden berichtet. Bei Patienten, die mit Cumarin-Antikoagulanzien behandelt werden, sollte die Prothrombinzeit vor Beginn der Behandlung mit GOLTOR und häufig genug während der frühen Stadien der Therapie bestimmt werden, um sicherzustellen, dass keine signifikante Änderung der Prothrombinzeit auftritt. Sobald eine stabile Prothrombinzeit dokumentiert wurde, können die Prothrombinzeiten in den routinemäßig empfohlenen Intervallen für Patienten unter Cumarin-Antikoagulanzien überwacht werden. Wenn die Dosis von GOLTOR geändert oder die Verabreichung unterbrochen wird, muss das gleiche Verfahren wiederholt werden. Die Simvastatin-Therapie wurde bei Patienten, die keine Antikoagulanzien erhielten, nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit in Verbindung gebracht.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Atherosklerose ist ein chronischer Prozess und das routinemäßige Absetzen von lipidsenkenden Medikamenten während der Schwangerschaft muss einen vernachlässigbaren Einfluss auf das Langzeitrisiko im Zusammenhang mit einer primären Hypercholesterinämie haben.
GOLTOR
GOLTOR ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Zur Anwendung von GOLTOR während der Schwangerschaft liegen keine klinischen Daten vor Tierexperimentelle Studien zur Kombinationstherapie haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Simvastatin
Die Sicherheit von Simvastatin bei schwangeren Frauen ist nicht erwiesen. Es wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit Simvastatin bei schwangeren Frauen durchgeführt. In seltenen Fällen wurde über angeborene Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern berichtet. In einer prospektiven Analyse von etwa 200 Schwangerschaften, die im ersten Trimester Simvastatin oder einen anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Hemmer ausgesetzt waren, war die Häufigkeit angeborener Anomalien jedoch mit der in der Allgemeinbevölkerung vergleichbar. Diese Anzahl von Schwangerschaften reichte statistisch aus, um eine 2,5-fache Zunahme angeborener Anomalien oder mehr als die Ausgangsinzidenz auszuschließen.
Obwohl es keine Hinweise darauf gibt, dass sich die Häufigkeit angeborener Anomalien bei den Nachkommen von Patienten, die mit Simvastatin oder anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Hemmern behandelt werden, von der in der Allgemeinbevölkerung unterscheidet, kann die Behandlung von Müttern mit Simvastatin die fetalen Spiegel senken. eine Vorstufe der Cholesterinbiosynthese. Aus diesem Grund sollte GOLTOR nicht bei Frauen angewendet werden, die schwanger sind, schwanger werden möchten oder vermuten, schwanger zu sein. Die Behandlung mit GOLTOR sollte für die Dauer der Schwangerschaft bzw dass die Frau nicht schwanger ist (siehe Abschnitt 4.3).
Ezetimib
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Ezetimib während der Schwangerschaft vor.
Fütterungszeit
GOLTOR ist während der Stillzeit kontraindiziert.Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ezetimib in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob die aktiven Bestandteile von GOLTOR in die Muttermilch übergehen (siehe Abschnitt 4.3).
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt, jedoch sollte beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen beachtet werden, dass über Schwindel berichtet wurde.
04.8 Nebenwirkungen
Die Sicherheit von GOLTOR (oder der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimib und Simvastatin äquivalent zu GOLTOR) wurde in klinischen Studien bei etwa 12.000 Patienten untersucht.
Die Häufigkeiten von Nebenwirkungen werden wie folgt klassifiziert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig ≥ 1/100,
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei mit GOLTOR behandelten Patienten (N = 2.404) und mit einer höheren Inzidenz als mit Placebo (N = 1.340) beobachtet.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten beobachtet, die mit GOLTOR (N = 9.595) und mit einer höheren Inzidenz als nach Gabe von Statinen (N = 8.883) behandelt wurden.
Pädiatrische Patienten (10 bis 17 Jahre)
In einer Studie an jugendlichen Patienten (10 bis 17 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n = 248) wurden bei 3 % (4 Patienten) von Patienten in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe versus 2 % (2 Patienten) der Patienten in der Simvastatin-Monotherapiegruppe; die Prozentsätze für Erhöhungen der CPK-Werte (≥ 10 X ULN) betrugen 2 % (2 Patienten) bzw. 0 %. Es wurden keine Fälle von Myopathie gemeldet.
Diese Studie war nicht geeignet, um seltene Arzneimittelnebenwirkungen zu vergleichen.
Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
In der Studie zum Herz- und Nierenschutz (SHARP) (siehe Abschnitt 5.1), an der über 9.000 Patienten teilnahmen, die mit GOLTOR 10/20 mg täglich (n = 4.650) oder Placebo (n = 4.620) behandelt wurden, waren die Sicherheitsprofile während einer mediane Nachbeobachtungszeit von 4,9 Jahren. In dieser Studie wurden nur schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Abbrüche aufgrund eines unerwünschten Ereignisses aufgezeichnet. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren vergleichbar (10,4 % bei mit GOLTOR behandelten Patienten, 9,8 % bei mit Placebo behandelten Patienten). Die Inzidenz von Myopathie/Rhabdomyolyse betrug 0,2 % bei mit GOLTOR behandelten Patienten und 0,1 % bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Konsekutive Erhöhungen der Transaminasen (> 3x ULN) traten bei 0,7 % der Patienten auf. Mit GOLTOR behandelte versus 0,6 % der mit Placebo behandelten Patienten In dieser Studie gab es keinen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von vorab spezifizierten unerwünschten Ereignissen, einschließlich Krebs (9,4 % für GOLTOR, 9,5 % für Placebo), Hepatitis, Cholezystektomie oder Komplikationen von Gallensteinen oder Pankreatitis.
Diagnostische Untersuchungen
In Kombinationsdosierungsstudien betrug die Inzidenz klinisch bedeutsamer Erhöhungen der Serumtransaminasen (ALT und/oder AST ≥ 3 X ULN, konsekutive Werte) bei mit GOLTOR behandelten Patienten 1,7 %. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, nicht mit Cholestase verbunden und kehrten zurück nach Absetzen der Therapie oder während der Behandlung auf den Ausgangswert (siehe Abschnitt 4.4).
Klinisch relevante Erhöhungen der CK (≥ 10 X ULN) wurden bei 0,2 % der mit GOLTOR behandelten Patienten beobachtet.
Post-Marketing-Erfahrung
Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden nach der Markteinführung mit GOLTOR oder in klinischen Studien oder während der Anwendung nach der Markteinführung mit einem der Einzelkomponenten berichtet.
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems: Thrombozytopenie; Anämie
Erkrankungen des Nervensystems: periphere Neuropathie; Gedächtnisschwäche
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Husten; Dyspnoe; interstitielle Lungenerkrankung (siehe Abschnitt 4.4)
Magen-Darm-Erkrankungen: Verstopfung; Pankreatitis; Gastritis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Alopezie; Erythema multiforme; Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Hautausschlag, Urtikaria, Anaphylaxie, Angioödem
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Muskelkrämpfe; Myopathie * (einschließlich Myositis); Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4); Tendinopathie, manchmal kompliziert durch Ruptur
* In einer klinischen Studie trat bei Patienten, die mit Simvastatin 80 mg/Tag behandelt wurden, eine Myopathie häufiger auf als bei Patienten, die mit 20 mg/Tag behandelt wurden (1,0 % bzw. 0,02 %) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: verminderter Appetit
Gefäßerkrankungen: Hitzewallungen; Hypertonie
Allgemeine Erkrankungen und Bedingungen am Verabreichungsort: Schmerzen
Leber- und Gallenerkrankungen: Hepatitis / Gelbsucht; tödliches und nicht tödliches Leberversagen; Cholelithiasis; Cholezystitis
Erkrankungen des Fortpflanzungssystems und der Brust: erektile Dysfunktion
Psychiatrische Erkrankungen: Depression, Schlaflosigkeit
Selten wurde über ein scheinbares Überempfindlichkeitssyndrom berichtet, einschließlich einiger der folgenden: Angioödem, Lupus-ähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit, Arthritis und Arthralgie, Urtikaria, Lichtempfindlichkeit, Fieber, Hitzewallungen, Keuchen und Unwohlsein.
Untersuchungen: erhöhte alkalische Phosphatase; anormaler Leberfunktionstest.
Bei Statinen, einschließlich Simvastatin, wurden Anstiege des HbA1c- und Nüchtern-Serumglukosespiegels berichtet.
Nach der Markteinführung gab es seltene Berichte über kognitive Beeinträchtigungen (z. B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörungen, Verwirrtheit) im Zusammenhang mit der Anwendung von Statinen, einschließlich Simvastatin. Die Berichte waren im Allgemeinen nicht schwerwiegend und nach Absetzen der Statintherapie reversibel. mit unterschiedlichen Zeitpunkten für Symptombeginn (1 Tag bis Jahre) und Symptomabklingen (Median 3 Wochen).
Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:
• Schlafstörungen, einschließlich Albträume
• Sexuelle Dysfunktion
• Diabetes mellitus: Die Häufigkeit hängt vom Vorhandensein oder Fehlen von Risikofaktoren ab (Nüchternblutzucker ≥ 5,6 mmol / L, BMI > 30 kg / m2, erhöhte Triglyceridspiegel, Hypertonie in der Vorgeschichte).
04.9 Überdosierung
GOLTOR
Im Falle einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib (1.000 mg/kg) und Simvastatin (1.000 mg/kg) wurde in akuten oralen Toxizitätsstudien an Mäusen und Ratten gut vertragen. Bei diesen Tieren wurden keine klinischen Anzeichen von Toxizität beobachtet. Der orale LD50-Schätzwert für beide Spezies betrug Ezetimib ≥ 1.000 mg/kg / Simvastatin ≥ 1.000 mg/kg.
Ezetimib
In klinischen Studien wurde die Verabreichung von Ezetimib 50 mg/Tag an 15 gesunde Probanden über bis zu 14 Tage oder 40 mg/Tag an 18 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie über bis zu 56 Tage im Allgemeinen gut vertragen. Es wurden nur wenige Fälle von Überdosierung berichtet; die meisten von ihnen waren nicht mit Nebenwirkungen verbunden. Die berichteten Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend. Bei Tieren wurde nach einmaliger oraler Gabe von 5.000 mg/kg Ezetimib bei Ratten und Mäusen und 3.000 mg/kg bei Hunden keine Toxizität beobachtet.
Simvastatin
Es wurden nur wenige Fälle von Überdosierung berichtet; die eingenommene Höchstdosis betrug 3,6 g. Alle Patienten erholten sich ohne Folgen.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer in Kombination mit anderen pharmakologischen Wirkstoffen, die das Lipidprofil verändern.
ATC-Code: C10BA02.
GOLTOR (Ezetimib / Simvastatin) ist ein lipidsenkendes Produkt, das selektiv die intestinale Aufnahme von Cholesterin und verwandten Pflanzensterinen hemmt und die endogene Synthese von Cholesterin hemmt.
Wirkmechanismus:
GOLTOR
Plasmacholesterin wird aus der intestinalen Absorption und endogenen Synthese gewonnen GOLTOR enthält Ezetimib und Simvastatin, zwei lipidsenkende Verbindungen mit komplementären Wirkmechanismen. GOLTOR senkt den erhöhten Gesamtcholesterinspiegel (Gesamt-C), LDL-C, Apolipoprotein B (Apo B), Triglyceride (TG), Nicht-High-Density-Lipoprotein-(C-Nicht-HDL)-Cholesterin und erhöht den Cholesterinspiegel von hohem Dichte Lipoprotein (HDL-C) durch die doppelte Hemmung der Aufnahme und Synthese von Cholesterin.
Ezetimib
Ezetimib hemmt die Aufnahme von Cholesterin im Darm. Ezetimib ist oral wirksam und hat einen anderen Wirkmechanismus als andere Klassen cholesterinsenkender Substanzen (z , Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), verantwortlich für die intestinale Aufnahme von Cholesterin und Phytosterinen.
Ezetimib ist auf der Höhe des Bürstensaums des Dünndarms lokalisiert und hemmt die Aufnahme von Cholesterin, wodurch die Passage von Darmcholesterin in die Leber verringert wird; Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber und diese beiden unterschiedlichen Mechanismen bewirken eine komplementäre Senkung des Cholesterinspiegels. In einer 2-wöchigen klinischen Studie an 18 hypercholesterinämischen Patienten hemmte Ezetimib die intestinale Resorption von Cholesterin um 54 % im Vergleich zu Placebo.
Eine Reihe von präklinischen Studien wurde durchgeführt, um die Selektivität von Ezetimib bei der Hemmung der Cholesterinresorption zu bestimmen Ezetimib hemmte die Resorption von [14C]-Cholesterin ohne Einfluss auf die Resorption von Triglyceriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol, oder fettlösliche Vitamine A und D.
Simvastatin
Nach oraler Einnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber in die entsprechende aktive Beta-Hydroxysäure-Form hydrolysiert, die eine starke Hemmwirkung auf die HMG-CoA-Reduktase (3-Hydroxy-3methylglutaryl-CoA-Reduktase) besitzt. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat, einem frühen und limitierenden Schritt in der Cholesterinbiosynthese.
Es wurde gezeigt, dass Simvastatin sowohl normale als auch erhöhte LDL-C-Konzentrationen senkt. LDL wird aus Lipoproteinen sehr niedriger Dichte (VLDL) gebildet und wird hauptsächlich durch den hochaffinen LDL-Rezeptor (C-VLDL) und die Induktion des LDL-Rezeptors katabolisiert, was zu einer Verringerung der Produktion und einer Erhöhung des LDL-C-Katabolismus führt. Apolipoprotein B nimmt während der Behandlung mit Simvastatin ebenfalls erheblich ab. Simvastatin erhöht auch mäßig HDL-C und senkt Plasma-TG. Als Folge dieser Veränderungen werden die Verhältnisse zwischen Gesamtcholesterin / HDL-C und LDL-C / C-HDL reduziert.
KLINISCHE STUDIEN
In kontrollierten klinischen Studien reduzierte GOLTOR signifikant Gesamt-C, LDL-C, Apo B, TG und Nicht-HDL-C und erhöhte HDL-C bei Patienten mit Hypercholesterinämie.
Primäre Hypercholesterinämie
In einer 8-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden 240 Patienten mit Hypercholesterinämie, die bereits eine Simvastatin-Monotherapie erhielten und die das LDL-C-Ziel gemäß dem National Cholesterol Education Program (NCEP) nicht erreicht hatten (von 2, 6 bis 4,1 mmol/l [100 bis 160 mg/dl je nach Ausgangscharakteristika) erhielten randomisiert 10 mg Ezetimib oder Placebo zusätzlich zu ihrer vorbestehenden Simvastatin-Therapie mehr Patienten, die Ezetimib randomisiert und gleichzeitig mit Simvastatin erhielten, erreichten den LDL-C-Zielwert am Studienendpunkt im Vergleich zu Patienten, die randomisiert einem Placebo mit gleichzeitiger Gabe von Simvastatin zugeteilt wurden, 76 % bzw. 21,5%.
Entsprechende Senkungen des LDL-C bei gleichzeitiger Gabe von Ezetimib oder Placebo mit Simvastatin waren signifikant unterschiedlich (27 % bzw. 3 %).
Darüber hinaus verringerte Ezetimib, das gleichzeitig mit einer Simvastatin-Therapie verabreicht wurde, die Gesamt-C-, Apo-B- und TG-Werte im Vergleich zu Placebo, das gleichzeitig mit Simvastatin verabreicht wurde, signifikant.
In einer 24-wöchigen doppelblinden multizentrischen Studie wurden 214 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit Thiazolidindionen (Rosiglitazon und Pioglitazon) über mindestens 3 Monate und Simvastatin 20 mg über mindestens 6 Wochen mit einem mittleren LDL-C von 2,4 . behandelt mmol / l (93 mg / dl), wurden randomisiert und erhielten entweder Simvastatin 40 mg oder die gleichzeitige Gabe von Wirkstoffen entsprechend GOLTOR 10 mg / 20 mg. GOLTOR 10 mg/20 mg war signifikant wirksamer als die Verdoppelung der Simvastatin-Dosis auf 40 mg bei der weiteren Senkung des LDL-C (-21% bzw. 0%), des Gesamt-C (-14% bzw. -1%), ApoB (-14% bzw. -2%) und C-non-HDL (-20% bzw. -2%) gegenüber den mit Simvastatin 20 mg beobachteten Reduktionen Die Ergebnisse für HDL-C und TG zwischen den beiden Behandlungsgruppen unterschieden sich nicht signifikant und die Ergebnisse wurden nicht durch die Art der Behandlung mit Thiazolidindione beeinflusst.
Die Wirksamkeit der verschiedenen Stärken von GOLTOR (10 mg / 10 mg bis 10 mg / 80 mg / Tag) wurde in einer 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie nachgewiesen, die alle Dosierungen umfasste alle zugehörigen Dosierungen von Simvastatin.
Beim Vergleich von Patienten, die mit allen Dosen von GOLTOR behandelt wurden, mit Patienten, die mit allen Dosen von Simvastatin behandelt wurden, reduzierte GOLTOR signifikant Gesamt-C, LDL-C und TG (siehe Tabelle 1) und auch Apo B (-42% bzw. -29%). , Nicht-HDL-C (-49% bzw. -34%) und C-reaktives Protein (-33% bzw. -9%). Die Wirkungen von GOLTOR auf HDL-C waren denen von Simvastatin ähnlich. Eine „weitere Analyse zeigte, dass GOLTOR das HDL-C im Vergleich zu Placebo signifikant erhöhte.
Tabelle 1
Ansprechen auf GOLTOR bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie
(mittlere Veränderunga% gegenüber dem Ausgangswert ohne Behandlungb)
a Bei Triglyceriden Median-%-Abweichung vom Ausgangswert
b Basal – nicht bei lipidsenkender medikamentöser Behandlung
c Kombinierte Dosen von GOLTOR (10/10-10/80) reduzierten Gesamt-C, LDL-C und TG im Vergleich zu Simvastatin signifikant und erhöhten HDL-C im Vergleich zu Placebo signifikant.
In einer ähnlich angelegten Studie waren die Ergebnisse für alle Lipidparameter im Allgemeinen konsistent. In einer kombinierten Analyse dieser beiden Studien war die Lipidreaktion auf GOLTOR bei Patienten mit TG-Spiegeln von mehr als oder weniger als 200 mg / dl ähnlich.
In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie (ENHANCE) erhielten 720 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie randomisiert 10 mg Ezetimib in Kombination mit 80 mg Simvastatin (n = 357) oder 80 mg Simvastatin (n = 363) für 2 Jahre. Das primäre Ziel der Studie war es, die Wirkung der Kombinationstherapie Ezetimib / Simvastatin auf die Dicke der Tunica intima and media (IMT) der Halsschlagader im Vergleich zu Simvastatin allein zu untersuchen.Der Einfluss dieses Markers ist noch nicht nachgewiesen für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität.
Der primäre Endpunkt, die mittlere IMT-Änderung aller sechs Karotissegmente, unterschied sich nicht signifikant (p = 0,29) zwischen den beiden Behandlungsgruppen, basierend auf B-Bild-Ultraschallmessungen. Bei 10 mg Ezetimib in Kombination mit 80 mg Simvastatin oder 80 mg Simvastatin allein nahm die Dicke der Intima und der medialen Tunika über die 2-jährige Studiendauer um 0,0111 mm bzw 0,68 mm bzw. 0,69 mm).
Ezetimib 10 mg in Kombination mit Simvastatin 80 mg senkte LDL-C, Gesamt-C, Apo B und TG signifikant stärker als Simvastatin 80 mg. Für die beiden Behandlungsgruppen war der prozentuale Anstieg von C-HDL ähnlich. Die unter Ezetimib 10 mg in Kombination mit Simvastatin 80 mg berichteten Nebenwirkungen stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil überein.
GOLTOR enthält Simvastatin. In zwei großen placebokontrollierten klinischen Studien wurde Skandinavische Simvastatin-Überlebensstudie (20-40 mg n = 4.444 Patienten) e Herzschutzstudie (40 mg; N = 20.536 Patienten) wurde die Wirkung der Simvastatin-Therapie bei Patienten mit hohem Risiko für koronare Ereignisse aufgrund einer anhaltenden koronaren Herzkrankheit, Diabetes, peripherer Gefäßerkrankung, eines Schlaganfalls in der Vorgeschichte oder einer anderen zerebrovaskulären Erkrankung untersucht nachweislich verringert: das Gesamtmortalitätsrisiko durch die Verringerung der Todesfälle aufgrund von KHK, das Risiko eines nicht tödlichen Myokardinfarkts und Schlaganfalls und die Notwendigkeit einer Operation mit koronaren und nicht-koronaren Revaskularisationsverfahren.
Die Studie zur Wirksamkeit zusätzlicher Reduzierungen von Cholesterin und Homocystein (SEARCH) bewertete die Wirkung einer Behandlung mit Simvastatin 80 mg versus 20 mg (mediane Nachbeobachtungszeit von 6,7 Jahren) auf schwere vaskuläre Ereignisse (MVEs; definiert als tödliches ischämisches Herz .). Krankheit, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, koronare Revaskularisierung, nicht-tödlicher oder tödlicher Schlaganfall oder periphere Revaskularisierung) bei 12.064 Patienten mit Myokardinfarkt in der Anamnese Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Inzidenz von MVE zwischen 2 Gruppen; Simvastatin 20 mg (n = 1.553; 25,7%) vs. Simvastatin 80 mg (n = 1.477; 24,5 %) RR 0,94, 95 % KI: 0,88 bis 1, 01. Der absolute Unterschied des LDL-C-Spiegels zwischen den beiden Gruppen über die Der Studienverlauf betrug 0,35 ± 0,01 mmol/l. Die Sicherheitsprofile waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen ähnlich, mit Ausnahme der „Inzidenz von Myopathie, die bei Patienten, die mit behandelt wurden, etwa 1,0 % betrug Simvastatin 80 mg im Vergleich zu 0,02 % bei Patienten, die mit 20 mg behandelt wurden. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle trat im ersten Behandlungsjahr auf. Die Inzidenz von Myopathien in jedem weiteren Behandlungsjahr betrug etwa 0,1 %.
GOLTOR reduziert nachweislich schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung; ein Anstieg des Nutzens von GOLTOR auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität im Vergleich zu Simvastatin ist jedoch nicht endgültig belegt.
Klinische Studien an pädiatrischen Patienten (10 bis 17 Jahre)
In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie wurden 142 Jungen (Tanner-Stadium II und höher) und 106 postmenarchische Mädchen im Alter von 10 bis 17 Jahren (Durchschnittsalter 14,2 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (IF heterozygot) mit LDL-C .-Ausgangswert Werte zwischen 4,1 und 10,4 mmol/L wurden randomisiert auf Ezetimib 10 mg zusammen mit Simvastatin (10, 20 oder 40 mg) oder Simvastatin (10, 20 oder 40 mg) allein für 6 Wochen, Ezetimib und Simvastatin 40 mg co -verabreicht oder Simvastatin 40 mg allein für die nächsten 27 Wochen, und dann Ezetimib und Simvastatin (10 mg, 20 mg oder 40 mg) gemeinsam über 20 Wochen unverblindet verabreicht.
In Woche 6 verringerte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib mit Simvastatin (alle Dosen) die Gesamt-Cmax (38 % vs. 26%), LDL-C (49 % vs. 34%), Apo B (39 % vs. 27 %) signifikant. HDL-C (47 % vs. 33 %) im Vergleich zu Simvastatin allein (alle Dosen) Die Ergebnisse waren in den beiden Behandlungsgruppen für TG und HDL-C ähnlich (-17 % vs. -12 % bzw. +7 % vs. +6 %) In Woche 33 stimmten die Ergebnisse mit denen von Woche 6 überein und signifikant mehr Patienten unter Ezetimib und Simvastatin 40 mg (62%) erreichten das „ideale Therapieziel gemäß NCEP AAP (
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib zusammen mit Simvastatin in Dosen von mehr als 40 mg täglich wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren nicht untersucht Die Wirksamkeit wurde bei Patienten unter 17 Jahren nicht untersucht bei der Verringerung von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter.
Homozygote familiäre Hypercholesterinämie (homozygot IF)
Eine 12-wöchige, doppelblinde, randomisierte Studie wurde bei Patienten mit einer klinischen und/oder genotypischen Diagnose von homozygotem IF durchgeführt. Die Daten einer Untergruppe von Patienten (n = 14), die zu Studienbeginn mit 40 mg Simvastatin behandelt wurden, wurden analysiert. Eine Erhöhung der Simvastatin-Dosis von 40 auf 80 mg (n = 5) führte zu einer 13 %igen Abnahme des LDL-C im Vergleich zu 40 mg Simvastatin gegenüber dem Ausgangswert / 80 mg kombiniert, n = 9) führte zu einer 23 %igen Senkung des LDL-C im Vergleich zu Simvastatin 40 mg gegenüber dem Ausgangswert Bei Patienten, die gleichzeitig mit Ezetimib und Simvastatin äquivalent zu GOLTOR (10 mg / 80 mg mg, n = 5 .) ) wurde im Vergleich zu Simvastatin 40 mg eine LDL-C-Reduktion von 29 % gegenüber dem Ausgangswert erzielt.
Prävention schwerwiegender vaskulärer Ereignisse bei chronischer Nierenerkrankung (CKD)
Die Study of Heart and Renal Protection (SHARP) war eine multinationale, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie mit 9.438 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, von denen ein Drittel zu Studienbeginn dialysepflichtig war. Insgesamt wurden 4.650 Patienten GOLTOR 10/20 und 4.620 Patienten mit Placebo zugeteilt und über einen medianen Zeitraum von 4,9 Jahren nachbeobachtet. Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 62 Jahren und 63 % waren männlich, 72 % Kaukasier, 23 % Diabetiker, und bei Patienten ohne Dialyse betrug die mittlere geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2 kein lipidbasiertes Studieneinschlusskriterium Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 108 mg / dl Nach einem Jahr, einschließlich der Patienten, die das Studienmedikament nicht mehr einnahmen, war LDL-C im Vergleich zu Placebo durch Simvastatin 20 mg allein und um 38 % reduziert % von GOLTOR 10/20 mg.
Der im SHARP-Protokoll spezifizierte primäre Vergleich war eine "Intention-to-treat-Analyse von" schwerwiegenden vaskulären Ereignissen" (MVE; definiert als nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder Herztod, Schlaganfall oder ein beliebiges Revaskularisierungsverfahren) nur bei den ursprünglich randomisierten Patienten in GOLTOR- (n = 4.193) oder Placebo- (n = 4.191) Gruppen Sekundäranalysen umfassten dieselbe Zusammensetzung, die für die gesamte randomisierte Kohorte (Studienausgangslinie oder 1 Jahr) analysiert wurde, in GOLTOR (n = 4.650) oder Placebo (n = 4.620) as sowie die Bestandteile dieses Verbunds.
Die Analyse des primären Endpunkts zeigte, dass GOLTOR das Risiko schwerer vaskulärer Ereignisse (749 Patienten mit Ereignis in der Placebo-Gruppe vs. 639 in der GOLTOR-Gruppe) mit einer relativen Risikoreduktion von 16 % (p = 0,001) signifikant reduzierte.
Das Design dieser Studie ließ jedoch keinen separaten Beitrag des Monokomponenten Ezetimib zur Wirksamkeit zu, um das Risiko schwerwiegender vaskulärer Ereignisse bei Patienten mit CKD signifikant zu reduzieren.
Die einzelnen Komponenten der MVEs bei allen randomisierten Patienten sind in Tabelle 2 dargestellt. GOLTOR reduzierte das Schlaganfallrisiko und jegliche Revaskularisierung signifikant, ohne signifikante numerische Unterschiede zugunsten von GOLTOR bei nicht-tödlichem Myokardinfarkt und Herztod.
Tabelle 2
Wichtige vaskuläre Ereignisse nach Behandlungsgruppe bei allen randomisierten Patienten in SHARPa
a Analyse nach Behandlungsabsicht bei allen SHARP-Patienten, die zu Studienbeginn oder nach 1 Jahr auf GOLTOR oder Placebo randomisiert wurden
b MAE; definiert als die Kombination aus nicht-tödlichem Myokardinfarkt, koronarem Tod, nicht-hämorrhagischem Schlaganfall oder jeglicher Revaskularisation
Die absolute Senkung des LDL-Cholesterins, die mit GOLTOR erreicht wurde, war bei Patienten mit einem niedrigeren LDL-C-Ausgangswert geringer (
Aortenklappenstenose
Simvastatin und Ezetimib zur Behandlung der Aortenklappenstenose (SEAS) war eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit einer durchschnittlichen Dauer von 4,4 Jahren an 1.873 Patienten mit asymptomatischer Aortenklappenstenose (AS), dokumentiert durch die maximale Aortenflussrate, gemessen durch Doppler zwischen 2,5 und 4,0 m/s. Es wurden nur Patienten eingeschlossen, bei denen eine Statinbehandlung nicht als notwendig erachtet wurde, um das Risiko einer atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung zu verringern. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten täglich Placebo oder Ezetimib 10 mg und Simvastatin 40 mg gleichzeitig.
Der primäre Endpunkt war die Kombination aus schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen (MCE), bestehend aus kardiovaskulärem Tod, chirurgischem Aortenklappenersatz (AVR), kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) infolge einer Progression von AS, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, Koronararterien-Bypass (CABG .) ) ), perkutane Koronarintervention (PCI), Hospitalisierung wegen instabiler Angina und nicht hämorrhagischer Schlaganfall Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren zusammengesetzte Teilmengen der Ereigniskategorien des primären Endpunkts.
Im Vergleich zu Placebo reduzierte Ezetimib/Simvastatin 10/40 mg das MCE-Risiko nicht signifikant. Der primäre Endpunkt trat bei 333 Patienten (35,3 %) in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und bei 355 Patienten (38,2 %) in der Placebo-Gruppe auf (Hazard Ratio in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe 0,96; Konfidenzintervall 95 %, 0,83 bis 1,12); p = 0,59) Ein Aortenklappenersatz wurde bei 267 Patienten (28,3 %) in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und bei 278 Patienten (29,9 %) in der Placebo-Gruppe durchgeführt (Hazard Ratio 1,00; 95 %-KI 0,84 bis 1,18; p = 0,97) In der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe (n = 148) hatten weniger Patienten ischämische kardiovaskuläre Ereignisse als in der Placebo-Gruppe (n = 187) (Hazard Ratio 0,78; 95 %-KI 0,63 bis 0,97; p = 0,02), hauptsächlich aufgrund auf die kleinere Anzahl von Patienten, bei denen sie sich einer Bypass-Transplantation der Koronararterien unterzogen hatten.
Krebs trat häufiger in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe auf (105 vs. 70, p = 0,01). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist ungewiss, da sich in der größeren SHARP-Studie die Gesamtzahl der Patienten mit jeder Art von Krebsvorfall (438 in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe versus 439 in der Placebo-Gruppe) nicht unterschied und daher das Ergebnis der SEAS Studie konnte von SHARP nicht bestätigt werden.
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib und Simvastatin wurden keine signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.
Absorption :
GOLTOR
GOLTOR ist bioäquivalent zur gleichzeitigen Anwendung von Ezetimib und Simvastatin.
Ezetimib
Nach oraler Verabreichung wird Ezetimib in Konjugation mit dem pharmakologisch wirksamen Phenolglucuronid (Ezetimib-Glucuronid) schnell und umfassend resorbiert. Die mittleren Plasmaspitzenkonzentrationen (Cmax) werden bei Ezetimib-Glucuronid innerhalb von 1-2 Stunden und bei Ezetimib innerhalb von 4-12 Stunden beobachtet Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimib kann nicht bestimmt werden, da die Verbindung in einem zur Injektion geeigneten wässrigen Medium praktisch unlöslich ist.
Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme (fettreiche oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimib als 10 mg Tabletten.
Simvastatin
Die Verfügbarkeit der aktiven &bgr;-Hydroxysäure für den systemischen Kreislauf nach einer oralen Dosis von Simvastatin betrug weniger als 5 % der Dosis, was mit einer ausgedehnten hepatischen First-Pass-Extraktion übereinstimmt. -Hydroxysäure und vier weitere aktive Metaboliten.
Die Plasmaprofile sowohl der Gesamt- als auch der aktiven Inhibitoren wurden durch die Verabreichung von Simvastatin unmittelbar vor einer Standardmahlzeit im Vergleich zum Fasten nicht verändert.
Verteilung :
Ezetimib
Ezetimib und Ezetimib-Glucuronid werden zu 99,7 % bzw. 88 – 92 % an menschliche Plasmaproteine gebunden.
Simvastatin
Sowohl Simvastatin als auch β-Hydroxysäure werden an menschliche Plasmaproteine gebunden (95 %).
Die Pharmakokinetik von Simvastatin bei Einzel- und Mehrfachdosis zeigte nach Mehrfachdosierung keine Akkumulation des Arzneimittels. In allen oben genannten pharmakokinetischen Studien trat die maximale Inhibitorkonzentration 1,3 bis 2,4 Stunden nach der Einnahme auf.
Biotransformation :
Ezetimib
Ezetimib wird hauptsächlich im Dünndarm und in der Leber über eine Glucuronid-Konjugation (eine Phase-II-Reaktion) mit anschließender biliärer Ausscheidung metabolisiert. Bei allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib und Ezetimib-Glucuronid sind die wichtigsten von Arzneimitteln abgeleiteten Verbindungen im Plasma und machen etwa 10-20% bzw. 80-90% des gesamten im Plasma vorhandenen Arzneimittels aus. Sowohl Ezetimib als auch Ezetimib-Glucuronid werden langsam aus dem Plasma eliminiert eines signifikanten enterohepatischen Zyklus Die Halbwertszeit von Ezetimib und Ezetimib-Glucuronid beträgt ca. 22 Stunden.
Simvastatin
Simvastatin ist ein inaktives Lacton, das schnell hydrolysiert wird in vivo in der entsprechenden &bgr;-Hydroxysäure ein potenter Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase Hydrolyse tritt hauptsächlich in der Leber auf; die Hydrolysegeschwindigkeit im menschlichen Plasma ist sehr langsam.
Beim Menschen wird Simvastatin gut resorbiert und wird in der Leber umgehend einer First-Pass-Extraktion unterzogen.Die Extraktion in der Leber ist vom hepatischen Blutfluss abhängig. Die Leber ist ihr primärer Wirkungsort mit anschließender Ausscheidung von gleichwertigen Substanzen über die Galle. Die Verfügbarkeit des Wirkstoffs im systemischen Kreislauf ist daher gering.
Nach intravenöser Verabreichung des β-Hydroxysäure-Metaboliten betrug seine mittlere Halbwertszeit 1,9 Stunden.
Beseitigung :
Ezetimib
Nach oraler Gabe von 14C-Ezetimib (20 mg) beim Menschen machte das Gesamt-Ezetimib etwa 93 % der gesamten Plasmaradioaktivität aus. Ungefähr 78 % bzw. 11 % der verabreichten Radioaktivität wurden in den Fäzes bzw. im Urin über einen Probennahmezeitraum von 10 Tagen nachgewiesen Nach 48 Stunden waren keine Radioaktivitätswerte im Plasma nachweisbar.
Simvastatin
Simvastatinsäure wird über den Träger OATP1B1 aktiv zu Hepatozyten transportiert.
Nach oraler Gabe von Simvastatin wurden beim Menschen innerhalb von 96 Stunden 13 % der Radioaktivität mit dem Urin und 60 % mit den Fäzes ausgeschieden Nach intravenöser Gabe des β-Hydroxysäure-Metaboliten wurden nur durchschnittlich 0,3 % der intravenösen Dosis als Inhibitoren mit dem Urin ausgeschieden.
Besondere Bevölkerungsgruppen:
Pädiatrische Patienten
Resorption und Metabolismus von Ezetimib sind bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 18 Jahre) und Erwachsenen ähnlich. Basierend auf dem Gesamt-Ezetimib gibt es keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Jugendlichen und Erwachsenen Pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen Sitosterolämie (siehe Abschnitt 4.2).
Geriatrische Patienten
Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) etwa doppelt so hoch wie bei jungen Menschen (18-45 Jahre) Die LDL-C-Senkung und das Sicherheitsprofil sind bei älteren und jüngeren Personen, die mit Ezetimib behandelt werden, vergleichbar (siehe Abschnitt 4.2). ).
Leberinsuffizienz
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib erhöhte sich die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) für Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5 oder 6) im Vergleich zu gesunden Probanden um das 1,7-Fache. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierung (10 mg/Tag) bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7 bis 9) erhöhte sich die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib etwa 4-mal pro Tag 1 und an Tag 14 im Vergleich zu gesunden Probanden. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund der unbekannten Auswirkungen einer erhöhten Ezetimib-Exposition bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score > 9) wird Ezetimib bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Nierenversagen
Ezetimib
Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (n = 8; mittlere CrCl ≤ 30 ml/min) erhöhte sich die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu gesunden Probanden (n = 9) etwa um das 1,5-Fache. (siehe Abschnitt 4.2).
Ein zusätzlicher Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation und mit multipler medikamentöser Therapie, einschließlich Ciclosporin) behandelt, hatte eine 12-fache „Exposition gegenüber“ Gesamt-Ezetimib.
Simvastatin
In einer Studie mit Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance
Sex
Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei Frauen geringfügig höher (ca. 20 %) als bei Männern Die LDL-C-Reduktion und das Sicherheitsprofil sind zwischen Männern und Frauen, die mit Ezetimib behandelt werden, vergleichbar.
SLCO1B1-Polymorphismus
Träger des c.521T> C-Allels des SLCO1B1-Gens haben eine reduzierte OATP1B1-Aktivität.Die mittlere Exposition (AUC) gegenüber dem aktiven Hauptmetaboliten Simvastatinsäure beträgt 120 % bei heterozygoten Trägern des C-Allels (CT) und 221% bei homozygote Träger (CC) im Vergleich zu Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) Das C-Allel hat eine Häufigkeit von 18% in der europäischen Bevölkerung. Bei Patienten mit SLCO1B1-Polymorphismus besteht das Risiko einer erhöhten Exposition gegenüber Simvastatinsäure, was zu einem erhöhten Risiko einer Rhabdomyolyse führen kann (siehe Abschnitt 4.4).
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
GOLTOR
In Studien zur gleichzeitigen Verabreichung von Ezetimib und Simvastatin waren die beobachteten toxischen Wirkungen im Wesentlichen die, die typischerweise mit Statinen verbunden sind. Einige der toxischen Wirkungen waren ausgeprägter als bei einer alleinigen Statinbehandlung. Dies wird auf pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Verabreichung zurückgeführt. Wechselwirkungen dieser Art traten in klinischen Studien nicht auf. Myopathie-Episoden traten bei Ratten nur nach Exposition gegenüber Dosen auf, die mehrfach höher waren als die therapeutische Dosis beim Menschen (ungefähr das 20-fache des AUC-Spiegels für Simvastatin und das 1800-fache des AUC-Spiegels für den aktiven Metaboliten). Es gab keine Hinweise darauf, dass die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib einen Einfluss auf das myotoxische Potenzial von Simvastatin hatte.
Bei Hunden, die zusammen mit Ezetimib und Statinen verabreicht wurden, bei geringer Exposition (Gallenganghyperplasie, Pigmentakkumulation, mononukleäre Zellinfiltration und kleine Hepatozyten). Diese Veränderungen traten nicht auf, wenn längere Dosen von bis zu 14 Monaten ausgesetzt wurden. Nach Beendigung der Exposition wurde eine allgemeine Erholung der Lebertestergebnisse beobachtet. Diese Daten stimmen mit denen überein, die für HMG-CoA-Hemmer beschrieben wurden, oder werden den sehr niedrigen Cholesterinwerten zugeschrieben, die bei den untersuchten Hunden erreicht wurden.
Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib und Simvastatin war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen weiblichen Kaninchen wurde eine begrenzte Anzahl von Skelettdeformitäten (Verschmelzung der Schwanzwirbel, verringerte Anzahl der Schwanzwirbel) beobachtet.
In einer Reihe von Aufsätzen in vivo Und in vitro Ezetimib allein oder zusammen mit Simvastatin zeigte kein genotoxisches Potenzial.
Ezetimib
Tierexperimentelle Studien mit chronischer Toxizität mit Ezetimib haben keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert.Bei Hunden, die 4 Wochen lang mit Ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/Tag) behandelt wurden, erhöhte sich die Cholesterinkonzentration in der Galle um den Faktor 2,5 bis 3,5. In einer einjährigen Studie mit Hunden, die mit Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag behandelt wurden, wurde jedoch keine erhöhte Inzidenz von Cholelithiasis oder anderen hepatobiliären Wirkungen beobachtet. Der klinische Wert dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt Ein mit der therapeutischen Anwendung von Ezetimib verbundenes Risiko einer Lithogenese kann nicht ausgeschlossen werden.
Langzeittests zur Kanzerogenität von Ezetimib waren negativ.
Ezetimib hatte bei Ratten keine Auswirkung auf die Fertilität bei beiden Geschlechtern, bei Ratten oder Kaninchen wurde keine Teratogenität festgestellt, noch wurde die prä- oder postnatale Entwicklung verändert.Ezetimib passierte die Plazentaschranke bei weiblichen Ratten und trächtigen Kaninchen, die Mehrfachdosen von 1.000 mg/ kg / Tag.
Simvastatin
Basierend auf konventionellen Tierstudien zur Pharmakodynamik, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Karzinogenese bestehen für den Patienten keine anderen Risiken als die aufgrund des pharmakologischen Mechanismus zu erwartenden. Bei maximal verträglichen Dosen führte Simvastatin sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen nicht zu fetalen Missbildungen und hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität, die Fortpflanzungsfunktion oder die Entwicklung des Neugeborenen.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Butylhydroxyanisol
Zitronensäure-Monohydrat
Croscarmellose-Natrium
Hypromellose
Lactose-Monohydrat
Magnesiumstearat
Mikrokristalline Cellulose
Propylgallat
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer
2 Jahre.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
Blase: In der Originalverpackung aufbewahren, um das Arzneimittel vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
Flaschen: Halten Sie die Flasche fest verschlossen, um das Arzneimittel vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
GOLTOR 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg und 10 mg / 40 mg
Weiße Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen und Silikongel mit Trockenmittel, versiegelt mit einer speziellen Lasche, mit 100 Tabletten.
GOLTOR 10 mg / 10 mg
Blister aus PVC / Aluminium-Polyamid mit Vinylharz auf Aluminiumfolie geschweißt. Die Tabletten können durch Drücken auf die Plastiktasche entnommen werden Packungen mit 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, Bündelpackung mit 98 (2 Schachteln zu 49), 100 oder 300 Tabletten.
Einzeldosis-Blisterpackung aus PVC/Aluminium-Polyamid mit Vinylharz auf eine Aluminiumfolie geschweißt. Die Tabletten können durch Druck auf die Plastiktasche entnommen werden, Packungen mit 30, 50, 100 oder 300 Tabletten.
GOLTOR 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Opake Polychlortrifluorethylen/PVC-Blisterpackung mit Vinylharz auf Aluminiumfolie versiegelt. Die Tabletten können durch Drücken auf die Plastiktasche entnommen werden.Packung mit 90 Tabletten.
GOLTOR 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg und 10 mg / 80 mg
Opake Polychlortrifluorethylen/PVC-Blisterpackung mit Vinylharz auf Aluminiumfolie versiegelt. Die Tabletten können durch Drücken auf die Plastiktasche entnommen werden Packungen mit 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 oder 300 Tabletten.
Einzeldosis-Blisterpackung aus Polychlortrifluorethylen/PVC, die mit Vinylharz auf Aluminiumfolie versiegelt ist. Die Tabletten können durch Druck auf die Plastiktasche entnommen werden, Packungen mit 30, 50, 100 oder 300 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Keine besonderen Anweisungen.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
PHARMA Srl HINZUFÜGEN
Viale Shakespeare, 47
00144 Rom
Händler zu verkaufen:
SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
Via Pontina km 30.400
00040 Pomezia (RM)
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
100 Tabletten in einer Flasche mit 10 mg / 10 mg AIC n. 036678011
7 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 10 mg AIC n. 036678023
10 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 10 mg AIC n. 036678035
14 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 10 mg AIC n. 036678047
28 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 10 mg AIC n. 036678050
30 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 10 mg AIC n. 036678100
50 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 10 mg AIC n. 036678062
56 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 10 mg AIC n. 036678074
98 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 10 mg AIC n. 036678086
2 x 49 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 10 mg AIC n. 036678643
100 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 10 mg AIC n. 036678098
300 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 10 mg AIC n. 036678112
30 Tabletten in 10 mg / 10 mg Einzeldosis-Blisterpackungen AIC n. 036678124
50 Tabletten in 10 mg / 10 mg Einzeldosis-Blisterpackungen AIC n. 036678136
100 Tabletten in 10 mg / 10 mg Einzeldosis-Blisterpackungen AIC n. 036678148
300 Tabletten in 10 mg / 10 mg Einzeldosis-Blisterpackungen AIC n. 036678163
100 Tabletten in einer Flasche mit 10 mg / 20 mg AIC n. 036678151
7 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 20 mg AIC n. 036678175
10 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 20 mg AIC n. 036678187
14 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 20 mg AIC n. 036678199
28 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 20 mg AIC n. 036678201
30 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 20 mg AIC n. 036678213
50 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 20 mg AIC n. 036678225
56 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 20 mg AIC n. 036678237
98 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 20 mg AIC n. 036678249
100 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 20 mg AIC n. 036678252
300 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 20 mg AIC n. 036678264
30 Tabletten in 10 mg / 20 mg Einzeldosis-Blisterpackungen AIC n. 036678276
50 Tabletten in 10 mg / 20 mg Einzeldosis-Blisterpackungen AIC n. 036678288
100 Tabletten in 10 mg / 20 mg Einzeldosis-Blisterpackungen AIC n. 036678290
300 Tabletten in 10 mg / 20 mg Einzeldosis-Blisterpackungen AIC n. 036678302
100 Tabletten in einer Flasche mit 10 mg / 40 mg AIC n. 036678314
7 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 40 mg AIC n. 036678326
10 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 40 mg AIC n. 036678338
14 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 40 mg AIC n. 036678340
28 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 40 mg AIC n. 036678353
30 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 40 mg AIC n. 036678365
50 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 40 mg AIC n. 036678377
56 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 40 mg AIC n. 036678389
98 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 40 mg AIC n. 036678391
100 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 40 mg AIC n. 036678403
300 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 40 mg AIC n. 036678415
30 Tabletten in 10 mg / 40 mg Einzeldosis-Blisterpackungen AIC n. 036678427
50 Tabletten in 10 mg / 40 mg Einzeldosis-Blisterpackungen AIC n. 036678439
100 Tabletten in 10 mg / 40 mg Einzeldosis-Blisterpackungen AIC n. 036678441
300 Tabletten in 10 mg / 40 mg Einzeldosis-Blisterpackungen AIC n. 036678454
7 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 80 mg AIC n. 036678466
10 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 80 mg AIC n. 036678478
14 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 80 mg AIC n. 036678480
28 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 80 mg AIC n. 036678492
30 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 80 mg AIC n. 036678504
50 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 80 mg AIC n. 036678516
56 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 80 mg AIC n. 036678528
98 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 80 mg AIC n. 036678530
100 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 80 mg AIC n. 036678542
300 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 80 mg AIC n. 036678555
30 Tabletten in 10 mg / 80 mg Einzeldosis-Blisterpackungen AIC n. 036678567
50 Tabletten in 10 mg / 80 mg Einzeldosis-Blisterpackungen AIC n. 036678579
100 Tabletten in 10 mg / 80 mg Einzeldosis-Blisterpackungen AIC n. 036678581
300 Tabletten in 10 mg / 80 mg Einzeldosis-Blisterpackungen AIC n. 036678593
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: August 2005
Letztes Verlängerungsdatum: Februar 2010
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
März 2015
