Wir betrachten nun eine Familie von Enzymen, die Teil der Funktionalisierungsreaktionen (Phase I) sind. Diese Enzymfamilie ist die der Cytochrom-P450-Monooxygenasen (abgekürzt CYP oder P450).Ein Cytochrom ist ein "Hämoprotein wie Hämoglobin", weil es die -EME-Gruppe enthält. Seine Aufgabe ist es, Sauerstoff in das Wirkstoffmolekül einzubringen und es polarer zu machen.
Warum heißt dieses Hämoprotein Cytochrom P450? Dieses Hämoprotein hat, wenn es an Kohlenmonoxid (CO) gebunden und in ein Spektrophotometer gegeben wird, einen Absorptionspeak von 450 nm. Daher leitet sich der Name P450 von der Absorption ab, die das an Kohlenmonoxid gebundene Cytochrom präsentiert.
Es gibt nicht nur ein Cytochrom P450, sondern auch andere Isoenzyme, die zu dieser Superfamilie gehören. Diese Isoenzyme sind CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 4A11 und 7. Unter diesen Isoenzymen sind CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 und 3A4 die am meisten verantwortlichen Isoformen für Lebermetabolismus von Medikamenten und Xenobiotika. Ohne diese Enzyme kann unser Körper weder körpereigene noch körperfremde Stoffe verstoffwechseln. Diese Monooxygenasen wirken nicht allein, aber sie brauchen den Beitrag von NADPH (es liefert Reduktionskraft), sie brauchen auch ein anderes Enzym namens NADPH-Reduktase und natürlich brauchen sie Sauerstoff.
Wie funktioniert dieser Kreislauf?
Zuallererst befinden wir uns auf der Membran des endoplasmatischen Retikulums, weil wir uns auf der mikrosomalen Ebene befinden. Auf der Membran c befindet sich das Cytochrom P450 und daneben das Hämoprotein c" das Enzym NADPH-Reduktase. Das Verhältnis zwischen Cytochrom und NADPH-Reduktase beträgt 1:10. Diese beiden Enzyme verwenden molekularen Sauerstoff, um ein Sauerstoff in das Molekül und eliminieren gleichzeitig ein Wassermolekül.
Lassen Sie uns den Zyklus Schritt für Schritt analysieren.
Das Ausgangsmolekül (RH) bindet im ersten Schritt an Cyt P450 und bei Inaktivität innerhalb der -EME-Gruppe liegt das Eisen in der oxidierten 3+-Form vor, das RH-CytP450-Molekül im zweiten Schritt erhält ein Elektron, das von Kontakt mit dem Flavoprotein, das von der reduzierten in die oxidierte Form übergeht, weil NADPH einen Wasserstoff verliert und zu NADP + wird. An diesem Punkt liegt das Eisen innerhalb der -EME-Gruppe nicht mehr in der 3+-Form, sondern in der Form 2 . vor + da das Molekül ein Elektron aufgenommen hat. Im dritten Schritt c "ist" die Wechselwirkung mit molekularem Sauerstoff und mit einem weiteren Elektron, das von einer anderen "Reduktase" geliefert wird; ein sehr instabiler Komplex wird sich mit der Anwesenheit von Sauerstoff im Wirkstoffmolekül bilden.An diesem Punkt gibt es eine instabile, energiereiche chemische Form, die gespalten werden muss, um in energetisch stabilere Formen überzugehen.In der vorletzten Passage wird das instabile Molekül Cyt P450 wird abgebaut und entsteht mit Eisen 3+, ein Wassermolekül wird freigesetzt. Schließlich wird unser Ausgangsmolekül mit einer gebundenen Hydroxylgruppe (RH-OH), also viel polarer, freigesetzt, und zum anderen Cyt P450 mit Eisen 3+. Damit die Oxidationsreaktion in diesem Zyklus ablaufen kann, muss eine enge Zusammenarbeit zwischen Cytochrom P450 und Cytochrom NADPH-Reduktase.
Diese Superfamilie von Cytochromen ist Teil mikrosomaler Enzyme, sodass sie hypoaktiviert oder hyperaktiviert werden können. Bei Hyperaktivität nimmt die Leber aufgrund der höheren Aktivität dieser Enzyme zu, was auch zu einer Proliferation des endoplasmatischen Retikulums führt. Darüber hinaus kommt es während der enzymatischen Induktion zu einer Erhöhung der Transkription und Proteintranslation, bei einer Repression der enzymatischen Aktivität haben wir eine Verringerung der Wirksamkeit der Wirkstoffmetabolisierung, umgekehrt geschieht dies bei der Induktion.
Die Konzentration von Cytochrom P450, die Reduktasemenge und die Affinität des Arzneimittels für Cyt P450 sind Eigenschaften, die die Biotransformationsrate variieren können, daher können sie die enzymatische Aktivität mit einem daraus folgenden Einfluss auf die Metabolisierungsrate, Dauer und Wirksamkeit des Arzneimittels induzieren oder unterdrücken . .
Enzymatische Repression ist seltener, obwohl einige Medikamente die enzymatische Aktivität des hepatischen Mikrosomensystems hemmen können.Enzymehemmung führt zu einer Verlangsamung des Metabolismus mit einer daraus folgenden Erhöhung der Plasmaspiegel der Muttersubstanz und letztendlich zu einer erhöhten Inzidenz von Toxizität wurde festgestellt, dass die repressive Aktivität ein Prozess ist, der invers zur Enzyminduktion ist und sogar toxische Wirkungen (hauptsächlich hepatotoxische Wirkungen) hervorrufen kann. Die Wirkung ist toxisch, da das Medikament nicht verstoffwechselt und schnell aus dem Organismus entfernt wird und somit lange im Kreislauf verbleibt.
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