Endotheline

Biologische Rolle

Wie der Begriff selbst andeutet, ist Endothelin eine Familie von Peptiden, die von Endothelzellen sezerniert werden. Ihre Wirkung ist vasokonstriktiv und deutlich hypertensiv.

Endothelphysiologie

Zusammen bilden die Endothelzellen die innerste Auskleidung der Blutgefäße, also das Kontaktelement zwischen Blut und Arterienwand. Diese Schnittstelle, die einst als bloße Beschichtung galt, wird derzeit als echtes Organ, dynamisch und komplex, beschrieben. Unter den bekanntesten Substanzen, die von etwa 3 kg Endothel in einem durchschnittlichen Organismus ausgeschieden werden, erinnern wir uns:

• Stickstoffmonoxid: Gas, das als Reaktion auf verschiedene gefäßerweiternde Reize schnell freigesetzt und dann innerhalb weniger Sekunden inaktiviert wird, übt eine "gefäßerweiternde und daher blutdrucksenkende Wirkung aus und hemmt die Produktion von ET-1
• Endothelin (ET-1): Peptid mit gefäßverengender Wirkung, daher hypertensiv, das langsam entsteht und von Minuten bis Stunden anhält, seine Synthese scheint auch die von Stickstoffmonoxid zu erhöhen, was wiederum die durch Endothelin induzierte Vasokonstriktion reduziert und ausgleichend wirkt
• Prostazykline (PGI2): hemmen die Thrombozytenaggregation und wirken als Vasodilatatoren

Normalerweise besteht ein Gleichgewicht zwischen gefäßverengenden und gefäßerweiternden Faktoren, aber wenn Endotheline in übermäßigen Mengen synthetisiert werden, tragen sie zum Auftreten von Bluthochdruck und Herzerkrankungen bei.

Derzeit sind drei Endothelin-Isoformen bekannt:

Endothelin-1 (ET-1) ist ein Peptid aus 21 Aminosäuren: Es ist die einzige oder auf jeden Fall die wichtigste Isoform, die vom Endothel synthetisiert wird, erstmals 1988 von Yanagisawa isoliert; es wird auch in geringerem Umfang synthetisiert durch glatte Muskulatur, aus dem Darm und den Nebennieren und in guten Mengen auch aus der Niere und dem Gehirn

Die Endotheline ET-2 und ET-3 sind stattdessen Peptide, die immer aus 21 Aminosäuren bestehen und an anderen Körperstellen synthetisiert werden: ET-2 ist viel weniger verbreitet und kommt hauptsächlich in der Niere und im Darm vor; ET-3 ist im Gehirn, in der Lunge, im Darm und in den Nebennieren konzentriert

Synthese und biologische Funktionen

Die in der Abbildung schematisch dargestellte Synthese von ET-1 ist sehr komplex: Sie geht von einem großen Vorläufermolekül aus, dem Präproendothelin, das dann einer Reihe von enzymatischen Eingriffen unterzogen wird, die es zuerst zu "großem Endothelin" (großes ET) und dann - durch die Wirkung des "Endothelin-Umwandlungsenzyms (ECE-1 oder Endothelin-umwandelndes Enzym) - zu Endothelin 1 (ET-1).

Die Synthese von Endothelin-1 wird durch zahlreiche Faktoren mit gefäßverengender Wirkung stimuliert, die bei Traumata oder Entzündungszuständen freigesetzt werden

Thrombin, Angiotensin II, Katecholamine, Vasopressin, Bradykinin, Hypoxie, proinflammatorische Zytokine (Interleukin-1, der Tumornekrosefaktor-α)

während es gehemmt wird durch:

Stickoxid, natriuretische Peptide, Heparin, PGE2, PGI2, hohe Kriechspannung

Funktionen

Neben seinen starken vasokonstriktiven Eigenschaften, die insbesondere auf die Koronar-, Nieren- und Hirngefäße mit einer "Intensität, die 10 mal höher ist als die von Angiotensin - abzielt, hat Endothelin 1 auch eine" Wirkung:

• positiv inotrop am Herzen (erhöht die Kontraktionskraft)
• Stimulierung der Zellproliferation, mit mitogener Wirkung auf vaskuläre glatte Muskelzellen
• Modulator der Aktivitäten des sympathischen Systems und des Renin-Angiotensin-Systems

Klinische Bedeutung

Unter physiologischen Bedingungen ist die Blutkonzentration von ET-1 eher niedrig und auf jeden Fall niedriger als diejenige, die die vasokonstriktive Wirkung ausüben kann.Das Endothelin spielt daher eine führende Rolle bei der Aufrechterhaltung des basalen Gefäßtonus und wirkt in Synergie mit anderen Faktoren .

Neben der Erhöhung des Blutdrucks spielt Entothelin-1 eine wichtige Rolle bei Entzündungen und Atherogenese.Tatsächlich kommt es bei schweren kardiovaskulären Ereignissen wie kardiogenem Schock, akutem Herzinfarkt, Herzerkrankungen, größeren Operationen und Lebertransplantation.

• die Plasmakonzentration von ET ist in den frühen Stadien eines akuten Myokardinfarkts maximal und nimmt in den folgenden Stunden allmählich ab
• bei einem komplizierten akuten Myokardinfarkt bleiben die Endothelinwerte auch über mehrere Tage erhöht.

Als Labormarker scheinen Endothelin-1-Spiegel daher umgekehrt proportional zur Überlebenszeit des Patienten zu sein (je höher und anhaltender sie sind, desto schwerwiegender ist der Zustand des Patienten):

Die Endothelin-1-Spiegel sind auch erhöht in Gegenwart von:

• pulmonale Hypertonie
• Herzfehler
• Nierenversagen
• Nierenischämie
• Zirrhose und Aszites

während bei Vorliegen einer arteriellen Hypertonie die experimentellen Daten etwas widersprüchlich erscheinen, so dass die Endothelinspiegel im Allgemeinen mit denen bei normotensiven Patienten vergleichbar sind. Im Allgemeinen sind die ET-1-Spiegel jedoch bei Hypertonikern mit fortgeschrittener Erkrankung höher, wahrscheinlich aufgrund von vaskulären Komplikationen im Zusammenhang mit Bluthochdruck.

Endothelin-Rezeptoren

Um ihre Wirkung auszuüben, interagiert Endothelin mit mindestens zwei verschiedenen Rezeptor-Subtypen:

• ALTER:
  • HYPERTENSIVER WIRKUNG → Vasokonstriktion, erhöhte Kontraktionskraft des Herzens und Aldosteronkonzentration im Blut, mit daraus resultierender Natriumretention
  • hohe Affinität für ET-1 und in geringerem Maße für ET-2
  • wird hauptsächlich auf der Ebene der glatten Gefäßmuskulatur exprimiert
• ET-B:
  • HYPOTENSIVE WIRKUNG → die Stimulation dieser Rezeptoren – sekundär zur Erhöhung der Stickoxidproduktion – induziert eine Vasodilatation mit dem Ziel, die vasokonstriktive und mitogene Wirkung von Endothelin zu modulieren (dämpfen).
  • gleiche Affinität für die drei Isoformen
  • wird hauptsächlich in den Endothel- und glatten Muskelzellen exprimiert

Die Existenz eines dritten Rezeptortyps wurde ebenfalls vorgeschlagen

• ETC:
  • HYPOTENSIVER EFFEKT
  • hohe Affinität zu ET-3
  • hauptsächlich im Nervensystem exprimiert

Endothelin und blutdrucksenkende Medikamente

Nachdem die biologische Rolle von Endothelin zumindest weitgehend geklärt war, konzentrierten sich die Bemühungen der Forscher auf die Synthese von Arzneimitteln, die ihre Bindung an den ET-A-Rezeptor blockieren können, oder ihre Synthese durch Blockieren der Aktivität des Enzyms ECE-1 . zu reduzieren (Endothelin-umwandelndes Enzym); in beiden Fällen bestand der Zweck des Arzneimittels darin, die vasokonstriktorische und daher hypertensive Wirkung von Endothelin aufzuheben, wodurch sehr nützliche Medikamente bei der Behandlung von Bluthochdruck und zur Vorbeugung seiner Komplikationen, insbesondere in der Niere, erhalten wurden.

Ein Medikament, das kürzlich in die Therapie aufgenommen wurde, ist Bosentan, ein doppelter Antagonist des ETa- und ETB-Rezeptors, der oral eingenommen und zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie verwendet wird. Andere Medikamente wie Ambrisentan und Sitaxentan wirken als selektive Rezeptorantagonisten.