Immuntherapie bei Alzheimer-Krankheit

. Die Immuntherapie erweist sich als potenziell vielversprechende Behandlungsstrategie, basierend auf der menschlichen Neuropathologie und präklinischen Studien.

Immuntherapie: therapeutische Ziele

Trotz Forschungsbemühungen sind die genauen Mechanismen, die zur Alzheimer-Krankheit (AD) führen, weitgehend unbekannt: Dies stellt eine Einschränkung für die Identifizierung möglicher therapeutischer Angriffspunkte für eine wirksame Immunisierung zur Vorbeugung oder Modifizierung der Krankheit dar.

Das Fortschreiten der Krankheit ist nicht gut bekannt, aber es wird angenommen, dass es zumindest teilweise und für einige Formen der AD mit dem veränderten Metabolismus von β-Amyloid- und Tau-Proteinen zusammenhängt, der sich in einer Ansammlung von β-Amyloid-Plaques manifestiert und neurofibrilläre Tau-Tangles (NFT) im Gehirn.

In den letzten zehn Jahren wurden von Pharmaunternehmen viele Anstrengungen unternommen, um Fragmente des β-Amyloid-Peptids (Aβ) aus dem Gehirn von Patienten mit Alzheimer-Krankheit zu eliminieren, indem sie Folgendes verabreichten:

Aβ-Antigene (aktive Impfung): Patienten erhalten Injektionen desselben Antigens;
Anti-Aβ-Antikörper (passive Impfung): Gegen verschiedene Anteile der β-Amyloid-Peptide (löslich, hinterlegt, oligomer) werden monoklonale Antikörper (mAb) eingesetzt.

konnte zu einer Verringerung der Akkumulation von β-Amyloid in transgenen Mäusen führen, die einen Überschuss der Vorstufe des APP-Proteins (Amyloid Precursor Protein) entwickelten.

Auch in Tiermodellen konnte gezeigt werden, dass sowohl die Gabe von Impfstoffen als auch die passive Immuntherapie (ein Begriff, der verwendet wird, wenn dem Patienten gezielt aktivierte Effektor-Immunzellen direkt infundiert und nicht im Organismus induziert oder vermehrt werden) zu einer Verbesserung geführt haben der kognitiven Leistungsfähigkeit in Verbindung mit einer Erhöhung der Clearance von Amyloid-Plaque-Ablagerungen.

Notiz. Die Clearance gibt in der Pharmakologie das virtuelle Plasmavolumen an, das von einer bestimmten Substanz "x" in der Zeiteinheit gereinigt wird.

Studien, die durch Bildgebung des Gehirns (insbesondere mit Positronen-Emissions-Tomographie, PET) durchgeführt wurden, zeigten, dass bei den Teilnehmern an den klinischen Studien zur passiven Immuntherapie mit Anti-Aβ-Antikörpern nach 18 Monaten des die Menge an Plaque-abgelagertem oder löslichem β-Amyloid im Gehirn von Alzheimer-Patienten.

Bis heute bleibt das Ziel, eine Antikörpervariante zu identifizieren, die in der Lage ist, die für die Alzheimer-Krankheit charakteristischen Amyloid-Ansammlungen zu beseitigen, jedoch mit geringen Nebenwirkungen.

Immuntherapie bei Alzheimer-Krankheit

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Hinsichtlich des therapeutischen Aspekts werden unterschieden:

Aktive Immuntherapie: beinhaltet die Stimulierung des Immunsystems, um eine direkte Antikörperantwort gegen das Aβ-Protein zu erhalten. Mit anderen Worten, es ist ein Impfstoff gegen die Alzheimer-Krankheit.
Passive Immuntherapie: Wie oben erwähnt, besteht sie in der Einführung von bereits etablierten Anti-Amyloid-Antikörpern, die den Zweck haben, die Bildung von Aβ-Plaques zu verhindern oder deren Elimination zu erhöhen.

wie wir altern. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass dieser Gedächtnisverlust nicht mit Ablagerungen von Amyloidproteinen verbunden war.

Aus diesen Gründen stellt die Entwicklung einer Strategie für einen neuen Impfstoff gegen die Alzheimer-Krankheit ein riesiges und sich ständig weiterentwickelndes Forschungsgebiet dar. Der meist verfolgte Ansatz hat jedoch weiterhin das Ziel der "Aktivierung von B-Zellen ( durch aktive Immunisierung) und dann die Produktion spezifischer Antikörper (mittels passiver Immunisierung).

Aufgrund der positiven Resonanz bei Tierversuchen wurde auch mit der Erprobung von Impfstoffen bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit begonnen. Der als AN1792 bekannte Impfstoff wurde bei einer Stichprobe von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz verwendet, die mit einer oder mehreren Dosen behandelt wurden. Die erste Beobachtung war die Feststellung einer variablen Antikörperantwort, bei der einige dieser Patienten keine nennenswerten Ergebnisse gegen das Antigen entwickelten erhöhen die Reaktion auf den Impfstoff. In Phase I der klinischen Entwicklung produzierte ein signifikanter Anteil der Patienten Antikörper gegen Aβ, wenn auch mit unterschiedlichen Titern, und es traten keine Nebenwirkungen auf.

Leider wurde die klinische Studie nach dem Erfolg dieser Studie im Jahr 2001 während der Phase II nach der Entwicklung einer aseptischen Meningoenzephalopathie (einer entzündlichen Reaktion des Zentralnervensystems auf den Impfstoff) bei einer Patientengruppe (6 %) abgebrochen.

Trotz des vorzeitigen Abbruchs der Studie für Enzephalitis-Fälle während der klinischen Phase-II-Studie überwachten die Forscher die in die Studie aufgenommenen Patienten weiterhin und maßen ihre Antikörperreaktion mit vielversprechenden Ergebnissen.

Nachuntersuchungen immunisierter Patienten mit Tests zur Beurteilung der kognitiven Funktion zeigten, dass die Patienten im Jahr nach der Entwicklung der Antikörperantwort auf den Impfstoff einen geringeren kognitiven Rückgang aufwiesen als Patienten, bei denen keine nachweisbare Menge an Antikörpern vorhanden war. , einige dieser Patienten , nach der dann ausgesetzten Erstbehandlung, zeigte in den folgenden Jahren eine gewisse Stabilität, was darauf hindeutet, dass sich der immuntherapeutische Ansatz trotz der hervorgehobenen möglichen Nebenwirkungen noch als vorteilhaft erweisen kann. Schließlich zeigten die Ergebnisse der post mortem Biopsien, dass bei einigen Patienten ein Zeichen für eine reduzierte Aβ-Ablagerung sowie eine signifikante Reduzierung der Plaqueablagerung in mehreren kortikalen Regionen auftraten.Die restlichen Plaques zeigten ein besonderes Erscheinungsbild, das auf eine Mikroglia-Phagozytose hindeutet.

aktive Impfung (verantwortlich für die Nebenwirkungen des Impfstoffs) unter Beibehaltung der wichtigen biologischen Aktivitäten, die mit der Wirksamkeit gegen Amyloidablagerungen verbunden sind.
Aufgrund der geringen Impfreaktion, die in den verschiedenen durchgeführten klinischen Studien beobachtet wurde, und des Auftretens verschiedener T-Zell-abhängiger Nebenwirkungen haben viele Wissenschaftler damit begonnen, passive Immuntherapie-Behandlungen mit monoklonalen Anti-Amyloid-Antikörpern zu evaluieren.
Die ersten Studien an Tiermodellen zur Alzheimer-Krankheit zeigten, dass nach intrakranieller Verabreichung von Anti-Amyloid-Antikörpern Veränderungen der Amyloid-Akkumulation und der Aktivierung von Mikroglia (Zellen, die zusammen mit Neuronen das Nervensystem bilden) beobachtet werden konnten, bei u Es wurde beispielsweise beobachtet, dass in einer Woche, in der die Verabreichung von Antikörpern durchgeführt wurde, Gehirnregionen von Ansammlungen von Amyloid und freien Antikörpern "gereinigt" wurden.
Anschließend wurde die Wirksamkeit einer passiven Immuntherapie bei Tieren mit Amyloidablagerungen, bei denen die systemische Gabe von Antikörpern erfolgte, überprüft. Diese Tiere erhielten eine systemische Verabreichung im "Alter von 18-22 Monaten, was einem" Alter von 65-75 Jahren beim Menschen entspricht. Im Vergleich zu Kontrolltieren, denen Kontrollantikörper verabreicht wurden, wurde eine Reduktion der kompakten Plaques um 90% beobachtet stattdessen.
Ein erster Bericht zu diesem Experiment zeigte jedoch, dass die passive Immuntherapie bei Tieren mit Amyloidablagerungen im höheren Alter zu Mikroblutungen führen kann, aber auch die Tiere, die diese nachteilige Wirkung später erlebten, hatten ohnehin einige Vorteile in Bezug auf die Gedächtniswiederherstellung gezeigt.
Um die nachteilige Wirkung von Mikroblutungen zu vermeiden, wurden die Antikörper mit geeigneten enzymatischen Deglykosylierungstechniken modifiziert.

Offensichtlich haben die Probleme im Zusammenhang mit einer aktiven Immunisierung mehrere Pharmaunternehmen dazu veranlasst, ihre klinischen Studien auf monoklonale Antikörper gegen das β-Amyloid-Protein auszurichten, darunter Bapineuzimab (AAB-001), das in zwei wichtigen klinischen Studien an Patienten mit leichten bis mittelschwere Alzheimer.

Bapineuzimab ist ein rekombinanter monoklonaler Aβ-Antikörper, der gegen den N-Terminus von Aβ (AAB-001) gerichtet ist und intravenös verabreicht wird. Der AAB-001-Antikörper ist eine humanisierte Version des monoklonalen Maus-Antikörpers m3D6, der gegen die ersten 8 Aminosäuren am N-Ende von Aβ gerichtet ist und von dem gezeigt wurde, dass er Amyloid-Plaques in Mausmodellen von AD verringert.

Derzeit hat die zweite Generation aktiver Impfstoffe ein gutes Sicherheitsprofil und Hinweise auf eine mögliche Clearance von Aβ-Peptiden im Gehirn von AD-Patienten gezeigt, aber diese Ergebnisse müssen noch untersucht werden Aktive Aβ-Immuntherapien befinden sich in klinischen Studien CAD106, ACC- 001 und Affitope AD02) und passive Anti-Aβ-Immuntherapien (Gantenerumab und Crenezumab).

Verwendete Quellen

Hintergrundpapier Alzheimer-Krankheit und andere Demenzerkrankungen, B. Duthey, Ph.D; S. Tanna (20. Februar 2013 Update zu 2004 BP 6.11 6.11, Priority Medicines for Europe and the World "A Public Health Approach to Innovation"