Wirkstoffe: Palivizumab
Synagis 50 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
Indikationen Warum wird Synagis verwendet? Wofür ist das?
Synagis enthält einen Wirkstoff namens Palivizumab, einen Antikörper, der spezifisch gegen ein Virus namens Respiratory Syncytial Virus (RSV) wirkt.
Das Kind hat ein hohes Risiko, an der Krankheit zu erkranken, die durch ein Virus namens Respiratory Syncytial Virus (RSV) verursacht wird.
Babys, die am wahrscheinlichsten eine schwere RSV-Erkrankung (Hochrisikobabys) haben, sind Frühgeborene (35 Wochen oder weniger) oder Babys, die mit bestimmten Herz- oder Lungenproblemen geboren wurden.
Synagis ist ein Arzneimittel, das Ihr Kind vor einer schweren RSV-Erkrankung schützt.
Kontraindikationen Wenn Synagis nicht verwendet werden sollte
Verwenden Sie Synagis nicht beim Kind
wenn Sie allergisch gegen Palivizumab oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
Anzeichen und Symptome einer schweren allergischen Reaktion können sein:
- schwerer Hautausschlag, Nesselsucht, juckende Haut
- Schwellung der Lippen, Zunge oder des Gesichts
- Halsverschluss, Schluckbeschwerden
- schwieriges, schnelles oder unregelmäßiges Atmen
- bläuliche Farbe der Haut, der Lippen oder unter den Nägeln
- Muskelschwäche oder Schlaffheit
- ein Blutdruckabfall
- mangelnde Reaktionsfähigkeit
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Synagis beachten?
Seien Sie besonders vorsichtig mit Synagis
- wenn sich das Baby unwohl fühlt. Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn sich Ihr Kind unwohl fühlt, da die Anwendung von Synagis möglicherweise verschoben werden muss.
- wenn das Kind Blutungen hat, da Synagis normalerweise in den Oberschenkel injiziert wird.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Synagis® verändern?
Wechselwirkungen von Synagis mit anderen Arzneimitteln sind nicht bekannt. Bevor Sie jedoch mit der Synagis-Therapie beginnen, sollten Sie Ihren Arzt über alle Arzneimittel informieren, die Ihr Kind derzeit einnimmt.
Dosierung und Art der Anwendung Wie ist Synagis anzuwenden: Dosierung
Wie oft sollte dem Kind Synagis gegeben werden?
Synagis sollte dem Kind einmal im Monat in einer Dosis von 15 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden, solange das Risiko einer RSV-Infektion bestehen bleibt. Um das Baby besser zu schützen, sollten Sie die Anweisungen Ihres Arztes befolgen, wann Sie für weitere Synagis-Dosen zurückkehren sollten.
Wenn das Kind eine Herzoperation (Herz-Bypass-Operation) hatte, kann es nach der Operation eine zusätzliche Dosis Synagis benötigen, danach kann das Kind das ursprüngliche Injektionsschema wieder aufnehmen.
Wie erhält das Kind Synagis?
Synagis wird Ihrem Kind durch Injektion in einen Muskel verabreicht, normalerweise in die Oberschenkelaußenseite.
Was passiert, wenn das Kind eine Synagis-Injektion verpasst?
Wenn Ihr Baby eine Injektion verpasst, sollten Sie sich so schnell wie möglich an Ihren Arzt wenden.Jede Injektion von Synagis schützt Ihr Baby etwa einen Monat lang, bevor eine weitere Injektion erforderlich ist.
Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker an. Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Synagis
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Synagis kann schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen, einschließlich:
- schwere allergische Reaktionen, diese Reaktionen können lebensbedrohlich oder tödlich sein (eine Liste der Anzeichen und Symptome finden Sie unter „Synagis darf bei Ihrem Kind nicht angewendet werden“).
- ungewöhnliche blaue Flecken oder kleine rote Flecken auf der Haut.
Informieren Sie Ihren Arzt oder suchen Sie sofort medizinische Hilfe auf, wenn bei Ihrem Kind nach Einnahme einer Dosis Synagis eine der oben aufgeführten schwerwiegenden Nebenwirkungen auftritt.
Andere Nebenwirkungen
Sehr häufig (betrifft mindestens 1 von 10 Behandelten):
- Ausschlag
- Fieber
Häufig (betrifft 1 bis 10 Behandelte von 100):
- Schmerzen, Rötung oder Schwellung an der Injektionsstelle
- eine Atempause oder andere Atembeschwerden
Gelegentlich (betrifft weniger als 1 von 100 Behandelten):
- Krämpfe
- Urtikaria
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn bei Ihrem Kind Nebenwirkungen auftreten, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt. Dies schließt alle möglichen Nebenwirkungen ein, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem auf dem Etikett angegebenen Verfallsdatum.
Im Kühlschrank lagern (2 ° C - 8 ° C).
Innerhalb von 3 Stunden nach der Rekonstitution verwenden.
Nicht einfrieren.
Bewahren Sie die Durchstechflasche im Umkarton auf, um sie vor Licht zu schützen.
Andere Informationen
Was Synagis enthält
- Der Wirkstoff ist Palivizumab. 50 mg pro Durchstechflasche, die 100 mg / ml Palivizumab liefert, wenn sie gemäß den Anweisungen rekonstituiert wird.
- Die anderen Zutaten sind:
- für das Pulver: Histidin, Glycin und Mannit.
- für das Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.
Wie Synagis aussieht und Inhalt der Packung
Synagis ist in Form von Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung (50 mg Pulver in einer Durchstechflasche) + 1 ml Lösungsmittel in einer Ampulle erhältlich – Packung zu 1 Stück.
Synagis ist ein weißes bis cremefarbenes Lyophilisat.
Anweisungen für den Arzt
Die 50-mg-Durchstechflasche mit Pulver enthält eine zusätzliche Menge, die eine Entnahme von 50 mg nach Rekonstitution ermöglicht, wenn Sie die nachstehenden Anweisungen befolgen.
Entfernen Sie zur Rekonstitution die Aluminiumklappe vom Deckel der Durchstechflasche und reinigen Sie den Stopfen mit 70 % Ethanol oder gleichwertigem.
Fügen Sie langsam 0,6 ml Wasser für Injektionszwecke entlang der Innenwand der Durchstechflasche hinzu, um Schaumbildung zu vermeiden. Nachdem Sie das Wasser hinzugefügt haben, kippen Sie die Durchstechflasche vorsichtig und schwenken Sie sie 30 Sekunden lang.
Schütteln Sie die Durchstechflasche nicht.
Die Palivizumab-Lösung sollte mindestens 20 Minuten bei Raumtemperatur ruhen, bis sie klar wird. Palivizumab-Lösung enthält keine Konservierungsstoffe und sollte innerhalb von 3 Stunden nach der Zubereitung verabreicht werden. Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch. Entsorgen Sie nicht verwendete Arzneimittel.
Nach der Rekonstitution gemäß den Anweisungen beträgt die Endkonzentration 100 mg / ml.
Palivizumab darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Verdünnungsmitteln außer Wasser für Injektionszwecke gemischt werden.
Palivizumab wird einmal monatlich zur intramuskulären Anwendung verabreicht, vorzugsweise im anterolateralen Bereich des Oberschenkels. Der Gesäßmuskel sollte nicht routinemäßig als Injektionsstelle verwendet werden, da er den Ischiasnerv schädigen kann. Die Injektion sollte unter Anwendung einer aseptischen Standardtechnik erfolgen. Arzneimittelmengen von mehr als 1 ml sollten in geteilten Dosen verabreicht werden.
Bei Anwendung von Palivizumab 100 mg/ml ist das Volumen (in ml) von Palivizumab, das in einmonatigen Abständen zu verabreichen ist, = [Patientengewicht in kg] multipliziert mit 0,15
Für ein Kind mit einem Körpergewicht von 3 kg lautet die Berechnung beispielsweise:
(3 x 0,15) ml = 0,45 ml Palivizumab pro Monat.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu haben, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
SYNAGIS 50 MG PULVER UND LÖSUNGSMITTEL ZUR INJEKTIONSLÖSUNG
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Durchstechflasche enthält 50 mg Palivizumab *, was 100 mg/ml Palivizumab ergibt, wenn es wie empfohlen rekonstituiert wird.
* Palivizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der durch DNA-Technologie in Maus-Myelom-Wirtszellen hergestellt wird.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
Das Pulver ist ein weißes bis cremefarbenes Lyophilisat.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Synagis ist indiziert zur Vorbeugung von schweren Erkrankungen der unteren Atemwege, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, die durch das Respiratorische Syncytial-Virus (RSV) bei Kindern mit hohem Risiko für eine RSV-Erkrankung verursacht werden:
• Babys, die zum Zeitpunkt des Ausbruchs des saisonalen RSV-Ausbruchs mit einem Gestationsalter von höchstens 35 Wochen und weniger als 6 Monaten geboren wurden.
• Kinder unter 2 Jahren, die in den letzten 6 Monaten wegen bronchopulmonaler Dysplasie behandelt wurden.
• Kinder unter 2 Jahren mit hämodynamisch signifikanter angeborener Herzkrankheit.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die empfohlene Dosis von Palivizumab beträgt 15 mg pro Pfund Körper, einmal monatlich in Zeiten, in denen ein RSV-Risiko in der Bevölkerung zu erwarten ist.
Volumen (in ml) von Palivizumab, das in Abständen von einem Monat verabreicht wird = [Gewicht des Patienten in kg] multipliziert mit 0,15.
Wenn möglich, sollte die erste Dosis vor Beginn der kritischen Saison verabreicht werden. Folgedosen sollten während der Risikophase einmal monatlich verabreicht werden. Die Wirksamkeit von Palivizumab in anderen Dosierungen als 15 mg pro kg ist nicht erwiesen Dosierungen von einmal im Monat während der RSV-Saison.
Die meisten Erfahrungen, einschließlich wichtiger klinischer Phase-III-Studien, mit Palivizumab wurden mit 5 Injektionen während einer Saison gesammelt (siehe Abschnitt 5.1). Obwohl begrenzte Daten liegen für mehr als 5 Dosen vor (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1), daher ist der Schutznutzen über 5 Dosen nicht belegt.
Um das Risiko wiederholter Krankenhauseinweisungen zu verringern, wird bei Kindern, die Palivizumab einnehmen und wegen RSV ins Krankenhaus eingeliefert wurden, empfohlen, die monatliche Gabe von Palivizumab für die Dauer der Virussaison fortzusetzen.
Bei Kindern, die sich einem kardialen Bypass unterziehen, wird empfohlen, eine Injektion von Palivizumab mit 15 mg/kg Körpergewicht zu verabreichen, sobald es sich nach der Operation stabilisiert hat, um angemessene Palivizumab-Serumspiegel sicherzustellen die weiterhin ein hohes Risiko für eine RSV-Infektion haben (siehe Abschnitt 5.2).
Art der Verabreichung
Palivizumab wird intramuskulär verabreicht, vorzugsweise im anterolateralen Bereich des Oberschenkels. Der Gesäßmuskel sollte nicht oft als Injektionsstelle verwendet werden, da er den Ischiasnerv schädigen kann. Die "Injektion" muss unter Anwendung einer standardmäßigen aseptischen Technik erfolgen.
Mengen von mehr als 1 ml sollten in geteilten Dosen verabreicht werden.
Um sicherzustellen, dass die richtige Menge Synagis rekonstituiert wird, siehe Abschnitt 6.6.
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen andere humanisierte monoklonale Antikörper.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Nach Verabreichung von Palivizumab wurde über allergische Reaktionen einschließlich sehr seltener Fälle von Anaphylaxie und anaphylaktischem Schock berichtet. In einigen Fällen wurden Todesfälle gemeldet (siehe Abschnitt 4.8).
Arzneimittel zur Behandlung schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie und anaphylaktischem Schock, sollten unmittelbar nach der Verabreichung von Palivizumab zur Verfügung stehen.
Die Anwendung von Palivizumab kann bei schweren oder mittelschweren Infektionen oder bei Vorliegen einer fieberhaften Erkrankung verschoben werden, es sei denn, der Arzt beurteilt eine verzögerte Gabe von Palivizumab als zusätzlichen Risikofaktor Infektion, führt in der Regel nicht zu einer Verschiebung der Palivizumab-Gabe.
Palivizumab sollte bei Patienten mit Thrombozytopenie oder anderen Gerinnungsproblemen mit Vorsicht angewendet werden.
Die Wirksamkeit von Palivizumab bei Verabreichung an Patienten als zweiter Prophylaxezyklus während einer neuen RSV-Epidemiesaison wurde in einer Studie mit diesem Ziel nicht offiziell untersucht mit Palivizumab wurde mit Studien zur Bewertung dieses speziellen Aspekts nicht endgültig ausgeschlossen.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine spezifischen Wechselwirkungsstudien mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. In klinischen Phase-III-Studien zur Inzidenz von RSV bei Frühgeborenen und Kindern mit bronchopulmonaler Dysplasie zeigten Patienten, die Placebo erhielten, und Patienten, die Palivizumab erhielten, die auch routinemäßige Kinderimpfstoffe, Grippeimpfstoffe, Bronchodilatatoren oder Kortikosteroide erhielten, eine ähnliche Verteilung und keinen Anstieg der Nebenwirkungen wurden beobachtet.
Da der monoklonale Antikörper spezifisch für das Respiratory Syncytial Virus ist, ist nicht zu erwarten, dass Palivizumab die Immunantwort auf Impfstoffe beeinträchtigt.
Palivizumab kann immunbasierte RSV-Diagnosetests, wie einige Antigen-basierte Tests, beeinträchtigen. Darüber hinaus hemmt Palivizumab die Virusreplikation in Zellkulturen und kann daher auch Viruskulturtests beeinträchtigen. Palivizumab beeinflusst nicht Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktionstests. Interferenzen mit Tests können zu falsch-negativen diagnostischen RSV-Testergebnissen führen. Daher sollten diagnostische Testergebnisse in Verbindung mit klinischen Ergebnissen verwendet werden, um medizinische Entscheidungen zu treffen.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Nicht relevant. Synagis ist nicht für die Anwendung bei Erwachsenen indiziert Es liegen keine Daten zur Fertilität, Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit vor.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Nicht relevant.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen von Palivizumab sind Anaphylaxie und andere akute Überempfindlichkeitsreaktionen. Die häufigsten Nebenwirkungen von Palivizumab sind Fieber, Hautausschlag und Reaktionen an der Injektionsstelle.
Tabelle der Nebenwirkungen
Sowohl klinische als auch laborchemische Nebenwirkungen, die in Studien bei Frühgeborenen und Kindern mit bronchopulmonaler Dysplasie und bei Patienten mit angeborenen pädiatrischen Herzerkrankungen auftraten, sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet (sehr häufig ≥ 1/10; häufig ≥ 1/100 in
Nebenwirkungen, die im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung identifiziert wurden, werden freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet; Es ist nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Palivizumab-Exposition herzustellen Die Reaktionen in diesen Studien zeigten keinen Unterschied zwischen der Palivizumab- und der Placebo-Gruppe und die Reaktionen waren nicht arzneimittelbedingt.
* Eine vollständige Studienbeschreibung finden Sie in Abschnitt 5.1 Klinische Studien
# RAs, die durch die Überwachung nach der Markteinführung identifiziert wurden
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Post-Marketing-Erfahrung
Es wurden schwerwiegende spontane Nebenwirkungen nach der Markteinführung untersucht, die während der Palivizumab-Behandlung zwischen 1998 und 2002 über vier RSV-Epidemie-Saisons berichtet wurden. Es gingen insgesamt 1291 schwerwiegende Berichte ein, in denen Palivizumab wie angezeigt verabreicht wurde und die Therapiedauer über eine Saison lag.Nebenwirkungen traten nach der sechsten Dosis oder darüber auf, nur in 22 dieser Berichte (15 nach der sechsten Dosis, 6 nach der siebten und 1 nach der achten Dosis). Diese Nebenwirkungen haben ähnliche Eigenschaften wie die nach den ersten 5 Dosen.
Das Palivizumab-Behandlungsschema und die Nebenwirkungen wurden in einer Gruppe von ungefähr 20.000 Kindern überwacht, die zwischen 1998 und 2000 ein Patienten-Adhärenz-Programm durchlaufen haben. Von dieser Gruppe erhielten 1250 eingeschlossene Kinder 6 Injektionen, 183 hatten 7 und 27 hatten 8 oder 9. Die bei Patienten nach der sechsten Dosis oder darüber hinaus beobachteten Charakteristika und Häufigkeit waren ähnlich wie nach den ersten 5 Dosen.
In einer datenbankbasierten Beobachtungsstudie nach der Markteinführung wurde bei Frühgeborenen, die mit Palivizumab behandelt wurden, eine geringfügige Zunahme der Asthmahäufigkeit beobachtet; der kausale Zusammenhang ist jedoch ungewiss.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über die italienische Arzneimittelbehörde zu melden : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Überdosierung
In klinischen Studien wurden drei Kindern Dosen über 15 mg / kg verabreicht. Diese Dosen waren 20,25 mg/kg, 21,1 mg/kg und 22,27 mg/kg. Es gab keine klinischen Konsequenzen bei diesen Probanden.
Aus Erfahrungen nach der Markteinführung wurden Überdosierungen mit Dosen bis zu 85 mg/kg berichtet, und in einigen Fällen unterschieden sich die berichteten Nebenwirkungen nicht von denen, die bei einer Dosis von 15 mg/kg beobachtet wurden (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen oder Nebenwirkungen zu überwachen und unverzüglich eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Serum-Immunglobuline, spezifische Immunglobuline.
ATC-Code J06BB16.
Palivizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1K-Antikörper, der gegen ein Epitop an der antigenen Stelle A des Fusionsproteins des Respiratorischen Synzytialvirus (RSV) gerichtet ist. Dieser humanisierte monoklonale Antikörper weist eine humane (95%) und eine murine (5%) Antikörpersequenz auf. Es hat eine starke neutralisierende und hemmende Aktivität der Fusionsmechanismen gegen VRS sowohl in Subtyp-A- als auch in Subtyp-B-Stämmen.
Bei Baumwollratten wurde gezeigt, dass Palivizumab-Serumkonzentrationen von etwa 30 µg/ml eine 99%ige Reduktion der RSV-Replikation in der Lunge bewirken.
Ausbildung in vitro der antiviralen Aktivität
Die antivirale Aktivität von Palivizumab wurde in einem Mikroneutralisationsassay bewertet, bei dem vor der Zugabe von humanen HEp-2-Epithelzellen steigende Antikörperkonzentrationen mit RSV inkubiert wurden. Nach einer Inkubationszeit von 4-5 Tagen wurde das VRS-Antigen in einem Enzymimmunoassay (ELISA) gemessen.Der Neutralisationstiter (50% effektive Konzentration [EC50]) wird als Antikörperkonzentration ausgedrückt, die den Nachweis von VRS-Antigen um 50% im Vergleich zu unbehandelten virusinfizierten Zellen. Palivizumab zeigt mittlere EC50-Werte von 0,65 µg/ml (Mittelwert [Standardabweichung] = 0,75 [0,53] µg/ml, n = 69, Bereich 0,07-2,89 µg/ml) und von 0,28 µg/ml (Mittelwert [Standardabweichung] ] = 0,35 [0,23] µg/ml, n = 35, Bereich 0,03-0,88 µg/ml), in RSV A und RSV B bzw. klinischen Isolaten. Die meisten der getesteten klinischen RSV-Isolate (n = 96) wurden von Probanden in den Vereinigten Staaten gesammelt.
Widerstand
Palivizumab bindet an eine hochkonservierte Region in der extrazellulären Domäne des reifen RSV-Proteins F, die als Antigenstelle II oder Antigenstelle A bezeichnet wird und die die Aminosäuren 262-275 umfasst. Eine genotypische Analyse, die an 126 klinischen Isolaten von 123 Kindern durchgeführt wurde, bei denen die Immunprophylaxe versagt hatte, zeigten alle RSV-Mutanten, die eine Resistenz gegen Palivizumab (n = 8) zeigten, Aminosäureveränderungen in dieser Region von Protein F. Es wurden keine Veränderungen gezeigt Sequenz außerhalb der antigenen Stelle A des VRS-Proteins F, die RSV resistent gegen die Neutralisation durch Palivizumab macht. In diesen 8 klinischen RSV-Isolaten wurde mindestens eine Palivizumab-Resistenz im Zusammenhang mit den Aminosäuresubstitutionen N262D, K272E/Q oder S275F/L identifiziert, was zu einer mutationsbedingten Resistenzhäufigkeit von 6,3 % führte. Die Analyse klinischer Daten ergab keinen „Zusammenhang zwischen Veränderungen der antigenen Sequenz A und dem Schweregrad der RSV-Erkrankung bei Kindern, die eine Palivizumab-Immunprophylaxe erhielten und eine RSV-Erkrankung der unteren Atemwege entwickelten.“ 254 klinische RSV-Isolate, die von immunprophylaktisch nicht vorbehandelten Probanden gesammelt wurden, fanden eine Resistenz gegen Palivizumab im Zusammenhang mit 2 Substitutionen (1 mit N262D und 1 mit S275F), was zu einer mutationsbedingten Resistenzhäufigkeit von 0,79 % führt.
Immunogenität
Anti-Palivizumab-Antikörper wurden bei etwa 1 % der Patienten in der Impact-RSV-Studie während der ersten Therapiephase gefunden Es handelte sich um ein vorübergehendes Phänomen mit niedrigem Titer, das trotz fortgesetzter Anwendung (erste und zweite Saison) abgeklungen war und nicht bei 55 von 56 Säuglingen während der zweiten Saison (davon 2 mit Titration während der ersten Saison).
Die Immunogenität wurde in der Studie zu angeborenen Herzfehlern nicht untersucht.
Antikörper gegen Palivizumab wurden in vier zusätzlichen Studien mit 4.337 Patienten (Säuglinge, die in der 35. Schwangerschaftswoche oder weniger und im Alter von 6 Monaten oder weniger oder im Alter von 24 Monaten oder weniger mit bronchopulmonaler Dysplasie oder mit signifikanter hämodynamisch angeborener Herzerkrankung geboren wurden) untersucht wenn sie in diese Studien eingeschlossen wurden) und wurden bei 0 % - 1,5 % der Patienten in verschiedenen Studienintervallen beobachtet. Es wurde kein Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von Antikörpern und unerwünschten Ereignissen beobachtet.
Daher ist die Immunantwort auf den Anti-Drogen-Antikörper (Anti-Drogen-Antikörper, ADA) scheinen nicht klinisch relevant zu sein.
Klinische Studien mit lyophilisiertem Palivizumab
In einer placebokontrollierten klinischen Studie zur RSV-Prophylaxe (Impact-RSV-Studie), die an 1502 Hochrisikokindern (1002 Synagis; 500 Placebo) durchgeführt wurde, reduzierten 5 Monatsdosen von 15 mg/kg die Inzidenz von Krankenhauseinweisungen im Zusammenhang mit VRS um 55 %. (p =
Die Rate der Krankenhauseinweisungen aufgrund des respiratorischen Syncytialvirus in der Placebogruppe betrug 10,6 %. Auf dieser Basis beträgt die absolute Risikoreduktion 5,8%, was bedeutet, dass die Anzahl der Patienten, die behandelt werden müssen, um einen Krankenhausaufenthalt zu verhindern, 17 beträgt auf der Intensivstation noch die Tage der assistierten Beatmung.
Insgesamt 222 Kinder wurden in zwei separate Studien aufgenommen, um die Sicherheit von Palivizumab bei Verabreichung in der zweiten RSV-Saison zu untersuchen. Einhundertdrei Kinder erhielten zum ersten Mal monatlich Palivizumab-Injektionen und 119 Kinder erhielten Palivizumab in zwei aufeinander folgenden Saisons. In beiden Studien gab es keinen Unterschied zwischen den Gruppen in Bezug auf die Immunogenität. Da jedoch die Wirksamkeit von Palivizumab bei Verabreichung an Patienten als zweiter Behandlungszyklus während des Beginns der RSV-Saison in keiner der Studien formal untersucht wurde dieser Daten in Bezug auf die Wirksamkeit ist nicht bekannt.
In einer offenen prospektiven klinischen Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik, Sicherheit und Immunogenität nach Verabreichung von 7 Dosen Palivizumab über eine einzige RSV-Saison zeigten pharmakokinetische Daten, dass bei allen 18 rekrutierten Kindern angemessene mittlere Palivizumab-Spiegel erreicht wurden. Bei einem Kind wurden nach der zweiten Palivizumab-Dosis niedrige und vorübergehende Antikörperspiegel von Anti-Palivizumab-Antikörpern beobachtet, und diese Antikörper nahmen nach der fünften und siebten Dosis auf ein nicht messbares Niveau ab.
In einer placebokontrollierten Studie mit 1287 Patienten im Alter von ≤ 24 Monaten mit hämodynamisch signifikanter angeborener Herzkrankheit (639 Synagis; 648 Placebo) reduzierten 5-Monatsdosen von 15 mg/kg Synagis die Inzidenz von Krankenhauseinweisungen mit RSV um 45 % (p = 0,003 .). ) (Studie zu angeborenen Herzfehlern) Die Gruppen waren zwischen zyanotischen und nicht-zyanotischen Patienten gleichermaßen ausgewogen.Die RSV-Hospitalisierungsrate betrug 9,7 % in der Placebo-Gruppe und 5,3 % in der Synagis-Gruppe.Das zweite Ziel der Wirksamkeitsstudie an 100 Kindern zeigte signifikante Reduktionen in der Synagis-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe bei den gesamten Krankenhausaufenthaltstagen für RSV (Reduktion um 56 %, p = 0,003) und bei der Gesamtzahl der RSV-Tage mit l " Zugabe einer Sauerstoffergänzung (Reduktion um 73 % , p = 0,014).
Eine retrospektive Beobachtungsstudie wurde bei Kindern mit hämodynamisch signifikanter angeborener Herzkrankheit (HSCHD) durchgeführt, um das Auftreten schwerwiegender primärer unerwünschter Ereignisse (Infektion, Arrhythmie und Tod) bei denjenigen, die Synagis-Prophylaxe erhielten, und denen, die sie aufgrund ihres Alters nicht erhielten, zu vergleichen. Art der Herzverletzung und vorangegangene Korrekturoperationen. Die Inzidenz von Arrhythmien und Todesfällen war bei Kindern, die eine Prophylaxe erhielten, und bei Kindern, die dies nicht taten, ähnlich Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Risiko einer schweren Infektion, schwerer Herzrhythmusstörungen oder des Todes bei Kindern mit hämodynamisch signifikanter angeborener Herzkrankheit im Zusammenhang mit einer Synagis-Prophylaxe im Vergleich zu Kindern, die das Profil nicht erhielten, nicht erhöht war Achsen.
Studien mit flüssigem Palivizumab
Es wurden zwei klinische Studien durchgeführt, um die flüssigen und lyophilisierten Formulierungen von Palivizumab direkt zu vergleichen. In der ersten Studie erhielten alle 153 Frühgeborenen beide Formulierungen in unterschiedlicher Reihenfolge. In der zweiten Studie erhielten 211 und 202 Frühgeborene oder Kinder mit chronischer Lungenerkrankung flüssiges bzw. lyophilisiertes Palivizumab. In zwei weiteren Studien wurde flüssiges Palivizumab als aktive Kontrolle (3918 pädiatrische Probanden) verwendet, um einen in der Prüfung befindlichen monoklonalen Antikörper zur Prophylaxe der schweren RSV-Erkrankung bei Frühgeborenen oder Kindern mit chronischer Lungen- oder Herzerkrankung zu untersuchen zu diesen beiden Studien). Die Gesamtrate und das Muster der Nebenwirkungen, die Analyse des Behandlungsabbruchs aufgrund von Nebenwirkungen und die Anzahl der in diesen klinischen Studien berichteten Todesfälle stimmten mit denen überein, die in klinischen Entwicklungsprogrammen für die lyophilisierte Formulierung beobachtet wurden.Es wurden keine Todesfälle im Zusammenhang mit Palivizumab . betrachtet und in diesen Studien wurden keine neuen unerwünschten Ereignisse festgestellt.
Frühgeborene und Kinder mit chronischer pulmonaler Frühgeborenenkrankheit (BPD): Diese Studie, die in 347 Zentren in Nordamerika, der Europäischen Union und 10 anderen Ländern durchgeführt wurde, untersuchte Patienten im Alter von 24 Monaten oder jünger mit BPD und Patienten mit Frühgeburten (weniger 35 Schwangerschaftswochen oder weniger), die zu Studienbeginn 6 Monate oder weniger alt waren. Patienten mit hämodynamisch signifikanter angeborener Herzkrankheit wurden von dieser Studie ausgeschlossen und in einer separaten Studie untersucht Injektionen von 15 mg / kg flüssigem Palivizumab (N = 3306), verwendet als aktive Kontrolle für einen in der Prüfung befindlichen monoklonalen Antikörper (N = 3329). Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei diesen Probanden 150 Tage lang überwacht. Achtundneunzig Prozent aller Patienten, die Palivizumab erhielten, beendeten die Studie, und 97 Prozent erhielten alle fünf Injektionen. Der primäre Endpunkt war die Inzidenz von RSV-Krankenhauseinweisungen. RSV-Krankenhauseinweisungen traten bei 62 von 3306 (1,9 %) Patienten in der Palivizumab-Gruppe auf. Die beobachtete RSV-Hospitalisierungsrate bei Patienten mit BPD-Diagnose betrug 28 von 723 (3,9 %) und bei Patienten mit Frühgeburtsdiagnose ohne BPD 34 von 2583 (1,3 %).
Studie 2 KHK: Diese Studie, die in 162 Zentren in Nordamerika, der Europäischen Union und 4 anderen Ländern über mehr als zwei RSV-Saisons durchgeführt wurde, untersuchte Patienten im Alter von 24 Monaten oder jünger mit hämodynamisch signifikanter KHK. Studie, die Patienten wurden randomisiert 5 monatliche Injektionen von 15 mg/kg flüssigem Palivizumab (N = 612) zu erhalten, die als aktive Kontrolle eines in der Prüfung befindlichen monoklonalen Antikörpers (N = 624) verwendet wurden. Die Probanden wurden nach Herzschädigung (zyanotisch vs. andere) und Sicherheit stratifiziert. und Wirksamkeit wurden 150 Tage lang überwacht. 97 Prozent aller Patienten, die Palivizumab erhielten, beendeten die Studie und 95 Prozent erhielten alle fünf Injektionen. Der primäre Endpunkt war eine Zusammenfassung der unerwünschten Ereignisse und schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, und der sekundäre Endpunkt war die Inzidenz von Krankenhauseinweisungen mit RSV. Die Inzidenz von Krankenhauseinweisungen mit RSV betrug 16 von 612 (2,6 %) in der Palivizumab-Gruppe.
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Lyophilisierte Formulierung von Palivizumab
In Studien an erwachsenen Freiwilligen zeigte Palivizumab ein ähnliches pharmakokinetisches Profil wie ein humaner IgG1-Antikörper in Bezug auf das Verteilungsvolumen (im Mittel 57 ml/kg) und die Halbwertszeit (im Mittel 18 Tage).In Prophylaxestudien an pädiatrischen Populationen von Frühgeborenen mit bronchopulmonaler Dysplasie betrug die mittlere Halbwertszeit von Palivizumab 20 Tage und monatliche intramuskuläre Dosen von 15 mg/kg erreichten am 30. Tag mittlere Serumkonzentrationen des Wirkstoffs von etwa 40 µg/ml. nach der ersten Injektion ca. 60 µg/ml nach der zweiten Injektion ca. 70 µg/ml nach der dritten und vierten Injektion In einer Studie zu angeborenen Herzfehlern erreichten monatliche intramuskuläre Dosen von 15 mg/kg durchschnittlich 30 Tage das Minimum Wert der Serumkonzentrationen des Wirkstoffs, der nach der ersten Injektion etwa 55 µg / ml und nach der vierten Injektion etwa 90 µg / ml beträgt.
In der Studie zu angeborenen Herzfehlern betrug die mittlere Serumkonzentration von Palivizumab von etwa 139 Kindern, die Palivizumab erhielten, bei denen sich ein kardiopulmonaler Bypass erhalten hatte und für die gepaarte Serumproben verfügbar waren, vor dem Herzbypass etwa 100 µg/ml und sank auf etwa 40 mcg / ml nach Bypass.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
In toxikologischen Einzeldosisstudien an Affen (Höchstdosis 30 mg/kg), Kaninchen (Höchstdosis 50 mg/kg) und Ratten (Höchstdosis 840 mg/kg) wurden keine signifikanten Daten gefunden.
An Nagetieren durchgeführte Studien haben unter den gewählten experimentellen Bedingungen keine Zunahme der Reproduktion von RSV oder von RSV induzierten Pathologien oder die Bildung mutierter Viren in Gegenwart von Palivizumab gezeigt.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Staub:
Histidin
Glycin
Mannit (E421)
Lösungsmittel:
Wasser für Injektionen.
06.2 Inkompatibilität
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Verdünnungsmitteln außer Wasser für Injektionszwecke gemischt werden.
06.3 Gültigkeitsdauer
4 Jahre.
Nach Rekonstitution sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. In jedem Fall wurde die Stabilität unter Anwendungsbedingungen für 3 Stunden bei 20 - 24 °C nachgewiesen.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 ° C - 8 ° C).
Nicht einfrieren.
Bewahren Sie die Durchstechflasche im Umkarton auf, um sie vor Licht zu schützen.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
50 mg Pulver in einer 4-ml-Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit einem Stopfen (Butylkautschuk) und einem Verschluss (Aluminium).
1 ml Wasser für Injektionszwecke in einer Durchstechflasche (Glas Typ I).
Packung mit 1 Stück.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Die 50-mg-Durchstechflasche mit Pulver enthält eine zusätzliche Menge, die eine Entnahme von 50 mg nach Rekonstitution ermöglicht, wenn Sie die nachstehenden Anweisungen befolgen.
Entfernen Sie zur Rekonstitution die Aluminiumklappe vom Deckel der Durchstechflasche und reinigen Sie den Stopfen mit 70 % Ethanol oder gleichwertigem.
Fügen Sie langsam 0,6 ml Wasser für Injektionszwecke entlang der Innenwand der Durchstechflasche hinzu, um Schaumbildung zu vermeiden. Nachdem Sie das Wasser hinzugefügt haben, kippen Sie die Durchstechflasche leicht und schwenken Sie sie 30 Sekunden lang vorsichtig. Schütteln Sie die Durchstechflasche nicht. Die Palivizumab-Lösung sollte mindestens 20 Minuten bei Raumtemperatur ruhen, bis sie klar wird. Palivizumab-Lösung enthält keine Konservierungsstoffe und sollte innerhalb von 3 Stunden nach der Zubereitung verabreicht werden.
Nach der Rekonstitution gemäß den Anweisungen beträgt die Endkonzentration 100 mg / ml.
Das Aussehen der rekonstituierten Lösung ist klar bis leicht opaleszierend.
Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch. Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
AbbVie Ltd
Jungfrauenkopf
SL6 4XE
Vereinigtes Königreich
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 1/99/117/001
AIC n. 034529014 / E
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 13. August 1999
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
04/2015