Wirkstoffe: Sildenafil
Revatio 20 mg Filmtabletten
Revatio Packungsbeilagen sind erhältlich für Packungsgrößen:- Revatio 20 mg Filmtabletten
- Revatio 0,8 mg / ml Injektionslösung
- Revatio 10 mg / ml Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
Warum wird Revatio verwendet? Wofür ist das?
Revatio enthält den Wirkstoff Sildenafil, der zu einer Klasse von Arzneimitteln gehört, die als Phosphodiesterase-Typ-5-(PDE5)-Hemmer bezeichnet werden.
Revatio senkt den Blutdruck in den Blutgefäßen der Lunge, indem es die Blutgefäße in der Lunge erweitert. Revatio wird zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 17 Jahren mit hohem Blutdruck in den Blutgefäßen der Lunge (pulmonal arterielle Hypertonie) angewendet.
Kontraindikationen Wann Revatio nicht angewendet werden sollte
Nehmen Sie Revatio nicht ein:
- wenn Sie allergisch gegen Sildenafil oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind
- wenn Sie Arzneimittel einnehmen, die Nitrate enthalten, oder wenn Sie Substanzen einnehmen, die Stickoxid freisetzen, wie z. B. Amylnitrat („Poppers“). Diese Arzneimittel werden häufig verwendet, um Anfälle von Brustschmerzen (oder „Angina pectoris“) zu lindern. Revatio kann die Wirkung dieser Arzneimittel erheblich verstärken. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eines dieser Arzneimittel einnehmen. Wenn Sie sich nicht sicher sind, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker
- wenn Sie Riociguat einnehmen. Dieses Arzneimittel wird zur Behandlung von "pulmonaler arterieller Hypertonie (dh Bluthochdruck in der Lunge) und chronischer thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (dh Bluthochdruck in der Lunge infolge von Blutgerinnseln) angewendet. PDE5-Hemmer haben gezeigt, dass sie Revatio mögen, sie erhöhen die blutdrucksenkende Wirkung dieses Arzneimittels Wenn Sie Riociguat einnehmen oder sich nicht sicher sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt.
- wenn Sie kürzlich einen Schlaganfall, Herzinfarkt oder eine schwere Lebererkrankung oder einen sehr niedrigen Blutdruck (<90/50 mmHg) hatten.
- wenn Sie ein Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen einnehmen, wie Ketoconazol oder Itraconazol oder Arzneimittel, die Ritonavir (gegen HIV) enthalten.
- wenn Sie jemals einen Sehverlust hatten, der durch ein Problem mit dem Blutfluss zum Nerv im Auge verursacht wurde, das als nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION) bezeichnet wird.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Revatio® beachten?
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Revatio einnehmen, wenn:
- die Krankheit ist eher auf eine Obstruktion oder Verengung einer Lungenvene als auf eine "Arterie" zurückzuführen.
- ein schweres Herzproblem haben.
- Sie Probleme mit der Herzkammer haben.
- Bluthochdruck in den Blutgefäßen der Lunge haben.
- in Ruhe niedrigen Blutdruck haben.
- Sie verlieren große Mengen an Körperflüssigkeiten (Dehydration), die auftreten können, wenn Sie viel schwitzen oder zu wenig Flüssigkeit zu sich nehmen. Dies kann passieren, wenn Sie an Fieber, Erbrechen oder Durchfall leiden.
- wenn Sie an einer seltenen erblichen Augenerkrankung (Retinitis pigmentosa) leiden.
- wenn Sie eine Anomalie der roten Blutkörperchen (Sichelzellenanämie), einen Blutzelltumor (Leukämie), einen Knochenmarktumor (multiples Myelom) oder eine andere Erkrankung oder Deformierung des Penis haben.
- Sie derzeit ein Magengeschwür, eine Blutgerinnungsstörung (wie Hämophilie) oder ein Problem mit Nasenbluten haben.
- Sie Medikamente gegen erektile Dysfunktion einnehmen.
Bei Anwendung zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (ED) mit PDE5-Hemmern, einschließlich Sildenafil, wurden die folgenden visuellen Nebenwirkungen mit nicht bekannter Häufigkeit berichtet: teilweise, plötzliche, vorübergehende oder dauerhafte Abnahme oder Verlust des Sehvermögens in einem oder beiden Augen .
Wenn Sie eine plötzliche Abnahme oder einen Verlust des Sehvermögens bemerken, beenden Sie die Einnahme von Revatio und wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt.
Bei Männern wurde nach der Einnahme von Sildenfil über verlängerte und manchmal schmerzhafte Erektionen berichtet.Wenn Sie eine Erektion haben, die länger als 4 Stunden ununterbrochen anhält, beenden Sie die Einnahme von Revatio und wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt.
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für Patienten mit Nieren- oder Leberproblemen
Wenn Sie Nieren- oder Leberprobleme haben, sollten Sie Ihren Arzt informieren, da Ihre Dosis möglicherweise angepasst werden muss.
Kinder
Revatio darf Kindern unter 1 Jahr nicht verabreicht werden.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Revatio® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.
- Arzneimittel, die Nitrate oder Stickoxid freisetzende Substanzen enthalten, wie Amylnitrat („Poppers“). Diese Arzneimittel werden häufig angewendet, um Anfälle von Angina pectoris oder „Brustschmerzen“ zu lindern (siehe Abschnitt 2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Revatio beachten?
- Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie bereits Riociguat einnehmen.
- Behandlungen der pulmonalen arteriellen Hypertonie (z. B. Bosentan, Iloprost) Fragen Sie vor der Einnahme von Revatio Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
- Arzneimittel, die Johanniskraut enthalten (pflanzliches Arzneimittel), Rifampicin (zur Behandlung bakterieller Infektionen), Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital (auch zur Behandlung von Epilepsie).
- Arzneimittel, die die Blutgerinnung hemmen (z. B. Warfarin), auch wenn keine Nebenwirkungen gezeigt wurden.
- Arzneimittel, die Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin (dies sind Antibiotika zur Behandlung einiger bakterieller Infektionen), Saquinavir (gegen HIV) oder Nefazodon (gegen Depression) enthalten, da eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.
- Alpha-Blocker-Therapie (zB Doxazosin) zur Behandlung von Bluthochdruck oder Prostatabeschwerden, da die Kombination der beiden Arzneimittel zu blutdrucksenkenden Symptomen führen kann (zB Schwindel, Benommenheit).
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Revatio mit Speisen und Getränken
Während der Behandlung mit Revatio sollten Sie keinen Grapefruitsaft trinken.
Schwangerschaft und Stillzeit
Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Revatio sollte während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich. Revatio darf Frauen im gebärfähigen Alter nicht verabreicht werden, es sei denn, sie wenden geeignete Verhütungsmethoden an.
Beenden Sie das Stillen, wenn Sie die Behandlung mit Revatio beginnen Revatio sollte stillenden Frauen nicht verabreicht werden, da nicht bekannt ist, ob das Arzneimittel in die Muttermilch übergeht.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Revatio kann Schwindel verursachen und das Sehvermögen beeinträchtigen. Bevor Sie ein Fahrzeug führen und Maschinen bedienen, müssen Sie sich darüber im Klaren sein, wie Sie auf dieses Arzneimittel reagieren.
Revatio enthält Lactose
Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Verabreichung Wie ist Revatio anzuwenden: Dosierung
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker.
Für Erwachsene beträgt die empfohlene Dosis 20 mg dreimal täglich (im Abstand von 6-8 Stunden) mit oder ohne Nahrung.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Für Kinder und Jugendliche im Alter von 1 bis 17 Jahren beträgt die empfohlene Dosis 10 mg dreimal täglich für Kinder und Jugendliche ≤ 20 kg oder 20 mg dreimal täglich für Kinder und Jugendliche > 20 kg, einzunehmen mit oder ohne Nahrung . Höhere Dosen sollten bei Kindern nicht angewendet werden. Dieses Arzneimittel sollte nur angewendet werden, wenn dreimal täglich 20 mg verabreicht werden. Andere Darreichungsformen können für Patienten mit einem Körpergewicht 20 kg und andere jüngere Patienten, die keine Tabletten schlucken können, besser geeignet sein.
Wenn Sie die Einnahme von Revatio vergessen haben
Wenn Sie die Einnahme von Revatio vergessen haben, nehmen Sie die vergessene Dosis ein, sobald Sie sich daran erinnern, und setzen Sie die Einnahme dann zur gewohnten Zeit fort. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
Wenn Sie die Einnahme von Revatio abbrechen
Wenn Sie die Behandlung mit Revatio plötzlich abbrechen, können sich Ihre Symptome verschlimmern. Brechen Sie die Einnahme von Revatio nicht ab, es sei denn, Ihr Arzt hat es Ihnen gesagt.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Revatio eingenommen haben
Sie sollten nicht mehr Arzneimittel einnehmen, als Ihr Arzt Ihnen verschrieben hat.
Wenn Sie mehr Arzneimittel eingenommen haben als verordnet, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt. Wenn Sie eine größere Menge von Revatio einnehmen, als Sie sollten, kann sich das Risiko bekannter Nebenwirkungen erhöhen.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Revatio
Wie alle Arzneimittel kann Revatio Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Wenn eine der folgenden Nebenwirkungen bei Ihnen auftritt, sollten Sie die Einnahme von Revatio abbrechen und sofort Ihren Arzt aufsuchen:
- wenn Sie eine plötzliche Abnahme oder einen Verlust des Sehvermögens bemerken (Häufigkeit nicht bekannt)
- wenn Sie eine Erektion bekommen, die ununterbrochen länger als 4 Stunden andauert: Unter Sildenafil wurde mit unbekannter Häufigkeit über verlängerte und manchmal schmerzhafte Erektionen berichtet.
Erwachsene
Sehr häufig berichtete Nebenwirkungen (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen) waren Kopfschmerzen, Gesichtsrötung, Verdauungsstörungen, Durchfall und Schmerzen in Armen oder Beinen.
Häufig berichtete Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen) umfassen: subkutane Infektionen, Grippesymptome, Sinusitis, verminderte Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie), Flüssigkeitsretention, Schlafstörungen, Angstzustände, Kopfschmerzen, Zittern, Nadelstichgefühl, Brennen Sensibilität, verminderter Tastsinn, Blutung im Augenhintergrund, Auswirkungen auf das Sehen, verschwommenes Sehen und Lichtempfindlichkeit, Auswirkungen auf die Farbwahrnehmung, Augenreizung, Entzündung / Rötung der Augen, Schwindel, Bronchitis, Nasenbluten, vermehrter Nasenausfluss , Husten, verstopfte Nase, Magenentzündung, Gastroenteritis, Sodbrennen, Hämorrhoiden, Blähungen, Mundtrockenheit, Haarausfall, Hautrötung, Nachtschweiß, Muskelschmerzen, Rückenschmerzen und erhöhte Körpertemperatur.
Gelegentlich berichtete Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen) umfassen: verminderte Sehschärfe, Doppeltsehen, abnormes Augengefühl, Penisblutung, Blut in Sperma und/oder Urin und übermäßige Entwicklung der männlichen Brust.
Hautausschlag, „plötzliche Abnahme oder Verlust des Hörvermögens“ und Blutdruckabfall mit nicht bekannter Häufigkeit (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) wurden ebenfalls berichtet.
Kinder und Jugendliche
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden häufig berichtet (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen): Lungenentzündung, Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, herzbedingter Schock, Bluthochdruck in der Lunge, Brustschmerzen, Ohnmacht, Atemwegsinfektion, Bronchitis , virale Magen- und Darminfektionen, Harnwegsinfektionen und Zahnkaries.
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden als behandlungsbedingt angesehen und wurden gelegentlich berichtet (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen): allergische Reaktionen (wie Hautausschlag, Anschwellen von Gesicht, Lippen und Zunge, pfeifende Atmung, Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken), Krämpfe , unregelmäßiger Herzschlag, Hörstörungen, Kurzatmigkeit, Entzündung des Verdauungssystems, pfeifendes Atmen aufgrund von Atemproblemen.
Sehr häufig berichtete Nebenwirkungen (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen) waren: Kopfschmerzen, Erbrechen, Halsentzündung, Fieber, Durchfall, Grippe und Nasenbluten.
Häufig berichtete Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen) waren: Übelkeit, vermehrte Erektionen, Lungenentzündung und laufende Nase.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem melden. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem auf der Packung angegebenen Verfallsdatum, nach Verfallsdatum Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.
Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um das Arzneimittel vor Feuchtigkeit zu schützen.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Andere Informationen
Was Revatio enthält
- Der Wirkstoff ist Sildenafil. Jede Tablette enthält 20 mg Sildenafil (als Citrat).
- Die Hilfsstoffe sind:
Innerer Teil: mikrokristalline Cellulose, Calciumhydrogenphosphat (wasserfrei), Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat. Überzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Lactose-Monohydrat, Glycerintriacetat.
Wie Revatio aussieht und Inhalt der Packung
Revatio Tabletten sind weiß, filmbeschichtet und haben eine runde Form. Die Tabletten sind auf einer Seite mit „PFIZER" und auf der anderen mit „RVT 20" gekennzeichnet. Die Tabletten sind in Blisterpackungen mit 90 Tabletten und Blisterpackungen mit 300 Tabletten erhältlich. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
REVATIO 20 MG TABLETTEN MIT FILM . BESCHICHTET
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 20 mg Sildenafil (in Form von Citrat).
Hilfsstoff(e) mit bekannter Wirkung
Jede Tablette enthält außerdem 0,7 mg Lactose.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Filmtabletten.
Weiße, runde und bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „PFIZER“ auf der einen Seite und „RVT 20“ auf der anderen Seite.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Erwachsene
Behandlung erwachsener Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie der WHO-Funktionsklassen II und III zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit Wirksamkeit bei primärer pulmonaler Hypertonie und pulmonaler Hypertonie in Verbindung mit Gewebeerkrankungen nachgewiesen.
Kinder und Jugendliche
Behandlung von pädiatrischen Patienten im Alter von 1-17 Jahren mit pulmonaler arterieller Hypertonie.Die Wirksamkeit hinsichtlich der Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit oder der pulmonalen Hämodynamik wurde bei primärer pulmonaler Hypertonie und pulmonaler Hypertonie in Verbindung mit angeborenen Herzfehlern nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1).
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung sollte nur von einem in der Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.Im Falle einer klinischen Verschlechterung trotz Behandlung mit Revatio sollten Behandlungsalternativen in Betracht gezogen werden.
Dosierung
Erwachsene
Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg dreimal täglich (TID). Bei Patienten, die die Einnahme von Revatio vergessen haben, sollten die Ärzte raten, so bald wie möglich eine Dosis einzunehmen und dann mit der normalen Dosis fortzufahren. Patienten sollten nicht die doppelte Dosis einnehmen, um eine vergessene Dosis nachzuholen.
Kinder und Jugendliche (1 bis 17 Jahre)
Für pädiatrische Patienten im Alter von 1-17 Jahren beträgt die empfohlene Dosis bei Patienten 20 kg dreimal täglich 10 mg und bei Patienten > 20 kg dreimal täglich 20 mg. Bei pädiatrischen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (Pulmonale Hypertonie, PAH-Dosen, die höher als die empfohlenen sind, sollten nicht angewendet werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.1). Die 20-mg-Tabletten sollten nicht verwendet werden, wenn bei jüngeren Patienten dreimal täglich 10 mg (TID) verabreicht werden sollen. Patienten mit einem Körpergewicht 20 kg und anderen jüngeren Patienten, die keine Tabletten schlucken können, stehen andere Darreichungsformen zur Verfügung.
Patienten, die mit anderen Arzneimitteln behandelt werden
Im Allgemeinen sollten Dosisanpassungen nur nach einer „sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung“ vorgenommen werden. Eine Dosisreduktion auf 20 mg zweimal täglich sollte in Betracht gezogen werden, wenn Sildenafil an Patienten verabreicht wird, die bereits mit Arzneimittelhemmern behandelt werden. CYP3A4, wie Erythromycin oder Saquinavir. Bei gleichzeitiger Anwendung mit stärkeren CYP3A4-Inhibitoren wie Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon wird eine Dosisreduktion auf 20 mg einmal täglich empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Sildenafil mit CYP3A4-Induktoren können Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).
Besondere Bevölkerungsgruppen
Ältere Menschen (≥ 65 Jahre)
Bei älteren Patienten sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Die klinische Wirksamkeit, gemessen an der in 6 Minuten zurückgelegten Strecke, kann bei älteren Patienten geringer sein.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschließlich Patienten mit schwerer Einschränkung (Kreatinin-Clearance
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A und B) sind keine Anpassungen der Anfangsdosis erforderlich. Eine Dosisreduktion auf 20 mg zweimal täglich sollte nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erwogen werden, wenn die Therapie nicht gut vertragen wird.
Revatio ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Revatio bei Kindern unter 1 Jahr sind nicht erwiesen.Es liegen keine Daten vor.
Abbruch der Behandlung
Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass ein abruptes Absetzen von Revatio nicht mit einer plötzlichen Verschlechterung der pulmonalen arteriellen Hypertonie verbunden ist.Bei einer plötzlichen klinischen Verschlechterung nach Absetzen des Arzneimittels wird jedoch eine schrittweise Dosisreduktion empfohlen. Während der Behandlungspause wird eine intensive Überwachung empfohlen.
Art der Verabreichung
Revatio ist nur zur Verwendung jetzt | e. Die Tabletten sollten im Abstand von etwa 6 bis 8 Stunden auf vollen oder nüchternen Magen eingenommen werden.
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Die gleichzeitige Anwendung mit Stickstoffmonoxid-Donatoren (wie Amylnitrat) oder mit Nitraten in jeglicher Form ist aufgrund der blutdrucksenkenden Wirkung von Nitraten kontraindiziert (siehe Abschnitt 5.1).
Die gleichzeitige Anwendung von PDE5-Hemmern, einschließlich Sildenafil, mit Guanylatcyclase-Stimulanzien wie Riociguat ist kontraindiziert, da sie zu einer symptomatischen Hypotonie führen kann (siehe Abschnitt 4.5).
Kombination mit stärkeren CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir) (siehe Abschnitt 4.5).
Patienten, die aufgrund einer nicht-arteritischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie (Nicht arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie, NAION), unabhängig davon, ob dieses Ereignis im Zusammenhang mit der vorherigen Anwendung eines PDE5-Hemmers stand (siehe Abschnitt 4.4).
Die Sicherheit von Sildenafil wurde bei den folgenden Patientenuntergruppen nicht untersucht und seine Anwendung ist daher kontraindiziert:
schwere Leberfunktionsstörung,
Schlaganfall oder Myokardinfarkt in der Vorgeschichte,
Schwere Hypotonie (Blutdruck
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei Patienten mit schwerer pulmonal-arterieller Hypertonie (Funktionsklasse IV) ist die Wirksamkeit von Revatio nicht erwiesen. Bei einer Verschlechterung der klinischen Situation sollten Therapien erwogen werden, die in der schweren Phase der Erkrankung empfohlen werden (z. B. Epoprostenol). Die Risikobilanz von Sildenafil wurde bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie der WHO-Funktionsklasse I nicht ermittelt.
Es wurden Studien mit Sildenafil bei Formen der pulmonalen arteriellen Hypertonie (Pulmonale Hypertonie, PAH) im Zusammenhang mit einer primären (idiopathischen) Erkrankung und in Formen von PAH, die mit einer Bindegewebserkrankung oder einer angeborenen Herzerkrankung verbunden sind (siehe Abschnitt 5.1). Die Anwendung von Sildenafil bei anderen PAH-Formen wird nicht empfohlen.
In der pädiatrischen Langzeit-Verlängerungsstudie wurde eine Zunahme der Todesfälle bei Patienten beobachtet, die höhere als die empfohlenen Dosen erhielten. Daher sollten bei pädiatrischen Patienten mit PAH keine höheren als die empfohlenen Dosen angewendet werden (siehe auch Abschnitte 4.2 und 5.1).
Retinitis pigmentosa
Die Sicherheit der Anwendung von Sildenafil wurde bei Patienten mit bekannten erblichen degenerativen Erkrankungen der Netzhaut, wie z Retinitis pigmentosa (eine Minderheit dieser Patienten hat genetische Störungen der retinalen Phosphodiesterasen) und daher wird die Anwendung nicht empfohlen.
Gefäßerweiternde Wirkung
Bei der Verschreibung von Sildenafil sollten Ärzte sorgfältig abwägen, ob die leichten bis mittelschweren gefäßerweiternden Wirkungen von Sildenafil bei Patienten mit bestimmten Grunderkrankungen, z 4.4).
Herz-Kreislauf-Risikofaktoren
In der Zeit nach der Markteinführung von Sildenafil bei männlichen Probanden mit erektiler Dysfunktion wurde über schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt, instabile Angina, plötzlicher Herztod, ventrikuläre Arrhythmien, zerebrovaskuläre Blutungen, vorübergehende ischämische Attacken, Hypertonie und Hypotonie in zeitlicher Assoziation, berichtet. „Anwendung von Sildenafil. Die meisten, aber nicht alle dieser Patienten hatten vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren. Viele Ereignisse wurden während oder kurz nach dem Geschlechtsverkehr und einige kurz nach Sildenafil“ ohne sexuelle Aktivität berichtet. Es ist nicht möglich festzustellen, ob diese Ereignisse in direktem Zusammenhang mit diesen oder anderen Faktoren stehen.
Priapismus
Sildenafil sollte bei Patienten mit anatomischen Deformationen des Penis (z. B. Angulation, Schwellkörperfibrose oder Peyronie-Krankheit) oder bei Patienten mit Erkrankungen, die zu Priapismus prädisponieren können (z. B. Sichelzellenanämie, multiples Myelom oder Leukämie), mit Vorsicht angewendet werden.
Nach der Markteinführung von Sildenafil wurde über verlängerte Erektionen und Priapismus berichtet. Wenn eine Erektion länger als 4 Stunden anhält, sollte der Patient sofort einen Arzt aufsuchen. Wenn Priapismus nicht sofort behandelt wird, kann es zu einer Schädigung des Penisgewebes und einem dauerhaften Verlust des Penis kommen erektile Funktion (siehe Abschnitt 4.8).
Vasookklusive Krisen bei Patienten mit Sichelzellanämie
Sildenafil darf bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie infolge einer Sichelzellenanämie nicht angewendet werden. In einer klinischen Studie wurden bei Patienten, die Revatio einnahmen, häufiger Fälle von vasookklusiven Anfällen berichtet, die einen Krankenhausaufenthalt erforderten, als bei Patienten, die Placebo erhielten, was zu einem vorzeitigen Abbruch dieser Studie führte.
Ereignisse im Zusammenhang mit der visuellen Funktion
Fälle von Sehstörungen wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Sildenafil und anderen PDE5-Hemmern spontan berichtet. Fälle von nicht arteritischer anteriorer ischämischer Optikusneuropathie, einer seltenen Erkrankung, wurden sowohl spontan als auch in einer Beobachtungsstudie im Zusammenhang mit der „Anwendung von Sildenafil und andere PDE5-Hemmer (siehe Abschnitt 4.8). Bei plötzlichen Sehstörungen sollte Revatio sofort abgesetzt und eine alternative Therapie in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.3).
Alphablocker
Bei der Anwendung von Sildenafil an Patienten, die mit einem Alpha-Blocker behandelt werden, ist Vorsicht geboten, da eine gleichzeitige Anwendung bei empfindlichen Personen zu einer symptomatischen Hypotonie führen kann (siehe Abschnitt 4.5). Um die Entwicklung einer posturalen Hypotonie zu minimieren, sollten die Patienten vor Beginn der Behandlung mit Sildenafil mit einer Alpha-Blocker-Behandlung hämodynamisch stabilisiert werden. Ärzte sollten den Patienten raten, was zu tun ist, wenn sie Symptome einer posturalen Hypotonie haben.
Blutungsstörungen
Studien an menschlichen Blutplättchen zeigen, dass Sildenafil die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Natriumnitroprussid verstärkt in vitro. Es liegen keine Informationen zur Sicherheit der Anwendung von Sildenafil bei Patienten mit Blutgerinnungsstörungen oder einem aktiven peptischen Ulkus vor.
Daher sollte Sildenafil diesen Patienten nur nach einer „sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung“ verabreicht werden.
Vitamin-K-Antagonisten
Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie kann zu Beginn der Behandlung mit Sildenafil bei Patienten, die bereits einen Vitamin-K-Antagonisten einnehmen, ein erhöhtes Blutungsrisiko auftreten, insbesondere bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie infolge einer Bindegewebserkrankung.
Venenverschlusskrankheit
Es liegen keine Daten zu Sildenafil bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie in Verbindung mit pulmonaler venookklusiver Erkrankung vor. Es wurden jedoch Fälle von lebensbedrohlichen Lungenödemen unter Anwendung von Vasodilatatoren (hauptsächlich Prostacyclin) bei diesen Patienten berichtet. Sollten bei der Anwendung von Sildenafil bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie Anzeichen eines Lungenödems auftreten, sollte daher die Möglichkeit einer assoziierten venookklusiven Erkrankung in Betracht gezogen werden.
Galaktose-Intoleranz
Lactose-Monohydrat ist im Filmüberzug der Tabletten enthalten. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Anwendung von Sildenafil mit Bosentan
Die Wirksamkeit von Sildenafil bei Patienten, die bereits eine Bosentan-Therapie erhalten, wurde nicht mit Sicherheit nachgewiesen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Gleichzeitige Anwendung mit anderen PDE5-Hemmern
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sildenafil bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen PDE5-Hemmern, einschließlich Viagra, wurde bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie nicht untersucht.
Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Sildenafil
Ausbildung in vitro
Sildenafil wird hauptsächlich durch die Cytochrom-P450 (CYP)-Isoenzyme 3A4 (Hauptweg) und 2C9 (Nebenweg) metabolisiert. Daher können Inhibitoren dieser Isoenzyme die Clearance von Sildenafil verringern und Induktoren dieser Isoenzyme können die Clearance von Sildenafil erhöhen. Dosierungsempfehlungen siehe Abschnitte 4.2 und 4.3.
Ausbildung in vivo
Die gleichzeitige Anwendung von oralem Sildenafil und intravenösem Epoprostenol wurde untersucht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sildenafil bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Behandlungen der pulmonalen arteriellen Hypertonie (z. B. Ambrisentan, Iloprost) wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht, daher ist bei gleichzeitiger Anwendung Vorsicht geboten.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sildenafil bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen PDE-5-Hemmern wurde bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).
Eine populationspharmakokinetische Analyse, die in klinischen Studien zur pulmonalen arteriellen Hypertonie durchgeführt wurde, zeigt eine Verringerung der Sildenafil-Clearance und/oder eine Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit bei gleichzeitiger Verabreichung mit CYP3A4-Substraten und nach Kombination von CYP3A4-Substraten mit Betablockern. Dies waren die einzigen Faktoren mit einem statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sildenafil bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie. Die Sildenafil-Exposition war bei Patienten, die CYP3A4-Substrate und CYP3A4-Substrate plus Betablocker erhielten, um 43 % bzw. 66 % höher als bei Patienten, die diese Wirkstoffklassen nicht erhielten die Exposition, die mit der dreimal täglichen Dosis von 20 mg erreicht wurde.Dieser Konzentrationsbereich entspricht dem Anstieg der Sildenafil-Exposition, der in Interaktionsstudien beobachtet wurde, die speziell mit CYP3A4-Inhibitoren durchgeführt wurden (mit Ausnahme der stärksten der CYP3A4-Inhibitoren, z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir).
Induktoren von CYP3A4 scheinen einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sildenafil bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie zu haben, was in der Wechselwirkungsstudie bestätigt wurde in vivo mit Bosentan, einem CYP3A4-Induktor, durchgeführt.
Gleichzeitige Anwendung von Bosentan (mittlerer Induktor von CYP3A4, CYP2C9 und möglicherweise auch CYP2C19) 125 mg zweimal täglich und Sildenafil 80 mg dreimal täglich (at Gleichgewichtszustand), die an gesunden Freiwilligen an 6 Tagen durchgeführt wurde, führte zu einer 63%igen Verringerung der AUC von Sildenafil.Eine populationspharmakokinetische Analyse der Sildenafil-Daten bei erwachsenen PAH-Patienten in klinischen Studien einschließlich einer 12-wöchigen Studie zur Bewertung der „Wirksamkeit und Sicherheit von oral Sildenafil 20 mg dreimal täglich zusätzlich zu einer stabilen Bosentan-Dosis (62,5 mg – 125 mg zweimal täglich) zeigte bei gleichzeitiger Anwendung eine Verringerung der Sildenafil-Exposition, ähnlich wie bei gesunden Probanden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Die Wirksamkeit von Sildenafil sollte bei Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut und Rifampicin anwenden, engmaschig überwacht werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir, einem HIV-Proteasehemmer und einem hochspezifischen Cytochrom-P450-Hemmer, im Steady State (500 mg zweimal täglich) und Sildenafil (100 mg Einzeldosis) führte zu einem Anstieg von 300 % (4-fach) Sildenafil Cmax und eine 1.000 % (11-fache) Erhöhung der Sildenafil-AUC im Plasma. Nach 24 Stunden lagen die Sildenafil-Plasmaspiegel immer noch bei etwa 200 ng/ml, verglichen mit etwa 5 ng/ml, die bei alleiniger Gabe von Sildenafil nachgewiesen wurden. Dieses Ergebnis steht im Einklang mit den deutliche Wirkungen von Ritonavir auf ein breites Spektrum von Cytochrom-P450-Substraten Aufgrund dieser pharmakokinetischen Ergebnisse ist die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil und Ritonavir bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Die gleichzeitige Steady-State-Gabe (1200 mg dreimal täglich) von Saquinavir, einem HIV-Protease- und CYP3A4-Inhibitor, und Sildenafil (100 mg Einzeldosis) führte zu einem Anstieg der Cmax von Sildenafil um 140 % und der AUC . von Sildenafil um 210 % Sildenafil veränderte die Pharmakokinetik von Saquinavir nicht. Dosierungsempfehlungen siehe Abschnitt 4.2.
Wenn eine Einzeldosis von 100 mg Sildenafil zusammen mit Erythromycin, einem mäßigen CYP3A4-Inhibitor, im Steady State (500 mg zweimal täglich über 5 Tage) verabreicht wurde, kam es zu einem Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Sildenafil (AUC) um 182%. Dosierungsempfehlungen siehe Abschnitt 4.2. Bei gesunden männlichen Probanden zeigte Azithromycin (500 mg/Tag für 3 Tage) keine Wirkung auf AUC, Cmax, Tmax, Eliminationskonstante oder Halbwertszeit von Sildenafil oder seinem zirkulierenden Hauptmetaboliten. Es ist keine Anpassung des zirkulierenden Metaboliten erforderlich Dosierung: Die gleichzeitige Anwendung von Cimetidin (800 mg), einem Cytochrom-P450-Inhibitor und einem unspezifischen CYP3A4-Inhibitor, und Sildenafil (50 mg) bei gesunden Probanden führte zu einem 56-prozentigen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Sildenafil.
Es wird erwartet, dass die stärkeren CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol und Itraconazol ähnliche Wirkungen wie Ritonavir haben (siehe Abschnitt 4.3). Inhibitoren wie Saquinavir oder Erythromycin, wobei von einer 7-fachen Erhöhung der Arzneimittelexposition ausgegangen wird. Daher werden Dosisanpassungen empfohlen, wenn CYP3A4-Inhibitoren verwendet werden (siehe Abschnitt 4.2).
Eine populationspharmakokinetische Analyse bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie deutete darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe von Betablockern und CYP3A4-Substraten zu einer weiteren Erhöhung der Sildenafil-Exposition im Vergleich zur alleinigen Gabe von CYP3A4-Substraten führen kann.
Grapefruitsaft ist ein schwacher CYP3A4-Inhibitor des Darmwandstoffwechsels und kann daher zu einem leichten Anstieg der Sildenafil-Plasmaspiegel führen. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil und Grapefruitsaft wird jedoch nicht empfohlen.
Die Gabe einer Einzeldosis von Antacida (Magnesiumhydroxid/Aluminiumhydroxid) veränderte die Bioverfügbarkeit von Sildenafil nicht.
Die gleichzeitige Anwendung von oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol 30 Mikrogramm und Levonorgestrel 150 Mikrogramm) veränderte die Pharmakokinetik von Sildenafil nicht.
Nicorandil ist ein Hybrid, der als Nitrat und als Medikament wirkt, das Kaliumkanäle aktiviert. Als Nitrat kann es bei gleichzeitiger Anwendung mit Sildenafil schwerwiegende Wechselwirkungen verursachen (siehe Abschnitt 4.3).
Auswirkungen von Sildenafil auf andere Arzneimittel
Ausbildung in vitro
Sildenafil ist ein schwacher Inhibitor der Cytochrom-P450-Isoenzyme: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 (IC50 > 150 μM).
Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen zwischen Sildenafil und unspezifischen Phosphodiesterase-Hemmern wie Theophyllin oder Dipyridamol vor.
Ausbildung in vivo
Bei gleichzeitiger Anwendung von Sildenafil (50 mg) mit Tolbutamid (250 mg) oder Warfarin (40 mg), die beide über CYP2C9 metabolisiert werden, wurden keine signifikanten Wechselwirkungen beobachtet.
Sildenafil hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Atorvastatin-Exposition (11 % Anstieg der AUC), was darauf hindeutet, dass Sildenafil keine klinisch relevante Wirkung auf CYP3A4 hat. Zwischen Sildenafil (100 mg Einzeldosis) und Acenocoumarol wurden keine Wechselwirkungen beobachtet.
Sildenafil (50 mg) verstärkte die durch Acetylsalicylsäure (150 mg) verursachte Verlängerung der Blutungszeit nicht.
Sildenafil (50 mg) verstärkte die blutdrucksenkende Wirkung von Alkohol bei gesunden Probanden mit einem maximalen Blutalkoholspiegel von durchschnittlich 80 mg/dl nicht.
In einer Studie an gesunden Freiwilligen führte Sildenafil im Steady State (80 mg dreimal täglich) zu einem 50-prozentigen Anstieg der AUC von Bosentan (125 mg zweimal täglich). - 125 mg zweimal täglich) zeigte einen Anstieg (20 % (95 % KI: 9,8 - 30,8) der AUC von Bosentan bei gleichzeitiger Anwendung mit Sildenafil im Steady State (20 mg dreimal täglich)), der geringer ist als bei gesunden Freiwilligen bei gleichzeitiger Anwendung mit Sildenafil 80 mg dreimal täglich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
In einer spezifischen Wechselwirkungsstudie, in der Sildenafil (100 mg) zusammen mit Amlodipin bei hypertensiven Patienten verabreicht wurde, betrug die zusätzliche Senkung des systolischen Blutdrucks in Rückenlage 8 mmHg. Die entsprechende zusätzliche Senkung des diastolischen Blutdrucks in Rückenlage betrug 7 mmHg Diese zusätzlichen Blutdrucksenkungen waren vergleichbar mit denen, die bei alleiniger Gabe von Sildenafil an gesunde Freiwillige beobachtet wurden.
In drei spezifischen Wechselwirkungsstudien wurden der Alpha-Blocker Doxazosin (4 mg und 8 mg) und Sildenafil (25 mg, 50 mg oder 100 mg) bei Patienten mit durch die Therapie stabilisierter benigner Prostatahypertrophie (BPH) gleichzeitig verabreicht. zusätzliche mittlere Senkungen des systolischen und diastolischen Blutdrucks in Rückenlage von 7/7 mmHg, 9/5 mmHg bzw. 8/4 mmHg und mittlere zusätzliche Senkungen des Blutdrucks im Stehen wurden beobachtet mmHg und 4/5 mmHg Bei gleichzeitiger Gabe von Sildenafil und Doxazosin bei Patienten, die sich unter einer Doxazosin-Therapie stabilisiert hatten, gab es seltene Berichte über symptomatische posturale Hypotonie bei Patienten.
Diese Fälle umfassten Schwindel und Benommenheit, jedoch keine Synkope. Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil mit Alpha-Blockern bei behandelten Patienten kann bei empfindlichen Personen zu einer symptomatischen Hypotonie führen (siehe Abschnitt 4.4).
Sildenafil (100 mg Einzeldosis) veränderte die Steady-State-Pharmakokinetik des HIV-Protease-Inhibitors Saquinavir, der ein Substrat/Inhibitor von CYP3A4 ist, nicht.
In Übereinstimmung mit den nachgewiesenen Wirkungen auf den Stickoxid-/cGMP-Pfad (siehe Abschnitt 5.1) wurde beobachtet, dass Sildenafil die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten verstärkt, und daher ist die gleichzeitige Anwendung mit Stickoxid-Donatoren oder Nitraten in jeglicher Form kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). .
Riociguat: Präklinische Studien haben eine additive systemische blutdrucksenkende Wirkung gezeigt, wenn PDE5-Hemmer mit Riociguat kombiniert wurden. Klinische Studien haben gezeigt, dass Riociguat die blutdrucksenkende Wirkung von PDE5-Hemmern verstärkt.Es gab keine Hinweise auf eine günstige klinische Wirkung der Kombination in der untersuchten Population. Die gleichzeitige Anwendung von Riociguat mit PDE5-Hemmern, einschließlich Sildenafil, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Sildenafil hatte keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Plasmaspiegel oraler Kontrazeptiva (Ethinylöstradiol 30 µg und Levonorgestrel 150 µg).
Kinder und Jugendliche
Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter und Verhütung bei Männern und Frauen
Aufgrund fehlender Daten zu den Wirkungen von Revatio bei schwangeren Frauen wird Revatio nicht für Frauen im gebärfähigen Alter empfohlen, es sei denn, sie wenden gleichzeitig angemessene empfängnisverhütende Maßnahmen an.
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Sildenafil bei Schwangeren vor.Tierstudien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft und embryonale/fetale Entwicklung.Tierstudien zeigten Toxizität auf die postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).
Aufgrund fehlender Daten sollte Revatio bei Schwangeren nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich.
Fütterungszeit
Es ist nicht bekannt, ob Sildenafil in die Muttermilch übergeht. Revatio darf stillenden Frauen nicht verabreicht werden.
Fruchtbarkeit
Basierend auf den konventionellen Fertilitätsstudien lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen (siehe Abschnitt 5.3).
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Revatio beeinträchtigt mäßig die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Da in klinischen Studien mit Sildenafil über Schwindel und Sehstörungen berichtet wurde, sollten sich Patienten vor dem Autofahren oder Bedienen von Maschinen bewusst sein, wie sie auf Revatio reagieren.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In der zulassungsrelevanten placebokontrollierten Studie zu Revatio bei pulmonaler arterieller Hypertonie wurden insgesamt 207 Patienten randomisiert und mit Revatio in Dosierungen von 20 mg, 40 mg oder 80 mg dreimal täglich behandelt und 70 Patienten wurden randomisiert Placebo zugeteilt betrug 12 Wochen.Bei Patienten, die mit Sildenafil in Dosen von 20 mg, 40 mg und 80 mg TID behandelt wurden, betrug die Gesamthäufigkeit der Behandlungsabbrüche 2,9 %, 3,0 % bzw. 8,5 % im Vergleich zu 2,9 % unter Placebo in die Zulassungsstudie wurden 259 in eine Langzeit-Erweiterungsstudie aufgenommen.Dosen bis zu 80 mg dreimal täglich verabreicht (4-fache der empfohlenen Dosis von 20 mg), dreimal täglich) und nach 3 Jahren 87 % der 183 Patienten, die sich in der Studienbehandlung befanden, nahmen Revatio 80 mg TID ein.
In einer placebokontrollierten Studie, die mit Revatio als Zusatzbehandlung zu intravenösem Epoprostenol bei pulmonaler arterieller Hypertonie durchgeführt wurde, wurden insgesamt 134 Patienten mit Revatio behandelt (voreingestellte Titration ab 20 mg über 40 mg und dann auf 80 mg, dreimal täglich, je nach Verträglichkeit) und Epoprostenol und 131 Patienten wurden mit Placebo und Epoprostenol behandelt. Die Behandlungsdauer betrug 16 Wochen. Die Gesamthäufigkeit der Behandlungsabbrüche bei den mit Sildenafil/Epoprostenol behandelten Patienten aufgrund von Nebenwirkungen betrug 5,2 % im Vergleich zu 10,7 % bei den mit Placebo/Epoprostenol behandelten Patienten. Zuvor nicht berichtete Nebenwirkungen, die in der Sildenafil/Epoprostenol-Behandlungsgruppe häufiger auftraten, waren okuläre Hyperämie, verschwommenes Sehen, verstopfte Nase, Nachtschweiß, Rückenschmerzen und Mundtrockenheit. Bekannte Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Gesichtsrötung, Schmerzen in den Extremitäten und Ödeme wurden bei mit Sildenafil/Epoprostenol behandelten Patienten häufiger beobachtet als bei mit Placebo/Epoprostenol behandelten Patienten. Von den Probanden, die die Erststudie abgeschlossen hatten, wurden 242 in eine Langzeit-Erweiterungsstudie aufgenommen. Es wurden Dosen bis zu 80 mg TID verabreicht und nach 3 Jahren nahmen 68 % von 133 Patienten, die sich in der Studienbehandlung befanden, Revatio 80 mg TID ein.
In den beiden placebokontrollierten Studien waren die Nebenwirkungen im Allgemeinen leicht bis mittelschwer. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Revatio (Prozentsatz größer oder gleich 10 %) im Vergleich zu Placebo waren Kopfschmerzen, Hitzegefühl, Dyspepsie, Durchfall und Schmerzen in den Extremitäten.
Tabelle der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, die bei > 1 % der mit Revatio behandelten Patienten und häufiger (Unterschied > 1 %) bei Revatio in der zulassungsrelevanten Zulassungsstudie oder den gepoolten Daten für Revatio auftraten, die beide Placebo-kontrollierte Studien zur pulmonalen arteriellen Hypertonie abdeckten, at Dosierungen von 20, 40 oder 80 mg TID, sind in der folgenden Tabelle nach Klasse und Häufigkeit gruppiert (sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Erfahrungsberichte nach Markteinführung sind in Kursivschrift aufgeführt.
* Diese unerwünschten Ereignisse/Reaktionen wurden bei Patienten berichtet, die Sildenafil wegen männlicher erektiler Dysfunktion (DEM) erhielten.
Kinder und Jugendliche
In der placebokontrollierten Studie zu Revatio bei Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurden insgesamt 174 Patienten dreimal täglich mit niedrig dosierten Revatio-Schemata behandelt (10 mg bei Patienten > 20 kg; keine Patienten ≤ 20 kg .). erhielt die niedrige Dosis), mittel (10 mg bei Patienten 8-20 kg; 20 mg bei Patienten ≥ 20-45 kg; 40 mg bei Patienten > 45 kg) oder hoch (20 mg bei Patienten ≥ 8-20 kg; 40 mg bei Patienten 20-45 kg; 80 mg bei Patienten > 45 kg) und 60 wurden mit Placebo behandelt.
Das in dieser pädiatrischen Studie beobachtete Nebenwirkungsprofil stimmte im Allgemeinen mit dem von Erwachsenen überein (siehe Tabelle oben). Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (mit einer Häufigkeit von ≥ 1 %) bei Patienten, die mit Revatio (kombinierte Dosen) behandelt wurden, und mit einer Häufigkeit von > 1 % bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, waren Fieber, Infektionen der oberen Atemwege (jeweils 11,5%), Erbrechen ( 10,9 %), verstärkte Erektion (einschließlich spontaner Peniserektionen bei Männern) (9,0 %), Übelkeit, Bronchitis (jeweils 4,6 %), Pharyngitis (4,0 %), Rhinorrhoe (3,4 %) und Pneumonie, Rhinitis (jeweils 2,9 %).
Von den 234 pädiatrischen Patienten, die in der placebokontrollierten Kurzzeitstudie behandelt wurden, nahmen 220 an der Langzeitverlängerungsstudie teil. Patienten, die eine aktive Sildenafil-Therapie erhielten, setzten das gleiche Behandlungsschema fort, während diejenigen in der Placebo-Gruppe in der Kurzzeitstudie auf eine Sildenafil-Behandlung randomisiert wurden. Die am häufigsten während der Dauer der Kurz- und Langzeitstudien berichteten Nebenwirkungen waren im Allgemeinen denen der Kurzzeitstudie ähnlich. Nebenwirkungen, die bei > 10 % von 229 mit Sildenafil behandelten Studienteilnehmern (Gruppe mit kombinierter Dosis, einschließlich 9 Patienten, die die Langzeitstudie nicht fortgesetzt hatten) berichtet wurden, waren: Infektionen der oberen Atemwege (31 %), Kopfschmerzen (26 %), Erbrechen ( 22%), Bronchitis (20%), Pharyngitis (18%), Fieber (17%), Durchfall (15%), Grippe und Epistaxis (je 12%). Die meisten dieser Nebenwirkungen wurden als leicht bis mittelschwer eingestuft.
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 94 (41%) der 229 Patienten, die Sildenafil erhielten, berichtet. Von den 94 Studienteilnehmern, die über ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis berichteten, befanden sich 14/55 Studienteilnehmer (25,5%) in der Niedrigdosisgruppe, 35/74 Studienteilnehmer (47,3%) in der mittleren Dosisgruppe und 45/100 Studienteilnehmer (45 %) in der Hochdosisgruppe Dosisgruppe an. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, die mit einer Häufigkeit von ≥ 1 % bei Patienten berichtet wurden, die Sildenafil (kombinierte Dosen) erhielten, waren: Lungenentzündung (7,4 %), Herzinsuffizienz, pulmonale Hypertonie (jeweils 5,2 %), Infektionen der oberen Atemwege (3,1 %), rechts Ventrikelversagen, Gastroenteritis (je 2,6%), Synkope, Bronchitis, Bronchopneumonie, pulmonal-arterielle Hypertonie (je 2,2%), Brustschmerzen, Karies (je 1,7%), kardiogener Schock, virale Gastroenteritis, Harnwegsinfektionen (je 1,3%) .
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden als behandlungsbedingt angesehen: Enterokolitis, Krampfanfälle, Überempfindlichkeit, Stridor, Hypoxie, Innenohrschwerhörigkeit und ventrikuläre Arrhythmie.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung von vermuteten Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden.
04.9 Überdosierung
In Studien an Freiwilligen mit Einzeldosen von bis zu 800 mg waren die Nebenwirkungen ähnlich wie bei niedrigeren Dosen, jedoch waren die Inzidenzrate und der Schweregrad der Ereignisse erhöht. Bei Einzeldosen von 200 mg nahm die Häufigkeit von Nebenwirkungen (Kopfschmerzen, Hitzegefühl, Schwindel, Dyspepsie, verstopfte Nase und Sehstörungen) zu.
Im Falle einer Überdosierung sollten die notwendigen unterstützenden Standardmaßnahmen ergriffen werden.
Hämodialyse beschleunigt die renale Clearance nicht, da Sildenafil stark an Plasmaproteine gebunden ist und nicht mit dem Urin ausgeschieden wird.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Urologische Arzneimittel, Arzneimittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion, ATC-Code: G04B E03
Wirkmechanismus
Sildenafil ist ein potenter selektiver Inhibitor der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5), des Enzyms, das für den Abbau von cGMP verantwortlich ist.Zusätzlich zum Vorhandensein dieses Enzyms im Körper des Penis ist PDE5 auch in der glatten Muskulatur vorhanden der Gefäße Sildenafil erhöht daher das cGMP in den glatten Muskelzellen der Lungengefäße, was zu einer Entspannung führt.Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie kann dies zu einer Vasodilatation des pulmonalen Gefäßbetts und in geringerem Maße zu einer Vasodilatation des systemischen Kreislaufs führen.
Pharmakodynamische Wirkungen
Studien in vitro zeigten, dass Sildenafil eine Selektivität für PDE5 besitzt. Seine Wirkung ist bei PDE5 höher als bei anderen Phosphodiesterasen. Es hat eine 10-mal höhere Selektivität als die von PDE6, die an der Phototransduktion der Netzhaut beteiligt ist. Es hat eine 80-mal höhere Selektivität als die für PDE1 und über 700-mal für PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 und 11. Insbesondere ist die Selektivität von Sildenafil für PDE5 4.000-mal höher als die für PDE3, die spezifisches cAMP-Phosphodiesterase-Isoenzym, das an der Kontrolle der Herzkontraktilität beteiligt ist.
Sildenafil verursacht einen leichten und vorübergehenden Abfall des systemischen Blutdrucks, der sich in den meisten Fällen nicht in klinischen Wirkungen niederschlägt. Nach chronischer Gabe von dreimal täglich 80 mg bei Patienten mit systemischer Hypertonie ergab sich eine mittlere Veränderung des systolischen und diastolischen Drucks gegenüber dem Ausgangswert um 9,4 mmHg bzw. 9,1 mmHg. Nach chronischer Gabe von dreimal täglich 80 mg bei Patienten mit pulmonaler arterielle Hypertonie geringfügige Auswirkungen einer Blutdrucksenkung (eine Senkung sowohl des systolischen als auch des diastolischen Blutdrucks um 2 mmHg) wurden beobachtet Bei der empfohlenen Dosis von 20 mg dreimal täglich wurde keine Senkung des systolischen oder diastolischen Blutdrucks beobachtet.
Die Gabe von oralen Einzeldosen von Sildenafil von bis zu 100 mg an gesunde Probanden hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf das EKG Nach chronischer Gabe von 80 mg dreimal täglich bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf das EKG berichtet.
In einer Studie über die hämodynamischen Wirkungen einer oralen Einzeldosis von 100 mg Sildenafil bei 14 Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit (Koronare Herzkrankheit, CAD) (Stenose von mindestens einer "Koronararterie> 70%), mittlere systolische und diastolische Ruheblutdruckwerte um 7% bzw. 6% gegenüber dem Ausgangswert gesenkt. Der mittlere systolische Lungendruck sank um 9% Sildenafil änderte sich nicht Herzzeitvolumen und beeinträchtigte die Blutzirkulation durch stenotische Koronararterien nicht.
Bei einigen Probanden wurden mit Hilfe des Farnsworth-Munsell 100 HUE-Tests eine "Stunde nach der Verabreichung einer 100-mg-Dosis leichte und vorübergehende Veränderungen der Farbwahrnehmung (blau / grün) ohne erkennbare Auswirkungen festgestellt. 2 Stunden nach" Verwaltung. Es wird angenommen, dass der dieser Veränderung der Farbwahrnehmung zugrunde liegende Mechanismus mit der Hemmung von PDE6 zusammenhängt, die an der Phototransduktionskaskade in der Netzhaut beteiligt ist. Sildenafil verändert weder die Sehschärfe noch den Farbsinn.In einer placebokontrollierten Studie mit einer kleinen Anzahl von Patienten (n = 9) mit dokumentierter altersbedingter Makuladegeneration im Frühstadium zeigte die Anwendung von Sildenafil (Einzeldosis 100 mg) keine klinisch signifikante Veränderungen der durchgeführten Sehtests (Sehschärfe, Amsler-Absehen, Farbwahrnehmung mit Ampelsimulation, Humphrey-Perimetrie und Photostress).
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH)
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde an 278 Patienten mit primärer pulmonaler arterieller Hypertonie, pulmonaler arterieller Hypertonie im Zusammenhang mit einer Bindegewebserkrankung und pulmonaler arterieller Hypertonie nach chirurgischer Reparatur angeborener Herzläsionen durchgeführt : Placebo, Sildenafil 20 mg, Sildenafil 40 mg oder Sildenafil 80 mg, dreimal täglich. Von den 278 randomisierten Patienten erhielten 277 mindestens eine Dosis des Studienmedikaments. Die Studienpopulation bestand aus 68 (25 %) Männern und 209 ( 75%) Frauen mit einem Durchschnittsalter von 49 Jahren (Spanne: 18-81 Jahre) und einer 6-minütigen Distanzmessung an der Basislinie zwischen 100 und 450 Metern (einschließlich) (Durchschnitt = 344 Meter). Bei 175 Patienten (63 %) wurde eine primäre pulmonale Hypertonie diagnostiziert, bei 84 Patienten (30 %) eine pulmonale arterielle Hypertonie mit Bindegewebserkrankung und bei 18 Patienten (7 %) eine pulmonale arterielle Hypertonie nach einer Operation zur Reparation angeborener Herzfehlbildungen . Die meisten Patienten befanden sich in der WHO-Funktionsklasse II (107/277; 39 %) oder III (160/277; 58 %) mit einer mittleren Gehstrecke in 6 Minuten zu Studienbeginn von 378 bzw. 326 Metern; weniger Patienten waren Klasse I (1/277; 0,4%) oder IV (9/277; 3%). Patienten mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion linker Ventrikel
Sildenafil (oder Placebo) wurde der Hintergrundtherapie der Patienten hinzugefügt, die eine Kombination aus Antikoagulanzien, Digoxin, Kalziumkanalblockern, Diuretika oder Sauerstoff hätte umfassen können. Die Anwendung von Prostacyclin, Prostacyclin-Analoga und Endothelin-Rezeptor-Antagonisten als Zusatztherapie war nicht erlaubt und auch die Zugabe von Arginin war nicht erlaubt.Patienten, die auf eine vorangegangene Behandlung mit Bosentan nicht ansprachen, wurden von der Studie ausgeschlossen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) nach 12 Wochen. In allen 3. mit Sildenafil behandelten Gruppen wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der 6MWD im Vergleich zu Placebo beobachtet. Die placebokorrigierten Erhöhungen der 6MWD betrugen 45 Meter (p
Bei Analyse nach WHO-Funktionsklasse wurde in der 20-mg-Dosisgruppe ein statistisch signifikanter Anstieg der 6MWD beobachtet. Für Klasse II und III wurden placebokorrigierte Zunahmen von 49 Metern (p = 0,0007) bzw. 45 Metern (p = 0,0031) beobachtet.
Die Verbesserung der 6MWD war nach 4-wöchiger Behandlung offensichtlich und dieser Effekt hielt in den Wochen 8 und 12 an. Die Ergebnisse waren im Allgemeinen konsistent in den Untergruppen basierend auf Ätiologie (primäre pulmonale arterielle Hypertonie und assoziiert mit Bindegewebserkrankung), WHO-Funktionsklasse, Geschlecht , Rasse, geografisches Gebiet, mittlerer Lungenarteriendruck (mittlerer pulmonalarterieller Druck - mPAP) und pulmonaler Gefäßwiderstandsindex (Lungengefäßwiderstandsindex - PVRI).
Patienten mit allen Sildenafil-Dosen erzielten im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, eine statistisch signifikante Verringerung des mittleren pulmonalarteriellen Drucks (mPAP) und des pulmonalen Gefäßwiderstands (PVR). Die Auswirkungen einer placebokorrigierten Behandlung auf mPAP waren - 2,7 mmHg (p = 0,04), - 3,0 mmHg (p = 0,01) und - 5,1 mmHg (p
Ein größerer Anteil der Patienten, die jede der Sildenafil-Dosen erhielten (d. h. 28 %, 36 % und 42 % der Patienten, die Sildenafil in Dosen von 20 mg, 40 mg bzw. 80 mg TID einnahmen) zeigte eine Verbesserung auf mindestens eine WHO-Funktionsklasse nach 12 Wochen, verglichen mit Placebo (7%). Die jeweiligen Odds Ratios betrugen 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) und 5,75 (p
Langzeitüberlebensdaten in der naiven Population
Patienten, die in die Zulassungsstudie aufgenommen wurden, konnten an einer offenen Langzeit-Verlängerungsstudie teilnehmen. Nach 3 Jahren nahmen 87% der Patienten eine Dosis von 80 mg TID ein.In der Hauptstudie wurden insgesamt 207 Patienten mit Revatio behandelt und ihr Langzeitüberleben wurde für mindestens 3 Jahre bewertet.In dieser Population wurde Kaplan -Die Meier-Überlebensschätzungen nach 1, 2 und 3 Jahren betrugen 96 %, 91 % bzw. 82 %. Bei Patienten mit WHO-Funktionsklasse II zu Studienbeginn betrug das Überleben nach 1, 2 und 3 Jahren 99 %, 91 % und 84 % bzw. bei Patienten mit WHO-Funktionsklasse III zu Studienbeginn 94 %, 90 % bzw. 81 %.
Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (bei Anwendung von Revatio in Kombination mit Epoprostenol)
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde an 267 Patienten mit intravenöser Epoprostenol-stabilisierter pulmonaler arterieller Hypertonie durchgeführt.Zu den Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie gehörten solche mit primärer pulmonaler arterieller Hypertonie (212/267; 79 %) und mit pulmonaler arterieller Hypertonie assoziiert mit Bindegewebserkrankung (55/267; 21 %), die meisten Patienten waren der WHO-Funktionsklasse II (68/267; 26 %) oder III (175/267; 66 %) zugeordnet, einige Patienten waren der Funktionsklasse I (3/ 267; 1 %) oder IV (16/267; 6 %) zu Studienbeginn; für eine kleine Anzahl von Patienten (5/267; 2 %) wurde die WHO-Funktionsklasse nicht angegeben.
Bei intravenöser Anwendung in Kombination mit Epoprostenol wurden die Patienten randomisiert einer Placebo- oder Sildenafil-Behandlung (mit einer vorgegebenen Titration beginnend bei 20 mg und ansteigend auf 40 mg bis zu 80 mg, dreimal täglich, je nach Verträglichkeit) zugeteilt.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 16 im 6-Minuten-Gehstrecke-Test.Es gab einen statistisch signifikanten klinischen Nutzen von Sildenafil gegenüber Placebo bei einer 6-Minuten-Gehstrecke.Placebo-korrigierter mittlerer Anstieg über eine Strecke von 26 Meter wurde zugunsten von Sildenafil beobachtet (95%-KI: 10,8; 41,2) (p = 0,0009) Bei Patienten mit einer Ausgangs-Gehstrecke ≥ 325 Meter betrug der Behandlungseffekt 38,4 Meter zugunsten von Sildenafil; für Patienten mit einer zu Beginn zurückgelegten Strecke
Mit Sildenafil behandelte Patienten erreichten eine statistisch signifikante Senkung des mittleren pulmonalen Blutdrucks (mPAP) im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Ein Placebo-korrigierter mittlerer Behandlungseffekt von -3,9 mmHg wurde zugunsten von Sildenafil beobachtet (95%-KI: -5,7; -2,1) (p = 0,00003) Ein sekundärer Endpunkt ist die Angabe der Zeit bis zur klinischen Verschlechterung, definiert als die Zeit von Randomisierung auf den Beginn des ersten Ereignisses einer klinischen Verschlechterung (Tod, Lungentransplantation, Beginn einer Bosentan-Therapie oder klinische Verschlechterung, die eine Modifikation der Epoprostenol-Therapie erfordert). Die Behandlung mit Sildenafil verlängerte die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung der pulmonalen arteriellen Hypertonie im Vergleich zu Placebo signifikant (p = 0,0074). Klinische Verschlechterungen traten bei 23 Patienten in der Placebo-Gruppe (17,6%) auf, verglichen mit 8 Patienten in der Sildenafil-Behandlungsgruppe (6,0 .). %).
Langzeitüberlebensdaten in der Hintergrundstudie mit Epoprostenol
Patienten, die in die Epoprostenol-Add-on-Therapie-Studie aufgenommen wurden, waren für die Teilnahme an einer offenen Langzeit-Verlängerungsstudie geeignet. Nach 3 Jahren nahmen 68 % der Patienten eine Dosis von 80 mg TID ein. Insgesamt wurden 134 Patienten behandelt mit Revatio in der ersten Studie und ihr Langzeitüberleben wurde für mindestens 3 Jahre bewertet.In dieser Population betrugen die Kaplan-Meier-Überlebensschätzungen für 1, 2 und 3 Jahre 92 % bzw. 81 % bzw. 74 % .
Wirksamkeit und Sicherheit bei erwachsenen Patienten mit PAH (Anwendung in Kombination mit Bosentan)
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde an 103 klinisch stabilen Patienten mit PAH (WHO-Funktionsklasse II und III) durchgeführt, die seit mindestens drei Monaten Bosentan erhielten.Zu den Patienten mit PAH gehörten Patienten mit PAH Die Patienten wurden randomisiert entweder Placebo oder Sildenafil (20 mg dreimal täglich) in Kombination mit Bosentan (62,5-125 mg zweimal täglich) zugeteilt.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine Veränderung der 6MWD gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12. Die Ergebnisse zeigen, dass zwischen Sildenafil (20 mg dreimal täglich) und Placebo (13, 62 m (95 %-KI: -3,89 bis 31,12) bzw. 14,08 m (95%-KI: -1,78 bis 29,95).
Unterschiede in der 6MWD wurden zwischen Patienten mit primärer PAH und Patienten mit PAH im Zusammenhang mit einer Bindegewebserkrankung beobachtet. Bei Patienten mit primärer PAH (67 Patienten) betrugen die mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert 26,39 m (95%-KI: 10,70 bis 42,08) bzw. 11,84 m (95%-KI: -8,83 bis 32,52) für die Sildenafil- bzw. Placebo-Gruppe. Bei Patienten mit PAH im Zusammenhang mit einer Bindegewebserkrankung (36 Patienten) betrugen die mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert jedoch -18,32 m (95%-KI: -65,66 bis 29,02) und 17,50 m (95%-KI: -9,41 bis 44,41), für die Sildenafil- und die Placebo-Gruppe.
Insgesamt waren die Nebenwirkungen in den beiden Behandlungsgruppen (Sildenafil plus Bosentan vs. Bosentan allein) im Allgemeinen ähnlich und stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Sildenafil als Monotherapie überein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Kinder und Jugendliche
Insgesamt 234 Probanden im Alter von 1 bis 17 Jahren wurden in einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie mit variabler Dosis behandelt. Die Probanden (38 % männlich und 62 % weiblich) hatten ein Körpergewicht ≥ 8 kg und hatten eine primäre pulmonale Hypertonie (PPH) [33 %] oder eine pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) als Folge einer angeborenen Herzkrankheit [systemisch-pulmonaler Shunt 37 % , chirurgische Reparatur 30%]. In dieser Studie waren 63 von 234 Patienten (27 %) alt und 171 von 234 Patienten (73 %) waren 7 Jahre oder älter (niedrige Dosis Sildenafil = 40; mittlere Dosis = 38; und hohe Dosis = 49; Placebo = 44). . Die meisten Patienten gehörten zu Studienbeginn der WHO-Funktionsklasse I (75/234; 32 %) oder Klasse II (120/234; 51 %) an, weniger Patienten gehörten zu Klasse III (35/234; 15 %) oder Klasse IV (1/ 234; 0,4%); bei einigen Patienten (3/234; 1,3%), war die WHO-Funktionsklasse nicht bekannt.
Die Patienten hatten nie eine spezifische Therapie für PAH erhalten, und die Verwendung von Prostacyclin, Prostacyclin-Analoga und Endothelin-Rezeptor-Antagonisten war in der Studie nicht erlaubt, ebenso wenig eine Supplementation mit Arginin, Nitraten, Alpha-Blockern und potenten Inhibitoren von CYP450 3A4 Ziel der Studie war es, die Wirksamkeit einer 16-wöchigen chronischen oralen Sildenafil-Behandlung bei pädiatrischen Patienten zu bewerten, um die körperliche Leistungsfähigkeit zu verbessern, so der Test.
Herz-Lungen-Übung (Herz-Lungen-Belastungstest, CPET) bei Patienten, die sich ausreichend entwickelt hatten, um eine Testung zu ermöglichen (n = 115). Sekundäre Endpunkte waren hämodynamische Überwachung, Symptombewertung, WHO-Funktionsklasse, Hintergrundbehandlungsänderungen und Lebensqualitätsmessungen.
Die Probanden wurden in eine von drei Sildenafil-Behandlungsgruppen aufgeteilt: Sie erhielten Revatio dreimal täglich in niedrigen (10 mg), mittleren (10–40 mg) oder hohen (20–80 mg) Dosen oder Placebo. Die tatsächlich in einer Gruppe verabreichten Dosen waren vom Körpergewicht abhängig (siehe Abschnitt 4.8). Der Anteil der Patienten, die zu Studienbeginn mit unterstützenden Arzneimitteln (Antikoagulanzien, Digoxin, Kalziumkanalblocker, Diuretika und/oder Sauerstoff) behandelt wurden, war in der Gruppe mit Sildenafil-Kombinationsbehandlung (47,7%) und in der mit Placebo behandelten Gruppe (41,7%) ähnlich.
Der primäre Endpunkt war die Placebo-korrigierte prozentuale Veränderung des Spitzen-VO2 vom Ausgangswert bis Woche 16, basierend auf dem CPET in den kombinierten Dosisgruppen (Tabelle 2). Insgesamt 106 von 234 Patienten (45 %), darunter Kinder ≥ 7 Jahre volljährig, die sich ausreichend entwickelt haben, um eine Prüfung zu ermöglichen. Der konsumierte Sauerstoff der Kinder (VO2) war in allen Sildenafil-Behandlungsgruppen vergleichbar (17,37 bis 18,03 ml / kg / min) und etwas höher für die Placebo-Behandlungsgruppe (20,02 ml / kg / min). Die Ergebnisse der Hauptanalyse (kombinierte Dosisgruppen versus Placebo) waren statistisch nicht signifikant (p = 0,056) (siehe Tabelle 2) Der geschätzte Unterschied zwischen der mittleren Dosis von Sildenafil und Placebo betrug 11,33 % (95 % KI: 1,72 bis 20,94 .). ) (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Placebo-korrigierte prozentuale Änderung des Spitzen-VO2 gegenüber dem Ausgangswert nach aktiven Behandlungsgruppen
n = 29 für die Placebogruppe
Schätzungen basierend auf ANCOVA mit Anpassungen für VO2-Kovariaten, Peak-Baseline, Ätiologie und Körpergewichtsgruppen
Beim pulmonalen Gefäßwiderstandsindex wurden dosisabhängige Verbesserungen beobachtet (Lungengefäßwiderstandsindex, PVRI) und der mittlere pulmonalarterielle Druck (mittlerer pulmonalarterieller Druck, mPAP). Die Gruppe mit mittlerer und hoher Sildenafil-Dosis zeigte beide eine Verringerung des PVRI im Vergleich zu Placebo von 18 % (95 %-KI: 2 % bis 32 %) bzw. 27 % (95 %-KI: 14 % bis 39 %) ; während die Niedrigdosisgruppe keinen signifikanten Unterschied im Vergleich zu Placebo zeigte (2 % Unterschied). Die Gruppe mit mittlerer und hoher Sildenafil-Dosis zeigte Veränderungen des mPAP gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo von -3,5 mmHg (95 % KI: -8,9; 1,9) bzw. -7,3 mmHg (95 % IK: -12,4; -2,1); während die Gruppe mit niedriger Dosis einen kleinen Unterschied zu Placebo aufwies (Unterschied von 1,6 mmHg). Beim Herzindex wurden in allen drei Sildenafil-Gruppen im Vergleich zu Placebo Verbesserungen beobachtet, 10 %, 4 % bzw. 15 % für die Gruppe mit niedriger, mittlerer und hoher Dosis.
Signifikante Verbesserungen der Funktionsklasse wurden nur bei Patienten mit hoher Sildenafil-Dosis im Vergleich zu Placebo gezeigt. Die Odds Ratio für die Gruppe mit niedriger, mittlerer und hoher Sildenafil-Dosis im Vergleich zu Placebo betrug 0,6 (95 %-KI: 0,18, 2,01), 2,25 (95 %-KI: 0,75, 6). , 69) und 4,52 (95 %-KI: 1,56; 13,10).
Daten der Langzeitverlängerungsstudie
Von den 234 pädiatrischen Patienten, die in der placebokontrollierten Kurzzeitstudie behandelt wurden, nahmen 220 an der Langzeitverlängerungsstudie teil. Probanden, die in der Kurzzeitstudie der Placebogruppe zugeteilt wurden, wurden erneut randomisiert einer Behandlung mit Sildenafil zugeteilt; Personen mit einem Gewicht von ≤ 20 kg wurden in die mittlere oder hohe Dosisgruppe (1: 1) aufgenommen, während Personen mit einem Gewicht von > 20 kg in die niedrige, mittlere oder hohe Dosisgruppe aufgenommen wurden (1: 1: 1). Von den 229 Studienteilnehmern, die insgesamt Sildenafil erhielten, befanden sich 55, 74 bzw. 100 Studienteilnehmer in der niedrigen, mittleren bzw. hohen Dosisgruppe. Während der Kurz- und Langzeitstudien betrug die Gesamtbehandlungsdauer ab doppelblinder Einleitung für jeden einzelnen Patienten 3 bis 3.129 Tage.In den Sildenafil-Behandlungsgruppen betrug die mediane Dauer der Sildenafil-Behandlung 1.696 Tage (ohne die 5 Probanden, die ein doppelblindes Placebo erhielten und die in der Langzeitverlängerungsstudie nicht behandelt wurden).
Die geschätzten 3-Jahres-Überlebensraten nach Kaplan-Meier bei Patienten mit einem Gewicht von > 20 kg zu Studienbeginn betrugen 94 %, 93 % bzw. 85 % in der niedrigen, mittleren bzw. hohen Dosisgruppe; für Patienten mit einem Gewicht von 20 kg zu Studienbeginn betrugen die Überlebensschätzungen 94 % bzw. 93 % für Patienten in der mittleren bzw. hohen Dosisgruppe (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Während der Studie wurden insgesamt 42 Todesfälle gemeldet, sowohl während der Behandlung als auch während der Überlebensnachbeobachtung. 37 Todesfälle ereigneten sich vor der Entscheidung des Datenüberwachungsausschusses, die Dosis bei Patienten auf eine niedrigere Dosis zu erhöhen, basierend auf dem Ungleichgewicht der Mortalitätsdaten, die bei steigenden Sildenafil-Dosen festgestellt wurden. Unter diesen 37 Todesfällen betrug die Anzahl (%) der Todesfälle 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5 %) bzw. 22/100 (22 %) in der niedrigen, mittleren und hohen Dosisgruppe 5 Todesfälle Die Todesursachen standen im Zusammenhang mit pulmonaler arterieller Hypertonie. Bei pädiatrischen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie sollten keine höheren als die empfohlenen Dosen angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Der Spitzen-VO2-Wert wurde 1 Jahr nach Beginn der placebokontrollierten Studie untersucht.Von den mit Sildenafil behandelten Patienten, die sich entwickelt hatten, um CPET zu ermöglichen, zeigten 59/114 Patienten (52 %) keine Verschlechterung des Spitzen-VO2-Werts seit Beginn der Sildenafil-Behandlung.In ähnlicher Weise hatten 191 von 229 Probanden (83%), die Sildenafil erhielten, ihre WHO-Funktionsklasse bei der 1-Jahres-Bewertung entweder beibehalten oder verbessert.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen zu Revatio bei Neugeborenen mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) verschoben (Informationen zur Anwendung bei Kindern siehe Abschnitt 4.2).
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Absorption
Sildenafil wird schnell resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 30 bis 120 Minuten (Median 60 Minuten) nach oraler Verabreichung im nüchternen Zustand erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe beträgt 41 % (Spanne 25-63 %). Nach dreimal täglicher oraler Verabreichung steigen AUC und C im Dosisbereich von 20-40 mg proportional an. Nach oraler Gabe von 80 mg dreimal täglich wurde ein Anstieg der Sildenafil-Plasmaspiegel über einem dosisproportionalen Anstieg beobachtet. Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie war die orale Bioverfügbarkeit von Sildenafil nach dreimaliger Gabe von 80 mg dreimal täglich um durchschnittlich 43 % (90 %-KI: 27 % -60 %) höher als bei den niedrigeren Dosen.
Wenn Sildenafil zu den Mahlzeiten eingenommen wird, wird die Resorptionsrate mit einer durchschnittlichen Verzögerung der T von 60 Minuten und einer durchschnittlichen Verringerung der C von 29 % verringert. Das Ausmaß der Resorption wurde jedoch nicht signifikant beeinflusst (AUC um 11%).
Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen von Sildenafil (Vss) im Steady State, d. h. die Gewebeverteilung, beträgt 105 l. Nach oraler Einnahme von 20 mg dreimal täglich beträgt die mittlere bis maximale Gesamtplasmakonzentration von Sildenafil im Steady State etwa 113 ng/ml.
Sildenafil und sein zirkulierender Hauptmetabolit N-Desmethyl werden zu 96 % an Plasmaproteine gebunden Die Proteinbindung ist unabhängig von der Gesamtkonzentration des Arzneimittels.
Biotransformation
Sildenafil wird hauptsächlich durch die hepatischen mikrosomalen Isoenzyme CYP3A4 (Hauptweg) und CYP2C9 (Nebenweg) metabolisiert. Der Hauptmetabolit stammt aus der N-Demethylierung von Sildenafil. Dieser Metabolit hat ein ähnliches Selektivitätsprofil für Phosphodiesterase wie Sildenafil und eine Potenz in vitro für PDE5 etwa 50 % des Wertes des unveränderten Arzneimittels.
Der N-Desmethyl-Metabolit wird mit einer terminalen Halbwertszeit von etwa 4 Stunden weiter metabolisiert.
Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie betragen die Plasmakonzentrationen des N-Desmethyl-Metaboliten etwa 72 % derjenigen von Sildenafil nach dreimal täglicher Gabe von 20 mg (was zu einem Beitrag von 36 % zu den pharmakologischen Wirkungen von Sildenafil führt). Der daraus resultierende Effekt auf die Wirksamkeit ist nicht bekannt.
Beseitigung
Die Gesamtkörperclearance von Sildenafil beträgt 41 l / h und die terminale Halbwertszeit beträgt 3-5 Std. Nach oraler oder intravenöser Verabreichung wird Sildenafil als Metaboliten, hauptsächlich in den Fäzes (ca. 80% der verabreichten oralen Dosis) und zu a . ausgeschieden geringerer Anteil im Urin (ca. 13 % der verabreichten oralen Dosis).
Pharmakokinetik in bestimmten Patientengruppen
Senioren
Bei älteren gesunden Probanden (≥ 65 Jahre) wurde eine Verringerung der Sildenafil-Clearance beobachtet, wobei die Plasmakonzentrationen von Sildenafil und des aktiven Metaboliten N-Desmethyl um etwa 90 % höher waren als bei jüngeren gesunden Probanden (18-45 Jahre). Aufgrund altersbedingter Unterschiede in der Plasmaproteinbindung betrug der entsprechende Anstieg der Plasmakonzentrationen von freiem Sildenafil etwa 40 %.
Nierenfunktionsstörung
Bei Probanden mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance = 30-80 ml/min) wurden nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 50 mg keine Veränderungen der Pharmakokinetik von Sildenafil beobachtet. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance
Darüber hinaus waren die AUC und Cmax des N-Desmethyl-Metaboliten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion signifikant um 200 % bzw. 79 % erhöht.
Leberfunktionsstörung
Bei Freiwilligen mit leichter bis mittelschwerer Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) wurde eine Verringerung der Sildenafil-Clearance beobachtet, die zu einem Anstieg der AUC (85 %) und Cmax (47 %) im Vergleich zu älteren Freiwilligen führte keine Leberfunktionsstörung haben. Darüber hinaus waren die AUC und Cmax des N-Desmethyl-Metaboliten bei Patienten mit Leberzirrhose im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion signifikant um 154 % bzw. 87 % erhöht Die Pharmakokinetik von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.
Populationspharmakokinetik
Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie waren die mittleren Steady-State-Konzentrationen über den untersuchten Dosisbereich von 20-80 mg dreimal täglich im Vergleich zu gesunden Probanden um 20-50 % höher, doppelt so hoch wie bei gesunden Probanden. Beide Daten deuten auf eine geringere Clearance und/oder eine höhere orale Bioverfügbarkeit von Sildenafil bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie im Vergleich zu gesunden Probanden hin.
Kinder und Jugendliche
Die Analyse des pharmakokinetischen Profils von Sildenafil bei Patienten, die an klinischen Studien an Kindern teilnahmen, zeigte, dass das Körpergewicht ein guter Prädiktor für die Arzneimittelexposition bei Kindern ist. Die Plasmahalbwertszeit von Sildenafil wurde mit einem Bereich von 4,2 bis 4,4 Stunden im Körpergewichtsbereich von 10 bis 70 kg berechnet und zeigte keine Unterschiede, die klinisch relevant erscheinen könnten. Die Cmax nach einer oralen Einzeldosis von 20 mg Sildenafil wurde auf 49, 104 und 165 ng/ml für 70, 20 bzw. 10 kg schwere Patienten geschätzt. Die C nach einer oralen Einzeldosis von 10 mg Sildenafil wurde auf 24, 53 und 85 ng / ml für 70, 20 bzw. 10 kg schwere Patienten geschätzt. T wurde nach ungefähr 1 Stunde berechnet und war fast unabhängig vom Körpergewicht.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und kanzerogenem Potenzial, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Bei Welpen von Mäusen, die vor und nach der Geburt mit 60 mg / kg Sildenafil behandelt wurden, kam es zu einer Verringerung der Welpengröße, einer Verringerung des Welpengewichts am 1. Exposition mit der dreimal täglichen Dosis von 20 mg. Wirkungen in nicht-klinischen Studien wurden bei Expositionen beobachtet, die als ausreichend über der maximalen menschlichen Exposition erachtet wurden, und dies weist auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hin.
Bei Tieren mit klinisch relevanten Expositionskonzentrationen, die nicht auch in klinischen Studien beobachtet wurden, traten bei Tieren keine Nebenwirkungen mit möglicher Relevanz für die klinische Anwendung auf.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Kern:
Mikrokristalline Cellulose
Calciumhydrogenphosphat (wasserfrei)
Croscarmellose-Natrium
Magnesiumstearat
Beschichtungsfilm:
Hypromellose
Titandioxid (E171)
Lactose-Monohydrat
Glycerintriacetat
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer
5 Jahre.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um das Arzneimittel vor Feuchtigkeit zu schützen.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
PVC/Aluminium-Blisterpackungen in Packungen mit 90 Tabletten
Packung mit 90 Tabletten im Karton
PVC/Aluminium-Blisterpackungen in Packungen mit 300 Tabletten
Packung mit 300 Tabletten im Karton
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Keine besonderen Hinweise zur Entsorgung.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Vereinigtes Königreich.
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 1/05/318/001
EU / 1/05/318/004
036982041
036982015
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 28. Oktober 2005
Letztes Verlängerungsdatum: 23. September 2010
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
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