Wirkstoffe: Ranolazin
Ranexa 375 mg Retardtabletten
Ranexa 500 mg Retardtabletten
Ranexa 750 mg Retardtabletten
Warum wird Ranexa verwendet? Wofür ist das?
Ranexa ist ein Arzneimittel, das in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Angina pectoris angewendet wird, einer Erkrankung, die mit Schmerzen oder Beschwerden in der Brust irgendwo im oberen Teil des Rumpfes zwischen Hals und Oberbauch auftritt und häufig durch körperliche Betätigung ausgelöst wird. körperliche oder übermäßige "Aktivität.
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie sich nicht besser oder schlechter fühlen.
Kontraindikationen Wann Ranexa nicht angewendet werden sollte
Nehmen Sie Ranexa nicht ein
- wenn Sie allergisch gegen Ranolazin oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind
- wenn Sie schwere Nierenprobleme haben.
- wenn Sie mittelschwere oder schwere Leberprobleme haben.
- wenn Sie bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von bakteriellen Infektionen (Clarithromycin, Telithromycin), Pilzinfektionen (Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Posaconazol), HIV-Infektion (Proteasehemmer), Depression (Nefazodon) oder Herzrhythmusstörungen (z. B. Chinidin, Dofetilid oder Sotalol) anwenden ).
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Ranexa® beachten?
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Ranexa einnehmen:
- wenn Sie leichte oder mittelschwere Nierenprobleme haben.
- wenn Sie leichte Leberprobleme haben.
- wenn Sie jemals ein abnormales Elektrokardiogramm (EKG) hatten.
- wenn Sie älter sind.
- wenn Sie wenig wiegen (60 kg oder weniger).
- wenn Sie eine Herzinsuffizienz haben. In diesen Fällen kann Ihr Arzt entscheiden, Ihnen eine niedrigere Dosis zu verabreichen oder andere Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Ranexa® verändern?
Wenden Sie die folgenden Arzneimittel nicht an, wenn Sie Ranexa einnehmen:
- bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von bakteriellen Infektionen (Clarithromycin, Telithromycin), Pilzinfektionen (Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Posaconazol), HIV-Infektion (Proteasehemmer), Depression (Nefazodon) oder Herzrhythmusstörungen (z. B. Chinidin, Dofetilid oder Sotalol).
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, bevor Sie Ranexa einnehmen, wenn Sie:
- bestimmte Arzneimittel zur Behandlung einer „bakteriellen Infektion (Erythromycin) oder einer“ Pilzinfektion (Fluconazol), ein Arzneimittel zur Vorbeugung der Abstoßung eines transplantierten Organs (Ciclosporin) oder wenn Sie Herztabletten wie Diltiazem oder Verapamil einnehmen. Diese Arzneimittel können die Anzahl der Nebenwirkungen wie Schwindel, Übelkeit oder Erbrechen erhöhen, die mögliche Nebenwirkungen von Ranexa sind.Ihr Arzt kann entscheiden, eine reduzierte Dosis zu verschreiben.
- Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie oder einer anderen neurologischen Erkrankung (z. B. Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital), wenn Sie Rifampicin wegen einer „Infektion (z. B. Tuberkulose)“ oder das pflanzliche Arzneimittel „Johanniskraut“ einnehmen, da diese Arzneimittel die Wirksamkeit von Ranexa® verringern können .
- Herzarzneimittel, die Digoxin oder Metoprolol enthalten, da Ihr Arzt möglicherweise entscheiden wird, die Dosis dieser Arzneimittel während der Behandlung mit Ranexa zu ändern.
- bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von Allergien (z. B. Terfenadin, Astemizol, Mizolastin), Herzrhythmusstörungen (z. B. Disopyramid, Procainamid) und Depressionen (z. B. „Imipramin, Doxepin oder“ Amitriptylin), da diese Arzneimittel das EKG verändern können.
- bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen (Bupropion), Psychosen, HIV-Infektionen (Efavirenz) oder Krebs (Cyclophosphamid).
- bestimmte Arzneimittel zur Behandlung eines hohen Cholesterinspiegels im Blut (z. B. Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin). Diese Arzneimittel können Schmerzen und Muskelschäden verursachen. Ihr Arzt wird möglicherweise entscheiden, die Dosis dieser Arzneimittel zu ändern, während Sie Ranexa einnehmen.
- bestimmte Arzneimittel zur Verhinderung der Abstoßung von Organtransplantaten (z. B. Tacrolimus, Ciclosporin, Sirolimus, Everolimus), da Ihr Arzt möglicherweise die Dosis dieser Arzneimittel während der Behandlung mit Ranexa ändern wird.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.
Einnahme von Ranexa zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
Ranexa kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Während der Behandlung mit Ranexa sollten Sie keinen Grapefruitsaft trinken.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft
Nehmen Sie Ranexa nicht ein, wenn Sie schwanger sind, es sei denn, Ihr Arzt hat es Ihnen empfohlen.
Fütterungszeit
Nehmen Sie Ranexa nicht ein, wenn Sie stillen. Fragen Sie Ihren Arzt um Rat, wenn Sie stillen. Wenn Sie schwanger sind oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Ranexa auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Fragen Sie Ihren Arzt um Rat bezüglich der Verkehrstüchtigkeit und des Bedienens von Maschinen.
Ranexa kann Nebenwirkungen wie Schwindel (häufig), verschwommenes Sehen (gelegentlich), Verwirrtheit (gelegentlich), Halluzinationen (gelegentlich), Doppelbilder (gelegentlich), Koordinationsstörungen (selten), die Ihre Verkehrstüchtigkeit oder Ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können . Wenn diese Symptome bei Ihnen auftreten, dürfen Sie kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, bevor sie vollständig abgeklungen sind.
Ranexa 750 mg Retardtabletten enthalten den Azofarbstoff E102. Dieser Farbstoff kann allergische Reaktionen hervorrufen.
Ranexa 750 mg Retardtabletten enthalten Lactose-Monohydrat. Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Anwendung Wie ist Ranexa anzuwenden: Dosierung
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker.
Die Tabletten sollten immer im Ganzen mit Wasser geschluckt werden Sie sollten die Tabletten nicht zerdrücken, lutschen, kauen oder in zwei Hälften brechen, da dies die Freisetzung des Arzneimittels aus der Tablette in Ihren Körper beeinträchtigen kann.
Die Anfangsdosis bei Erwachsenen beträgt zweimal täglich eine Tablette zu 375 mg. Nach 2-4 Wochen kann der Arzt die Dosis erhöhen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Die Höchstdosis von Ranexa beträgt 750 mg zweimal täglich.
Es ist wichtig, dass Sie Ihren Arzt informieren, wenn bei Ihnen Nebenwirkungen wie Schwindel, Übelkeit oder Erbrechen auftreten. Ihr Arzt kann Ihre Dosis reduzieren oder, falls dies nicht ausreicht, Ihre Behandlung mit Ranexa abbrechen.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren sollten Ranexa nicht einnehmen.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Ranexa eingenommen haben?
Wenn Sie eine größere Menge von Ranexa eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie versehentlich zu viele Ranexa-Tabletten eingenommen oder eine höhere Dosis als von Ihrem Arzt empfohlen eingenommen haben, ist es wichtig, dass Sie dies sofort mitteilen. Wenn Sie Ihren Arzt nicht erreichen können, gehen Sie in die nächste Notaufnahme. Nehmen Sie alle verbleibenden Tabletten mit, einschließlich Behältnis und Schachtel, damit das Krankenhauspersonal leicht verstehen kann, was Sie einnehmen.
Wenn Sie die Einnahme von Ranexa vergessen haben
Wenn Sie die Einnahme einer Dosis vergessen haben, nehmen Sie diese ein, sobald Sie sich daran erinnern, es sei denn, es ist fast Zeit für Ihre nächste Dosis (wenn weniger als 6 Stunden verbleiben). Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Ranexa
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Sie sollten die Einnahme von Ranexa abbrechen und sofort Ihren Arzt aufsuchen, wenn bei Ihnen die folgenden Symptome eines angioneurotischen Ödems auftreten, das eine seltene, aber manchmal schwerwiegende Erkrankung ist:
- Schwellung von Gesicht, Zunge oder Rachen
- Schluckbeschwerden
- Nesselsucht oder Atembeschwerden.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie häufige Nebenwirkungen wie Schwindel, Übelkeit oder Erbrechen bemerken. Ihr Arzt kann Ihre Dosis reduzieren oder die Behandlung mit Ranexa abbrechen.
Andere Nebenwirkungen, die bei Ihnen auftreten können, sind:
Häufige Nebenwirkungen (betrifft 1 bis 10 Behandelte von 100):
Verstopfung
Schwindel
Kopfschmerzen
Brechreiz,
Er würgte
Schwächegefühl.
Gelegentliche Nebenwirkungen (betrifft 1 bis 10 Behandelte von 1000):
beeinträchtigte Sensibilität
Angst, Schlafstörungen, Verwirrung, Halluzinationen
verschwommenes Sehen, Sehstörungen, Veränderungen des Tast- oder Geschmackssinns, Zittern, Müdigkeit oder Trägheit, Taubheit oder Schläfrigkeit, Ohnmachts- oder Ohnmachtsgefühl, Schwindel beim Aufstehen
dunkler Urin, Blut im Urin, Schwierigkeiten beim Wasserlassen
Austrocknung
Atembeschwerden, Husten, Nasenbluten
Doppelbilder
übermäßiges Schwitzen, Juckreiz
Schwellungs- oder Völlegefühl
Hitzewallungen, niedriger Blutdruck
Anstieg einer Substanz namens Kreatinin oder Anstieg des Blutharnstoffs, Anstieg der Zahl der Blutplättchen oder weißen Blutkörperchen im Blut, Veränderungen der kardialen EKG-Spur
Gelenkschwellung, Schmerzen in den Extremitäten
Appetitlosigkeit und/oder Gewichtsverlust
Muskelkrämpfe
Ohrensausen und/oder Schwindelgefühl
Magenschmerzen oder -beschwerden, Verdauungsstörungen, trockener Mund oder Darmluft.
Seltene Nebenwirkungen (betrifft 1 bis 10 Behandelte von 10.000):
Schwierigkeiten beim normalen Wasserlassen
veränderte Laborwerte für die Leber
akutes Nierenversagen
veränderter Geruchssinn, Taubheit des Mundes oder der Lippen, beeinträchtigtes Hörvermögen
kalter Schweiß, Hautausschlag
Koordinationsprobleme
Blutdruckabfall beim Aufstehen, Abnahme oder Bewusstlosigkeit
Orientierungslosigkeit
Kältegefühl in Händen und Beinen, Nesselsucht, allergische Hautreaktion
Impotenz
Schwierigkeiten beim Gehen aufgrund von Gleichgewichtsstörungen
Entzündung der Bauchspeicheldrüse oder des Darms
Gedächtnisverlust
Engegefühl im Hals.
Es wurde auch über folgende Nebenwirkung berichtet: Muskelschwäche
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden.
Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem Verfallsdatum, das auf jeder Tablettenblisterpackung und auf der Außenseite des Umkartons und der Flasche nach „EXP“ angegeben ist.
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen sollen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Was Ranexa enthält
Der Wirkstoff von Ranexa ist Ranolazin. Jede Tablette enthält 375 mg, 500 mg oder 750 mg Ranolazin.
Die sonstigen Bestandteile sind: Hypromellose, Magnesiumstearat, Copolymer aus Ethylacrylat und Methacrylsäure, mikrokristalline Cellulose, Natriumhydroxid, Titandioxid und Carnaubawachs.
Je nach Stärke der Tablette enthält der Überzug zusätzlich:
375 mg Tablette: Macrogol, Polysorbat 80, blau Nr. 2 / E132 Indigo-Karmin-Aluminium-See
500 mg Tablette: Macrogol, Talkum, teilweise hydrolysierter Polyvinylalkohol, gelbes Eisenoxid (E172), rotes Eisenoxid (E172)
750 mg Tablette: Glycerintriacetat, Lactose-Monohydrat, blau Nr. 1 / E133 hellblau FCF-Alulack und gelb Nr. 5 / E102 Tartrazin-Aluminiumsee
Wie Ranexa aussieht und Inhalt der Packung
Ranexa Retardtabletten sind ovale Tabletten.
Die 375 mg Tabletten sind hellblau mit der Gravur 375 auf einer Seite.
Die 500 mg Tabletten sind hellorange und auf einer Seite mit der Prägung 500 versehen.
Die 750 mg Tabletten sind hellgrün und auf einer Seite mit 750 geprägt.
Ranexa ist in Schachteln mit 30, 60 oder 100 Tabletten in Blisterpackungen oder 60 Tabletten in einer Flasche erhältlich. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu haben, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
RANEXA 375 MG TABLETTEN MIT VERLÄNGERTER FREISETZUNG
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Tablette enthält 375 mg Ranolazin.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Retardtablette
Hellblaue, ovale Tablette mit der Prägung CVT375 oder 375 auf einer Seite.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Ranexa ist bei Erwachsenen als Zusatztherapie zur symptomatischen Behandlung von Patienten mit stabiler Angina pectoris indiziert, die mit antianginösen Erstlinientherapien wie Betablockern und/oder Kalziumkanalblockern nicht ausreichend eingestellt sind oder diese nicht vertragen.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Patienten sollten die Packungsbeilage von Ranexa und die Patientensicherheitskarte mit dem Hinweis ausgehändigt werden, letztere zusammen mit der Arzneimittelliste bei jedem Besuch dem medizinischen Fachpersonal vorzulegen.
Dosierung
Ranexa ist in 375 mg, 500 mg und 750 mg Retardtabletten erhältlich.
Erwachsene
Die empfohlene Anfangsdosis von Ranexa beträgt 375 mg zweimal täglich. Nach 2-4 Wochen sollte die Dosis auf 500 mg zweimal täglich und je nach Ansprechen des Patienten auf die empfohlene Höchstdosis von 750 mg zweimal täglich erhöht werden (siehe Abschnitt 5.1).
Wenn bei dem Patienten behandlungsbedingte Nebenwirkungen wie Schwindel, Übelkeit oder Erbrechen auftreten, muss die Ranexa-Dosis möglicherweise auf zweimal täglich 500 mg oder 375 mg reduziert werden. Wenn die Symptome nach Dosisreduktion nicht abklingen, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4- und P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren
Bei Patienten, die mit mäßigen CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Diltiazem, Fluconazol, Erythromycin) oder mit P-gp-Inhibitoren (z. B. Verapamil, Ciclosporin) behandelt werden, wird eine sorgfältige Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Nierenversagen
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-80 ml/min) wird eine sorgfältige Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2). Ranexa ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird eine sorgfältige Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Ranexa ist bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).
Senioren
Bei der Dosisanpassung bei älteren Patienten ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4). Die Exposition gegenüber Ranolazin kann bei älteren Patienten aufgrund der altersbedingten Abnahme der Nierenfunktion zunehmen (siehe Abschnitt 5.2). Die Inzidenz von Nebenwirkungen war bei älteren Patienten höher ( siehe Abschnitt 4.8).
Untergewichtige Patienten
Die Inzidenz von Nebenwirkungen war bei untergewichtigen Patienten (≤ 60 kg) höher. Bei untergewichtigen Patienten ist bei der Dosisanpassung Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).
Kongestive Herzinsuffizienz (SCC)
Bei Patienten mit mittelschwerem oder schwerem Plattenepithelkarzinom (NYHA-Klasse III-IV) ist bei der Dosisanpassung Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ranexa bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
Es sind keine Daten verfügbar.
Art der Verabreichung
Ranexa-Tabletten sollten im Ganzen geschluckt werden, ohne sie zu zerdrücken, zu zerbrechen oder zu kauen. Sie können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance
Mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Posaconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).
Gleichzeitige Anwendung von Klasse Ia (zB Chinidin) oder Klasse III Antiarrhythmika (zB Dofetilid, Sotalol) außer Amiodaron.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung oder Erhöhung der Dosis von Ranolazin bei Patienten, bei denen eine „höhere Exposition zu erwarten ist:“
• gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A4-Inhibitoren (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5)
• gleichzeitige Anwendung von P-gp-Inhibitoren (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5)
• leichte Leberinsuffizienz (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2)
• leichte oder mittelschwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-80 ml/min) (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2).
• ältere Patienten (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2)
• untergewichtige Patienten (≤ 60 kg) (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2).
• Patienten mit mittelschwerem oder schwerem Plattenepithelkarzinom (NYHA-Klasse III-IV) (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Bei Patienten mit mehr als einem der oben genannten Faktoren ist ein weiterer Anstieg der Exposition zu erwarten.Dosisabhängige Nebenwirkungen treten wahrscheinlich auf. Eine häufige Ereignisüberwachung ist erforderlich, wenn Ranexa bei Patienten angewendet wird, die eine Kombination mehrerer der oben genannten Faktoren aufweisen , reduzieren Sie die Dosis und brechen Sie gegebenenfalls die Behandlung ab.
Das Risiko einer erhöhten Exposition, die zu unerwünschten Ereignissen führt, ist in diesen verschiedenen Untergruppen bei Patienten mit geringer CYP2D6-Aktivität (schlechte Metabolisierer, ML) höher als bei Patienten mit guten CYP2D6-Metabolisierern (extensive Metabolisierer, MR) (siehe Abschnitt 5.2). basieren auf dem Risiko, das einem CYP2D6-ML-Patienten gemeldet wurde, und sind erforderlich, wenn der CYP2D6-Status unbekannt ist Bei Patienten mit CYP2D6-MR-Bedingungen sind diese Vorsichtsmaßnahmen weniger erforderlich Der CYP2D6-Patient wurde beispielsweise durch Genotypisierung bestimmt oder ist bereits als MR . bekannt , Ranexa kann bei Patienten mit einer Kombination mehrerer der oben genannten Risikofaktoren mit Vorsicht angewendet werden.
QT-Verlängerung
Eine „Populationsanalyse gepoolter Daten von Patienten und gesunden Freiwilligen zeigte, dass die Kurvenschätzung des Verhältnisses von Plasmakonzentration zu QTc 2,4 ms pro 1000 ng/ml betrug, was ungefähr einem Anstieg von 2, -7 ms für den Plasmakonzentrationsbereich entspricht entsprechend 500-1000 mg Ranolazin zweimal täglich Daher ist Vorsicht geboten bei der Behandlung von Patienten mit einem angeborenen langen QT-Syndrom in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte, Patienten mit erworbener Verlängerung des QT-Intervalls und Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die das QTc-Intervall beeinflussen (siehe auch Abschnitt 4.5).
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A4-Induktoren ist eine schlechte Wirksamkeit zu erwarten. Ranexa darf nicht bei Patienten angewendet werden, die mit CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Johanniskraut) behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).
Nierenversagen
Die Nierenfunktion nimmt mit zunehmendem Alter ab und es ist daher wichtig, die Nierenfunktion während der Behandlung mit Ranolazin in regelmäßigen Abständen zu überwachen (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.8 und 5.2).
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Ranolazin
CYP3A4- oder P-gp-Inhibitoren
Ranolazin ist ein Substrat von Cytochrom CYP3A4. CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Plasmakonzentrationen von Ranolazin. Mit steigenden Plasmakonzentrationen kann auch das Risiko dosisabhängiger Nebenwirkungen (z. B. Übelkeit, Schwindel) zunehmen.Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol 200 mg zweimal täglich erhöhte die Ranolazin-AUC während der Behandlung um das 3,0- bis 3,9-Fache. Die Kombination von Ranolazin mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Posaconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Grapefruitsaft ist auch ein starker Inhibitor von CYP3A4.
Diltiazem, ein mittelstarker CYP3A4-Inhibitor, verursacht in Dosen von 180 bis 360 mg einmal täglich einen dosisabhängigen Anstieg der mittleren Steady-State-Ranolazin-Konzentrationen um das 1,5- bis 2,4-Fache. Bei Patienten, die mit Diltiazem und anderen mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren wie Erythromycin oder Fluconazol behandelt werden, wird eine sorgfältige Anpassung der Ranexa-Dosis empfohlen, die Dosis von Ranexa muss möglicherweise reduziert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Ranolazin ist ein Substrat für P-gp. P-gp-Hemmer wie Cyclosporin oder Verapamil erhöhen die Plasmaspiegel von Ranolazin. Verapamil in einer Dosis von 120 mg dreimal täglich erhöht die Ranolazin-Konzentrationen im Steady-State um das 2,2-Fache. Bei Patienten, die mit P-gp-Inhibitoren behandelt werden, wird eine sorgfältige Dosisanpassung von Ranexa empfohlen. Die Dosis von Ranexa muss möglicherweise reduziert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
CYP3A4-Induktoren
Rifampicin in einer Dosis von 600 mg einmal täglich reduziert die Ranolazin-Konzentrationen im Steady-State um etwa 95 %. Eine Behandlung mit Ranexa sollte während der Anwendung von CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Johanniskraut) vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
CYP2D6-Inhibitoren
Ranolazin wird teilweise durch CYP2D6 metabolisiert, daher können Inhibitoren dieses Enzyms die Plasmakonzentrationen des Arzneimittels erhöhen. Paroxetin, ein starker CYP2D6-Inhibitor, erhöhte bei einer Dosis von 20 mg einmal täglich die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Ranolazin bei einer Dosis von 1000 mg zweimal täglich durchschnittlich um das 1,2-Fache. Es sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Bei einer Dosis von 500 mg zweimal täglich könnte die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP2D6-Inhibitors zu einem Anstieg der Ranolazin-AUC um etwa 62 % führen.
Auswirkungen von Ranolazin auf andere Arzneimittel
Ranolazin ist ein mäßiger/starker Inhibitor von P-gp und ein leichter Inhibitor von CYP3A4 und kann die Plasmakonzentrationen von P-gp oder CYP3A4-Substraten erhöhen. Die Gewebeverteilung von Arzneimitteln, die von P-gp getragen werden, konnte erhöht werden.
Eine Dosisanpassung von CYP3A4-sensitiven Substraten (z. B. Simvasastatin, Lovastatin) und CYP3A4-sensitiven Substraten mit enger therapeutischer Breite (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus) kann erforderlich sein, da RANEXA die Plasmakonzentration dieser Arzneimittel erhöhen kann.
Basierend auf den verfügbaren Daten scheint Ranolazin ein leichter CYP2D6-Inhibitor zu sein. Ranexa 750 mg zweimal täglich erhöht die Plasmakonzentrationen von Metoprolol um das 1,8-Fache. Daher kann die Exposition gegenüber Metoprolol oder anderen CYP2D6-Substraten (z. B. Propafenon und Flecainid oder in geringerem Maße trizyklische Antidepressiva und Antipsychotika) bei gleichzeitiger Anwendung mit Ranexa erhöht sein und niedrigere Dosen dieser Arzneimittel können erforderlich sein.
Die Hemmfähigkeit von CYP2B6 wurde nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP2B6-Substraten (z. B. Bupropion, Efavirenz, Cyclophosphamid) ist Vorsicht geboten.
Digoxin
Nach gleichzeitiger Anwendung von Ranexa und Digoxin wurde über einen durchschnittlichen 1,5-fachen Anstieg der Digoxin-Plasmakonzentrationen berichtet. Folglich ist eine Überwachung der Digoxinspiegel nach Beginn und Beendigung der Ranexa-Therapie erforderlich.
Simvastatin
Metabolismus und Clearance von Simvastatin sind stark von CYP3A4 abhängig. Ranexa 1000 mg zweimal täglich erhöhte die Plasmakonzentrationen von Simvastatin als Lacton und als Säure um etwa das 2-Fache. Rhabdomyolyse wurde mit hohen Dosen von Simvastatin in Verbindung gebracht, und nach Markteinführung wurden bei Patienten, die Ranexa und Simvastatin erhielten, Fälle von Rhabdomyolyse beobachtet. Begrenzen Sie die Dosis von Simvastatin auf 20 mg einmal täglich bei Patienten, die Ranexa in jeder Dosis einnehmen.
Atorvastatin
Ranexa 1000 mg zweimal täglich erhöhte Cmax und AUC von Atorvastatin 80 mg einmal täglich um das 1,4- bzw. 1,3-Fache und veränderte Cmax und AUC der Atorvastatin-Metaboliten um weniger als 35 %. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ranexa wird empfohlen, die Dosis von Atorvastatin zu begrenzen und eine angemessene klinische Überwachung durchzuführen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ranexa wird empfohlen, die Dosis anderer Statine, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Lovastatin), zu begrenzen.
Tacrolimus, Ciclosporin, Sirolimus, Everolimus
Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tacrolimus, einem CYP3A4-Substrat, wurden bei Patienten nach der Anwendung von Ranolazin beobachtet. Es wird empfohlen, die Tacrolimus-Blutspiegel während der gleichzeitigen Anwendung von Ranexa und Tacrolimus zu überwachen und die Tacrolimus-Dosis entsprechend anzupassen. Dies wird auch bei anderen CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Ciclosporin, Sirolimus, Everolimus) empfohlen.
Durch OCT2 transportierte Arzneimittel (organischer Kationentransporter-2): Die Plasmaexposition von Metformin (1000 mg zweimal täglich) stieg bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus bei gleichzeitiger Anwendung von RANEXA 500 mg und 1000 mg um das 1,4- bzw. 1,8-fache an jeweils zweimal täglich. Die Exposition anderer OCT2-Substrate – zB Pindolol und Vareniclin – kann in ähnlichem Ausmaß beeinflusst werden.
Es besteht ein theoretisches Risiko, dass eine gleichzeitige Behandlung mit Ranolazin und anderen Arzneimitteln, die das QTc-Intervall verlängern, eine pharmakodynamische Wechselwirkung hervorruft, die das Risiko möglicher ventrikulärer Arrhythmien erhöht. Zu diesen Medikamenten zählen einige Antihistaminika wie Terfenadin, Astemizol oder Mizolastin, einige Antiarrhythmika wie Chinidin, Disopyramid oder Procainamid, Erythromycin und trizyklische Antidepressiva wie Imipramin, Doxepin oder Amitriptylin.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Ranolazin bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien reichen nicht aus, um Auswirkungen auf die Schwangerschaft und die embryonale/fetale Entwicklung zu zeigen (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Ranexa sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, eindeutig notwendig.
Fütterungszeit
Es ist nicht bekannt, ob Ranolazin in die Muttermilch übergeht. Die Ausscheidung von Ranolazin in die Milch wurde bei Tieren nicht untersucht.Ranexa sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fruchtbarkeit
Reproduktionsstudien an Tieren zeigten keine negativen Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Die Wirkung von Ranolazin auf die menschliche Fertilität ist nicht bekannt.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Ranexa auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt Ranexa kann Schwindel, verschwommenes Sehen, Diplopie, Verwirrtheit, Koordinationsstörungen und Halluzinationen verursachen (siehe Abschnitt 4.8), die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Fahrzeugen beeinträchtigen können Maschinen verwenden.
04.8 Nebenwirkungen
Nebenwirkungen bei Patienten, die Ranexa einnehmen, sind in der Regel leicht bis mittelschwer und treten häufig innerhalb der ersten zwei Behandlungswochen auf. Sie wurden im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms der Phase III berichtet, an dem insgesamt 1030 Patienten mit chronischer Angina pectoris teilnahmen, die mit Ranexa behandelt wurden.
Nachfolgend finden Sie eine Liste von Nebenwirkungen, die als zumindest möglicherweise mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, klassifiziert nach System, Organ und absoluter Häufigkeit. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Ungewöhnlich: Anorexie, verminderter Appetit, Dehydration.
Psychische Störungen
Ungewöhnlich: Angst, Schlaflosigkeit, Verwirrung, Halluzinationen.
Selten: Desorientierung.
Erkrankungen des Nervensystems
Verbreitet: Schwindel, Kopfschmerzen.
Ungewöhnlich: Lethargie, Synkope, Hypästhesie, Schläfrigkeit, Tremor, Haltungsschwindel, Parästhesie.
Selten: Amnesie, Bewusstseinsminderung, Bewusstseinsverlust, Koordinationsstörungen, Gangstörungen, Parosmie.
Augenerkrankungen
Ungewöhnlich: verschwommenes Sehen, Sehstörungen, Diplopie.
Ohr- und Labyrintherkrankungen
Ungewöhnlich: Schwindel, Tinnitus.
Selten: schwerhörig.
Gefäßpathologien
Ungewöhnlich: Hitzewallungen, Hypotonie.
Selten: Kälte in den Extremitäten, orthostatische Hypotonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Ungewöhnlich: Atemnot, Husten, Nasenbluten.
Selten: Engegefühl im Hals.
Gastrointestinale Störungen
Verbreitet: Verstopfung, Erbrechen, Übelkeit.
Ungewöhnlich: Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Blähungen, Magenbeschwerden.
Selten: Pankreatitis, erosive Duodenitis, orale Hypästhesie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Ungewöhnlich: Juckreiz, Hyperhidrose.
Selten: Angioödem, allergische Dermatitis, Urtikaria, kalter Schweiß, Hautausschlag.
Muskel-Skelett- und Bindegewebserkrankungen
Ungewöhnlich: Schmerzen in den Extremitäten, Muskelkrämpfe, Gelenkschwellungen.
Nieren- und Harnwegserkrankungen
Ungewöhnlich: Dysurie, Hämaturie, Chromaturie.
Selten: akutes Nierenversagen, Harnverhalt.
Erkrankungen des Fortpflanzungssystems und der Brust
Selten: erektile Dysfunktion.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Verbreitet: Asthenie.
Ungewöhnlich: Müdigkeit, periphere Ödeme.
Diagnosetest
Ungewöhnlich: erhöhtes Kreatinin im Blut, erhöhter Harnstoff im Blut, verlängertes korrigiertes QT-Intervall, erhöhte Anzahl von Blutplättchen oder weißen Blutkörperchen, Gewichtsverlust.
Selten: Erhöhung der Leberenzyme.
Das Nebenwirkungsprofil war im Allgemeinen ähnlich in der Studie MERLIN-TIMI 36. In dieser Langzeitstudie wurde auch über akutes Nierenversagen berichtet, mit einer Inzidenz von weniger als 1 % sowohl bei Ranolazin als auch bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden als am stärksten gefährdet für unerwünschte Ereignisse während der Behandlung mit anderen antianginösen Arzneimitteln angesehen werden, wie z Nebenwirkungen.
Ältere Patienten mit Niereninsuffizienz oder Untergewicht
Im Allgemeinen traten Nebenwirkungen bei älteren Patienten und bei Patienten mit Niereninsuffizienz häufiger auf; jedoch war die Art der Ereignisse in diesen Untergruppen ähnlich wie in der Allgemeinbevölkerung. Unter den am häufigsten berichteten Ereignissen traten unter Ranexa (korrigierte Häufigkeiten im Vergleich zu Placebo) häufiger bei älteren Patienten (≥ 75 Jahre) als bei jüngeren Patienten auf (
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≥ 30-80 ml/min) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 80 ml/min) gehören zu den am häufigsten berichteten Ereignissen, deren Häufigkeiten im Vergleich zu Placebo korrigiert wurden: Verstopfung (8 % vs. 4 %), Schwindel (7 % vs. 5 %) und Übelkeit (4 % vs. 2 %).
Im Allgemeinen waren Art und Häufigkeit der von Patienten mit geringem Körpergewicht (≤ 60 kg) berichteten Nebenwirkungen denen von Patienten mit höherem Körpergewicht (> 60 kg) ähnlich; jedoch waren die placebokorrigierten Häufigkeiten der folgenden häufigen Nebenwirkungen bei Patienten mit geringem Gewicht höher als bei Patienten mit schwererem Gewicht: Übelkeit (14 % vs. 2 %), Erbrechen (6 % vs. 1 %) und Hypotonie (4 % gegenüber 2%).
Laborergebnisse
Bei gesunden Probanden und bei mit Ranexa behandelten Patienten wurden geringfügige reversible Erhöhungen der Serumkreatininspiegel ohne klinische Relevanz ohne eine damit verbundene Nierentoxizität beobachtet. Eine Studie zur Nierenfunktion an gesunden Probanden zeigte eine Verringerung der Kreatinin-Clearance ohne Veränderung der glomerulären Filtrationsrate, die mit der Hemmung der Kreatinin-Sekretion in den Nierentubuli vereinbar ist.
04.9 Überdosierung
In einer oralen Hochdosis-Verträglichkeitsstudie bei Patienten mit Angina pectoris stieg das Auftreten von Schwindel, Übelkeit und Erbrechen dosisabhängig an Zusätzlich zu diesen Nebenwirkungen in einer Studie mit intravenöser Überdosierung an gesunden Probanden Diplopie, Lethargie und Synkope wurden beobachtet Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient engmaschig überwacht und symptomatisch und unterstützend behandelt werden.
Ungefähr 62 % von Ranolazin sind an Plasmaproteine gebunden und daher ist eine vollständige Clearance durch Hämodialyse unwahrscheinlich.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Herzpräparate, ATC-Code: C01EB18
Wirkmechanismus
Der Wirkmechanismus von Ranolazin ist weitgehend unbekannt.Einige der antianginösen Wirkungen von Ranolazin können aus der Hemmung des späten Natriumstroms in Herzzellen resultieren, was die intrazelluläre Natriumakkumulation und folglich die intrazelluläre Überladung von Calcium verringern würde Es wird angenommen, dass es diese intrazellulären Ionenungleichgewichte während der Ischämie verringert. Es wird angenommen, dass diese Verringerung der intrazellulären Calciumüberladung die Myokardrelaxation verbessert und daher zu einer geringeren Steifheit des linken Ventrikels in der Diastole führt. Klinische Hinweise auf eine späte Hemmung des Natriumstroms durch Ranolazin liefert eine offene Studie an 5 Patienten mit langem QT-Syndrom (LQT3 mit SCN5A δKPQ-Genmutation), die eine signifikante Verkürzung des QTc-Intervalls und eine Verbesserung der diastolischen Relaxation zeigt.
Diese Wirkungen stehen nicht im Zusammenhang mit Veränderungen der Herzfrequenz oder des Blutdrucks oder einer Vasodilatation.
Pharmakodynamische Wirkungen
Hämodynamische Effekte
Minimale Verringerung der mittleren Herzfrequenz (Schläge pro Minute) und des mittleren systolischen Blutdrucks (
Elektrokardiographische Effekte
Dosis- und Plasmakonzentrations-abhängige Verlängerungen des QTc-Intervalls (ca. 6 ms bei 1000 mg zweimal täglich), Verringerungen der T-Wellen-Amplitude und in einigen Fällen eingekerbte T-Wellen wurden bei mit Ranexa behandelten Patienten beobachtet sind Folge der Hemmung des schnellen Kaliumgleichrichtungsstroms, der das ventrikuläre Aktionspotential verlängert, und der Hemmung des späten Natriumstroms, der das ventrikuläre Aktionspotential verkürzt. Eine Populationsanalyse der gepoolten Daten von 1308 Patienten und gesunden Freiwilligen zeigte einen mittleren Anstieg des QTc von 2,4 ms gegenüber dem Ausgangswert bei einer Plasmakonzentration von Ranolazin von 1000 ng/ml. Dieser Wert stimmt mit Daten aus zulassungsrelevanten klinischen Studien überein, in denen mittlere Veränderungen von Der Ausgangswert des QTcF (Fridericia-Korrektur) betrug nach Dosen von 500 bis 750 mg zweimal täglich 1,9 bzw. 4,9 ms. Der Gradient ist bei Patienten mit klinisch signifikanter Leberinsuffizienz stärker erhöht.
In einer großen Ergebnisstudie (MERLIN-TIMI 36) mit 6.560 Patienten mit ACS UA / NSTEMI gab es keinen Unterschied zwischen Ranexa und Placebo im Hinblick auf das Risiko der Gesamtmortalität (relatives Risiko Ranolazin: Placebo 0,99), des plötzlichen Herztodes (relatives Risiko Ranolazin: Placebo 0,87) oder in der Häufigkeit dokumentierter symptomatischer Arrhythmien (3,0 % vs. 3,1 %).
In der Studie MERLIN-TIMI 36 wurden bei 3.162 mit Ranexa behandelten Patienten keine proarrhythmischen Wirkungen beobachtet, basierend auf einer 7-tägigen Holter-Überwachung. Die Inzidenz von Arrhythmien war bei mit Ranexa behandelten Patienten signifikant niedriger (80%) als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (87%), einschließlich ventrikulärer Tachykardie ≥ 8 Schläge (5 % vs. 8 %).
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Klinische Studien haben die Wirksamkeit und Sicherheit von Ranexa bei der Behandlung von Patienten mit chronischer Angina gezeigt, entweder allein oder wenn der mit anderen antianginösen Arzneimitteln erzielte Nutzen nicht optimal war.
In der zulassungsrelevanten CARISA-Studie wurde Ranexa zusätzlich zur Behandlung mit Atenolol 50 mg pro Tag, Amlodipin 5 mg pro Tag oder Diltiazem 180 mg pro Tag hinzugefügt. Achthundertdreiundzwanzig Patienten (23 % Frauen) wurden für 12 Wochen entweder auf 750 mg zweimal täglich oder 1000 mg zweimal täglich Ranexa oder Placebo randomisiert. Bei beiden Dosierungen war Ranexa als Zusatztherapie wirksamer als Placebo bei der Verlängerung der Trainingsdauer am Tiefpunkt auf 12 Wochen, aber es gab keine Unterschiede in der Trainingsdauer zwischen den beiden Dosierungen (24 Sekunden vs. Placebo .). ;p 0,03).
Ranexa führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verringerung der Anzahl der Angina-Attacken pro Woche und der Einnahme von schnell wirkendem Nitroglycerin. Während der Behandlung entwickelte sich keine Toleranz gegenüber Ranolazin und nach abruptem Absetzen wurde kein Rebound-Anstieg von Angina-Attacken beobachtet. Bei einer Dosis von 1000 mg zweimal täglich betrug die Verbesserung der Trainingsdauer bei Frauen etwa 33 % der Verbesserung bei Männern. Männer und Frauen erlebten jedoch eine ähnliche Verringerung der Häufigkeit von Angina-Attacken und des Nitroglycerin-Konsums. Unter Berücksichtigung dosisabhängiger Nebenwirkungen und ähnlicher Wirksamkeit bei 750 und 1000 mg zweimal täglich wird eine Höchstdosis von 750 mg zweimal täglich empfohlen.
In einer zweiten Studie mit dem Namen ERICA wurde Ranexa zusätzlich zur Behandlung mit 10 mg Amlodipin pro Tag (der angegebenen Höchstdosis) hinzugefügt. Fünfhundertfünfundsechzig Patienten wurden randomisiert einer anfänglichen Behandlung mit Ranexa in einer Dosis von 500 mg zweimal täglich oder mit Placebo für 1 Woche zugeteilt, gefolgt von einer 6-wöchigen Behandlung mit Ranexa in einer Dosis von 1000 mg zweimal täglich oder mit Placebo, in zusätzlich zur gleichzeitigen Behandlung mit 10 mg Amlodipin pro Tag. Darüber hinaus nahmen 45 % der Studienpopulation auch langwirksame Nitrate ein. Ranexa führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verringerung der Anzahl der Angina-Attacken pro Woche (p = 0,028) und der Einnahme von schnell wirkendem Nitroglycerin (p = 0,014).Die durchschnittliche Zahl der Angina-Attacken und die der eingenommenen Nitroglycerin-Tabletten sanken auf etwa einen pro Woche.
In der Hauptstudie zur Dosisfindung, genannt MARISA, wurde Ranolazin allein verwendet. Einhunderteinundneunzig Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Ranexa in einer Dosis von 500 mg zweimal täglich, 1000 mg zweimal täglich, 1500 mg zweimal täglich und dem entsprechenden Placebo für jeweils 1 Woche im Crossover zugeteilt. Ranexa war Placebo bei der Verlängerung der Trainingsdauer, der Zeit bis zur Angina und der Zeit bis zur 1 mm ST-Strecken-Depression bei allen untersuchten Dosen signifikant überlegen; eine Korrelation zwischen Dosis und Reaktion wurde beobachtet. Die Verbesserung der Trainingsdauer war im Vergleich zu Placebo für alle drei Dosierungen von Ranolazin statistisch signifikant, von 24 Sekunden bei 500 mg zweimal täglich auf 46 Sekunden bei 1500 mg zweimal täglich, was eine dosisabhängige Reaktion zeigte wurde in der 1500-mg-Gruppe erreicht; dies führte jedoch zu einer übermäßigen Zunahme der Nebenwirkungen, so dass die Dosierung von 1500 mg nicht weiter untersucht wurde.
In einer großen Outcome-Studie (MERLIN-TIMI 36) zeigte sich bei 6.560 Patienten mit ACS UA / NSTEMI kein Unterschied im Risiko für Gesamtmortalität (relatives Risiko Ranolazin: Placebo 0,99), plötzlichen Herztod (Risiko relatives Ranolazin: Placebo) 0,87) oder in der Häufigkeit dokumentierter symptomatischer Arrhythmien (3,0 % vs 3,1 %) zwischen Ranexa und Placebo, wenn sie zusätzlich zu einer medizinischen Standardtherapie (Betablocker, Kalziumkanalblocker, Nitrate, Thrombozytenaggregationshemmer, Lipidsenker und ACE-Hemmer) hinzugefügt wurden. . In der Studie MERLIN-TIMI 36 hatte etwa die Hälfte der Patienten eine Angina pectoris in der Vorgeschichte Die Ergebnisse zeigten, dass die Trainingsdauer bei Patienten, die Ranolazin erhielten, 31 Sekunden länger war als bei Patienten, die Placebo erhielten (p = 0,002). Der Seattle Angina Questionnaire zeigte signifikante Auswirkungen auf mehrere Aspekte, einschließlich der Häufigkeit von Angina (p
In kontrollierten klinischen Studien waren Nicht-Kaukasier in einem begrenzten Prozentsatz vertreten, sodass keine Rückschlüsse auf Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Patientenkategorie gezogen werden können.
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach oraler Verabreichung werden die Spitzenkonzentrationen von Ranexa (Cmax) normalerweise im Abstand von 2-6 Stunden beobachtet. Steady State wird normalerweise innerhalb von 3 Tagen bei zweimal täglicher Verabreichung erreicht.
Absorption
Nach oraler Gabe von Ranolazin-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung lag die mittlere absolute Bioverfügbarkeit zwischen 35 und 50 %, mit „großer interindividueller Variabilität“. Durch Erhöhung der Dosis von 500 mg auf 1000 mg zweimal täglich erhöhte sich die Steady-State-AUC um das 2,5- bis 3-Fache In einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Freiwilligen betrug die Steady-State-Cmax nach Gabe von 500 mg zweimal täglich durchschnittlich 1770 (SD 1040) ng / ml und AUC0-12 im Steady-State im Durchschnitt 13.700 (SD 8290) ng xh / ml. Nahrung hat keinen Einfluss auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption von Ranolazin.
Verteilung
Etwa 62 % von Ranolazin werden an Plasmaproteine, überwiegend an saures Alpha-1-Glykoprotein, und schwach an Albumin gebunden. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) beträgt etwa 180 Liter.
Beseitigung
Ranolazin wird überwiegend metabolisch eliminiert. Weniger als 5 % der Dosis werden unverändert mit dem Urin und den Fäzes ausgeschieden. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 500 mg [14C]-Ranolazin an gesunde Probanden wurden 73 % der Radioaktivität im Urin und 25 % in den Fäzes wiedergefunden.
Die Clearance von Ranolazin ist dosisabhängig und nimmt ab, wenn sie „zunimmt“. Die Eliminationshalbwertszeit nach intravenöser Gabe beträgt ca. 2-3 Stunden Die terminale Halbwertszeit im Steady State nach oraler Gabe von Ranolazin beträgt ca. 7 Stunden, da die Elimination durch die Resorptionsgeschwindigkeit begrenzt ist.
Biotransformation
Ranolazin wird schnell und umfassend metabolisiert. Bei gesunden jungen Erwachsenen macht Ranolazin nach einmaliger oraler Gabe von 500 mg [14C]-Ranolazin etwa 13% der Radioaktivität im Plasma aus. Beim Menschen wurden mehrere Metaboliten in Plasma, Urin (mehr als 100) und Fäzes identifiziert.14 Hauptwege wurden identifiziert, von denen die wichtigsten die O-Demethylierung und N-Dealkylierung sind. In vitro Studien an menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass Ranolazin hauptsächlich durch CYP3A4, aber auch durch CYP2D6 metabolisiert wird. Bei einer Dosis von 500 mg zweimal täglich berichteten Studienteilnehmer mit geringer CYP2D6-Aktivität (schlechte Metabolisierer, ML) über eine 62 % höhere AUC als Studienteilnehmer mit guten CYP2D6-Metabolisierern (Extensive Metabolisierer, MR). Der entsprechende Unterschied bei der Dosierung von 1000 mg zweimal täglich betrug 25 %.
Besondere Patientengruppen
Der Einfluss mehrerer Faktoren auf die Pharmakokinetik von Ranolazin wurde in einer populationspharmakokinetischen Untersuchung bei 928 Patienten mit Angina und gesunden Probanden untersucht.
Typ: Geschlecht zeigte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf pharmakokinetische Parameter.
Ältere Patienten: Das Alter an sich zeigte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die pharmakokinetischen Parameter, jedoch kann die Ranolazin-Exposition bei älteren Menschen aufgrund der altersbedingten Einschränkung der Nierenfunktion zunehmen.
Körpergewicht: Im Vergleich zu Probanden mit einem Körpergewicht von 70 kg wurde die Exposition bei Probanden mit einem Körpergewicht von 40 kg auf etwa 1,4-mal höher geschätzt.
SCC: Bei SCC der NYHA-Klassen III und IV wurden die Plasmakonzentrationen auf etwa 1,3-mal höher geschätzt.
Nierenversagen: In einer Studie zur Untersuchung des Einflusses der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ranolazin war die AUC von Ranolazin bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung im Durchschnitt 1,7- bis 2-mal höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurde eine „große interindividuelle Variabilität“ der AUC beobachtet. Die AUC von Metaboliten stieg mit verminderter Nierenfunktion an Die AUC eines pharmakologisch aktiven Metaboliten von Ranolazin war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung um das Fünffache erhöht.
In der populationspharmakokinetischen Analyse wurde bei Patienten mit mäßiger Beeinträchtigung (Kreatinin-Clearance von 40 ml/min) eine 1,2-fache Erhöhung der Ranolazin-Exposition geschätzt. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 10-30 ml/min) wurde ein 1,3- bis 1,8-facher Anstieg der Ranolazin-Exposition geschätzt.
Der Einfluss der Dialyse auf die Pharmakokinetik von Ranolazin wurde nicht untersucht.
Leberinsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Ranolazin wurde bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung untersucht. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Die AUC von Ranolazin war bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung unverändert, erhöhte sich jedoch bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um das 1,8-Fache Die QT-Verlängerung war bei diesen Patienten stärker ausgeprägt.
Kinder und Jugendliche: Die pharmakokinetischen Parameter von Ranolazin wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht (
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Nebenwirkungen, die in klinischen Studien nicht beobachtet wurden, aber bei Tieren in ähnlichen Konzentrationen wie bei klinischer Exposition gefunden wurden, sind wie folgt: Bei Ratten und Hunden war Ranolazin bei etwa 3-fachen Plasmakonzentrationen mit Krämpfen und erhöhter Mortalität verbunden Dosis.
Studien zur chronischen Toxizität an Ratten zeigten, dass die Behandlung mit Veränderungen der Nebennieren einhergeht, bei Expositionen, die geringfügig höher waren als die bei Patienten beobachteten. Dieser Effekt ist mit einem Anstieg der Plasmacholesterinkonzentrationen verbunden. Beim Menschen wurden keine ähnlichen Veränderungen oder Auswirkungen auf die Nebennierenrindenachse festgestellt.
In Langzeitstudien zur Kanzerogenität mit Ranolazin-Dosen bis zu 50 mg/kg/Tag (150 mg/m2/Tag) bei Mäusen und bis zu 150 mg/kg/Tag (900 mg/m2/Tag) bei Ratten wurden keine signifikanten Erhöhungen festgestellt in der Inzidenz von Krebserkrankungen jeglicher Art beobachtet wurden. In mg/m2 betragen diese Dosen das 0,1- bzw. 0,8-fache der empfohlenen Höchstdosis von 2 Gramm für den Menschen und stellen die vom Menschen maximal tolerierten Dosen dar. Diese Arten.
Bei Ranolazin-Dosen von bis zu 400 mg / kg / Tag (2400 mg / m2 / Tag) bei Ratten und bis zu 150 mg / kg / Tag (1800 mg / Tag) wurden Anzeichen von embryonaler und maternaler Toxizität, jedoch nicht von Teratogenität, beobachtet. . m2 / Tag) beim Kaninchen. Diese Dosen entsprechen dem 2,7- bzw. 2-fachen der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen.
Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen von Ranolazin auf die männliche oder weibliche Fertilität.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Sonstige Bestandteile für alle Ranolazin-Retardtabletten:
Carnaubawachs
Hypromellose
Magnesiumstearat
Copolymer aus Ethylacrylat und Methacrylsäure (1: 1)
mikrokristalline Cellulose
Natriumhydroxid
Titandioxid
Zusätzliche Hilfsstoffe für die 375-mg-Tablette:
Makrogol
Polysorbat 80
blau n. 2 / E132 Indigo-Karmin-Aluminium-See
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer
Blisterverpackung: 5 Jahre.
Flasche: 4 Jahre.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
PVC / PVDC / Aluminium Blister mit 10 Tabletten pro Blister. Jeder Karton enthält 3, 6 oder 10 Blisterpackungen (30, 60 oder 100 Tabletten) oder eine HDPE-Flasche mit 60 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Keine besonderen Anweisungen
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxemburg
Luxemburg
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 1/08/462/001 60 Tabletten in Blisterpackung - AIC: 038917011
EU / 1/08/462/002 60 Tabletten in Flasche - AIC: 038917023
EU / 1/08/462/007 30 Tabletten in Blisterpackung - AIC: 038917074
EU / 1/08/462/008 100 Tabletten in Blisterpackung - AIC: 038917086
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 09. Juli 2008
Datum der letzten Verlängerung: 06. März 2013
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
April 2013
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