Wirkstoffe: Aliskiren
Rasilez 150 mg Filmtabletten
Rasilez 300 mg Filmtabletten
Warum wird Rasilez verwendet? Wofür ist das?
Dieses Arzneimittel enthält einen Wirkstoff namens Aliskiren. Aliskiren gehört zu einer Klasse von Arzneimitteln, die als Reninhemmer bezeichnet werden. Reninhemmer reduzieren die körpereigene Produktion von Angiotensin II. Angiotensin II bewirkt eine Verengung der Blutgefäße und damit eine Erhöhung des Blutdrucks. Eine Verringerung der Angiotensin-II-Menge ermöglicht eine Entspannung der Blutgefäße, was zu einem niedrigeren Blutdruck führt.
Dies trägt zur Senkung des Bluthochdrucks bei erwachsenen Patienten bei. Hoher Blutdruck erhöht die Belastung des Herzens und der Arterien. Wenn es längere Zeit anhält, kann dieser Zustand die Blutgefäße des Gehirns, des Herzens und der Nieren schädigen und zu Schlaganfall, Herzversagen, Herzinfarkt oder Nierenversagen führen. Die Senkung des Blutdrucks auf ein normales Niveau verringert das Risiko, an diesen Erkrankungen zu erkranken.
Kontraindikationen Wann Rasilez nicht angewendet werden sollte
Rasilez® darf nicht eingenommen werden
- wenn Sie allergisch gegen Aliskiren oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind. Wenn Sie vermuten, allergisch zu sein, fragen Sie Ihren Arzt um Rat.
- wenn bei Ihnen folgende Formen von Angioödemen aufgetreten sind (Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken oder Anschwellen von Gesicht, Händen und Füßen, Augen, Lippen und/oder Zunge):
- Angioödem bei Einnahme von Aliskiren.
- hereditäres Angioödem.
- Angioödem ohne bekannte Ursache.
- während der letzten 6 Monate der Schwangerschaft oder wenn Sie stillen, siehe Abschnitt „Schwangerschaft und Stillzeit“.
- wenn Sie Ciclosporin (ein Arzneimittel zur Vorbeugung einer Organabstoßung oder gegen andere Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis oder atopische Dermatitis), Itraconazol (ein Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen) oder Chinidin (ein Arzneimittel zur Korrektur des Herzrhythmus) einnehmen. .
- wenn Sie Diabetes oder eine eingeschränkte Nierenfunktion haben und mit den folgenden Arzneimittelklassen zur Behandlung von Bluthochdruck behandelt werden:
- ein Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer wie Enalapril, Lisinopril, Ramipril oder
- ein Angiotensin-II-Rezeptorblocker wie Valsartan, Telmisartan, Irbesartan.
- wenn der Patient jünger als 2 Jahre ist.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Rasilez® beachten?
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Rasilez einnehmen:
- wenn Sie ein Diuretikum einnehmen (eine Art von Arzneimittel, das die Urinproduktion erhöht).
- wenn Sie die folgenden Arzneimittelklassen zur Behandlung von Bluthochdruck einnehmen:
- ein Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer wie Enalapril, Lisinopril, Ramipril oder
- ein Angiotensin-II-Rezeptorblocker wie Valsartan, Telmisartan, Irbesartan.
- wenn Ihre Nierenfunktion eingeschränkt ist, wird Ihr Arzt sorgfältig prüfen, ob dieses Arzneimittel für Sie geeignet ist und wird Sie möglicherweise engmaschig überwachen.
- wenn Sie bereits ein Angioödem (Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken oder Anschwellen von Gesicht, Händen und Füßen, Augen, Lippen und/oder Zunge) hatten. Beenden Sie in diesem Fall die Einnahme dieses Arzneimittels und wenden Sie sich an Ihren Arzt.
- wenn Sie an einer Nierenarterienstenose (Verengung der Blutgefäße einer oder beider Nieren) leiden.
- wenn Sie eine schwere kongestive Herzinsuffizienz haben (eine Art von Herzerkrankung, bei der das Herz nicht genügend Blut durch den Körper pumpen kann).
Wenn Sie an schwerem und anhaltendem Durchfall leiden, sollten Sie die Einnahme von Rasilez abbrechen.
Ihr Arzt wird möglicherweise in regelmäßigen Abständen Ihre Nierenfunktion, Ihren Blutdruck und die Menge an Elektrolyten (z. B. Kalium) in Ihrem Blut überprüfen.
Siehe auch Informationen unter der Überschrift „Rasilez darf nicht eingenommen werden“.
Kinder und Jugendliche
Dieses Arzneimittel sollte bei Kindern von der Geburt bis zum Alter von unter 2 Jahren nicht angewendet werden. Es sollte nicht bei Kindern im Alter von 2 bis unter 6 Jahren angewendet werden und wird nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis unter 18 Jahren empfohlen.
Senioren
Bei den meisten Patienten ab 65 Jahren hat die Dosis von Rasilez 300 mg keinen zusätzlichen blutdrucksenkenden Nutzen gegenüber der Dosis von 150 mg.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Rasilez® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.
Wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen, muss Ihr Arzt möglicherweise Ihre Dosis ändern und/oder andere Vorsichtsmaßnahmen treffen:
- Arzneimittel, die den Kaliumspiegel im Blut erhöhen. Dazu gehören kaliumsparende Diuretika und Kaliumpräparate.
- Furosemid oder Torasemid, Arzneimittel aus der Klasse der Diuretika, die verwendet werden, um die Urinmenge zu erhöhen.
- ein Angiotensin-II-Rezeptorblocker oder ein Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor.
- Ketoconazol, ein Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen.
- Verapamil, ein Arzneimittel zur Blutdrucksenkung, zur Korrektur des Herzrhythmus oder zur Behandlung von Angina pectoris.
- einige Arten von Schmerzmitteln, die als nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) bekannt sind.
Einnahme von Rasilez zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
Sie sollten dieses Arzneimittel einmal täglich entweder mit einer leichten Mahlzeit oder ohne Mahlzeit einnehmen, vorzugsweise jeden Tag zur gleichen Zeit. Sie sollten dieses Arzneimittel nicht zusammen mit Fruchtsäften und/oder Getränken mit Pflanzenextrakten (einschließlich Kräutertees) einnehmen.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft: Nehmen Sie dieses Arzneimittel nicht ein, wenn Sie schwanger sind (siehe Abschnitt Rasilez darf nicht eingenommen werden). Wenn Sie während der Einnahme dieses Arzneimittels feststellen, dass Sie schwanger sind, beenden Sie die Einnahme sofort und konsultieren Sie Ihren Arzt. Wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat. Ihr Arzt wird Ihnen in der Regel empfehlen, dieses Arzneimittel vor einer Schwangerschaft abzusetzen, und wird Ihnen empfehlen, anstelle dieses Arzneimittels ein anderes Arzneimittel einzunehmen.Rasilez wird in der frühen Schwangerschaft nicht empfohlen und sollte nicht eingenommen werden, wenn Sie länger als 3 Monate schwanger sind , da es Ihrem Baby ernsthaft schaden kann, wenn es nach dem dritten Schwangerschaftsmonat angewendet wird.
Stillzeit: Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie stillen oder mit dem Stillen beginnen Dieses Arzneimittel wird stillenden Frauen nicht empfohlen und Ihr Arzt kann eine andere Behandlung für Sie wählen, wenn Sie stillen möchten.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Dieses Arzneimittel kann Ihnen schwindelig machen und Ihre Konzentrationsfähigkeit beeinträchtigen. Bevor Sie ein Fahrzeug führen, Maschinen bedienen oder andere Tätigkeiten ausüben, die Konzentration erfordern, sollten Sie Ihre Reaktion auf die Wirkung dieses Arzneimittels kennen.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Anwendung Wie ist Rasilez anzuwenden: Dosierung
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker.
Menschen mit hohem Blutdruck bemerken oft keine Anzeichen dieses Problems. Viele fühlen sich ganz normal. Um beste Ergebnisse zu erzielen und das Risiko von Nebenwirkungen zu verringern, ist es sehr wichtig, dass Sie dieses Arzneimittel genau nach Anweisung Ihres Arztes einnehmen. Halten Sie Ihre Arzttermine ein, auch wenn Sie sich gut fühlen.
Normalerweise beträgt die Anfangsdosis einmal täglich eine 150-mg-Tablette. Die blutdrucksenkende Wirkung tritt innerhalb von zwei Wochen nach Therapiebeginn ein.
Abhängig von Ihrem Ansprechen auf die Behandlung kann Ihr Arzt Ihnen einmal täglich eine höhere Dosis von einer 300-mg-Tablette verschreiben. Ihr Arzt kann dieses Arzneimittel zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Bluthochdruck verschreiben.
Art der Verabreichung
Nehmen Sie die Tablette im Ganzen mit etwas Wasser ein. Sie müssen dieses Arzneimittel einmal täglich einnehmen, immer mit oder immer ohne Nahrung, vorzugsweise jeden Tag zur gleichen Zeit. Sie müssen einen bequemen Tagesplan erstellen, um das Arzneimittel jeden Tag auf die gleiche Weise einzunehmen und den Zeitpunkt Ihrer Mahlzeiten zu respektieren. Sie sollten dieses Arzneimittel nicht zusammen mit Fruchtsäften und/oder Getränken mit Pflanzenextrakten (einschließlich Kräutertees) einnehmen. Während der Behandlung kann Ihr Arzt die Dosis entsprechend Ihrem Ansprechen auf den Blutdruck anpassen.
Wenn Sie die Einnahme von Rasilez vergessen haben
Wenn Sie die Einnahme einer Dosis dieses Arzneimittels vergessen haben, nehmen Sie diese ein, sobald Sie sich daran erinnern, und nehmen Sie dann die nächste Dosis zur gewohnten Zeit ein. Wenn es jedoch fast Zeit für Ihre nächste Dosis ist, können Sie die nächste Tablette einfach zur gewohnten Zeit einnehmen Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Rasilez eingenommen haben?
Wenn Sie versehentlich zu viele Tabletten dieses Arzneimittels eingenommen haben, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt. Er braucht möglicherweise ärztliche Hilfe.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Rasilez®
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Einige Nebenwirkungen können schwerwiegend sein (Häufigkeit nicht bekannt):
einige Patienten haben über schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie eines der folgenden Symptome bei sich bemerken:
schwere allergische Reaktion mit Symptomen wie Hautausschlag, Juckreiz, Schwellung des Gesichts, der Lippen oder der Zunge, Atembeschwerden, Schwindel.
Mögliche Nebenwirkungen
Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen): Durchfall, Gelenkschmerzen (Arthralgie), hohe Kaliumspiegel im Blut, Schwindel.
Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen): Hautausschlag (kann auch ein Zeichen für allergische Reaktionen oder Angioödem sein – siehe Nebenwirkungen weiter unten unter „Selten“), Nierenprobleme einschließlich akutem Nierenversagen (starke Abnahme der Urinmenge) , Schwellung der Hände, Knöchel oder Füße (peripheres Ödem), schwere Hautreaktionen (toxische epidermale Nekrolyse und/oder orale Schleimhautreaktionen - Hautrötung, Blasenbildung an Lippen, Augen oder Mund, Hautabschälung, Fieber), niedriger Blutdruck, Herzklopfen, Husten, Juckreiz, juckender Hautausschlag (Nesselsucht), erhöhte Leberenzyme.
Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen): Anstieg des Kreatininspiegels im Blut, Abfall des Hämoglobinspiegels im Blut (Anämie), Abnahme des Spiegels roter Blutkörperchen, Hautrötung (Erythem).
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): Drehgefühl, niedriger Natriumspiegel im Blut, Kurzatmigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Anzeichen von Leberproblemen (Übelkeit, Appetitlosigkeit, dunkler Urin oder Gelbfärbung der Haut und Augen).
Wenn eine dieser Nebenwirkungen schwerwiegend auftritt, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Möglicherweise müssen Sie Rasilez absetzen.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem melden. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem auf der Packung und der Blisterpackung angegebenen Verfallsdatum. Das Ablaufdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
Nicht über 30 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um das Arzneimittel vor Feuchtigkeit zu schützen.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Andere Informationen
Was Rasilez enthält
- Der Wirkstoff ist Aliskiren (als Hemifumarat). Rasilez 150 mg Filmtabletten enthalten 150 mg Aliskiren und Rasilez 300 mg Filmtabletten enthalten 300 mg Aliskiren.
- Die sonstigen Bestandteile sind Crospovidon, Hypromellose, Magnesiumstearat, Macrogol, mikrokristalline Cellulose, Povidon, wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid, Talkum, Titandioxid (E 171), Eisenoxid schwarz (E 172), Eisenoxid rot (E 172).
Wie Rasilez aussieht und Inhalt der Packung
Rasilez 150 mg Filmtabletten sind hellrosa, bikonvexe, runde Tabletten mit der Prägung „IL“ auf der einen Seite und „NVR“ auf der anderen.
Rasilez 300 mg Filmtabletten sind hellrote, bikonvexe, ovale Tabletten mit der Prägung „IU“ auf der einen Seite und „NVR“ auf der anderen Seite.
Rasilez 150 mg Filmtabletten sind in folgenden Packungsgrößen erhältlich:
- Einzelpackungen mit 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 oder 98 Tabletten
- Einzelpackungen mit 56x1 Tabletten in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen
- Bündelpackungen mit 84 (3x28), 98 (2x49) oder 280 (20x14) Tabletten
- Packungen mit 98 (2x49x1) Tabletten in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen
Rasilez 300 mg Filmtabletten sind in folgenden Packungsgrößen erhältlich:
- Einzelpackungen mit 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 oder 98 Tabletten
- Einzelpackungen mit 56x1 Tabletten in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen
- Bündelpackungen mit 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) oder 280 (20x14) Tabletten
- Packungen mit 98 (2x49x1) Tabletten in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.
In Ihrem Land sind möglicherweise nicht alle Pakete verfügbar.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
RASILEZ HCT 150 MG / 12,5 MG TABLETTEN MIT FILM
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 150 mg Aliskiren (als Hemifumarat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Jede Tablette enthält 25 mg Lactose (als Monohydrat) und 24,5 mg Weizenstärke.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Weiße, bikonvexe, ovale Filmtablette mit der Prägung „LCI“ auf der einen Seite und „NVR“ auf der anderen Seite.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Erwachsenen.
Rasilez HCT ist angezeigt bei Patienten, deren Blutdruck mit Aliskiren oder Hydrochlorothiazid allein nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
Rasilez HCT ist als Ersatztherapie bei Patienten angezeigt, die mit Aliskiren und Hydrochlorothiazid gleichzeitig in der gleichen Dosis wie die Kombination ausreichend eingestellt sind.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die empfohlene Dosis von Rasilez HCT beträgt einmal täglich eine Tablette.
Die blutdrucksenkende Wirkung tritt weitgehend innerhalb von 1 Woche ein und die maximale Wirkung wird normalerweise innerhalb von 4 Wochen beobachtet.
Dosierung bei Patienten, die mit Aliskiren oder Hydrochlorothiazid allein nicht ausreichend eingestellt sind
Es wird empfohlen, die effektive Dosis jeder der beiden Komponenten zu ermitteln, bevor auf die feste Kombination umgestellt wird. Bei klinischer Angemessenheit kann ein direkter Wechsel von der Monotherapie zur Fixkombination in Erwägung gezogen werden.
Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg kann Patienten verabreicht werden, bei denen mit Aliskiren 150 mg oder Hydrochlorothiazid 12,5 mg allein keine ausreichende Blutdruckkontrolle erreicht wird.
Wenn nach 2-4 Wochen Therapie keine Blutdruckkontrolle erreicht wird, kann die Dosis auf maximal 300 mg / 25 mg Rasilez HCT pro Tag erhöht werden. Die Dosierung sollte individuell angepasst und an das klinische Ansprechen des Patienten angepasst werden.
Dosierung als Ersatztherapie
Der Einfachheit halber können Patienten, die mit Aliskiren und Hydrochlorothiazid als separate Tabletten behandelt werden, auf eine Rasilez HCT-Fixkombinationstablette mit derselben Wirkstoffdosis umgestellt werden.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Nierenfunktionsstörung
Aufgrund der Hydrochlorothiazid-Komponente ist die Anwendung von Rasilez HCT bei Patienten mit Anurie und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate (GFR) 2) kontraindiziert Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung aufgrund leichter bis moderat (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Leberfunktionsstörung
Rasilez HCT ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert und sollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung oder bei Patienten mit fortschreitender Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).
Senioren (über 65 Jahre)
Bei älteren Patienten beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Aliskiren 150 mg.Bei der Mehrheit der älteren Patienten wurde bei einer Dosissteigerung auf 300 mg keine weitere klinisch signifikante Senkung des Blutdrucks beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rasilez HCT bei Kindern unter 18 Jahren ist noch nicht erwiesen.Es liegen keine Daten vor.
Art der Verabreichung
Mündlicher Gebrauch. Die Tabletten sollten im Ganzen mit etwas Wasser geschluckt werden Rasilez HCT sollte einmal täglich mit einer leichten Mahlzeit eingenommen werden, vorzugsweise jeden Tag zur gleichen Zeit Gleichzeitige Anwendung mit Fruchtsäften und/oder Getränken mit Pflanzenextrakten (einschließlich Kräutertees) ( siehe Abschnitt 4.5).
04.3 Kontraindikationen
• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen andere Sulfonamid-Derivate.
• Angioödem in der Anamnese mit Aliskiren.
• Hereditäres oder idiopathisches Angioödem.
• Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.6).
• Anurie.
• Schwere Nierenfunktionsstörung (GFR 2).
• Hyponatriämie, Hyperkalzämie, symptomatische Hyperurikämie und refraktäre Hypokaliämie.
• Schwere Leberfunktionsstörung.
• Die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren mit Ciclosporin und Itraconazol, zwei potenten Inhibitoren des P-Glykoproteins (P-gp), und mit anderen starken P-gp-Inhibitoren (zB Chinidin) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).
• Die gleichzeitige Anwendung von Rasilez HCT mit einem ACEI oder einem ARB ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörung (GFR 2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Allgemeine Informationen
Bei schwerem und anhaltendem Durchfall sollte die Behandlung mit Rasilez HCT abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).
Doppelblockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Bei empfindlichen Personen wurde über Hypotonie, Synkope, Schlaganfall, Hyperkaliämie und verminderte Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) berichtet, insbesondere bei Kombinationen von Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen (siehe Abschnitt 5.1). Eine duale Blockade des RAAS durch die Gabe von Aliskiren mit einem ACEI oder ARB wird daher nicht empfohlen. Wenn eine Doppelblocktherapie als unbedingt erforderlich erachtet wird, sollte diese nur unter Aufsicht eines Facharztes und unter engmaschiger und häufiger Überwachung der Nierenfunktion, der Elektrolyte und des Blutdrucks erfolgen.
Herzfehler
Aliskiren sollte bei Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz (New York Heart Association (NYHA) Funktionsklasse III-IV) mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1). Rasilez HCT sollte bei Patienten mit Herzinsuffizienz aufgrund begrenzter Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit mit Vorsicht angewendet werden.
Aliskiren sollte bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die mit Furosemid oder Torasemid behandelt werden, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).
Risiko einer symptomatischen Hypotonie
In den folgenden Fällen kann nach Beginn der Behandlung mit Rasilez HCT eine symptomatische Hypotonie auftreten:
• Patienten mit schwerem Wasser- oder Natriummangel (z. B. Patienten unter hochdosierter Diuretikatherapie) oder
• Kombinierte Anwendung von Aliskiren mit anderen Arzneimitteln, die das RAAS beeinflussen.
Ein Volumen- oder Natriummangel sollte korrigiert werden, bevor die Anwendung von Rasilez HCT oder die Behandlung unter enger ärztlicher Überwachung begonnen wird.
Elektrolytstörungen
Die Behandlung mit Rasilez HCT sollte nur nach Korrektur der Hypokaliämie und einer gleichzeitigen Hypomagnesiämie begonnen werden. Thiaziddiuretika können eine neu auftretende „Hypokaliämie“ auslösen oder eine vorbestehende Hypokaliämie verschlimmern. Thiaziddiuretika sollten bei Patienten mit Erkrankungen, die zu einem erhöhten Kaliumverlust führen, wie z Wenn sich während der Behandlung mit Hydrochlorothiazid eine Hypokaliämie entwickelt, sollte die Behandlung mit Rasilez HCT bis zur stabilen Korrektur des Kaliumhaushalts unterbrochen werden. Obwohl sich bei der Anwendung von Thiazid-Diuretika eine Hypokaliämie entwickeln kann, kann eine gleichzeitige Behandlung mit Aliskiren eine Diuretika-induzierte Hypokaliämie verringern größer ist bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten mit profuser Diurese, bei Patienten mit unzureichender oraler Elektrolytaufnahme und bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Kortikosteroiden oder adrenokortikotropen Hormonen ( ACTH) (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).
Umgekehrt wurde mit Aliskiren nach Markteinführung ein Anstieg des Serumkaliums beobachtet, der durch die Anwendung in Kombination mit anderen Substanzen, die auf das RAAS wirken, oder mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAIDs) verstärkt werden kann. In Übereinstimmung mit der üblichen medizinischen Praxis wird, wenn eine gleichzeitige Anwendung als notwendig erachtet wird, eine regelmäßige Überprüfung der Nierenfunktion einschließlich der Serumelektrolyte empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).
Thiaziddiuretika können eine "neu auftretende Hyponatriämie und" hypochlorämische Alkalose auslösen oder eine vorbestehende Hyponatriämie verschlimmern. Es wurde eine Hyponatriämie mit neurologischen Symptomen (Übelkeit, fortschreitende Desorientierung, Apathie) beobachtet. Die Behandlung mit Hydrochlorothiazid sollte nur nach Korrektur einer vorbestehenden Hyponatriämie begonnen werden.Bei schwerer oder schnell einsetzender Hyponatriämie während der Behandlung mit Rasilez HCT sollte die Behandlung ausgesetzt werden, bis sich die Natriämie normalisiert hat.
Es gibt keine Hinweise darauf, dass Rasilez HCT eine durch Diuretika induzierte Hyponatriämie reduziert oder verhindert. Chloridmangel ist normalerweise mild und erfordert normalerweise keine Behandlung.
Alle Patienten, die mit Thiaziddiuretika behandelt werden, sollten regelmäßig auf Elektrolytstörungen, insbesondere Kalium, Natrium und Magnesium, überwacht werden.
Thiazide vermindern die Ausscheidung von Calcium im Urin und können, wenn keine bekannten Störungen des Calciumstoffwechsels vorliegen, einen intermittierenden und leichten Anstieg des Serumcalciums verursachen Rasilez HCT ist bei Patienten mit Hyperkalzämie kontraindiziert und sollte nur nach Korrektur einer vorbestehenden Hyperkalzämie angewendet werden. Rasilez HCT sollte abgesetzt werden, wenn sich während der Behandlung eine Hyperkalzämie entwickelt. Die Serumkalziumspiegel sollten während der Behandlung mit Thiaziden regelmäßig überwacht werden. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann auf einen latenten Hyperparathyreoidismus hinweisen.
Nierenfunktionsstörung und Nierentransplantation
Thiaziddiuretika können bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung eine Azotämie auslösen. Wenn Rasilez HCT bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet wird, wird eine regelmäßige Überwachung der Serumelektrolyte, einschließlich Kalium-, Kreatinin- und Serumharnsäurespiegel, empfohlen. Rasilez HCT ist bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörung, Anurie (siehe Abschnitt 4.3).
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Rasilez HCT bei Patienten vor, die sich vor kurzem einer Nierentransplantation unterzogen haben.
Wie bei anderen Arzneimitteln, die auf das RAAS wirken, ist bei der Anwendung von Aliskiren in Gegenwart von Erkrankungen, die für eine Nierenfunktionsstörung prädisponieren, wie Hypovolämie (z. B. verursacht durch Blutung, schwerer oder länger anhaltender Durchfall, anhaltendes Erbrechen usw.), Herzerkrankungen , Lebererkrankungen, Diabetes mellitus oder Nierenerkrankungen. Nach Markteinführung wurde bei Risikopatienten, die mit Aliskiren behandelt wurden, über akutes Nierenversagen berichtet, das nach Absetzen der Behandlung reversibel war. Bei Auftreten von Anzeichen einer Niereninsuffizienz sollte die Behandlung mit Aliskiren unverzüglich abgebrochen werden.
Leberfunktionsstörung
Es liegen keine Daten zu Rasilez HCT bei Patienten mit Leberfunktionsstörung vor. Rasilez HCT ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert und sollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung oder progressiver Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).
Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie
Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- und Mitralklappenstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht geboten.
Nierenarterienstenose und renovaskuläre Hypertonie
Es liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Rasilez HCT bei Patienten mit ein- oder beidseitiger Nierenarterienstenose oder einzelner Nierenstenose vor. Allerdings besteht, wie bei anderen Arzneimitteln, die das RAAS beeinflussen, ein erhöhtes Risiko für ein Nierenversagen, einschließlich eines akuten Nierenversagens, wenn Patienten mit Nierenarterienstenose mit Aliskiren behandelt werden, daher ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten Versagen, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Anaphylaktische Reaktionen und Angioödem
Nach Markteinführung wurden anaphylaktische Reaktionen während der Behandlung mit Aliskiren beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).Wie bei anderen Arzneimitteln, die das RAAS beeinflussen, wurden bei Patienten, die mit Aliskiren® behandelt wurden, Angioödeme oder Symptome, die auf ein Angioödem (Schwellung des Gesichts) hindeuten, berichtet ., Lippen, Rachen und/oder Zunge).
Ein Prozentsatz dieser Patienten hatte in der Vorgeschichte ein Angioödem oder Symptome, die auf ein Angioödem hindeuten, was in einigen Fällen mit der Anwendung anderer Arzneimittel einherging, die möglicherweise ein Angioödem verursachen, einschließlich RAAS-Blockern (Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker) (siehe Abschnitt 4.8).
Angioödeme und Angioödem-ähnliche Reaktionen wurden nach der Markteinführung nach der Anwendung von Aliskiren in Kombination mit ACEI und/oder ARB berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit einer Prädisposition für Überempfindlichkeit geboten.
Patienten mit einem Angioödem in der Vorgeschichte können während der Behandlung mit Aliskiren ein erhöhtes Risiko haben, ein Angioödem zu entwickeln (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Daher ist bei der Verschreibung von Aliskiren an Patienten mit einem Angioödem in der Vorgeschichte Vorsicht geboten und diese Patienten sollten während der Behandlung engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8), insbesondere zu Beginn der Behandlung.
Bei Auftreten einer anaphylaktischen Reaktion oder eines Angioödems sollte Rasilez HCT unverzüglich abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet sowie eine Überwachung bis zum vollständigen und dauerhaften Abklingen der auftretenden Anzeichen und Symptome eingeleitet werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt alle Anzeichen zu melden, die auf allergische Reaktionen hindeuten, insbesondere Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken, Schwellungen von Gesicht, Extremitäten, Augen, Lippen oder Zunge. Bei Beteiligung von Zunge, Glottis oder Kehlkopf sollte Adrenalin verabreicht werden. Darüber hinaus sind die notwendigen Maßnahmen zu treffen, um die Atemwege frei zu halten.
Systemischer Lupus erythematodes
Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, haben gezeigt, dass sie den systemischen Lupus erythematodes verschlimmern oder aktivieren.
Auswirkungen auf den Stoffwechsel und das endokrine System
Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können die Glukosetoleranz beeinträchtigen und die Serumcholesterin-, Triglycerid- und Harnsäurespiegel erhöhen.Bei Diabetikern können Dosisanpassungen von Insulin oder oralen Antidiabetika erforderlich sein.
Aufgrund der Hydrochlorothiazid-Komponente ist Rasilez HCT bei symptomatischer Hyperurikämie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Hydrochlorothiazid kann die Serumharnsäurespiegel aufgrund einer verminderten Harnsäure-Clearance erhöhen und bei prädisponierten Patienten eine Hyperurikämie verursachen oder verschlimmern sowie eine Gicht auslösen.
Thiazide reduzieren die Ausscheidung von Calcium im Urin und können, wenn keine bekannten Störungen des Calciumstoffwechsels vorliegen, einen leichten und intermittierenden Anstieg des Serumcalciums verursachen Rasilez HCT ist bei Patienten mit Hyperkalzämie kontraindiziert und sollte nur nach Korrektur einer vorbestehenden Hyperkalzämie angewendet werden. Rasilez HCT sollte abgesetzt werden, wenn sich während der Behandlung eine Hyperkalzämie entwickelt. Der Serumkalziumspiegel sollte während der Behandlung mit Thiaziden regelmäßig überwacht werden. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann ein Hinweis auf einen latenten Hyperparathyreoidismus sein. Die Verabreichung von Thiaziden sollte zuerst unterbrochen werden.
Lichtempfindlichkeit
Während der Behandlung mit Thiaziddiuretika wurden Fälle von Lichtempfindlichkeitsreaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn während der Behandlung mit Rasilez HCT Lichtempfindlichkeitsreaktionen auftreten, wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen. Wenn es für notwendig erachtet wird, die Einnahme des Diuretikums wieder aufzunehmen, wird empfohlen, die der Sonne oder künstlichen UVA-Strahlen ausgesetzten Körperteile zu schützen.
akutes Engwinkelglaukom
Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, wurde mit einer idiosynkratischen Reaktion in Verbindung gebracht, die zu vorübergehender akuter Myopie und akutem Engwinkelglaukom führt. Die Symptome umfassen akut einsetzende verminderte Sehschärfe oder Augenschmerzen und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Behandlungsbeginn auf Glaukom kann zu einem dauerhaften Verlust des Sehvermögens führen Die primäre Behandlung ist das schnellstmögliche Absetzen von Hydrochlorothiazid. Bei Bluthochdruck muss eine sofortige medizinische oder chirurgische Behandlung in Betracht gezogen werden eine Vorgeschichte einer Allergie gegen Sulfonamide oder Penicillin.
Allgemein
Bei schwerem und anhaltendem Durchfall sollte die Behandlung mit Rasilez HCT abgebrochen werden.
Wie bei jedem blutdrucksenkenden Arzneimittel kann eine übermäßige Blutdrucksenkung bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.
Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Hydrochlorothiazid können bei allen Patienten auftreten, treten jedoch häufiger bei Patienten mit Allergie und Asthma auf.
Hilfsstoffe
Rasilez HCT enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Rasilez HCT enthält Weizenstärke. Dieses Arzneimittel kann Personen mit Zöliakie verabreicht werden. Personen mit Weizenallergie (außer Zöliakie) sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Informationen zu Wechselwirkungen mit Rasilez HCT
Arzneimittel, die den Serumkaliumspiegel beeinflussen: Die kaliumabbauende Wirkung von Hydrochlorothiazid wird durch die kaliumsparende Wirkung von Aliskiren abgeschwächt, andere kaliuretische Diuretika, Kortikosteroide, Abführmittel, adrenocorticotropes Hormon (ACTH), Amphotericin, Carbenoxolon, Penicillin G, Salicylsäurederivate). Umgekehrt kann die gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln, die auf das RAAS wirken, NSAIDs oder Arzneimitteln, die den Serumkaliumspiegel erhöhen (z. B. kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzstoffe, Heparin) zu einem Anstieg des Serumkaliums führen empfohlen, wenn die gleichzeitige Anwendung mit einem Wirkstoff erforderlich ist, der den Serumkaliumspiegel verändert (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Arzneimittel, die durch Veränderungen des Serumkaliums beeinflusst werden: Eine regelmäßige Überwachung des Serumkaliums wird empfohlen, wenn Rasilez HCT zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, die von Veränderungen des Serumkaliums betroffen sind (z. B. Digitalisglucoside, Antiarrhythmika).
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs), einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer (COX-2-Hemmer), Acetylsalicylsäure und nicht-selektiver NSAIDs: Wie andere Substanzen, die auf das RAAS wirken, können NSAIDs die blutdrucksenkende Wirkung von Aliskiren verringern und auch die harntreibende und blutdrucksenkende Wirkung von Hydrochlorothiazid abschwächen.
Bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (dehydrierte Patienten oder ältere Patienten) kann die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren und Hydrochlorothiazid zusammen mit NSAR zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich möglichem akutem Nierenversagen, das normalerweise reversibel ist, führen. Daher ist bei der Kombination von Rasilez HCT mit einem NSAR Vorsicht geboten, insbesondere bei älteren Patienten.
Andere blutdrucksenkende Mittel: Die blutdrucksenkende Wirkung von Rasilez HCT kann bei gleichzeitiger Anwendung anderer blutdrucksenkender Arzneimittel verstärkt werden.
Zusätzliche Informationen zu Wechselwirkungen mit Aliskiren
Kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)
Starke P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren
Eine an gesunden Freiwilligen durchgeführte Einzeldosis-Wechselwirkungsstudie zeigte, dass Cmax von Aliskiren 75 mg Cmax von 75 mg Aliskiren um etwa das 2,5-Fache und die „AUC“ um etwa das 5-Fache Cmax von Ciclosporin (200 und 600 mg) erhöht Aliskiren. Bei gesunden Probanden erhöht Itraconazol (100 mg) die AUC und Cmax von Aliskiren (150 mg) um das 6,5- bzw. 5,8-Fache. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren und starken P-gp-Inhibitoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2)
Fruchtsäfte und Getränke mit Pflanzenextrakten
Die Gabe von Fruchtsaft und Aliskiren führte zu einer Abnahme der AUC und Cmax von Aliskiren Die gleichzeitige Anwendung von Grapefruitsaft mit Aliskiren 150 mg führte zu einer 61%igen Abnahme der AUC von Aliskiren und die gleichzeitige Anwendung mit Aliskiren 300 mg führte zu einer 38%igen Reduktion Die gleichzeitige Anwendung von Orangen- oder Apfelsaft mit 150 mg Aliskiren führte zu einer 62 %igen Verringerung der AUC von Aliskiren bzw. einer 63 %igen Verringerung der „AUC von Aliskiren“. zu einer Hemmung der Aufnahme von Aliskiren, die durch organische Anionen transportierende Polypeptide vermittelt wird, die durch Fruchtsaftkomponenten im Magen-Darm-Trakt verursacht werden." Daher sollten Fruchtsäfte wegen des Risikos eines Therapieversagens nicht zusammen mit Rasilez HCT eingenommen werden. Die Wirkung von Getränken mit Kräuterextrakten (einschließlich Kräutertees) auf die Resorption von Aliskiren wurde nicht untersucht. Jedoch sind Verbindungen, die potenziell die Absorption von Aliskiren durch organische Anionen tragende Polypeptide hemmen, in Obst, Gemüse und vielen anderen Pflanzenprodukten weit verbreitet. Daher sollten Getränke, die Pflanzenextrakte enthalten, einschließlich Kräutertees, nicht zusammen mit Rasilez HCT konsumiert werden.
Doppelblockade des RAAS mit Aliskiren, ARB oder ACEI
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine doppelte Blockade des RAAS durch die kombinierte Anwendung von ACEI, ARB oder Aliskiren mit einer höheren Häufigkeit von Nebenwirkungen wie Hypotonie, Schlaganfall, Hyperkaliämie und verminderter Nierenfunktion (einschließlich Niereninsuffizienz) verbunden ist. im Vergleich zur Anwendung eines einzelnen Wirkstoffs, der auf dem RAAS-System aktiv ist (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).
Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten
Wechselwirkungen mit dem P-gp
In präklinischen Studien wurde festgestellt, dass MDR1 / Mdr1a / 1b (P-gp) das wichtigste Effluxsystem ist, das an der intestinalen Absorption und biliären Ausscheidung von Aliskiren beteiligt ist. In einer klinischen Studie reduzierte Rifampicin, ein Induktor von P-gp, die Bioverfügbarkeit von Aliskiren um etwa 50 %. Andere Induktoren von P-gp (Johanniskraut) können die Bioverfügbarkeit von Aliskiren verringern. Obwohl dies für Aliskiren nicht untersucht wurde, ist bekannt, dass P-gp auch die Gewebeaufnahme einer Vielzahl von Substraten kontrolliert und P-gp-Inhibitoren das Konzentrationsverhältnis von Gewebe zu Plasma erhöhen können stärker als die Plasmaspiegel Das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen an der P-gp-Stelle hängt wahrscheinlich vom Grad der Hemmung dieses Transporters ab.
Moderate Inhibitoren von P-gp
Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol (200 mg) oder Verapamil (240 mg) und Aliskiren (300 mg) führte zu einem Anstieg der Aliskiren-AUC um 76 % bzw. 97 %. Die Veränderung der Plasmaspiegel von Aliskiren in Gegenwart von Ketoconazol oder Verapamil ist in dem Bereich zu erwarten, der bei einer Verdoppelung der Aliskiren-Dosis erreicht würde; Aliskiren-Dosen von bis zu 600 mg, was dem Doppelten der empfohlenen therapeutischen Höchstdosis entspricht, wurden in kontrollierten klinischen Studien gut vertragen. Präklinische Studien zeigen, dass die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren und Ketoconazol die gastrointestinale Resorption von Aliskiren erhöht und seine biliäre Ausscheidung verringert. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Aliskiren zusammen mit Ketoconazol, Verapamil oder anderen moderaten P-gp-Inhibitoren (Clarithromycin, Telithromycin, Erythromycin, Amiodaron) angewendet wird.
Arzneimittel, die den Serumkaliumspiegel verändern
Die gleichzeitige Anwendung von anderen auf das RAAS wirkenden Arzneimitteln, NSAIDs oder Arzneimitteln, die den Serumkaliumspiegel erhöhen (z. B. kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzstoffe, Heparin) kann zu einem Anstieg des Serumkaliums führen wenn die gleichzeitige Anwendung mit einem Wirkstoff erforderlich ist, der den Serumkaliumspiegel verändert.
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)
Wie andere Substanzen, die auf das RAAS wirken, können NSAR die blutdrucksenkende Wirkung von Aliskiren verringern akutes Nierenversagen, das normalerweise reversibel ist Daher erfordert die Kombination von Aliskiren mit einem NSAR insbesondere bei älteren Patienten Vorsicht.
Furosemid und Torasemid
Die gleichzeitige orale Anwendung von Aliskiren und Furosemid veränderte die Pharmakokinetik von Aliskiren nicht, verringerte jedoch die Furosemid-Exposition um 20-30 % (die Wirkung von Aliskiren auf intramuskuläres oder intravenöses Furosemid wurde nicht untersucht). Nach Mehrfachdosen von Furosemid (60 mg / Tag), die gleichzeitig mit Aliskiren (300 mg / Tag) an Patienten mit Herzinsuffizienz verabreicht wurden, wurden die Natriumausscheidung im Urin und das Urinvolumen während der ersten 4 Stunden um 31 % bzw. 24 % reduziert. im Vergleich zu Furosemid allein Das Durchschnittsgewicht der Patienten, die gleichzeitig mit Furosemid und Aliskiren 300 mg (84,6 kg) behandelt wurden, war größer als das Gewicht der Patienten, die mit Furosemid allein behandelt wurden (83,4 kg) Aliskiren 150 mg / Tag geringe Veränderungen der Pharmakokinetik und Wirksamkeit Furosemid wurden beobachtet.
Die verfügbaren klinischen Daten deuteten nicht auf die Anwendung höherer Torasemid-Dosen nach gleichzeitiger Anwendung mit Aliskiren hin. Es ist bekannt, dass die renale Ausscheidung von Torasemid durch organische Anionentransporter (OAT) vermittelt wird. Aliskiren wird minimal über die Nieren ausgeschieden und nur 0,6 % der Dosis werden nach oraler Verabreichung im Urin wiedergefunden (siehe Abschnitt 5.2). nachweislich ein Substrat für das organische Anionentransportpolypeptid 1A2 (OATP1A2) ist (siehe Wechselwirkung mit organischen Anionentransportpolypeptid(OATP)-Inhibitoren), kann Aliskiren die Plasmaexposition gegenüber Torasemid durch eine „Störung des Absorptionsprozesses“ reduzieren.
Bei Patienten, die sowohl mit Aliskiren als auch mit oralem Furosemid bzw. siehe Abschnitt 4.4).
Warfarin
Die Wirkung von Aliskiren auf die Pharmakokinetik von Warfarin wurde nicht untersucht.
Wechselwirkungen mit Lebensmitteln
Es hat sich gezeigt, dass Mahlzeiten (fettarm oder fettreich) die Resorption von Aliskiren erheblich reduzieren (siehe Abschnitt 4.2). Die verfügbaren klinischen Daten deuten nicht auf eine additive Wirkung der verschiedenen Arten von Nahrungsmitteln und/oder Getränken hin, jedoch wurde das Potenzial zur Verringerung der Bioverfügbarkeit von Aliskiren aufgrund dieser additiven Wirkung nicht untersucht und kann daher nicht ausgeschlossen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren mit Fruchtsäften oder Getränken, die Pflanzenextrakte enthalten, einschließlich Kräutertees, sollte vermieden werden.
Keine Interaktion
• In klinischen pharmakokinetischen Studien untersuchte Substanzen umfassen Acenocoumarol, Atenolol, Celecoxib, Pioglitazon, Allopurinol, Isosorbid-5-Mononitrat und Hydrochlorothiazid. Es wurden keine Wechselwirkungen gefunden.
• Die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren und Metformin (? 28 %), Amlodipin (↑ 29 %) oder Cimetidin (↑ 19 %) führte zu einer Veränderung der Cmax oder AUC von Aliskiren zwischen 20 % und 30 % der Anwendung mit Atorvastatin, die Steady-State-AUC und Cmax von Aliskiren stiegen um 50 %. Die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Metformin oder Amlodipin. Daher ist keine Dosisanpassung von Aliskiren oder diesen gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln erforderlich.
• Die Bioverfügbarkeit von Digoxin und Verapamil kann durch Aliskiren leicht verringert werden.
• Wechselwirkungen mit Cytochrom P450 (CYP450)
Aliskiren hemmt nicht CYP450-Isozyme (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A). Aliskiren induziert kein CYP3A4. Daher sind Einflüsse von Aliskiren auf die systemische Exposition von Substanzen, die diese Enzyme hemmen, induzieren oder von diesen metabolisiert werden, nicht zu erwarten Aliskiren wird minimal durch CYP450-Enzyme metabolisiert CYP450. CYP3A4-Inhibitoren beeinflussen jedoch häufig auch P-gp. Folglich ist bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A4-Inhibitoren, die auch P-gp hemmen, eine Erhöhung der Aliskiren-Exposition zu erwarten (siehe Wechselwirkungen mit P-gp in Abschnitt 4.5). .
• P-gp-Substrate oder schwache Inhibitoren
Mit Atenolol, Digoxin, Amlodipin oder Cimetidin wurden keine relevanten Wechselwirkungen beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Atorvastatin (80 mg) stiegen die Steady-State-AUC und Cmax von Aliskiren (300 mg) um 50 % an In experimentellen Tiermodellen spielte P-gp eine wichtige Rolle bei der Bioverfügbarkeit von Aliskiren gp (Johanniskraut, Rifampicin) kann daher die Bioverfügbarkeit von Aliskiren verringern.
• Inhibitoren organischer Anionentransportpolypeptide (OATPs)
Präklinische Studien weisen darauf hin, dass Aliskiren ein Substrat für organische Anionen transportierende Polypeptide sein könnte. Daher besteht das Potenzial für Wechselwirkungen zwischen OATP-Hemmern und Aliskiren bei gleichzeitiger Verabreichung (siehe Wechselwirkungen mit Fruchtsaft).
Zusätzliche Informationen zu Hydrochlorothiazid-Wechselwirkungen
Bei gleichzeitiger Anwendung können die folgenden Arzneimittel mit Thiazid-Diuretika interagieren:
Lithium: Die renale Clearance von Lithium wird durch Thiazide verringert, daher kann das Risiko einer Lithiumtoxizität durch Hydrochlorothiazid erhöht sein. Die gleichzeitige Anwendung von Lithium und Hydrochlorothiazid wird nicht empfohlen. Wenn sich diese Kombination als notwendig erweist, ist eine sorgfältige Überwachung der Serumlithiumspiegel während der gleichzeitigen Anwendung von zwei Medikamente.
Arzneimittel, die Torsades de Pointes auslösen können: Aufgrund des Risikos einer Hypokaliämie sollte Hydrochlorothiazid mit Vorsicht angewendet werden, wenn es mit Arzneimitteln kombiniert wird, die eine Torsade de Pointes, insbesondere Antiarrhythmika der Klasse Ia und Klasse III und einige Antipsychotika.
Arzneimittel, die den Serumnatriumspiegel beeinflussen: Die hyponatrimische Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln wie Antidepressiva, Antipsychotika, Antiepileptika usw. verstärkt werden. Bei der Langzeitanwendung dieser Arzneimittel ist Vorsicht geboten.
Pressoramine (z. B. Noradrenalin, Adrenalin): Hydrochlorothiazid kann das Ansprechen auf pressorische Amine wie Noradrenalin vermindern Die klinische Bedeutung dieser Wirkung ist ungewiss und reicht nicht aus, um ihre Anwendung auszuschließen.
Digoxin oder andere Digitalisglykoside: Als Nebenwirkungen können Thiazid-induzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie auftreten, die das Auftreten von Digitalis-induzierten Herzrhythmusstörungen begünstigen.
Vitamin D und Calciumsalze: Die Gabe von Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, und Vitamin D oder Calciumsalzen kann den Anstieg des Serumcalciums verstärken. Die gleichzeitige Anwendung von Diuretika vom Thiazid-Typ kann bei Patienten, die für eine Hyperkalzämie prädisponiert sind (z. B. mit Hyperparathyreoidismus, Neoplasien oder Vitamin-D-vermittelten Zuständen), zu einer Hyperkalzämie führen, indem sie die tubuläre Kalziumresorption erhöhen.
Antidiabetika (z. B. Insulin und orale Antidiabetika): Thiazide können die Glukosetoleranz beeinträchtigen. Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4). Metformin sollte aufgrund des Risikos einer Laktatazidose aufgrund eines möglichen funktionellen Nierenversagens im Zusammenhang mit Hydrochlorothiazid mit Vorsicht angewendet werden.
Betablocker und Diazoxid: Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, und Betablockern kann das Risiko einer Hyperglykämie erhöhen. Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können die hyperglykämische Wirkung von Diazoxid verstärken.
Arzneimittel zur Behandlung von Gicht: Die Dosierung von Urikosurika muss möglicherweise angepasst werden, da Hydrochlorothiazid den Serumharnsäurespiegel erhöhen kann Die Dosis von Probenecid oder Sulfinpyrazon muss möglicherweise erhöht werden Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, kann die Dosis erhöhen Reaktionen auf Allopurinol.
Anticholinergika und andere Arzneimittel, die die Magenmotilität beeinflussen: Die Bioverfügbarkeit von Diuretika vom Thiazid-Typ kann durch Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden) erhöht werden, offensichtlich aufgrund einer Abnahme der gastrointestinalen Motilität und der Magenentleerungsrate. Umgekehrt wird erwartet, dass prokinetische Substanzen wie Cisaprid die Bioverfügbarkeit von Diuretika vom Thiazid-Typ verringern.
Amantadina: Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können das Risiko von Nebenwirkungen durch Amantadin erhöhen.
Ionenaustauscherharze: Die Resorption von Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, wird durch Cholestyramin oder Colestipol verringert. Dies könnte zu einer subtherapeutischen Wirkung von Thiaziddiuretika führen. Eine Staffelung der Dosis von Hydrochlorothiazid und Harz, um Hydrochlorothiazid mindestens 4 Stunden vor oder 4-6 Stunden nach der Verabreichung des Harzes zu verabreichen, könnte jedoch Wechselwirkungen minimieren.
Zytotoxische Mittel: Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können die renale Ausscheidung von Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat) reduzieren und ihre myelosuppressive Wirkung verstärken.
Nicht depolarisierende Skelettmuskelrelaxanzien: Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, verstärken die Wirkung von Skelettmuskelrelaxanzien wie Curare-Derivaten.
Alkohol, Barbiturate oder Betäubungsmittel: Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika mit Substanzen, die auch eine blutdrucksenkende Wirkung haben (z. B. durch Verringerung der Aktivität des sympathischen Nervensystems oder durch direkte Vasodilatation), kann eine orthostatische Hypotonie verstärken.
Methyldopa: Es gibt vereinzelte Berichte über hämolytische Anämie, die bei gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Methyldopa auftrat.
Jodhaltige Kontrastmittel: Bei einer durch Diuretika induzierten Dehydratation erhöht sich das Risiko eines akuten Nierenversagens, insbesondere bei hohen Dosen jodierter Produkte. Die Patienten müssen vor der Verabreichung rehydriert werden.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Aliskiren bei schwangeren Frauen vor. Aliskiren war bei Ratten oder Kaninchen nicht teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Andere Substanzen, die sich direkt auf das RAAS auswirken, wurden bei Anwendung mit schweren fetalen Missbildungen und neonatalem Tod in Verbindung gebracht und im dritten Trimester der Schwangerschaft Die Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid während der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimester, sind begrenzt, Tierstudien sind unzureichend.
Hydrochlorothiazid ist plazentagängig.Nach dem pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann seine Anwendung während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters die fetale und plazentare Durchblutung beeinträchtigen und fetale und neonatale Wirkungen wie Gelbsucht, Gleichgewichtsstörungen, Elektrolyt und Thrombozytopenie verursachen.
Hydrochlorothiazid sollte bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder Präeklampsie wegen des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion ohne positive Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf nicht angewendet werden.
Hydrochlorothiazid sollte nicht bei essentieller Hypertonie bei schwangeren Frauen angewendet werden, außer in seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung angewendet werden kann.
Es wurden keine spezifischen klinischen Studien mit dieser Kombination durchgeführt, daher sollte Rasilez HCT während des ersten Schwangerschaftstrimesters oder bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, nicht angewendet werden und ist während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Umstellung auf eine geeignete alternative Behandlung sollte vor einer geplanten Schwangerschaft erfolgen. Wenn während der Therapie eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Anwendung von Rasilez HCT so schnell wie möglich abgebrochen werden.
Fütterungszeit
Es ist nicht bekannt, ob Aliskiren in die Muttermilch übergeht. Bei Ratten wurde beobachtet, dass Aliskiren in die Muttermilch übergeht.
Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über, Thiazide in hohen Dosen verursachen eine starke Diurese, die die Milchbildung hemmen kann.
Die Anwendung von Rasilez HCT während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn Rasilez HCT während der Stillzeit angewendet wird, sollte die Dosierung so niedrig wie möglich gehalten werden.
Fruchtbarkeit
Zur Fertilität liegen keine klinischen Daten vor.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen muss berücksichtigt werden, dass unter Rasilez HCT gelegentlich Schwindel oder Schläfrigkeit auftreten können.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Rasilez HCT wurde in 9 klinischen Studien mit mehr als 3.900 Patienten untersucht, darunter über 700 Patienten, die länger als 6 Monate behandelt wurden, und 190 Patienten, die länger als 1 Jahr behandelt wurden. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen war nicht mit Geschlecht, Alter, Body-Mass-Index, Rasse oder ethnischer Zugehörigkeit verbunden. Die Behandlung mit Rasilez HCT führte zu einer „Gesamthäufigkeit von Nebenwirkungen ähnlich der von Placebo bei Dosen bis zu 300 mg/25 mg. Die Nebenwirkungen waren im Allgemeinen leicht und vorübergehend und erforderten nur selten ein Absetzen der Therapie Rasilez HCT ist Durchfall Nebenwirkungen, die zuvor für einen der Einzelbestandteile von Rasilez HCT (Aliskiren und Hydrochlorothiazid) berichtet wurden und in der tabellarischen Liste der Nebenwirkungen aufgeführt sind, können unter Rasilez HCT auftreten.
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Die Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen wird nach der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100,
c Nebenwirkungen, die bei Rasilez HCT . beobachtet wurden
a Nebenwirkungen, die allein mit Aliskiren beobachtet wurden
h Nebenwirkungen, die allein mit Hydrochlorothiazid beobachtet wurden
* Vereinzelte Fälle von Lebererkrankungen mit klinischen Symptomen und Labornachweisen einer ausgeprägteren Leberfunktionsstörung.
** Einschließlich eines in der Post-Marketing-Erfahrung beobachteten Falles von „fulminantem Leberversagen“, für den eine Korrelation mit Aliskiren nicht ausgeschlossen werden kann.
Durchfall: Bei Aliskiren ist Durchfall eine dosisabhängige Nebenwirkung. In kontrollierten klinischen Studien betrug die Inzidenz von Durchfall 1,3 % bei Patienten, die mit Rasilez HCT behandelt wurden, verglichen mit 1,4 % bei Patienten, die mit Aliskiren behandelt wurden, oder 1,9 % bei Patienten, die mit Hydrochlorothiazid behandelt wurden.
SerumkaliumIn einer großen placebokontrollierten klinischen Studie haben sich die gegensätzlichen Wirkungen von Aliskiren (150 mg oder 300 mg) und Hydrochlorothiazid (12,5 mg oder 25 mg) auf das Serumkalium bei vielen Patienten nahezu ausgeglichen. Bei anderen Patienten kann der eine oder andere Effekt überwiegen. Bei Risikopatienten sollten in angemessenen Abständen regelmäßige Serumkaliummessungen durchgeführt werden, um ein mögliches Elektrolytungleichgewicht zu erkennen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Zusatzinformationen zu den einzelnen Komponenten
Unter Rasilez HCT können bereits früher berichtete Nebenwirkungen bei einem der einzelnen Bestandteile auftreten, auch wenn sie in klinischen Studien nicht beobachtet wurden.
Aliskiren
Beschreibung einiger Nebenwirkungen:
Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen und Angioödem sind während der Behandlung mit Aliskiren aufgetreten.
In kontrollierten klinischen Studien traten während der Behandlung mit Aliskiren selten Angioödeme und Überempfindlichkeitsreaktionen auf, mit einer vergleichbaren Inzidenz wie bei der Behandlung mit Placebo oder Vergleichspräparaten.
Nach Markteinführung wurden auch Fälle von Angioödemen oder Symptomen, die auf ein Angioödem hindeuten (Schwellung von Gesicht, Lippen, Rachen und/oder Zunge) berichtet Fällen war mit der Verabreichung anderer Arzneimittel verbunden, von denen bekannt ist, dass sie Angioödeme verursachen, einschließlich RAAS-Blocker (ACEI oder ARB).
Angioödeme und angioödemähnliche Reaktionen wurden nach der Markteinführung nach der Anwendung von Aliskiren in Kombination mit ACEI und/oder ARB berichtet.
Nach Markteinführung wurden auch Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Anzeichen einer Überempfindlichkeits-/Angioödemreaktion (insbesondere Atem- oder Schluckbeschwerden, Hautausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Schwellung von Gesicht, Extremitäten, Augen, Lippen und/oder Zunge, Schwindel) sollten die Patienten die Behandlung abbrechen und wenden Sie sich an Ihren Arzt (siehe Abschnitt 4.4).
Nach Markteinführung wurde über Arthralgie berichtet. In einigen Fällen ist es als Teil einer Überempfindlichkeitsreaktion aufgetreten.
Nach Markteinführung wurde bei Risikopatienten über Nierenfunktionsstörungen und Fälle von akutem Nierenversagen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Hämoglobin und Hämatokrit: Leichte Abnahmen von Hämoglobin und Hämatokrit wurden beobachtet (mittlere Abnahmen von ca. 0,05 mmol/l bzw. 0,16 Volumenprozent). Kein Patient brach die Therapie aufgrund einer beginnenden Anämie ab. Dieser Effekt wurde auch bei anderen Substanzen beobachtet, die auf das RAAS wirken, wie ACEI und ARB.
Serumkalium: Mit Aliskiren wurde ein Anstieg des Serumkaliums beobachtet, der durch die gleichzeitige Anwendung anderer Wirkstoffe, die auf das RAAS oder NSAR wirken, verstärkt werden kann In Übereinstimmung mit der üblichen medizinischen Praxis wird eine Überprüfung der Nierenfunktion empfohlen, wenn eine gleichzeitige Anwendung als notwendig erachtet wird einschließlich der von Serumelektrolyten.
Kinder und Jugendliche: Basierend auf der begrenzten Menge an verfügbaren Sicherheitsdaten aus einer pharmakokinetischen Studie zur Behandlung mit Aliskiren bei 39 hypertensiven Kindern im Alter von 6 bis 17 Jahren wird erwartet, dass Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern ähnlich den beobachteten sind . Wie bei anderen RAAS-Blockern sind Kopfschmerzen eine häufige Nebenwirkung bei Kindern, die mit Aliskiren behandelt werden.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wird seit vielen Jahren ausgiebig verschrieben, häufig in höheren Dosen als in Rasilez HCT enthalten Die in der obigen Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen, die mit dem Hinweis „h“ gekennzeichnet sind, wurden bei Patienten berichtet, die nur mit Diuretika behandelt wurden , einschließlich Hydrochlorothiazid.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung von vermuteten Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden.
04.9 Überdosierung
Symptome
Die wahrscheinlichste Manifestation einer Überdosierung wäre eine Hypotonie, die mit der blutdrucksenkenden Wirkung von Aliskiren zusammenhängt.
Eine Überdosierung mit Hydrochlorothiazid ist mit Elektrolytmangel (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) und Dehydration durch übermäßige Diurese verbunden. Die häufigsten Anzeichen und Symptome einer Überdosierung sind Übelkeit und Schläfrigkeit. Hypokaliämie kann Muskelkrämpfe auslösen und/oder Herzrhythmusstörungen verstärken, die mit der gleichzeitigen Anwendung von Digitalisglykosiden oder bestimmten Antiarrhythmika verbunden sind.
Behandlung
Wenn eine symptomatische Hypotonie auftritt, sollte eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden.
In einer Studie an Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (Nierenerkrankung im Endstadium, ESRD), die sich einer Hämodialyse unterziehen, erwies sich die Dialyse-Clearance von Aliskiren als gering (
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Substanzen, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken; Reninhemmer (Aliskiren) in Kombination mit Diuretika (Hydrochlorothiazid), ATC-Code: C09XA52
Rasilez HCT ist die Kombination zweier blutdrucksenkender Wirkstoffe zur Kontrolle des Blutdrucks bei Patienten mit essentieller Hypertonie: Aliskiren gehört zur Klasse der direkten Renin- und Hydrochlorothiazid-Hemmer zu der der Thiazid-Diuretika additive blutdrucksenkende Wirkung, die den Blutdruck stärker senkt als jeder einzelne Wirkstoff allein.
Aliskiren
Aliskiren ist ein potenter und selektiver oral wirksamer nicht-peptidischer direkter humaner Renin-Inhibitor.
Durch die Hemmung des Enzyms Renin hemmt Aliskiren das RAAS zum Zeitpunkt der Aktivierung, blockiert die Umwandlung von Angiotensinogen in Angiotensin I und senkt die Spiegel von Angiotensin I und Angiotensin II. Während andere Wirkstoffe, die das RAAS hemmen (Enzyminhibitoren, die Umwandlung von Angiotensin (ACEI ) und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARB)) verursachen einen kompensatorischen Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität (PRA), bei hypertensiven Patienten reduziert die Behandlung mit Aliskiren die PRA um etwa 50-80 % Auswirkungen der Auswirkungen auf PRA sind derzeit nicht bekannt.
Bei Patienten mit Bluthochdruck führt die Gabe von Aliskiren in Dosen von 150 mg und 300 mg einmal täglich zu einer dosisabhängigen Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks, die über den gesamten 24-Stunden-Intervall zwischen den Dosen aufrechterhalten wird (wobei der Nutzen am frühen Morgen erhalten bleibt). , mit einem mittleren Peak-Trog-Verhältnis für das diastolische Ansprechen, das bei einer Dosis von 300 mg bis zu 98 % erreicht. „85-90 % der maximalen blutdrucksenkenden Wirkung wurden nach 2 Wochen beobachtet (12 Monate) und war unabhängig von Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index und ethnischer Zugehörigkeit.
Es liegen Studien zur Kombinationstherapie von Aliskiren mit dem Diuretikum Hydrochlorothiazid, dem Calciumkanalblocker Amlodipin und dem Betablocker Atenolol vor. Diese Assoziationen waren wirksam und gut verträglich.
In einer 9-monatigen Nichtunterlegenheitsstudie an 901 älteren Patienten (≥ 65 Jahre) mit essentieller systolischer Hypertonie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer auf Aliskiren basierenden Therapie mit einer auf Ramipril basierenden Therapie verglichen Aliskiren oder 5 mg oder 10 mg Ramipril pro Tag über 36 Wochen mit optionaler Zusatztherapie mit Hydrochlorothiazid (12,5 mg oder 25 mg) in Woche 12 und Amlodipin (5 mg oder 10 mg) ) in Woche 22. Nach a 12 Wochen lang führte Aliskiren allein zu einer Senkung des systolischen / diastolischen Blutdrucks um 14,0 / 5,1 mmHg im Vergleich zu 11,6 / 3,6 mmHg unter Ramipril, was mit der Tatsache übereinstimmt, dass Aliskiren Ramipril bei ausgewählten Dosierungen und den Unterschieden in der systolischen Dosis nicht unterlegen ist und diastolischer Blutdruck waren statistisch signifikant.Die Verträglichkeit war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar, jedoch wurde Husten häufiger für Ramipril-Behandlung versus Aliskiren-Behandlung (14,2 % vs. 4,4 %), während Diarrhöe unter der Aliskiren-Behandlung häufiger auftrat als unter Ramipril (6,6 % vs. 5,0 %).
In einer 8-wöchigen Studie an 754 älteren (≥ 65 Jahren) und sehr alten (30 % ≥ 75 Jahren) Patienten mit Bluthochdruck führte Aliskiren in Dosierungen von 75 mg, 150 mg und 300 mg zu einer statistisch signifikant stärkeren Senkung als Placebo. systolisch und diastolisch). Unter Aliskiren 300 mg im Vergleich zu Aliskiren 150 mg wurden keine zusätzlichen blutdrucksenkenden Wirkungen beobachtet. Alle drei Dosierungen wurden von älteren und sehr alten Patienten gut vertragen.
Bei Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien behandelt wurden, gab es keine Hinweise auf eine Hypotonie der ersten Dosis oder eine Auswirkung auf die Herzfrequenz.Nach Beendigung der Behandlung kehrte der Blutdruck über mehrere Wochen allmählich auf die Ausgangswerte zurück, ohne Anzeichen von Auswirkungen. Rebound für Blutdruck oder PRA .
In einer 36-wöchigen Studie mit 820 Patienten mit ischämischer linksventrikulärer Dysfunktion wurden keine Veränderungen des ventrikulären Remodelings, bewertet als linksventrikuläres endsystolisches Volumen, bei Gabe von Aliskiren im Vergleich zu Placebo zusätzlich zur Hintergrundtherapie beobachtet.
Die kombinierten Raten von kardiovaskulärem Tod, Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz, rezidivierendem Herzinfarkt, Schlaganfall und plötzlichem reanimiertem Tod waren in der Aliskiren-Gruppe und der Placebo-Gruppe ähnlich. Allerdings gab es bei Patienten, die Aliskiren erhielten, eine signifikant höhere Rate an Hyperkaliämie, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung als in der Placebogruppe.
Der kardiovaskuläre und/oder renale Nutzen von Aliskiren wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie an 8.606 Patienten mit Typ-2-Diabetes und chronischer Nierenerkrankung (gezeigt durch Proteinurie und/oder GFR 2) mit oder ohne Herz-Kreislauf-Erkrankungen untersucht . Der Blutdruck war bei den meisten Patienten zu Studienbeginn gut eingestellt. Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus kardiovaskulären und renalen Komplikationen.
In dieser Studie wurde Aliskiren 300 mg zusätzlich zur Standardtherapie, die einen Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker umfasste, mit Placebo verglichen.Die Studie wurde vorzeitig beendet, da es unwahrscheinlich war, dass die Teilnehmer von der Anwendung von Aliskiren profitierten. Die endgültigen Ergebnisse der Studie zeigten für den primären Endpunkt eine Hazard Ratio von 1,097 zugunsten von Placebo (95,4 % Konfidenzintervall: 0,987; 1,218, zweiseitiger Test p = 0,0787) Aliskiren im Vergleich zu Placebo (38,2 % versus 30,3 %). Insbesondere eine Zunahme der Inzidenz von Nierenfunktionsstörungen (14,5% gegenüber 12,4%), Hyperkaliämie (39,1% gegenüber 29,0%), Ereignissen im Zusammenhang mit Hypotonie (19,9% gegenüber 16, 3%) und Schlaganfällen, einem Ereignis, das in der Endpunkt (3,4% versus 2,7%) Die Zunahme der Schlaganfallinzidenz war bei Patienten mit Niereninsuffizienz größer.
Aliskiren 150 mg (bei Verträglichkeit auf 300 mg erhöht) als Zusatz zur konventionellen Therapie wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 1.639 Patienten mit reduzierter Ejektionsfraktion untersucht, die wegen einer Episode akuter Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III .) ins Krankenhaus eingeliefert wurden - IV) hämodynamisch stabil zu Studienbeginn. Primärer Endpunkt war kardiovaskulärer Tod oder Rehospitalisierung wegen Herzinsuffizienz innerhalb von 6 Monaten, sekundäre Endpunkte wurden innerhalb von 12 Monaten erhoben.
Die Studie zeigte keinen Nutzen von Aliskiren, wenn es als Zusatz zur Standardtherapie bei akuter Herzinsuffizienz verabreicht wurde, und zeigte ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit Diabetes mellitus. Die Studienergebnisse zeigen eine nicht signifikante Wirkung von Aliskiren mit einer Hazard Ratio von 0,92 (95%-Konfidenzintervall: 0,76-1,12; p = 0,41, Aliskiren vs. Placebo). Je nach Grad des Diabetes mellitus wurden unterschiedliche Auswirkungen der Behandlung mit Aliskiren auf die Gesamtmortalität innerhalb von 12 Monaten berichtet. In der Subgruppe der Patienten mit Diabetes mellitus lag die Hazard Ratio bei 1,64 zugunsten von Placebo (95%-Konfidenzintervall: 1,15-2,23), während die Hazard Ratio in der Subgruppe der Patienten ohne Diabetes 0,69 zugunsten von Aliskiren (95%-Konfidenzintervall .) betrug : 0,50-0,94); Der p-Wert für die Interaktion war = 0,0003. In der Aliskiren-Gruppe wurde eine erhöhte Inzidenz von Hyperkaliämie (20,9 % vs. 17,5%), Nierenfunktionsstörung/Nierenversagen (16,6 %) und Hypotonie (17,1 % vs. 12,6 %) beobachtet. ) im Vergleich zu Placebo und dieser Anstieg war bei Patienten mit Diabetes stärker.
Hydrochlorothiazid
Der Wirkort von Thiaziddiuretika liegt überwiegend im distalen gewundenen Nierentubulus.Es wurde ein hochaffiner Rezeptor in der Nierenrinde beobachtet, der die primäre Bindungsstelle für die Wirkung von Thiaziddiuretika und die Hemmung des NaCl-Transports im distalen gewundener Tubulus. Der Wirkungsmechanismus von Thiaziden wird durch die Hemmung des Transports von Na + Cl- durch Konkurrenz mit dem Cl--Zentrum realisiert, wodurch der Mechanismus der Elektrolytrückresorption verändert wird: direkt die Ausscheidung von Natrium und Chlor in Mengenäquivalenten erhöhen und indirekt reduzieren das Plasmavolumen durch diese harntreibende Wirkung, mit einer daraus resultierenden Erhöhung der Plasmareninaktivität, der Aldosteronsekretion und dem Verlust von Urinkalium und einer Abnahme des Serumkaliums.
Aliskiren / Hydrochlorothiazid
In klinischen Studien wurden mehr als 3.900 Hypertoniker einmal täglich mit Rasilez HCT behandelt.
Bei Bluthochdruckpatienten führte die einmal tägliche Gabe von Rasilez HCT zu einer dosisabhängigen Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks, die über den gesamten 24-Stunden-Intervall zwischen den Dosen aufrechterhalten wurde in der Regel innerhalb von 4 Wochen gesehen. Die blutdrucksenkende Wirkung blieb während der Langzeitbehandlung erhalten und war unabhängig von Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index und ethnischer Zugehörigkeit. Die blutdrucksenkende Wirkung nach einer Einzeldosis der Kombination hält 24 Stunden an. Nach Beendigung der Behandlung mit Aliskiren (Aliskiren allein oder mit Hydrochlorothiazid) kehrt der Blutdruck allmählich auf die Werte vor der Behandlung zurück (3-4 Wochen) ohne Anzeichen eines Rebound-Effekts.
Rasilez HCT wurde in einer placebokontrollierten klinischen Studie untersucht, an der 2.762 hypertonische Patienten mit einem diastolischen Blutdruck ≥ 95 mmHg und
Bei Anwendung an hypertensiven Patienten mit deutlich erhöhtem Blutdruck (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg) wird Rasilez HCT in Dosen von 150 mg / 12,5 mg bis 300 mg / 25 mg ohne allmählichen Anstieg von Es hat sich gezeigt, dass eine Monotherapie die systolischen / diastolischen Blutdruckwerte (kardiovaskuläre Risiken) kontrolliert.
In einer Studie mit 880 randomisierten Patienten, die nicht ausreichend auf die Behandlung mit Aliskiren 300 mg ansprachen, führte die Kombination Aliskiren/Hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg zu signifikanten Senkungen des systolischen/diastolischen Blutdrucks um 15,8/11,0 mmHg höher als bei einer Monotherapie mit 300 mg Aliskiren In einer Studie mit 722 randomisierten Patienten, die nicht ausreichend auf die Behandlung mit 25 mg Hydrochlorothiazid ansprachen, führte die Kombination von Aliskiren / Hydrochlorothiazid 300 mg / 25 mg zu einer Senkung des systolischen / diastolischen Blutdrucks um 16,78 / 10,7 mmHg, Werte, die deutlich über denen liegen, die mit Hydrochlorothiazid 25 mg allein erhalten wurden.
In einer anderen klinischen Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Rasilez HCT auch bei 489 adipösen hypertensiven Patienten untersucht, die nicht ausreichend auf die Behandlung mit Hydrochlorothiazid 25 mg (systolischer/diastolischer Ausgangsblutdruck 149,4 / 96,8 mmHg) angesprochen hatten.In dieser schwer zu behandelnden Population führte Rasilez HCT zu einer Senkung des Blutdrucks (systolisch / diastolisch) von 15,8 / 11,9 mmHg im Vergleich zu einer Senkung von 15,4 / 11,3 mmHg, die mit Irbesartan / Hydrochlorothiazid von 13, 6 / 10,3 mmHg erreicht wurde mit Amlodipin/Hydrochlorothiazid und 8,6/7,9 mmHg mit Hydrochlorothiazid allein erhalten, mit einem Sicherheitsprofil, das mit dem von Hydrochlorothiazid allein vergleichbar ist.
In einer Studie mit 183 randomisierten Patienten mit schwerer Hypertonie (mittlerer diastolischer Blutdruck gemessen in sitzender Position ≥ 105 und
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit Rasilez HCT in allen Untergruppen der pädiatrischen Population bei essentieller Hypertonie verzichtet (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur pädiatrischen Anwendung).
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Aliskiren
Absorption
Nach oraler Aufnahme wird die maximale Plasmakonzentration von Aliskiren nach 1-3 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Aliskiren beträgt ca. 2-3%. Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt reduzieren Cmax um 85% und "AUC um 70%. Im Steady State , reduzieren fettarme Mahlzeiten Cmax um 76 % und AUC0-tau um 67 % bei hypertensiven Patienten. Nach einer einmal täglichen Dosierung werden Steady-State-Plasmakonzentrationen innerhalb von 5-7 Tagen erreicht und die Steady-State-Spiegel sind etwa 2-fach höher als die Anfangsdosis.
Verteilung
Nach intravenöser Verabreichung beträgt das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State ca. 135 Liter, was darauf hindeutet, dass sich Aliskiren weitgehend in den extravaskulären Raum verteilt. Die Plasmaproteinbindung von Aliskiren ist mäßig (47-51 %) und konzentrationsunabhängig.
Biotransformation und Elimination
Die mittlere Halbwertszeit beträgt ca. 40 Stunden (Bereich 34-41 Stunden) Aliskiren wird hauptsächlich als unveränderte Substanz mit den Fäzes ausgeschieden (Wiederfindung der oralen radioaktiven Dosis = 91 %) Ungefähr 1,4 % der oralen Gesamtdosis werden metabolisiert. . Das für den Stoffwechsel verantwortliche Enzym ist CYP3A4 Nach oraler Gabe werden ca. 0,6 % der Dosis im Urin wiedergefunden. Nach intravenöser Gabe beträgt die mittlere Plasmaclearance ca. 9 l/h.
Linearität
Die Aliskiren-Exposition nimmt kaum stärker als proportional zur Dosiserhöhung zu. Nach Verabreichung einer Einzeldosis im Dosisbereich von 75 bis 600 mg führt eine Verdoppelung der Dosis zu einer ~ 2,3-fachen Erhöhung der AUC und einer 2,6-fachen Erhöhung der Cmax. Die Mechanismen, die für die Abweichung von der Dosisproportionalität verantwortlich sind, wurden nicht identifiziert. Ein möglicher Mechanismus ist die Transporter-Sättigung an der Resorptionsstelle oder die hepatobiliäre Clearance.
Kinder und Jugendliche
In einer pharmakokinetischen Behandlungsstudie mit Aliskiren bei 39 hypertensiven pädiatrischen Patienten (6-17 Jahre), die mit Tagesdosen von 2 mg/kg oder 6 mg/kg Aliskiren in Granulatform (3,125 mg/Tablette) behandelt wurden, wurden die pharmakokinetischen Parameter waren ähnlich wie bei Erwachsenen. Die verfügbaren Daten deuten nicht auf einen signifikanten Einfluss von Alter, Körpergewicht oder Geschlecht auf die systemische Aliskiren-Exposition hin (siehe Abschnitt 4.2).
Hydrochlorothiazid
Absorption
Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid schnell resorbiert (tmax ca. 2 Stunden). Im therapeutischen Bereich ist der Anstieg der mittleren AUC linear und dosisproportional.
Die Auswirkungen von Nahrungsmitteln auf die Resorption von Hydrochlorothiazid, falls vorhanden, sind von begrenzter klinischer Bedeutung. Nach oraler Gabe beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid 70 %.
Verteilung
Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 4-8 L / kg. Zirkulierendes Hydrochlorothiazid wird an Serumproteine (40-70 %) hauptsächlich an Serumalbumin gebunden. Hydrochlorothiazid reichert sich auch in Erythrozyten in Mengen an, die etwa dreimal höher sind als die Plasmaspiegel.
Biotransformation und Elimination
Hydrochlorothiazid wird hauptsächlich als unveränderte Verbindung eliminiert. Hydrochlorothiazid wird mit einer mittleren Halbwertszeit zwischen 6 und 15 Stunden in der terminalen Eliminationsphase aus dem Plasma eliminiert. Bei wiederholter Verabreichung tritt keine Veränderung der Hydrochlorothiazid-Kinetik auf einmal täglich verabreicht Mehr als 95 % der aufgenommenen Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die renale Clearance beruht auf passiver Filtration und aktiver Sekretion in den Nierentubulus.
Aliskiren / Hydrochlorothiazid
Nach oraler Gabe von Rasilez HCT Tabletten werden maximale Plasmakonzentrationen bei Aliskiren innerhalb von 1 Stunde und bei Hydrochlorothiazid innerhalb von 2,5 Stunden erreicht.
Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption von Rasilez HCT entsprechen der Bioverfügbarkeit von Aliskiren und Hydrochlorothiazid als Monotherapie. Für Rasilez HCT und für die einzelnen Monotherapien wurden vergleichbare Nahrungsmitteleffekte beobachtet.
Merkmale der Patienten
Rasilez HCT, einmal täglich verabreicht, ist eine wirksame blutdrucksenkende Behandlung bei erwachsenen Patienten, unabhängig von Geschlecht, Alter, Body-Mass-Index und ethnischer Zugehörigkeit.
Die Pharmakokinetik von Aliskiren wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht signifikant verändert. Folglich ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine anfängliche Dosisanpassung von Rasilez HCT erforderlich. Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor, die mit Rasilez HCT behandelt wurden. Rasilez HCT ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Bei Vorliegen einer Nierenfunktionsstörung sind die mittleren Plasmaspitzenspiegel und die AUC-Werte von Hydrochlorothiazid erhöht und die Ausscheidungsrate über den Urin ist reduziert Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wurde ein 3-facher Anstieg der AUC von Hydrochlorothiazid beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurde ein 8-facher Anstieg der AUC beobachtet.
Die Pharmakokinetik von Aliskiren wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) untersucht, die sich einer Hämodialyse unterzogen. Die Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 300 mg Aliskiren war mit minimalen Veränderungen der Pharmakokinetik von Aliskiren (weniger als 1,2-fache Änderung der Cmax; bis zu 1,6-fache Erhöhung der AUC) im Vergleich zu gesunden Probanden verbunden. Die Hämodialysezeit veränderte die Pharmakokinetik von Aliskiren bei Patienten mit ESRD nicht signifikant. Wenn daher die Anwendung von Aliskiren bei Patienten mit ESRD, die sich einer Hämodialyse unterziehen, als notwendig erachtet wird, ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von Aliskiren wird jedoch bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis von Rasilez HCT erforderlich. Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass die systemische Clearance von Hydrochlorothiazid sowohl bei gesunden als auch bei älteren Menschen mit Bluthochdruck im Vergleich zu jungen gesunden Probanden verringert ist.
Bei Kindern und Jugendlichen liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Rasilez HCT vor.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Studium von Sicherheitspharmakologie mit Aliskiren zeigten keine negativen Auswirkungen auf die zentralnervösen, respiratorischen oder kardiovaskulären Funktionen. Die Ergebnisse von Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung an Tieren stimmen mit dem bekannten lokalen Reizpotential oder der erwarteten pharmakologischen Wirkung von Aliskiren überein Kolonadenom und Blinddarm-Adenokarzinom, die bei Ratten bei einer Dosis von 1.500 mg / kg / Tag gefunden wurden, waren statistisch nicht signifikant.
Aliskiren erwies sich als frei von mutagenem Potenzial, embryo-fetaler Toxizität oder Teratogenität. Fertilität, pränatale und postnatale Entwicklung wurden bei der Ratte nicht beeinflusst.
Präklinische Bewertungen zur Unterstützung der Verabreichung von Hydrochlorothiazid beim Menschen umfassen Genotoxizitätstests in vitro und Studien zur Reproduktionstoxizität und Karzinogenität bei Nagetieren. Für Hydrochlorothiazid liegen detaillierte klinische Daten vor, die in den entsprechenden Abschnitten berichtet werden.
Die in den 2- und 13-wöchigen Toxizitätsstudien beobachteten Ergebnisse stimmten mit denen überein, die zuvor für Aliskiren oder Hydrochlorothiazid allein beobachtet wurden. Es wurden keine unerwarteten neuen Hinweise mit Relevanz für die Anwendung beim Menschen beobachtet. In der 13-wöchigen Toxizitätsstudie bei Ratose wird eine Zunahme der Zellvakuolation der glomerulären Zone in der Nebenniere beobachtet. Der Nachweis wurde bei Tieren, die mit Hydrochlorothiazid behandelt wurden, aber nicht bei Tieren, die mit Aliskiren allein oder dem Vehikel behandelt wurden, beobachtet alle Tiere.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose
Crospovidon
Lactose-Monohydrat
Weizenstärke
Povidon
Magnesiumstearat
Wasserfreies kolloidales Siliziumdioxid
Talk
Beschichtung:
Talk
Hypromellose
Macrogol
Titandioxid (E171)
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer
2 Jahre
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um das Arzneimittel vor Feuchtigkeit zu schützen.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
PA / Alu / PVC - Alu Blister:
Einzelpackungen mit 7, 14, 28, 30, 50 oder 56 Tabletten.
Bündelpackungen mit 90 (3 Packungen mit 30), 98 (2 Packungen mit 49) oder 280 (20 Packungen mit 14) Tabletten.
PVC / Polychlortrifluorethylen (PCTFE) - Alu-Blister:
Einzelpackungen mit 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 oder 98 Tabletten.
Einzelpackungen (perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen) mit 56 x 1 Tablette.
Bündelpackungen mit 280 (20 Packungen mit 14) Tabletten.
Bündelpackungen (perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen) mit 98 (2 Packungen mit 49x1) Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen oder -stärken in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Vereinigtes Königreich
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 1/08/491 / 001-020
039001019
039001021
039001033
039001045
039001058
039001060
039001072
039001084
039001096
039001108
039001110
039001122
039001134
039001146
039001159
039001161
039001173
039001185
039001197
039001209
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 16. Januar 2009
Datum der letzten Verlängerung: 16. Januar 2014
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
D.CCE September 2014
