Wirkstoffe: Irinotecan (Irinotecan Hydrochlorid Trihydrat)
Irinotecan Hospira 20 mg / ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Warum wird Irinotecan verwendet - Generika? Wofür ist das?
Irinotecan Hospira gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Zytostatika (Arzneimittel gegen Krebs) bezeichnet werden.
Irinotecan Hospira wird zur Behandlung von fortgeschrittenem metastasierendem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs bei Erwachsenen und bei fortgeschrittener Erkrankung des Darms entweder in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegen Krebs (Kombinationstherapie) oder allein (Monotherapie) angewendet.
Ärzte können eine Kombination von Irinotecan mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA) und Bevacizumab zur Behandlung von Dickdarm- und Mastdarmkrebs anwenden.
Zur Behandlung von Dickdarm- und Mastdarmkrebs können Ärzte eine Kombination von Irinotecan mit Capecitabin mit oder ohne Bevacizumab anwenden.
Zur Behandlung von Dickdarmkrebs (KRAS-Wildtyp), der den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) exprimiert und durch monoklonale Antikörper blockiert wird, kann Ihr Arzt die Kombination von Irinotecan mit Cetuximab anwenden.
Für weitere Informationen über die Krankheit fragen Sie Ihren Arzt.
Kontraindikationen Wenn Irinotecan - Generikum nicht verwendet werden sollte
Irinotecan Hospira darf nicht angewendet werden:
- wenn Sie empfindlich (allergisch) gegen Irinotecanhydrochlorid oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
- Wenn Sie an anderen Darmproblemen leiden oder an einem Darmverschluss gelitten haben
- Wenn Sie stillen
- wenn Sie hohe Bilirubinwerte in Ihrem Blut haben (mehr als das Dreifache des oberen Grenzwertes des Normbereichs)
- wenn Sie an einem schweren Versagen der Blutzellen (schweres Knochenmarkversagen) leiden.
- Wenn Ihr Allgemeinzustand schlecht ist (ermittelt nach internationalen Standards)
- Wenn Sie das Naturheilmittel Johanniskraut (Hypericum perforatum) anwenden
Weitere Kontraindikationen für Cetuximab oder Bevacizumab oder Capecitabin, die in Kombination mit Irinotecan angewendet werden können, finden Sie in den Informationen zu diesen Arzneimitteln.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was Sie vor der Einnahme von Irinotecan - Generikum beachten müssen
Dieses Arzneimittel ist nur zur Anwendung bei Erwachsenen bestimmt. Fragen Sie Ihren Arzt, wenn dieses Arzneimittel zur Anwendung bei einem Kind verschrieben wurde.
Besondere Vorsicht ist auch bei älteren Patienten geboten.
Da es sich bei Irinotecan Hospira um ein Arzneimittel gegen Krebs handelt, wird es Ihnen in einer speziellen Abteilung und unter Aufsicht eines in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs qualifizierten Arztes verabreicht.Das Personal der Abteilung wird Ihnen erklären, was Sie tun müssen Vorsicht während und nach der Behandlung. Diese Broschüre kann Ihnen dabei helfen, sich daran zu erinnern.
Wenn Sie Irinotecan in Kombination mit Cetuximab oder mit Bevacizumab oder Capecitabin erhalten, lesen Sie bitte sorgfältig die Packungsbeilage dieser Arzneimittel.
Informieren Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt, wenn einer der folgenden Punkte auf Sie zutrifft:
- Wenn Sie Herzprobleme haben.
- Wenn Sie rauchen, an Bluthochdruck oder hohem Cholesterinspiegel leiden, da diese Faktoren das Risiko von Herzproblemen während der Behandlung mit diesem Arzneimittel erhöhen können.
- Wenn Sie Impfungen hatten oder durchführen lassen müssen
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Irinotecan - Generikum beeinflussen?
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen oder vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. Dies gilt auch für pflanzliche Arzneimittel.
Die folgenden Arzneimittel können die Wirkung von Irinotecan verändern:
- Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin (Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie)
- Ketoconazol (zur Behandlung von Pilzinfektionen)
- Rifampicin (zur Behandlung von Tuberkulose)
- Johanniskraut (Hypericum perforatum) sollte während der Behandlung mit Irinotecan oder zwischen den Behandlungszyklen nicht eingenommen werden, da es die Wirkung von Irinotecan verringern kann.
- Atazanavir (zur Behandlung von HIV)
- Antikoagulanzien (zur Blutverdünnung)
- Impfungen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eine Impfung hatten oder haben sollen
- Ciclosporin oder Tacromilus (zur Unterdrückung des Immunsystems)
Wenn Sie sich einer Operation unterziehen müssen, informieren Sie Ihren Arzt oder Anästhesisten, dass Sie dieses Arzneimittel einnehmen, da es die Wirkung einiger Arzneimittel, die während der Operation angewendet werden, verändern kann.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Während der Verabreichung von Irinotecan (30 - 90 Minuten) und bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung können einige der folgenden Symptome auftreten:
- Durchfall
- Schwitzen
- Bauchschmerzen
- Übermäßiges Reißen
- Sehstörungen
- Übermäßiger Speichelfluss
Die medizinische Bezeichnung für diese Symptome lautet „akutes cholinerges Syndrom“, das (mit Atropin) behandelt werden kann. Wenn bei Ihnen eines dieser Symptome auftritt, informieren Sie sofort Ihren Arzt, der Ihnen die am besten geeignete Behandlung geben wird.
Ab dem ersten Tag nach der Behandlung mit Irinotecan und bis zum nächsten können verschiedene Symptome auftreten, die schwerwiegend sein können und eine sofortige Behandlung und sorgfältige Überwachung erfordern. Diese Symptome sind:
Durchfall
Wenn der Durchfall mehr als 24 Stunden nach der Behandlung mit Irinotecan beginnt ("verzögerter Durchfall"), kann dies schwerwiegend sein. Sie tritt häufig etwa 5 Tage nach der Therapie auf. Dieser Durchfall muss sofort behandelt und engmaschig überwacht werden. Befolgen Sie unmittelbar nach dem ersten Durchfallausfluss die folgenden Anweisungen:
- Nehmen Sie die von Ihrem Arzt verordnete Behandlung gegen Durchfall ein und befolgen Sie genau die erhaltenen Anweisungen. Die Behandlung sollte nicht ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt geändert werden. Die empfohlene Behandlung gegen Durchfall ist Loperamid (4 mg beim ersten Mal und dann 2 mg alle 2 Stunden, auch nachts). Dies sollte für mindestens 12 Stunden nach der letzten Durchfallerkrankung fortgesetzt werden Die empfohlene Dosierung für Loperamid sollte nicht länger als 48 Stunden eingenommen werden.
- Trinken Sie sofort große Mengen Wasser, feuchtigkeitsspendende Flüssigkeiten (z. B. Wasser, kohlensäurehaltige Getränke, Brühe oder orale Feuchtigkeitstherapie).
- Informieren Sie sofort den Arzt, der die Behandlung von Durchfall überwacht. Wenn Sie es nicht erreichen können, wenden Sie sich an das Krankenhaus und die Operationsabteilung, die die Behandlung mit Irinotecan überwacht. Es ist sehr wichtig, dass sie über Durchfall informiert werden.
Zur Behandlung von Durchfall wird in folgenden Fällen ein Krankenhausaufenthalt empfohlen:
- Sie leiden an Durchfall und haben Fieber (über 38 °C)
- Sie haben schweren Durchfall (und Erbrechen) mit übermäßigem Wasserverlust, der eine intravenöse Flüssigkeitszufuhr erfordert
- Sie leiden 48 Stunden nach Beginn der Anti-Durchfall-Behandlung immer noch an Durchfall
Notiz! Befolgen Sie keine anderen Behandlungen und Flüssigkeitsaufnahme für Durchfall als die von Ihrem Arzt verordneten. Befolgen Sie die Anweisungen Ihres Arztes. Auch wenn Sie in früheren Zyklen verzögerten Durchfall hatten, sollte eine Behandlung gegen Durchfall nicht zur Vorbeugung angewendet werden.
Fieber
Steigt Ihre Körpertemperatur über 38 °C, kann dies ein Anzeichen für eine Infektion sein, insbesondere wenn Sie zusätzlich Durchfall haben. Wenn Sie Fieber (höher als 38 °C) haben, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt oder ein Krankenhaus, um die notwendige Behandlung einzuleiten.
Übelkeit (Übelkeit) und Erbrechen
Wenn Sie unter Übelkeit und / oder Erbrechen leiden, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt oder ein Krankenhaus.
Neutropenie
Irinotecan kann zu einer Abnahme der Anzahl einiger weißer Blutkörperchen führen, die eine wichtige Rolle bei der Bekämpfung von Infektionen spielen. Dies wird als Neutropenie bezeichnet. Neutropenie wird häufig nach einer Behandlung mit Irinotecan berichtet und ist reversibel. Ihr Arzt muss regelmäßig Bluttests durchführen, um diese weißen Blutkörperchen zu überwachen. Neutropenie ist schwerwiegend und muss umgehend behandelt und engmaschig überwacht werden.
Schwierigkeiten beim Atmen
Wenn Sie Schwierigkeiten beim Atmen haben, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt.
Eingeschränkte Leberfunktion
Vor Beginn der Behandlung mit Irinotecan und vor jedem Behandlungszyklus überprüft Ihr Arzt Ihre Leberfunktion (durch Bluttests).
Beeinträchtigte Nierenfunktion
Dieses Arzneimittel wurde bei Patienten mit Nierenproblemen nicht getestet. Falls Sie Nierenprobleme haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt.
Wenn Sie nach der Rückkehr aus dem Krankenhaus eines oder mehrere der oben genannten Symptome bemerken, sollten Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt oder die Krankenhausabteilung wenden, die Ihre Behandlung mit Irinotecan überwacht.
Schwangerschaft und Stillzeit
Verwenden Sie Irinotecan Hospira nicht:
- Wenn Sie stillen
Wenn Sie schwanger sind, dürfen Sie nicht mit Irinotecan behandelt werden, es sei denn, der klinische Zustand erfordert eine Behandlung mit Irinotecan.
Wenn Sie oder Ihr Partner mit Irinotecan behandelt werden, müssen Sie während der Behandlung eine Schwangerschaft vermeiden. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen während der Behandlung angemessene Verhütungsmethoden anwenden und mindestens für:
- Bei Frauen einen Monat nach Behandlungsende
oder
- Bei Männern drei Monate nach Behandlungsende
Sollten Sie während dieser Zeit schwanger werden, sollten Sie außerdem unverzüglich Ihren Arzt informieren.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
In einigen Fällen kann Irinotecan Hospira Nebenwirkungen haben, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Wenden Sie sich im Zweifelsfall an Ihren Arzt oder Apotheker.
Während der ersten 24 Stunden nach der Behandlung mit Irinotecan Hospira können Schwindel oder Sehstörungen auftreten. Sollte dies bei Ihnen der Fall sein, sollten Sie weder Auto fahren noch Maschinen bedienen.
Irinotecan Hospira enthält Sorbitol. Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit (zB Fruktoseintoleranz) leiden. Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, dh es ist praktisch „natriumfrei“.
Dosierung und Art der Anwendung Wie ist Irinotecan anzuwenden - Generikum: Dosierung
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker.
Nur für Erwachsene.
Irinotecan wird über einen Zeitraum von 30-90 Minuten als Infusion in eine Vene verabreicht.
Die zu infundierende Dosis hängt von Ihrem Alter, Ihrer Größe, Ihrem Gewicht und Ihrem Gesundheitszustand ab.Ihr Arzt berechnet Ihre Körperoberfläche in Quadratmetern (m2) basierend auf Ihrer Größe und Ihrem Gewicht. Die Dosierung hängt auch von anderen Behandlungen ab, die Sie möglicherweise gegen Ihren Krebs erhalten haben.
- Wenn Sie bereits mit 5-Fluorouracil behandelt wurden, werden Sie normalerweise mit Irinotecan allein behandelt, beginnend mit einer Dosis von 350 mg/m2 alle drei Wochen.
- Wenn Sie noch nie mit einer Chemotherapie behandelt wurden, erhalten Sie normalerweise alle zwei Wochen 180 mg / m2 Irinotecan, gefolgt von Folinsäure und 5-Fluorouracil.
Wenn Sie mit Irinotecan in Kombination mit Cetuximab behandelt werden, darf Irinotecan nach Beendigung der Cetuximab-Infusion eine Stunde lang nicht verabreicht werden.
Befolgen Sie immer den Rat Ihres Arztes bezüglich der laufenden Behandlung.
Diese Dosierungen können von Ihrem Arzt entsprechend Ihrem Zustand und eventuell auftretenden Nebenwirkungen angepasst werden.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Irinotecan - Generikum eingenommen haben
Wenn Ihnen eine höhere Dosis Irinotecan als erforderlich verabreicht wird, können die Nebenwirkungen schwerwiegender sein. Sie erhalten maximale Unterstützung, um Dehydration infolge von Durchfall zu verhindern und infektiöse Komplikationen zu behandeln. Wenn Sie glauben, mit einer höheren Dosis behandelt worden zu sein, wenden Sie sich an Ihren Arzt.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Irinotecan - Generikum?
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Ihr Arzt wird Sie über diese Nebenwirkungen informieren und die Risiken und Vorteile der Behandlung erläutern.
Einige dieser Nebenwirkungen müssen sofort behandelt werden, dies sind:
- Durchfall
- eine Abnahme der Anzahl neutrophiler Granulozyten, einer Art weißer Blutkörperchen, die eine wichtige Rolle bei der Bekämpfung von Infektionen spielt
- Fieber
- Übelkeit und Erbrechen
- Atembeschwerden (wahrscheinlich Symptom schwerer allergischer Reaktionen)
Bitte lesen Sie die Anweisungen im Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen" sorgfältig durch und befolgen Sie diese, falls Sie eine der oben beschriebenen Auswirkungen bemerken.
Andere Nebenwirkungen sind:
Sehr häufige Nebenwirkungen (bei mehr als 1 von 10 Patienten)
- Erkrankungen des Blutes, einschließlich einer ungewöhnlich niedrigen Anzahl neutrophiler Granulozyten, einer bestimmten Art von weißen Blutkörperchen (Neutropenie) und eines Abfalls des Hämoglobinspiegels im Blut (Anämie)
- bei Kombinationstherapie Thrombozytopenie (Verminderung der Thrombozytenzahl) mit daraus resultierenden Blutergüssen, Blutungsneigung und abnormalen Blutungen
- allein, Fieber
- bei Monotherapie, Infektionen
- schwerer verzögerter Durchfall
- allein, starke Übelkeit (Übelkeit) und Erbrechen (Übelkeit)
- Haarausfall (Haare wachsen nach Abschluss der Behandlung nach)
- bei Kombinationstherapie vorübergehender leichter bis mäßiger Anstieg der Serumspiegel bestimmter Leberenzyme (SGPT, SGOT, alkalische Phosphatase) oder Bilirubin
Häufige Nebenwirkungen (bei weniger als 1 von 10 Patienten, aber mehr als 1 von 100)
- schweres akutes vorübergehendes cholinerges Syndrom: Die Hauptsymptome sind definiert als früher Durchfall und verschiedene andere Symptome wie Bauchschmerzen; rote, schmerzhafte, juckende oder tränende Augen (Konjunktivitis); laufende Nase (Rhinitis); niedriger Blutdruck; Flush als Folge einer Erweiterung der Blutgefäße (Vasodilatation); Schwitzen; Schüttelfrost; ein Gefühl von allgemeinem Unwohlsein und Krankheit; Schwindel Sehstörungen; Kontraktion der Pupille; Tränenfluss und vermehrter Speichelfluss während oder innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Infusion von Irintoecan Hospira®
- bei Monotherapie Thrombozytopenie (Verminderung der Anzahl der Blutplättchen), die Blutergüsse, Blutungsneigung und abnormale Blutungen verursacht
- in Kombinationstherapie, Fieber
- bei Kombinationstherapie Infektionen
- Infektionen, die mit einem starken Rückgang der Anzahl bestimmter Arten von weißen Blutkörperchen (Neutropenie) verbunden sind, was zu 3 Todesfällen führte
- Fieber in Verbindung mit einem starken Abfall der Anzahl einiger weißer Blutkörperchen (febrile Neutropenie)
- bei Kombinationstherapie schwere Übelkeit (Übelkeit) und Erbrechen (Übelkeit)
- Wasserverlust (Dehydratation), häufig verbunden mit Durchfall und/oder Erbrechen
- Verstopfung
- Schwächegefühl (Asthenie)
- bei Monotherapie vorübergehender leichter bis mäßiger Anstieg der Serumspiegel einiger Leberenzyme (Transaminase, alkalische Phosphatase) oder Bilirubin
- vorübergehender leichter bis mäßiger Anstieg des Kreatininspiegels im Blut
- bei Kombinationstherapie vorübergehender und deutlicher (Grad 3) Anstieg des Serumbilirubinspiegels
Gelegentliche Nebenwirkungen (bei weniger als 1 von 100 Patienten, aber mehr als 1 von 1.000)
- leichte allergische Reaktionen (Hautrötung einschließlich juckender roter Haut, Nesselsucht, Konjunktivitis, Rhinitis)
- leichte Hautreaktionen
- an der Infusionsstelle, mäßige Reaktionen
- Lungenerkrankung, die sich in Kurzatmigkeit, trockenem Husten und inspiratorischen Rasselgeräuschen manifestiert (interstitielle Lungenerkrankung); frühe Auswirkungen wie Atembeschwerden
- teilweiser oder vollständiger Darmverschluss (Darmverschluss, Darmverschluss), Magen und Darmblutungen
- Entzündung des Darms, die Bauchschmerzen und/oder Durchfall verursacht (eine Erkrankung, die als pseudomembranöse Kolitis bekannt ist)
- Nierenversagen, niedriger Blutdruck oder Herzdekompensation bei Patienten mit früheren Episoden von Dehydration in Verbindung mit Durchfall und/oder Erbrechen oder Sepsis
Seltene Nebenwirkungen (bei weniger als 1 von 1.000 Patienten, aber mehr als 1 von 10.000)
- schwere allergische Reaktionen (anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion), die ein Anschwellen von Händen, Füßen, Knöcheln, Gesicht, Lippen, Mund oder Rachen einschließen, was zu Schluckbeschwerden oder extremer Atemnot führen kann
- Muskelzuckungen oder Krämpfe oder Taubheitsgefühl (Parästhesie)
- Entzündung des Dickdarms mit daraus resultierenden Bauchschmerzen (Kolitis einschließlich Typhlitis, ischämischer und Colitis ulcerosa)
- Darmperforation
- Appetitverlust
- Bauchschmerzen
- Entzündung der Schleimhäute
- reduzierter Kalium- und Natriumspiegel im Blut, hauptsächlich im Zusammenhang mit Durchfall und Erbrechen
- symptomatische und asymptomatische Entzündung der Bauchspeicheldrüse (insbesondere Bauchschmerzen)
- Anstieg des Blutdrucks während und nach der Behandlung
Sehr seltene Nebenwirkungen (bei weniger als 1 von 10.000 Patienten)
- reversible Sprachprobleme
- erhöhte Spiegel einiger Verdauungsenzyme, die Zucker (Amylasen) und Fette (Lipasen) metabolisieren
- ein Fall von niedriger Blutplättchenzahl als Folge des Vorhandenseins von Antikörpern gegen Blutplättchen
Nebenwirkungen mit nicht bekannter Häufigkeit:
- Ausschlag
- ungewöhnlich niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen (Leukopenie).
Wenn Sie mit Irinotecan in Kombination mit Cetuximab behandelt werden, können einige der Nebenwirkungen, die bei Ihnen auftreten können, sekundär zu dieser Kombination sein. Solche Nebenwirkungen können akneähnliche Rötungen sein. Lesen Sie daher unbedingt auch die Packungsbeilage, die der Packung von Cetuximab beiliegt.
Wenn Sie mit Irinotecan in Kombination mit Capecitabin behandelt werden, können einige der Nebenwirkungen, die bei Ihnen auftreten können, sekundär zu dieser Kombination sein. Diese Nebenwirkungen können einschließen: sehr häufig Blutgerinnsel, häufige allergische Reaktionen, Herzinfarkt und Fieber bei Patienten mit niedrigen weißen Blutkörperchen. Lesen Sie daher unbedingt auch die Packungsbeilage, die der Capecitabin-Packung beiliegt.
Wenn Sie mit Irinotecan in Kombination mit Capecitabin und Bevacizumab behandelt werden, können einige der Nebenwirkungen, die bei Ihnen auftreten können, sekundär zu dieser Kombination sein. Solche Nebenwirkungen können sein: verringerte Anzahl weißer Blutkörperchen, Blutgerinnsel, hoher Blutdruck und Herzinfarkte. Lesen Sie daher unbedingt auch die Packungsbeilagen von Capecitabin und Bevacizumab.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Nebenwirkungen können auch direkt über das nationale Meldesystem unter http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili gemeldet werden.Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
Wie ist Irinotecan Hospira aufzubewahren?
- Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
- Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem auf dem Umkarton und dem Etikett der Durchstechflasche angegebenen Verfallsdatum Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.
- Konzentrat: Um das Arzneimittel vor Licht zu schützen, bewahren Sie die Durchstechflasche in der Originalverpackung auf. Nicht einfrieren. Da die Durchstechflaschen nach dem ersten Öffnen kein antimikrobielles Konservierungsmittel enthalten, sollten sie sofort verwendet werden.
- Verdünntes Konzentrat: Nur zum einmaligen Gebrauch. Die restliche Lösung muss verworfen werden.
- Nach Verdünnung: Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde in Glucose 50 mg/ml (5%) und Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) für 72 Stunden zwischen 2 °C und 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort angewendet werden. Bei nicht sofortiger Verwendung liegen die Lagerzeiten und -bedingungen vor der Verwendung in der Verantwortung des Benutzers und würden normalerweise 24 Stunden bei 2 ° C bis 8 ° C nicht überschreiten, es sei denn, es wurde eine Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht, wenn Sie sichtbare Partikel im Konzentrat oder der Infusionslösung bemerken.
Entsorgen Sie Arzneimittel nicht über das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie nicht mehr verwendbare Arzneimittel zu entsorgen sind. Diese Maßnahmen dienen dem Umweltschutz.
Frist "> Weitere Informationen
Was Irinotecan Hospira enthält
- Der Wirkstoff ist Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat. Jeder Milliliter (ml) Lösung enthält 20 Milligramm (mg) Irinotecan-Hydrochlorid-Trihydrat, entsprechend 17,33 mg Irinotecan.
- Die sonstigen Bestandteile sind Sorbitol (E420), Milchsäure und Wasser für Injektionszwecke sowie Natriumhydroxid, Salzsäure (zur Korrektur des pH-Werts).
Aussehen von Irinotecanhydrochlorid und Inhalt der Packung
Irinotecan Hospira liegt als Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung vor (eine konzentrierte Lösung, die vor der Verabreichung durch langsame intravenöse Infusion verdünnt wird).
Dieses Arzneimittel ist in Durchstechflaschen aus Glas mit 2 ml, 5 ml und 25 ml Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat verpackt.
Die Fläschchen sind mit einer schützenden Kunststoffschicht überzogen, die die Gefahr des Verschüttens bei Bruch der Fläschchen verringert - diese werden unter dem Begriff ONCO-TAIN bekannt. Die Durchstechflaschen sind in Einzelpackungen erhältlich.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Frist "> Informationen für medizinisches Fachpersonal
Die folgenden Informationen sind nur für medizinisches Fachpersonal bestimmt
ANWEISUNGEN FÜR GEBRAUCH, HANDHABUNG UND ENTSORGUNG
Wie bei anderen potenziell toxischen Verbindungen ist bei der Handhabung oder Zubereitung von Irinotecan-Lösungen Vorsicht geboten.
Hinweise zur Anwendung / Handhabung
Wie andere antineoplastische Arzneimittel muss Irinotecan mit Vorsicht zubereitet und gehandhabt werden. Das Tragen von Schutzbrille, Maske und Handschuhen ist erforderlich. Schwangere sollten niemals mit Zytostatika umgehen. Wenn die Irinotecan-Infusionslösung oder die für die Infusion zubereitete Lösung mit der Haut in Kontakt kommt, sofort und reichlich mit Wasser und Seife waschen. Sollte Irinotecan-Infusionskonzentrat oder die zubereitete Infusionslösung mit Schleimhäuten in Kontakt kommen, sofort mit Wasser abwaschen.
Vorbereitung der intravenösen Infusion
Wie bei allen injizierbaren Arzneimitteln muss die Irinotecan-Lösung aseptisch zubereitet werden.
Wenn die Bildung von Präzipitaten in den Durchstechflaschen oder der Infusionslösung beobachtet wird, sollte das Produkt nach den üblichen Krankenhausverfahren für zytotoxische Arzneimittel entsorgt werden.
Unter aseptischen Bedingungen die erforderliche Menge der konzentrierten Irinotecan-Lösung mit einer graduierten Spritze aus der Durchstechflasche entnehmen und in einen 250-ml-Infusionsbeutel oder eine Flasche injizieren, die nur Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) oder Glucoselösung 50 mg/ml enthält ( 5%). Der Aufguss muss dann durch manuelles Drehen perfekt gemischt werden.
Beseitigung
Alle zur Verdünnung und Verabreichung verwendeten Materialien sollten gemäß den für zytotoxische Arzneimittel geltenden Standardverfahren im Krankenhaus entsorgt werden.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu haben, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS -
IRINOTECAN HOSPIRA 20 MG / ML KONZENTRAT ZUR INFUSIONSLÖSUNG
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG -
Ein Milliliter enthält 20 mg Irinotecan-Hydrochlorid-Trihydrat, entsprechend 17,33 mg Irinotecan.
Eine Durchstechflasche mit 2 ml Injektionslösung enthält 40 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat
Eine Durchstechflasche mit 5 ml Injektionslösung enthält 100 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat
Eine Durchstechflasche mit 25 ml Injektionslösung enthält 500 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat
Hilfsstoffe:
Enthält Sorbit, (E420) 45,0 mg / ml
Für die vollständige Liste der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1
03.0 DARREICHUNGSFORM -
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Eine klare, farblose bis blassgelbe Lösung.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN -
04.1 Anwendungsgebiete -
Irinotecan ist zur Behandlung von fortgeschrittenem Dickdarmkrebs indiziert.
• In Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure (FA) bei Patienten, die zuvor keine Chemotherapie wegen fortgeschrittener Erkrankung erhalten haben
• Als Monotherapie bei Patienten, bei denen eine konventionelle 5-Fluorouracil-haltige Behandlung versagt hat
Irinotecan in Kombination mit Cetuximab ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit KRAS-exprimierendem epidermalem Wachstumsfaktor (EGFR)-Rezeptor exprimierendem metastasiertem kolorektalem Karzinom vom Wildtyp, die zuvor nicht wegen einer metastasierten Erkrankung behandelt wurden oder nach Versagen einer zytotoxischen Therapie mit Irinotecan ( siehe Abschnitt 5.1).
Irinotecan in Kombination mit 5-FU, FA und Bevacizumab ist in der Erstlinientherapie von Patienten mit metastasierendem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs indiziert.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung -
Nur zur Anwendung bei erwachsenen Patienten. Die verdünnte Irinotecan-Infusionslösung sollte in eine zentrale oder periphere Vene infundiert werden.
Empfohlene Dosierung
Die in dieser Fachinformation angegebenen Dosierungen von Irinotecan beziehen sich auf mg Irinotecan-Hydrochlorid-Trihydrat.
Als Monotherapie (für vorbehandelte Patienten)
Die empfohlene Dosierung von Irinotecan beträgt 350 mg/m², verabreicht als intravenöse Infusion über 30 - 90 Minuten alle 3 Wochen (siehe Abschnitte 4.4 und 6.6).
In Kombinationstherapie (für zuvor unbehandelte Patienten)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Irinotecan in Kombination mit 5-Fluorouracil (5FU) und Folinsäure (FA) wurden mit dem folgenden Behandlungsschema bestimmt (siehe Abschnitt 5.1)
• Irinotecan Hydrochlorid plus 5-FU/AF alle 2 Wochen
Die empfohlene Dosis von Irinotecan beträgt 180 mg/m², verabreicht alle 2 Wochen als intravenöse Infusion über 30 - 90 Minuten, gefolgt von einer Infusion von FA und 5-FU.
Informationen zur Dosierung und Art der gleichzeitigen Anwendung mit Cetuximab finden Sie in der Information zu diesem Arzneimittel. Normalerweise wird dieselbe Dosis von Irinotecan wie im letzten Zyklus des vorherigen Irinotecan-haltigen Behandlungsschemas angewendet.Irinotecan sollte nicht früher als eine Stunde nach Ende der Cetuximab-Infusion verabreicht werden.
Informationen zur Dosierung und Art der Anwendung von Bevacizumab finden Sie in der jeweiligen Fachinformation.
Dosisanpassung
Irinotecan sollte verabreicht werden, nachdem alle Nebenwirkungen des NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) Grad 0 oder 1 abgeklungen sind und der behandlungsbedingte Durchfall vollständig abgeklungen ist.
Zu Beginn eines nachfolgenden Infusionszyklus sollte die Dosis von Irinotecan und gegebenenfalls 5-FU entsprechend dem Grad der schwerwiegenderen unerwünschten Ereignisse, die während der vorherigen Infusion beobachtet wurden, verringert werden. Die Behandlung sollte um 1-2 Wochen verschoben werden, bis sich die behandlungsbedingten Nebenwirkungen vollständig erholt haben.
Bei den folgenden unerwünschten Ereignissen ist eine Dosisreduktion von Irinotecan und/oder 5-FU um 15-20 % erforderlich:
• hämatologische Toxizität (Neutropenie Grad 4), febrile Neutropenie (Neutropenie Grad 3-4 und Fieber Grad 2-4), Thrombozytopenie und Leukopenie (Grad 4),
• nicht-hämatologische Toxizität (Grad 3-4).
Empfehlungen zur Dosisanpassung von Cetuximab in Kombination mit Irinotecan sollten entsprechend der Produktinformation für dieses spezifische Arzneimittel befolgt werden.
Informationen zur Dosisanpassung von Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan / 5-FU / FA finden Sie in der Zusammenfassung der Produktmerkmale von Bevacizumab.
Dauer der Behandlung
Die Behandlung mit Irinotecan sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein objektives Fortschreiten der Krankheit beobachtet wird und keine Symptome einer inakzeptablen Toxizität auftreten.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:
Monotherapie
Bilirubinwerte (bis zum 3-fachen der oberen Grenze des Normbereichs) bei Patienten mit WHO-Leistungsstatus ≤2 bestimmen die Anfangsdosis von Irinotecan Bei diesen Patienten mit Hyperbilirubinämie und einer Prothrombinzeit von mehr als 50%, Clearance von Irinotecan ist reduziert (siehe Abschnitt 5.2), daher besteht ein erhöhtes Risiko einer hämatologischen Toxizität Daher sollte bei dieser Patientenpopulation wöchentlich ein großes Blutbild kontrolliert werden.
• Bei Patienten mit Bilirubinwerten bis zum 1,5-fachen der oberen Grenze des Normbereichs beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan 350 mg/m².
• Bei Patienten mit Bilirubinwerten zwischen dem 1,5 - 3-fachen der oberen Grenze des Normbereichs beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan 200 mg/m².
• Patienten mit Bilirubinwerten über dem 3-fachen des oberen Normbereichs sollten nicht mit Irinotecan behandelt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Für Patienten mit Leberfunktionsstörung, die mit Irinotecan in einer Kombinationstherapie behandelt werden, liegen keine Daten vor.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Da mit diesem Arzneimittel bei dieser Patientengruppe keine spezifischen Studien durchgeführt wurden, wird die Anwendung von Irinotecan bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Senioren
Bei älteren Patienten wurden keine spezifischen pharmakokinetischen Studien durchgeführt. Aufgrund der erhöhten Häufigkeit von verminderten Vitalfunktionen sollte die Wahl der Dosierung bei dieser Patientengruppe jedoch mit Vorsicht erfolgen. Diese Patienten benötigen eine stärkere Überwachung (siehe Abschnitt 4.4).
04.3 Kontraindikationen -
Chronische entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss (siehe Abschnitt 4.4).
Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen in der Anamnese gegen Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat oder einen der sonstigen Bestandteile von Irinotecan.
Stillzeit (siehe Abschnitte 4.6 und 4.4).
Bilirubinwerte > 3 mal die obere Grenze des Normbereichs (siehe Abschnitt 4.4).
Schweres Knochenmarkversagen.
„WHO-Leistungsstatus“> 2.
Gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut (siehe Abschnitt 4.5).
Informationen zu weiteren Kontraindikationen von Cetuximab oder Bevacizumab finden Sie in den Produktinformationen dieser Arzneimittel.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung -
Die Anwendung von Irinotecan sollte Abteilungen vorbehalten sein, die auf die Verabreichung zytotoxischer Therapien unter der Aufsicht eines in der Anwendung antineoplastischer Therapien qualifizierten Arztes spezialisiert sind.
Angesichts der Art und Häufigkeit von Nebenwirkungen sollte Irinotecan in den folgenden Fällen nur nach Abwägung des erwarteten Nutzens in Bezug auf etwaige Risikofaktoren verschrieben werden:
• Patienten mit Risikofaktoren, insbesondere solche mit einem WHO = 2 „Performance Status“.
• in den seltenen Fällen, in denen eine schlechte Einhaltung der Anweisungen zur Behandlung von Nebenwirkungen durch den Patienten vorhersehbar ist (Notwendigkeit einer sofortigen und längerfristigen antidiarrhoischen Behandlung verbunden mit der Aufnahme großer Flüssigkeitsmengen bei Einsetzen von verzögertem Durchfall). eine "sorgfältige Überwachung im Krankenhaus.
Wenn Irinotecan allein angewendet wird, wird es normalerweise alle 3 Wochen gemäß dem Dosierungsschema verabreicht. Der Wochenplan (siehe Abschnitt 5) kann jedoch für Patienten in Betracht gezogen werden, die häufiger überwacht werden müssen oder die ein besonderes Risiko für eine schwere Neutropenie haben.
Verzögerter Durchfall
Patienten sollten sich des Risikos eines verzögerten Durchfalls bewusst sein, der mehr als 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan und jederzeit vor dem nächsten Zyklus auftreten kann. Bei einer Monotherapie betrug die mittlere Zeit bis zur ersten Flüssigkeitsevakuierung nach der Infusion von Irinotecan Tag 5. Patienten sollten unverzüglich ihren Arzt benachrichtigen, wenn sich Durchfall entwickelt, und unverzüglich eine geeignete Therapie einleiten.
Patienten mit erhöhtem Durchfallrisiko sind diejenigen, die zuvor mit einer abdominalen / pelvinen Strahlentherapie behandelt wurden, solche mit basaler Hyperleukozytose und solche mit "Leistungsstatus" > 2 und Frauen. Bei unsachgemäßer Behandlung kann Durchfall das Überleben gefährden, insbesondere wenn der Patient gleichzeitig neutropenisch ist.
Sobald der erste flüssige Stuhlgang auftritt, sollte der Patient mit dem Trinken großer Flüssigkeitsmengen in Form von elektrolythaltigen Getränken beginnen und sofort eine geeignete antidiarrhoische Therapie einleiten. Eine geeignete antidiarrhoische Behandlung wird von dem Arzt verordnet, der Irinotecan verabreicht hat. Patienten sollten nach der Entlassung aus dem Krankenhaus die verordneten Medikamente zur Verfügung haben, um Durchfall sofort behandeln zu können, und sie sollten ihren Arzt oder die Station, die Irinotecan verabreicht hat, über das Auftreten von Durchfall informieren.
Die derzeit empfohlene antidiarrhoische Behandlung ist hochdosiertes Loperamid (4 mg zu Beginn und dann 2 mg alle 2 Stunden). Diese Therapie sollte 12 Stunden nach dem letzten flüssigen Stuhlgang fortgesetzt und nicht verändert werden. Loperamid sollte in dieser Dosierung wegen des Risikos eines paralytischen Ileus auf keinen Fall länger als 48 Stunden verabreicht werden und die Behandlung sollte mindestens 12 Stunden dauern .
Wenn Durchfall mit schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl / mm³) einhergeht, sollte die antidiarrhoische Behandlung mit einer Breitbandantibiotikaprophylaxe ergänzt werden.
Zusätzlich zur Antibiotikabehandlung wird in folgenden Fällen ein Krankenhausaufenthalt zur Kontrolle von Durchfall empfohlen:
§ Durchfall verbunden mit Fieber,
§ Schwerer Durchfall (z. B. wenn eine intravenöse Rehydratation erforderlich ist),
§ Anhaltender Durchfall 48 Stunden nach Beginn der Therapie mit hohen Loperamid-Dosen.
Loperamid sollte nicht als Prophylaxe verabreicht werden, auch nicht bei Patienten, bei denen in früheren Behandlungszyklen mit dem Arzneimittel verzögerter Durchfall aufgetreten ist.
Bei Patienten, bei denen in nachfolgenden Zyklen schwerer Durchfall aufgetreten ist, wird eine Dosisreduktion empfohlen (siehe 4.2).
Hämatologie
Während der Behandlung mit Irinotecan wird eine vollständige wöchentliche Blutbildkontrolle empfohlen. Patienten sollten sich des Risikos einer Neutropenie und der Bedeutung von Fieber bewusst sein. Febrile Neutropenie (Temperatur > 38 °C und Neutrophilenzahl ≤ 1000 Zellen/mm³) muss behandelt werden dringend im Krankenhaus mit intravenöser Breitbandantibiotikum.
Bei Patienten, bei denen schwere hämatologische Ereignisse aufgetreten sind, wird bei nachfolgenden Verabreichungen eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Das Infektionsrisiko und die hämatologische Toxizität sind bei Patienten mit schwerem Durchfall erhöht. Bei diesen Patienten sollte ein großes Blutbild kontrolliert werden.
Patienten mit reduzierter Aktivität der Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT1A1)
SN-38 wird von UGT1A1 zu SN-38-Glucuronid entgiftet. Personen mit einem genetischen Mangel an UGT1A1 (Crigler-Najjar-Syndrom Typ 1 und Typ 2 oder Personen, die homozygot für das Allel UGT1A1 * 28 [Gilbert-Syndrom] sind) haben ein erhöhtes Risiko einer Irinotecan-Toxizität.
Veränderte Leberfunktion
Leberfunktionstests sollten unter Ausgangsbedingungen und vor jedem Behandlungszyklus durchgeführt werden.
Bei Patienten mit Bilirubinwerten vom 1,5- bis 3-fachen des oberen Grenzwerts des Normbereichs sollte aufgrund einer verminderten Clearance von Irinotecan (siehe Abschnitt 5.2) eine wöchentliche Überwachung des vollständigen Blutbildes durchgeführt werden und daher besteht bei diesen ein höheres Risiko für Hämatotoxizität. Für Patienten mit Bilirubinwerten > 3 mal der oberen Grenze des Normbereichs siehe Abschnitt 4.3.
Übelkeit und Erbrechen
Vor jeder Behandlung mit Irinotecan wird eine prophylaktische Behandlung mit einem Antiemetikum empfohlen. Übelkeit und Erbrechen wurden häufig berichtet. Patienten mit Erbrechen in Verbindung mit verzögertem Durchfall sollten so schnell wie möglich ins Krankenhaus eingeliefert werden.
Akutes cholinerges Syndrom
Beim Auftreten eines akuten cholinergen Syndroms (definiert als frühzeitiger Durchfall mit verschiedenen anderen Anzeichen und Symptomen wie Schwitzen, Bauchkrämpfe, Miosis und Speichelfluss) sollte Atropinsulfat (0,25 mg subkutan) gegeben werden, sofern keine klinischen Kontraindikationen vorliegen (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Asthmapatienten ist Vorsicht geboten. Wenn der Patient über ein akutes und schweres cholinerges Syndrom berichtet, wird die prophylaktische Anwendung von Atropinsulfat mit nachfolgenden Verabreichungen von Irinotecan empfohlen.
Erkrankungen der Atemwege
Interstitielle Lungenerkrankungen, die sich als Lungeninfiltrate präsentieren, sind während der Behandlung mit Irinotecan selten. Die interstitielle Lungenerkrankung kann tödlich sein. Die wahrscheinlichen Risikofaktoren, die mit der Entwicklung von Lungeninfiltraten verbunden sind, sind die Einnahme von lungentoxischen Medikamenten, Strahlentherapie und die Verwendung von Wachstumsfaktoren. Patienten mit Risikofaktoren sollten vor und während der Behandlung mit Irinotecan engmaschig auf Atemwegssymptome überwacht werden.
Extravasation
Obwohl Irinotecan keine Blasen bildet, sollte darauf geachtet werden, eine Extravasation zu vermeiden und die Infusionsstelle auf Anzeichen einer Entzündung zu beobachten.Bei einer Extravasation, Rötung an der Injektionsstelle, wird das Waschen der Einstichstelle und die Anwendung von Eis empfohlen.
Herzerkrankungen
Myokardiale ischämische Ereignisse wurden nach einer Irinotecan-Therapie überwiegend bei Patienten mit vorbestehender Herzerkrankung, mit anderen bekannten Risikofaktoren für Herzerkrankungen oder mit einer zytotoxischen Chemotherapie in der Vorgeschichte beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Daher müssen Patienten mit bekannten Risikofaktoren sorgfältig überwacht und geeignete Maßnahmen ergriffen werden, um variable Risikofaktoren (z. B. Rauchen, Bluthochdruck und Hyperlipidämie) zu minimieren.
Immunsuppressive Wirkungen / Erhöhte Anfälligkeit für Infektionen Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten Impfstoffen bei Patienten, deren Immunität durch Chemotherapeutika einschließlich Irinotecan geschwächt ist, kann schwere oder tödliche Infektionen verursachen. Die Impfung mit einem Lebendimpfstoff sollte bei mit Irinotecan behandelten Patienten vermieden werden. Sie können verabreicht werden inaktiviert; die Reaktion auf solche Impfstoffe kann jedoch verringert sein.
Senioren
Bei älteren Patienten erfordert eine Dosisreduktion von Irinotecan bei dieser Patientengruppe aufgrund der höheren Häufigkeit von verminderten biologischen Funktionen, z.B. der Leberfunktion, größere Vorsicht (siehe Abschnitt 4.2).
Patienten mit Darmverschluss
Die Patienten sollten nicht mit Irinotecan behandelt werden, bis der Darmverschluss abgeklungen ist (siehe Abschnitt 4.3).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei dieser Population wurden keine spezifischen Studien durchgeführt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Andere
Das Arzneimittel ist für Patienten mit hereditärer Fruktoseintoleranz nicht geeignet, da es Sorbit enthält. Seltene Fälle von Nierenversagen, Hypotonie oder Kreislaufversagen wurden bei Patienten mit Dehydratation in Verbindung mit Durchfall und/oder Erbrechen oder mit Sepsis beobachtet.
Bei Frauen im gebärfähigen Alter und bei Männern ist während und für mindestens 3 Monate nach Beendigung der Therapie die Anwendung einer Verhütungsmethode erforderlich (siehe Abschnitt 4.6).
Die gleichzeitige Behandlung von Irinotecan mit einem starken Inhibitor (z. B. Ketoconazol) oder Induktor (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) von Cytochrom P4503A4 (CYP3A4) kann den Metabolismus von Irinotecan verändern und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). ).
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen -
Wechselwirkungen zwischen Irinotecan und neuromuskulären Blockern können nicht ausgeschlossen werden. Da Irinotecan Anticholinesterase-Aktivität besitzt, können Arzneimittel mit Anticholinesterase-Aktivität die neuromuskuläre Blockierungswirkung von Suxamethonium verlängern und der neuromuskulären Blockade durch nicht depolarisierende Arzneimittel entgegenwirken.
Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Behandlung mit Cytochrom P450 3A (CYP3A)-induzierenden Antikonvulsiva (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin) zu einer verringerten Exposition gegenüber Irinotecan, SN-38 und SN-38-Glucuronat und verringerten Auswirkungen auf die Pharmakodynamik führt.
Die Wirkung dieser Antikonvulsiva spiegelte sich in einer Abnahme der SN-38- und SN-38G-AUC um 50 % oder mehr wider. Zusätzlich zur Induktion der P450 3A-Enzyme können eine erhöhte Glukuronidierung und eine erhöhte biliäre Ausscheidung eine Rolle spielen zu Irinotecan und seinen Metaboliten.
Eine Studie ergab, dass eine gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol zu einer Abnahme der AUC seines oxidativen Hauptmetaboliten APC um 87 % und einer Erhöhung der AUC von SN-38 um 109 % im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Irinotecan führte bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie den Arzneimittelstoffwechsel über P450 3A4 hemmen (z. B. Ketoconazol) oder induzieren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin). sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
In einer kleinen pharmakokinetischen Studie (n = 5), in der Irinotecan 350 mg/m² gleichzeitig mit 900 mg Johanniskraut verabreicht wurde (Hypericum perforatum) wurde eine 42%ige Abnahme der Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten von Irinotecan, SN-38, berichtet.
Johanniskraut senkt die Plasmaspiegel von SN-38, daher sollte es nicht zusammen mit Irinotecan verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).
Die kombinierte Behandlung von 5-FU / FA ändert die Pharmakokinetik von Irinotecan nicht.
Es gibt keine Hinweise darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab beeinflusst wird oder umgekehrt.
In einer Studie waren die Konzentrationen von Irinotecan bei Patienten, die mit Irinotecan / 5-FU / FA allein oder in Kombination mit Bevacizumab behandelt wurden, ähnlich. Die Konzentrationen von SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, wurden bei einer Untergruppe von Patienten (etwa 30 pro Behandlungsarm) analysiert.
Die SN-38-Konzentrationen waren bei Patienten, die Irinotecan / 5-FU / FA in Kombination mit Bevacizumab erhielten, im Durchschnitt 33 % höher als bei Patienten, die Irinotecan / 5-FU / FA allein erhielten. Aufgrund der hohen Intervariabilität zwischen den Patienten und der begrenzten Anzahl von Proben ist es ungewiss, ob die beobachteten Anstiege der SN-38-Spiegel sekundär zu Bevacizumab waren. Die Nebenwirkungen von Durchfall und Leukozytopenie nahmen leicht zu. Bei Patienten, die mit Irinotecan / 5-FU / FA in Kombination mit Bevacizumab behandelt wurden, wurde eine stärkere Dosisreduktion von Irinotecan berichtet.
Bei Patienten, die in Kombination mit Bevacizumab und Irinotecan schweren Durchfall, Leukozytopenie oder Neutropenie entwickeln, sollte die Dosis von Irinotecan wie in Abschnitt 4.2 beschrieben angepasst werden.
Atazanavirsulfat.
Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavirsulfat, einem Inhibitor von CYP3A4 und UGT1A1, kann die systemische Exposition gegenüber SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, erhöhen, was Ärzte bei der Kombination dieser Arzneimittel berücksichtigen sollten.
Allen Zytostatika gemeinsame Wechselwirkungen: Die Anwendung von Antikoagulanzien ist aufgrund eines erhöhten Risikos für thrombotische Ereignisse bei Tumorerkrankungen häufig. Wenn eine Therapie mit Antikoagulanzien Vitamin-K-Antagonisten als angemessen erachtet wird, ist eine häufigere Überwachung der INR erforderlich (International Normalized Ratio ), aufgrund ihres engen therapeutischen Spielraums, der hohen individuellen Variabilität der Blutthrombogenität und der Möglichkeit von Wechselwirkungen zwischen oralen Antikoagulanzien und einer Chemotherapie gegen Krebs.
Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert
- Gelbfieberimpfung: Gefahr einer generalisierten tödlichen Reaktion auf Impfstoffe
Gleichzeitige Nutzung nicht empfohlen
- Attenuierte Lebendimpfstoffe (außer Gelbfieber): Risiko einer möglichen tödlichen systemischen Erkrankung (z. B. Infektionen). Dieses Risiko ist bei Patienten größer, die aufgrund einer Vorerkrankung bereits immunsupprimiert sind.
Verwendung eines inaktivierten Impfstoffs, sofern verfügbar (Poliomyelitis)
- Phenytoin: Risiko einer Verschlimmerung von Krampfanfällen aufgrund der Abnahme der intestinalen Resorption von Phenytoin durch das zytotoxische Arzneimittel. Gleichzeitige Anwendung zu erwägen - Ciclosporin, Tacrolimus: übermäßige Immunsuppression mit Risiko einer Lymphoproliferation
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit -
Schwangerschaft
Es liegen keine Informationen zur Anwendung von Irinotecan bei schwangeren Frauen vor. Irinotecan hat sich bei Tieren als embryotoxisch und teratogen erwiesen (siehe Abschnitt 5.3). Die Ergebnisse von Tierstudien und der Wirkmechanismus von Irinotecan zeigen, dass das Arzneimittel nicht sollte während der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimester, angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich. Der Nutzen der Behandlung muss im Einzelfall die möglichen Risiken für den Fötus überwiegen.
Fruchtbarkeit
Frauen im gebärfähigen Alter und Männer sollten während und für mindestens drei Monate nach Therapieende eine wirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.4).
Es liegen keine Daten zum Einfluss von Irinotecan auf die Fertilität beim Menschen vor Bei Tieren wurden unerwünschte Ereignisse von Irinotecan auf die Fertilität von Nachkommen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).
Fütterungszeit
Es ist nicht bekannt, ob Irinotecan in die Muttermilch übergeht 14C-Irinotecan wurde in der Milch von säugenden Ratten gefunden Aufgrund möglicher Nebenwirkungen beim Säugling ist das Stillen während der Behandlung mit Irinotecan kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen -
Die Patienten sollten auf das mögliche Auftreten von Schwindel oder Sehstörungen hingewiesen werden, die innerhalb von 24 Stunden nach der Anwendung von Irinotecan auftreten können, und sollten beim Auftreten dieser Symptome kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.
04.8 Nebenwirkungen -
Die folgenden Nebenwirkungen stehen im Zusammenhang mit der Anwendung von Irinotecan. Es gibt keine Hinweise darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab beeinflusst wird oder umgekehrt. In Kombination mit Cetuximab waren die zusätzlich berichteten Nebenwirkungen die für Cetuximab zu erwartenden (wie akneähnlicher Hautausschlag bei 88 %) Beachten Sie daher auch die Informationen zum Arzneimittel Cetuximab.
Informationen zu Nebenwirkungen in Kombination mit Bevacizumab finden Sie in der Fachinformation zu Bevacizumab.
Die folgenden Nebenwirkungen, von denen angenommen wird, dass sie mit der Verabreichung von Irinotecan in Zusammenhang stehen, wurden bei 765 Patienten beobachtet, die mit der empfohlenen Dosis von 350 mg/m² als Monotherapie behandelt wurden, und bei 145 Patienten, die mit Irinotecan in Kombination mit 5FU/FA zur Verabreichung alle 2 Wochen zum Zeitpunkt . behandelt wurden empfohlene Dosis von 180 mg / m².
Nebenwirkungen sind in der folgenden Tabelle nach MedDRA-Häufigkeit zusammengefasst. Nebenwirkungen werden innerhalb jeder Häufigkeitsuntergruppe nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.
Sehr häufig:> 1/10
Gemeinde:> 1/100 a
Gelegentlich:> 1 / 1.000 Jahre
Selten: > 1 / 10.000 a
Sehr selten
Die häufigsten (> 1/10) dosislimitierenden Nebenwirkungen von Irinotecan sind verzögerte Diarrhoe (die über 24 Stunden nach der Anwendung auftrat) und Bluterkrankungen einschließlich Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie.
Im Allgemeinen wurde über ein schweres vorübergehendes akutes cholinerges Syndrom berichtet. Die Hauptsymptome wurden als früher Durchfall und verschiedene andere Symptome wie Bauchschmerzen, Konjunktivitis, Rhinitis, Hypotonie, Vasodilatation, Schwitzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, Schwindel, Sehstörungen, Miosis, Tränenfluss und vermehrter Speichelfluss beschrieben, die innerhalb der ersten 24 . auftraten Stunden nach der Infusion von Irinotecan Diese Symptome verschwanden nach der Verabreichung von Atropin (siehe Abschnitt 4.4).
Verzögerter Durchfall
Bei Monotherapie: Schwerer Durchfall wurde bei 20 % der Patienten berichtet, die die Empfehlungen zur Kontrolle von Durchfall befolgten. 14 % der auswertbaren Zyklen berichteten von schwerem Durchfall. Die durchschnittliche Zeit bis zum Auftreten des ersten flüssigen Stuhls war der 5. Tag nach der Infusion von Irinotecan.
In Kombinationstherapie: Schwerer Durchfall wurde bei 13,1 % der Patienten berichtet, die die Empfehlungen zur Behandlung von Durchfall befolgten. Von den auswertbaren Behandlungsverläufen wurde in 3,9 % schwerer Durchfall berichtet.
Bluterkrankungen
Neutropenie
Neutropenie war reversibel und nicht kumulativ; die mittlere Zeit bis zum Tiefpunkt betrug 8 Tage sowohl bei der Monotherapie als auch bei der Kombinationstherapie.
Monotherapie: Bei 78,7 % der Patienten wurde eine Neutropenie beobachtet, die schwerwiegend war (Neutrophilenzahl
Bei Kombinationstherapie: Neutropenie wurde bei 82,5% der Patienten beobachtet und war schwer (Neutrophilenzahl
Fieber mit Neutropenie wurde bei 3,4 % der Patienten und 0,9 % der Behandlungszyklen berichtet. Infektiöse Episoden traten bei etwa 2 % der Patienten (0,5 % der Behandlungszyklen) auf und waren bei etwa 2,1 % der Patienten (0,5 % der Behandlungszyklen) mit einer schweren Neutropenie mit tödlichem Ausgang verbunden.
Anämie
Bei Monotherapie:
Anämie wurde bei 58,7 % der Patienten berichtet (8 % mit Hämoglobin
In Kombinationstherapie:
Anämie wurde bei 97,2 % der Patienten berichtet (2,1 % mit Hämoglobin
Thrombozytopenie
Bei Monotherapie:
Thrombozytopenie (Blutplättchen
In Kombinationstherapie:
Thrombozytopenie (
In der Zeit nach Markteinführung der Pharmakovigilanz wurde über einen Fall von peripherer Thrombozytopenie im Zusammenhang mit der Bildung von Thrombozytenaggregationshemmern berichtet.
04.9 Überdosierung -
Es wurden Fälle von Überdosierung bei Dosen bis zu etwa dem Doppelten der empfohlenen therapeutischen Dosis berichtet, die tödlich sein können. Die wichtigsten berichteten Nebenwirkungen waren schwere Neutropenie und schwerer Durchfall. Es ist kein Gegenmittel für Irinotecan bekannt. Es sollte sofort mit einer unterstützenden Behandlung begonnen werden, um eine Dehydration infolge von Durchfall zu verhindern und um alle infektiösen Komplikationen zu behandeln.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN -
05.1 "Pharmakodynamische Eigenschaften -
Pharmakotherapeutische Gruppe: andere antineoplastische Mittel
ATC-Code: L01XX19
Versuchsdaten
Irinotecan ist ein halbsynthetisches Derivat von Camptothecin, ein antineoplastisches Mittel, das als spezifischer Inhibitor der DNA-Topoisomerase Typ I wirkt Topoisomerase gereinigt und zytotoxischer als Irinotecan gegen verschiedene Maus- und Humantumorzelllinien Die Hemmung der DNA-Topoisomerase I durch Irinotecan oder SN-38 induziert einzelsträngige DNA-Läsionen, die die Replikationsgabel der DNA blockieren und für die Zytotoxizität verantwortlich sind als zeitabhängig und spezifisch für die S-Phase erkannt.
In-vitro, Irinotecan und SN-38 werden von P-Glykoprotein (MDR) nicht erkannt und Irinotecan zeigt zytotoxische Aktivität gegen Zelllinien, die gegen Doxorubicin und Vinblastin resistent sind.
Darüber hinaus hat "Irinotecan" eine" breite Anti-Krebs-Aktivität in vivo gegen Maus-Tumormodelle (Pankreasgangadenokarzinom P03, Mammaadenokarzinom MA16/C, Kolonadenokarzinome C38 und C51) und gegen humane Xenotransplantate (Kolonadenokarzinom Co-4, Mammaadenokarzinom MX-1, Magenadenokarzinom ST-15 und SC-16). Irinotecan ist auch gegen Tumore wirksam, die P-Glykoprotein (MDR) exprimieren (Doxorubicin- und Vincristin-resistente P388-Leukämien).
Neben der krebshemmenden Wirkung von Irinotecan ist die wichtigste pharmakologische Wirkung von Irinotecan die Hemmung der Acetylcholinesterase.
Klinische Daten
Als Monotherapie zur Zweitlinientherapie des metastasierten Dickdarmkrebses
Klinische Studien der Phasen II/III wurden an mehr als 980 Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom nach Versagen einer vorherigen 5-FU-Behandlung mit einem Dosierungsschema alle 3 Wochen durchgeführt. Die Wirksamkeit von Irinotecan wurde bei 765 Patienten mit Krankheitsprogression während einer dokumentierten 5FU-Therapie zu Studienbeginn untersucht.
N / a nicht anwendbar
In den klinischen Phase-II-Studien mit 455 Patienten, die alle 3 Wochen mit dem Dosierungsschema behandelt wurden, betrug die progressionsfreie Überlebensrate nach 6 Monaten 30 % und die mediane Überlebenszeit 9 Monate. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 18 Wochen.
Darüber hinaus wurden nicht vergleichende Phase-II-Studien an 304 Patienten durchgeführt, die nach einem Wochenschema mit einer Dosis von 125 mg / m² als intravenöse Infusion über 90 Minuten über 4 aufeinanderfolgende Wochen, gefolgt von 2 Wochen Ruhe, behandelt wurden. In diesen Studien betrug die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Progression 17 Wochen und die mediane Überlebenszeit 10 Monate. Ein vergleichbares Sicherheitsprofil wurde bei 193 Patienten beobachtet, die mit dem wöchentlichen Dosierungsschema mit der Anfangsdosis von 125 mg/m² im Vergleich zum einmal alle 3 Wochen behandelten Schema behandelt wurden. Die mittlere Zeit bis zum Beginn der ersten Flüssigkeitsevakuierung betrug 11 Tage.
Kombinationstherapie zur Erstlinienbehandlung von metastasiertem Dickdarmkrebs
In Kombinationstherapie mit Folinsäure und 5-Fluorouracil
Eine Phase-III-Erstlinien-Behandlungsstudie mit 385 Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom wurde mit Arzneimitteldosierung alle 2 Wochen (siehe Abschnitt 4.2) oder einmal wöchentlich durchgeführt. Bei der Behandlung mit Verabreichung alle 2 Wochen, an Tag 1 wird Irinotecan in einer Dosis von 180 mg/m² alle 2 Wochen verabreicht, gefolgt von einer Infusion von FA (200 mg/m² als 2-stündige intravenöse Infusion) und 5-FU (400 mg .). / m² als intravenöser Bolus, gefolgt von 600 mg / m² als 22-stündige intravenöse Infusion). Am Tag 2 wurden AF und 5-FU mit der gleichen Dosierung und mit dem gleichen Schema verabreicht. Bei wöchentlicher Behandlung folgte auf die Dosis von Irinotecan mit 80 mg/m² eine Infusion von FA (500 mg/m² als 2-stündige intravenöse Infusion) und dann 5-FU (2.300 mg/m² als 24-stündige intravenöse Infusion) . für 6 Wochen.
In der Kombinationstherapiestudie mit den beiden oben beschriebenen Dosierungsschemata wurde die Wirksamkeit von Irinotecanhydrochlorid bei 198 behandelten Patienten untersucht:
Irin: Irinotecan
5-FU: 5-Fluorouracil,
AF: Folinsäure
NS: nicht signifikant
*: gemäß Protokoll Populationsanalyse
Im wöchentlichen Dosierungsschema betrug die „Inzidenz von schwerem Durchfall 44,4% bei Patienten, die mit Irinotecan in Kombination mit 5-FU/FA behandelt wurden, und 25,6% bei Patienten, die mit 5-FU/FA allein behandelt wurden. L“ Inzidenz schwerer Neutropenie (Neutrophile zählen
Darüber hinaus war die durchschnittliche Zeit, um eine Verschlechterung des Leistungsstatus zu definieren, in der mit Irinotecan in Kombination mit 5-FU/AF behandelten Gruppe signifikant länger als in der 5-FU/AF-Gruppe (p = 0,046) allein.
In dieser Phase-III-Studie wurde die Lebensqualität mit dem EORTC QLQ-C30-Fragebogen untersucht. Die Zeit bis zum Einsetzen der endgültigen Verschlechterung trat in den Irinotecan-Gruppen immer später auf. Der allgemeine Gesundheitszustand/die Lebensqualität war in der mit Irinotecan in Kombination behandelten Gruppe etwas besser, wenn auch nicht signifikant, was die Tatsache unterstützt, dass die Wirksamkeit von Irinotecan in Kombination ohne Beeinträchtigung der Lebensqualität erreicht werden kann.
In Kombinationstherapie mit Cetuximab
EMR 62 202-013: Diese randomisierte Studie an Patienten mit zuvor unbehandeltem metastasiertem kolorektalem Karzinom wegen metastasierter Erkrankung wurde mit der Kombination von Cetuximab und Irinotecan plus 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA) Infusion (599 Patienten) mit der gleiche Chemotherapie ohne Cetuximab (599 Patienten). Der Anteil der Patienten mit Wildtyp-KRAS-Tumoren innerhalb der für den KRAS-Status auswertbaren Patientenpopulation betrug 64 %.
Die in dieser Studie generierten Wirksamkeitsdaten sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
KI = Konfidenzintervall, FOLFIRI = Irinotecan plus 5-FU / FA-Infusion, ORR = objektive Ansprechrate (Patienten mit vollständigem oder teilweisem Ansprechen), PFS = krankheitsfreie Überlebenszeit
In Kombination mit Cetuximab nach Versagen einer zytotoxischen Therapie einschließlich Irinotecan
Die Wirksamkeit der Kombination von Cetuximab und Irinotecan wurde in zwei klinischen Studien untersucht: insgesamt 356 Patienten mit EFFR-exprimierendem metastasiertem kolorektalem Karzinom, bei denen eine kürzlich durchgeführte Irinotecan-einschließlich Therapie versagt hatte und die einen Karnofsky-Leistungsstatus von mindestens 60 % hatten, während die Mehrheit von ihnen hatten einen Karnofsky-Leistungsstatus > 80%.
EMR 62 202-007: Diese randomisierte Studie verglich die Kombination von Cetuximab und Irintoecan (218 Patienten) mit Cetuximab allein (111 Patienten).
IMCL CP02-9923: Diese offene einarmige Studie untersuchte eine Kombinationstherapie bei 138 Patienten.
Die Wirksamkeitsdaten aus diesen Studien sind im Folgenden zusammengefasst.
KI = Konfidenzintervall; DCR = Krankheitskontrollrate (Patienten mit vollständigem oder teilweisem Ansprechen oder stationärer Erkrankung für mindestens 6 Wochen); ORR = objektive Ansprechrate (Patienten mit vollständigem oder teilweisem Ansprechen); OS = Gesamtüberlebenszeit; PFS progressionsfreies Überleben
Hinsichtlich der Häufigkeit des objektiven Ansprechens (ORR), der Krankheitskontrolle (DCR) und des krankheitsfreien Überlebens (PFS) war die Wirksamkeit der Kombination von Cetuximab und Irinotecan höher als die von Cetuximab allein. In der randomisierten Studie handelt es sich nicht um Effekte auf das Gesamtüberleben wurden nachgewiesen (Hazard Ratio 0,91, p = 0,48).
In Kombinationstherapie mit Bevacizumab
In einer doppelblinden, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie wurde Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan / 5-FU / FA als Erstlinientherapie bei metastasierendem Dickdarmkrebs untersucht (Studie AVD2170g). Die Zugabe von Bevacizumab zur Irinotecan / 5-FU / FA-Kombination führte zu einer statistisch signifikanten Erhöhung des Gesamtüberlebens Der klinische Nutzen, gemessen am Gesamtüberleben, zeigte sich in allen präspezifizierten Patientenuntergruppen, einschließlich der nach Alter definierten. Geschlecht, Leistungsstatus, Lokalisation des Primärtumors, Anzahl der beteiligten Organe und Dauer der Metastasierung Siehe auch Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Bevacizumab Die folgende Tabelle fasst die Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie AVF2107g zusammen.
Pharmakokinetische / pharmakodynamische Daten
Die Intensität der wichtigsten toxischen Wirkungen von Irinotecanhydrochlorid (z. B. Durchfall und Neutropenie) hängt von der Exposition (AUC-Fläche unter der Kurve) gegenüber der Muttersubstanz und dem Metaboliten SN-38 ab. Es wurde eine signifikante Korrelation zwischen der hämatologischen Toxizität (verringerte Leukozyten und Neutrophilen am Tiefpunkt) oder zwischen der Intensität der Diarrhoe und den AUC-Werten sowohl von Irinotecan als auch von Metabolit SN-38 allein beobachtet.
Patienten mit reduzierter UGT1A1-Aktivität: Uridindiphosphat-Glucuronosyl-1A1-Transferase (UGT1A1) ist an der metabolischen Deaktivierung von SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, zum inaktiven SN-38-Glucuronid (SN-38G) beteiligt.Das UGT1A1-Gen ist hoch polymorph, was zu einer variablen Stoffwechselkapazität zwischen Individuen führt. Eine spezifische Variante des UGT1A1-Gens umfasst einen Polymorphismus in der Promotorregion, der als UGT1A1 * 28-Variante bekannt ist. Diese Variante und andere angeborene Mängel der UGT1A1-Expression (wie Crigler-Najjar und Gilbert) sind mit einer verminderten Aktivität dieses Enzyms verbunden.
Metaanalysedaten weisen darauf hin, dass Personen mit Crigler-Najjar-Syndrom (Typ 1 und 2) oder homozygot für das Allel UGT1A1 * 28 (Gilbert-Syndrom) ein erhöhtes Risiko für hämatologische Toxizität (Grad 3 und 4) haben, nach Verabreichung von Irinotecan bei mäßiger oder hohe Dosen (> 150 mg/m²). Ein Zusammenhang zwischen dem UGT1A1-Genotyp und dem Auftreten von Irinotecan-induzierter Diarrhoe ist nicht nachgewiesen. Patienten mit bekannter Homozygotie für UGT1A1 * 28 sollten mit der normalerweise indizierten Anfangsdosis von Irinotecan behandelt werden Diese Patienten sollten jedoch auf hämatologische Toxizität überwacht werden. Eine reduzierte Anfangsdosis von Irinotecan sollte in Betracht gezogen werden bei Patienten, bei denen bei einer früheren Behandlung eine hämatologische Toxizität aufgetreten ist. Die Rate der Anfangsdosisreduktion bei dieser Patientenpopulation wurde nicht ermittelt und alle nachfolgenden Dosisänderungen sollte auf der Toleranz gegenüber basieren Patientenbehandlung. (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4) Derzeit liegen keine ausreichenden Daten vor, um Schlussfolgerungen zum klinischen Nutzen der UGT1A1-Genotypisierung zu ziehen.
05.2 "Pharmakokinetische Eigenschaften -
In einer Phase-I-Studie an 60 Patienten mit einem 30-minütigen intravenösen Infusionsdosierungsschema von 100 bis 750 mg/m² einmal alle drei Wochen zeigte Irinotecan ein biphasisches oder triphasisches Eliminationsprofil.Die mittlere Plasmaclearance betrug 15 l / h / m² und das Verteilungsvolumen im Steday-Zustand (Vdss) betrug 157 l / m² Die Plasmahalbwertszeit der ersten Phase des triphasischen Modells betrug 12 Minuten, die der zweiten Phase 2,5 Stunden und die Halbwertszeit der terminalen Phase 14,2 Stunden. SN-38 zeigte ein biphasisches Eliminationsprofil mit einer mittleren terminalen Eliminationshalbwertszeit von 13,8 Stunden. Am Ende der Infusion betrugen die mittleren Spitzenplasmakonzentrationen von Irinotecan und SN-38 bei der empfohlenen Dosis von 350 mg / m² 7,7 µg / ml bzw. 56 ng / ml mit entsprechenden Mittelwerten von " Fläche unter der Kurve (AUC) von 34 mcg.h / ml bzw. 451 ng.h / ml. Insbesondere für SN-38 wurde eine „breite interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter beobachtet“.
Eine „pharmakokinetische Analyse von Irinotecan“ wurde an einer Population von 148 Patienten mit metastasierendem Dickdarmkrebs durchgeführt, die in Phase-II-Studien mit unterschiedlichen Behandlungsschemata und Dosierungen behandelt wurden. Die im Drei-Kompartiment-Modell berechneten pharmakokinetischen Parameter waren denen der Phase-I-Studien sehr ähnlich.Alle Studien zeigten, dass die Exposition gegenüber Irinotecan (CPT-11) und SN-38 proportional mit der verabreichten Dosis von CPT-11 ansteigt; ihre Pharmakokinetik sind unabhängig von der Anzahl der vorangegangenen Zyklen und vom Behandlungsschema.
Die Bindung an Plasmaproteine in vitro, von Irinotecan und SN-38 betrugen etwa 65 % bzw. 95 %.
Massenbilanz- und Stoffwechselstudien, die mit dem 14-C-markierten Arzneimittel durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass mehr als 50 % einer intravenös verabreichten Dosis von Irinotecan unverändert, 33 % hauptsächlich über die Galle mit den Fäzes und 22 % über den Urin ausgeschieden werden.
Zwei Stoffwechselwege sind jeweils für mindestens 12 % der Dosis verantwortlich:
• Carboxylesterase-vermittelte Hydrolyse zur Aktivierung des aktiven Metaboliten SN-38. SN-38 wird hauptsächlich durch Glucuronidierung eliminiert und weiter über die Gallenwege und die Nieren ausgeschieden (weniger als 0,5 % der Irinotecan-Dosis) SN-38-Glucuronid wird wahrscheinlich anschließend im Darm hydrolysiert.
• Oxidation, die durch das Enzym P450 3A gefördert wird, was zur Öffnung des äußeren Piperidinrings unter Bildung des Derivats der Aminopentansäure (PCA) und des primären Aminderivats (NPC) führt (siehe Abschnitt 4.5).
Im Plasma ist die wichtigste Substanz unverändert Irinotecan, gefolgt von APC, SN-38-Glucuronid und SN-38. Nur SN-38 hat eine signifikante zytotoxische Wirkung.
Die Clearance von Irinotecan ist bei Patienten mit einem Bilirubin zwischen dem 1,5- und 3-fachen der oberen Grenze des Normbereichs um etwa 40 % reduziert. Bei diesen Patienten führt eine Dosis von Irinotecan von 200 mg/m² zu einer Plasmaexposition des Arzneimittels, die mit der von 350 mg/m² bei Krebspatienten mit normalen Leberwerten vergleichbar ist.
05.3 Präklinische Daten zur Sicherheit -
Irinotecan und SN-38 haben sich als mutagen erwiesen in vitro im Chromosomenaberrationstest an CHO-Zellen sowie in vivo im Maus-Mikronukleus-Test. Im Ames-Test erwiesen sie sich jedoch als frei von jeglichem mutagenen Potenzial.
Bei Ratten, die 13 Wochen lang einmal wöchentlich mit der Höchstdosis von 150 mg/m² (das ist weniger als die Hälfte der empfohlenen Dosis beim Menschen) behandelt wurden, wurden innerhalb des 91-wöchigen Zeitraums danach keine behandlungsbedingten Tumoren berichtet.
Toxizitätsstudien bei einmaliger und wiederholter Gabe wurden an Mäusen, Ratten und Hunden durchgeführt. Die wichtigsten toxischen Wirkungen wurden im hämatopoetischen und lymphatischen System beobachtet. Bei Hunden wurde über verzögerten Durchfall im Zusammenhang mit fokaler Atrophie und Nekrose der Darmschleimhaut berichtet. Auch bei Hunden wurde Alopezie beobachtet. Die Schwere dieser Wirkungen ist dosisabhängig und reversibel.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN -
06.1 Hilfsstoffe -
Sorbit (E420)
Milchsäure (E270)
Natriumhydroxid und/oder Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes)
Wasser für Injektionszwecke
06.2 Inkompatibilität "-
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, außer mit den in Abschnitt 6.6 genannten.
06.3 Gültigkeitsdauer "-
Die Haltbarkeit ungeöffneter Durchstechflaschen beträgt 3 Jahre.
Durchstechflaschen mit Irinotecan zur Infusion sollten nach dem Öffnen sofort verwendet werden, da sie keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe enthalten.
Stabilität nach Verdünnung:
Die chemisch-physikalische Stabilität im Gebrauch wurde in Glucose 50 mg/ml (5%) und in Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) für 72 Stunden zwischen 2 °C und 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Bei nicht sofortiger Verwendung liegen die Lagerzeiten und -bedingungen vor der Verwendung in der Verantwortung des Benutzers und würden normalerweise 24 Stunden bei 2 ° C bis 8 ° C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung erfolgt unter aseptischen Bedingungen.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung -
Bewahren Sie die Durchstechflasche in der Originalverpackung auf. Nicht einfrieren.
Durchstechflaschen mit Irinotecanhydrochlorid-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung müssen vor Licht geschützt werden.
Lagerbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks -
• 40 mg / 2 ml: Eine 5-ml-Durchstechflasche aus Onco-Tain Typ I-Glas mit einem Fluorbutyl-Gummiverschluss, der innen mit Teflon bedeckt ist.
• 100 mg / 5 ml: Eine braune 5-ml-Durchstechflasche aus Onco-tain-Glas vom Typ I mit einem Fluorbutyl-Gummiverschluss, der innen mit Teflon bedeckt ist.
• 500 mg / 25 ml: Eine Durchstechflasche aus braunem Onco-Tain Typ I 30 ml Glas, mit einem Fluorbutyl-Gummiverschluss, der innen mit Teflon überzogen ist.
Jede Packung enthält eine Durchstechflasche. Es werden möglicherweise nicht alle zugelassenen und hervorgehobenen Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Onco-Tain ist das proprietäre externe Schutzsystem für Durchstechflaschen von Hospira.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise -
Die Lösung muss vor Gebrauch verdünnt werden Einmalpackungen Alle in der Durchstechflasche verbleibenden Reste sind zu verwerfen.
Wie andere antineoplastische Arzneimittel sollten Irinotecan-Infusionen mit Vorsicht zubereitet und gehandhabt werden. Das Tragen von Schutzbrille, Maske und Handschuhen ist vorgeschrieben Schwangere Frauen sollten nicht mit Zytostatika umgehen.
Wenn die Irinotecan-Infusionslösung oder die vorbereitete Infusionslösung mit der Haut in Kontakt kommt, sofort mit viel Wasser und Seife abwaschen Bei Kontakt mit Schleimhäuten sofort mit Wasser abwaschen.
Vorbereitung zur Verabreichung der intravenösen Infusion: Wie alle injizierbaren Arzneimittel muss die Irinotecan-Lösung aseptisch zubereitet werden (siehe Abschnitt 6.3).
Wenn die Bildung von Präzipitaten in den Durchstechflaschen oder der Infusionslösung beobachtet wird, sollte das Produkt nach den üblichen Krankenhausverfahren für zytotoxische Arzneimittel entsorgt werden.
Unter aseptischen Bedingungen die erforderliche Menge der konzentrierten Irinotecan-Lösung mit einer graduierten Spritze aus der Durchstechflasche entnehmen und in einen 250-ml-Infusionsbeutel oder eine Flasche injizieren, die nur Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) oder Glucoselösung 50 mg/ml enthält ( 5%). Der Aufguss muss dann durch manuelles Drehen perfekt gemischt werden.
Beseitigung. Alle Materialien, die zur Verdünnung und Verabreichung verwendet werden, sollten gemäß den für zytotoxische Arzneimittel geltenden Standard-Krankenhausverfahren entsorgt werden.
07.0 INHABER DER "MARKETING GENEHMIGUNG" -
Hospira Italia S.r.l.
Via Orazio, 20/22
80122 Neapel
Italien
08.0 NUMMER DER VERMARKTUNGSBERECHTIGUNG -
Irinotecan Hospira 20 mg / ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 2 ml Durchstechflasche
A.I.C. n. 037037013
Irinotecan Hospira 20 mg / ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 5 ml Durchstechflasche
A.I.C. n. 037037025
Irinotecan Hospira 20 mg / ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in 25 ml Durchstechflasche
A.I.C. n. 037037037
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG -
Bestimmung n. 258 vom 19. Juli 2006
Amtsblatt Nr. 178 vom 02. August 2006
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs -
02/2014