Wirkstoffe: Atorvastatin
TOTALIP 10 mg Kautabletten
Totalip Packungsbeilagen sind erhältlich für Packungsgrößen:- TOTALIP 10 mg Filmtabletten
- TOTALIP 20 mg Filmtabletten
- TOTALIP 40 mg Filmtabletten
- TOTALIP 80 mg Filmtabletten
- TOTALIP 5 mg Kautabletten
- TOTALIP 10 mg Kautabletten
- TOTALIP 20 mg Kautabletten
- TOTALIP 40 mg Kautabletten
Indikationen Warum wird Totalip verwendet? Wofür ist das?
TOTALIP gehört zu einer Klasse von Arzneimitteln, die als Statine bezeichnet werden und den Lipid-(Fett-)Spiegel regulieren.
TOTALIP wird verwendet, um die Blutfettwerte, bekannt als Cholesterin und Triglyceride, zu senken, wenn eine fettarme Ernährung und eine Änderung des Lebensstils nicht erfolgreich waren.
Wenn Sie ein hohes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben, kann TOTALIP auch verwendet werden, um dieses Risiko zu verringern, selbst wenn Ihr Cholesterinspiegel normal ist. Während der Behandlung sollte eine Standarddiät zur Senkung des Cholesterinspiegels beibehalten werden.
Kontraindikationen Wenn Totalip nicht verwendet werden sollte
Nehmen Sie TOTALIP® nicht ein
- wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Atorvastatin oder ähnliche Arzneimittel zur Senkung der Blutfettwerte oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind – siehe Abschnitt 6 für Einzelheiten.
- wenn Sie eine Lebererkrankung haben oder jemals hatten
- wenn die Ergebnisse von Leberfunktionstests unerklärlich veränderte Werte gezeigt haben
- wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind und keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden
- wenn Sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen
- wenn Sie stillen
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Totalip® beachten?
Seien Sie besonders vorsichtig mit TOTALIP
Nachfolgend sind die Gründe aufgeführt, warum TOTALIP möglicherweise nicht für Sie geeignet ist:
- wenn Sie in der Vergangenheit einen Schlaganfall mit Hirnblutung hatten oder wenn Sie aufgrund früherer Schlaganfälle geringe Flüssigkeitsreserven im Gehirn haben
- wenn Sie Nierenprobleme haben
- wenn Sie eine schlecht funktionierende Schilddrüse haben (Hypothyreose)
- wenn Sie wiederholte oder unerklärliche Muskelschmerzen hatten, eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte von Muskelproblemen
- wenn Sie während der Behandlung mit anderen lipidsenkenden Arzneimitteln (z. B. andere Arzneimittel der Statin- oder Fibratklasse) früher Muskelprobleme hatten.
- wenn Sie regelmäßig große Mengen Alkohol konsumieren
- wenn Sie eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte haben
- wenn du über 70 Jahre alt bist
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie TOTALIP® einnehmen
- Wenn Sie an schwerer Ateminsuffizienz leiden
Wenn einer dieser Punkte auf Sie zutrifft, muss Ihr Arzt vor und möglicherweise während der Behandlung mit TOTALIP einen Bluttest durchführen, um das Risiko von muskelbedingten Nebenwirkungen vorherzusagen. Das Risiko von muskelbedingten Nebenwirkungen (z. B. Rhabdomyolyse) erhöht sich bekanntermaßen bei gleichzeitiger Einnahme bestimmter Arzneimittel (siehe Abschnitt 2 „Bei Einnahme von TOTALIP mit anderen Arzneimitteln“)
Während Sie mit diesem Arzneimittel behandelt werden, wird Ihr Arzt sorgfältig prüfen, ob Sie keinen Diabetes haben oder kein Risiko für die Entwicklung von Diabetes besteht. Sie haben ein erhöhtes Risiko, an Diabetes zu erkranken, wenn Sie hohe Blutzucker- und Fettwerte haben, wenn Sie übergewichtig sind und hohen Blutdruck haben.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Totalip® verändern
Bei Einnahme von TOTALIP zusammen mit anderen Arzneimitteln
Einige Arzneimittel können die Wirkung von TOTALIP verändern oder die Wirkung dieser Arzneimittel kann durch TOTALIP verändert werden. Diese Art von Wechselwirkungen kann die Wirkung eines oder beider Arzneimittel verringern oder das Risiko oder die Schwere von Nebenwirkungen erhöhen, einschließlich einer Muskelschwunderkrankung, die als Rhabdomyolyse bekannt ist und in Abschnitt 4 beschrieben wird:
- Arzneimittel zur Veränderung der Funktionsweise des Immunsystems, z.B. Cyclosporin
- Einige Antibiotika oder Antimykotika, z. Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol, Posaconazol, Rifampicin, Fusidinsäure
- Andere Arzneimittel zur Regulierung des Lipidspiegels, z. Gemfibrozil, andere Fibrate, Colestipol
- Einige Calciumkanalblocker zur Behandlung von Angina pectoris oder Bluthochdruck, zB Amlodipin, Diltiazem; Arzneimittel zur Regulierung des Herzrhythmus, zB Digoxin, Verapamil, Amiodaron
- Arzneimittel zur Behandlung von HIV, z. B. Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir usw.
- Andere Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie mit TOTALIP wechselwirken, sind Ezetimib (das den Cholesterinspiegel senkt), Warfarin (verringert die Bildung von Blutgerinnseln), orale Kontrazeptiva, Stiripentol (ein Antikonvulsivum gegen Epilepsie), Cimetidin (gegen Magenschmerzen und Magengeschwüre), Phenazon (Schmerzmittel) und Antazida (Aluminium- und Magnesiumhaltige Verdauungsprodukte)
- Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel: Johanniskraut.
Informieren Sie immer Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
Bei Einnahme von TOTALIP zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
Anweisungen zur Einnahme von TOTALIP finden Sie in Abschnitt 3. Beachten Sie das Folgende:
Grapefruitsaft
Sie sollten nicht mehr als ein oder zwei kleine Gläser Grapefruitsaft pro Tag trinken, da große Mengen Grapefruitsaft die Wirkung von TOTALIP verändern können.
Alkohol
Vermeiden Sie es, während der Einnahme dieses Arzneimittels zu viel Alkohol zu trinken. Weitere Informationen finden Sie in Abschnitt 2. „Besondere Vorsicht bei TOTALIP“.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Nehmen Sie TOTALIP nicht ein, wenn Sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen.
Nehmen Sie TOTALIP nicht ein, wenn Sie vermuten, schwanger zu werden, es sei denn, Sie wenden eine wirksame Verhütungsmethode an.
Nehmen Sie TOTALIP nicht ein, wenn Sie stillen.
Die Sicherheit von TOTALIP während der Schwangerschaft und Stillzeit wurde noch nicht nachgewiesen.
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Normalerweise hat dieses Arzneimittel keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Fahren Sie jedoch nicht Auto, wenn dieses Arzneimittel Ihre Verkehrstüchtigkeit beeinträchtigt. Verwenden Sie keine Werkzeuge oder Maschinen, wenn Ihre Fähigkeit, diese zu benutzen, durch dieses Arzneimittel beeinträchtigt wird.
Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von TOTALIP®
Enthält eine Phenylalaninquelle. Es kann für Menschen mit Phenylketonurie schädlich sein.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Verabreichung Wie ist Totalip anzuwenden: Dosierung
Vor Beginn der Behandlung wird Ihr Arzt eine cholesterinarme Diät verschreiben, und Sie müssen diese Diät auch während der Einnahme von TOTALIP einhalten.
Die übliche Anfangsdosis von TOTALIP beträgt 10 mg einmal täglich bei Erwachsenen und Kindern ab 10 Jahren. Falls erforderlich, kann diese Dosis von Ihrem Arzt erhöht werden, bis die von Ihnen benötigte Dosis erreicht ist. Ihr Arzt wird die Dosierung in Abständen von 4 oder mehr Wochen anpassen. Die maximale Dosis von TOTALIP beträgt 80 mg einmal täglich für Erwachsene und 20 mg einmal täglich für Kinder.
TOTALIP Tabletten können gekaut oder im Ganzen mit Wasser geschluckt werden und können zu jeder Tageszeit mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.Versuchen Sie jedoch, die Tabletten jeden Tag zur gleichen Zeit einzunehmen.
Nehmen Sie TOTALIP immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Wenn Sie sich nicht sicher sind, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Die Dauer der Behandlung mit TOTALIP wird vom Arzt festgelegt.
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von TOTALIP zu stark oder zu schwach ist.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Totalip eingenommen haben?
Wenn Sie eine größere Menge von TOTALIP eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie versehentlich zu viele TOTALIP-Tabletten (mehr als Ihre übliche Tagesdosis) eingenommen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das nächstgelegene Krankenhaus.
Wenn Sie die Einnahme von TOTALIP® vergessen haben
Wenn Sie die Einnahme einer Tablette vergessen haben, nehmen Sie die nächste Dosis zum richtigen Zeitpunkt ein Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
Wenn Sie die Einnahme von TOTALIP® abbrechen
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Totalip
Wie alle Arzneimittel kann TOTALIP Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Wenn eine der folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Ihnen auftritt, beenden Sie die Einnahme Ihrer Tabletten und informieren Sie sofort Ihren Arzt oder begeben Sie sich in die nächstgelegene Notaufnahme eines Krankenhauses.
Seltene Nebenwirkungen: treten bei 1 bis 10 von 10.000 Patienten auf:
- Schwere allergische Reaktion, die ein Anschwellen von Gesicht, Zunge und Rachen verursacht, was zu großen Atembeschwerden führen kann.
- Schwerwiegender Zustand mit starkem Abschälen und Anschwellen der Haut, Blasenbildung an Haut, Mund, Augen, Genitalien und Fieber. Hautausschlag mit rötlichen Flecken, insbesondere an den Handflächen oder Fußsohlen, die Blasen bilden können
- Wenn Sie Muskelschwäche, -schmerzen oder -schmerzen verspüren und insbesondere wenn Sie sich unwohl fühlen und gleichzeitig hohes Fieber haben, kann dies durch einen abnormalen Muskelabbau verursacht werden, der tödlich sein und zu Nierenproblemen führen kann.
Sehr seltene Nebenwirkungen: bei weniger als 1 von 10.000 Behandelten:
- Wenn bei Ihnen unerwartete oder ungewöhnliche Blutungen oder Blutergüsse auftreten, kann dies auf eine Lebererkrankung hinweisen. Sie sollten Ihren Arzt so schnell wie möglich aufsuchen.
Andere Nebenwirkungen, die bei TOTALIP® auftreten können
Häufige Nebenwirkungen (1 bis 10 von 100 Patienten) sind:
- Entzündung der Nasenwege, Halsschmerzen, Nasenbluten,
- Allergische Reaktionen
- Anstieg des Blutzuckerspiegels (wenn Sie Diabetes haben, sollten Sie Ihren Blutzuckerspiegel weiterhin engmaschig überwachen), Anstieg der Kreatininkinase im Blut
- Kopfschmerzen
- Übelkeit, Verstopfung, Blähungen, Verdauungsstörungen, Durchfall,
- Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen und Rückenschmerzen,
- Abnormale Labortests für die Leberfunktion
Gelegentliche Nebenwirkungen (1 bis 10 von 1000 Patienten) umfassen:
- Anorexie (Appetitlosigkeit), Gewichtszunahme, erniedrigter Blutzuckerspiegel (wenn Sie Diabetes haben, sollten Sie Ihren Blutzucker weiterhin engmaschig überwachen)
- Albträume, Schlaflosigkeit
- Schwindel, verminderte Empfindung oder Kribbeln in den Fingern und Zehen, verminderte Schmerz- oder Berührungsempfindlichkeit, Geschmacksstörungen, Gedächtnisverlust
- Verschwommene Sicht
- Klingeln in den Ohren und/oder im Kopf
- Erbrechen, Aufstoßen, Ober- und Unterbauchschmerzen, Pankreatitis (Entzündung der Bauchspeicheldrüse mit Bauchschmerzen)
- Hepatitis (Entzündung der Leber)
- Hautausschlag, Hautausschlag und Juckreiz, Nesselsucht, Haarausfall
- Nackenschmerzen, Muskelermüdung
- Müdigkeit, Unwohlsein, Schwäche, Brustschmerzen, Schwellungen insbesondere der Knöchel (Ödeme), erhöhte Körpertemperatur
- Urintest positiv auf weiße Blutkörperchen
Seltene Nebenwirkungen (1-10 von 10.000 Patienten) umfassen:
- Sehstörungen
- unerwartete Blutungen oder Hämatome
- Gelbsucht (Gelbfärbung der Haut und des Weißen der Augen)
- Schäden an den Sehnen
Zu den sehr seltenen Nebenwirkungen, die bei weniger als 1 von 10.000 Patienten auftreten, gehören:
- allergische Reaktion - Symptome können plötzliches Keuchen und Brustschmerzen oder Engegefühl in der Brust, Schwellung der Augenlider, des Gesichts, der Lippen, des Mundes, der Zunge oder des Rachens, Atembeschwerden, Kollaps sein
- Schwerhörigkeit
- Gynäkomastie (Brustvergrößerung bei Männern und Frauen).
Mögliche Nebenwirkungen, die bei einigen Statinen (Arzneimitteln des gleichen Typs) berichtet wurden:
- sexuelle Schwierigkeiten
- Depression
- Atembeschwerden, einschließlich anhaltendem Husten und/oder Keuchen oder Fieber
- Diabetes. Es ist wahrscheinlicher, wenn Sie hohe Blutzucker- und Fettwerte haben, übergewichtig sind und hohen Blutdruck haben.Ihr Arzt wird Sie während der Behandlung mit diesem Arzneimittel überwachen.
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.
Ablauf und Aufbewahrung
Außer Reichweite und Sicht von Kindern aufbewahren. Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Verwenden Sie TOTALIP nicht nach dem Verfallsdatum (EXP), das auf Blister und Umkarton angegeben ist.Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.
Arzneimittel dürfen nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel entsorgen, die Sie nicht mehr verwenden. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Zusammensetzung und Darreichungsform
Was TOTALIP enthält
Der Wirkstoff von TOTALIP ist Atorvastatin.
Jede Tablette enthält 10 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Calcium-Trihydrat).
Die sonstigen Bestandteile von TOTALIP sind: Calciumcarbonat, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Polysorbat 80, Hydroxypropylcellulose, vorgelifizierte Stärke, Mannit, Aspartam, Sucralose, Traubenaroma und Magnesiumstearat.
Beschreibung des Aussehens von TOTALIP und Inhalt der Packung
TOTALIP 10 mg Kautabletten haben eine runde Form und sind weiß bis cremefarben mit rosa-violetten Punkten. Sie sind auf der einen Seite mit "10" und auf der anderen Seite mit "LCT" graviert.
TOTALIP Tabletten sind in Blisterpackungen mit 30 Kautabletten erhältlich.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu haben, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
TOTALIP 10 MG KAUTABLETTEN
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Kautablette enthält 10 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Calcium-Trihydrat).
Hilfsstoffe:
Jede 10 mg TOTALIP Kautablette enthält 1,25 mg Aspartam
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Kautablette
Weiße bis cremefarbene, runde Kautablette mit rosa-violetten Punkten, Prägung „10“ auf einer Seite und „LCT“ auf der anderen Seite und mit einem Durchmesser von 7,1 mm.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Hypercholesterinämie
TOTALIP ist als Ergänzung zu einer Diät zur Senkung erhöhter Spiegel von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B und Triglyceriden bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 10 Jahren mit primärer Hypercholesterinämie einschließlich familiärer Hypercholesterinämie (heterozygote Variante) oder gemischter Hyperlipämie (entsprechend Typ IIa und IIb der Fredrickson-Klassifikation), wenn das Ansprechen auf Diät und andere nicht-pharmakologische Maßnahmen unzureichend ist.
TOTALIP ist auch angezeigt, um das Gesamtcholesterin und das LDL-Cholesterin bei Erwachsenen mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie zusätzlich zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (z.
Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit hohem Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Ereignis (siehe Abschnitt 5.1) als Ergänzung zur Korrektur anderer Risikofaktoren.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Der Patient sollte vor der Einnahme von TOTALIP auf eine hypolipidische Standarddiät gesetzt und während der Behandlung mit TOTALIP fortgeführt werden.
Die Dosierung sollte unter Berücksichtigung der Ausgangswerte des LDL-Cholesterins, des Therapieziels und des Ansprechens des Patienten individuell angepasst werden.
Die übliche Anfangsdosis beträgt 10 mg einmal täglich. Dosisanpassungen sollten in Abständen von 4 Wochen oder länger vorgenommen werden. Die Höchstdosis beträgt 80 mg einmal täglich.
Primäre Hypercholesterinämie und gemischte Hyperlipämie
Die Mehrheit der Patienten wurde mit TOTALIP 10 mg einmal täglich kontrolliert. Ein therapeutisches Ansprechen ist innerhalb von zwei Wochen offensichtlich und das maximale therapeutische Ansprechen wird normalerweise innerhalb von 4 Wochen erreicht. Im Verlauf einer chronischen Therapie bleibt das Ansprechen erhalten.
Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie
Die Patienten sollten mit TOTALIP 10 mg pro Tag beginnen. Die Dosierung sollte individuell angepasst und alle 4 Wochen auf bis zu 40 mg pro Tag angepasst werden. Danach kann die Dosis auf maximal 80 mg pro Tag erhöht oder ein Gallensäure-Sequestriermittel mit 40 mg Atorvastatin einmal täglich kombiniert werden.
Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
Es liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).
Die Dosis von Atorvastatin bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie reicht von 10 bis 80 mg/Tag (siehe Abschnitt 5.1). Bei diesen Patienten sollte Atorvastatin zusätzlich zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (z. B. LDL-Apherese) oder wenn solche Behandlungen nicht verfügbar sind, angewendet werden.
Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen
In den Studien zur Primärprävention wurde eine Dosis von 10 mg/Tag verwendet. Um die von den aktuellen Richtlinien geforderten Cholesterinwerte (LDL) zu erreichen, können höhere Dosen erforderlich sein.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit Leberinsuffizienz
TOTALIP sollte bei Patienten mit Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). TOTALIP ist bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Anwendung bei älteren Menschen
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit bei Patienten über 70 Jahren, die mit den empfohlenen Dosen behandelt werden, sind denen in der Allgemeinbevölkerung ähnlich.
Pädiatrische Anwendung
Hypercholesterinämie:
Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der pädiatrischen Hyperlipidämie durchgeführt werden, und die Patienten sollten regelmäßig überprüft werden, um den Fortschritt zu beurteilen.
Für Patienten ab 10 Jahren beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Atorvastatin 10 mg pro Tag mit einer Titration auf bis zu 20 mg pro Tag. Die Titration sollte basierend auf dem individuellen Ansprechen und der Verträglichkeit von pädiatrischen Patienten erfolgen. Sicherheitsinformationen für pädiatrische Patienten, die mit Dosen über 20 mg, entsprechend etwa 0,5 mg/kg, behandelt werden, sind begrenzt.
Die Erfahrungen bei Kindern im Alter von 6 bis 10 Jahren sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1) Atorvastatin ist nicht angezeigt zur Behandlung von Patienten unter 10 Jahren.
Art der Verabreichung
TOTALIP ist zur oralen Anwendung bestimmt. Jede Tagesdosis stellt eine Einzeldosis dar. TOTALIP Tabletten können zerkaut oder im Ganzen mit einem Glas Wasser geschluckt und zu jeder Tageszeit, unabhängig von den Mahlzeiten, eingenommen werden.
04.3 Kontraindikationen
TOTALIP ist in folgenden Fällen kontraindiziert:
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels
- aktive Lebererkrankung oder mit unerklärlichen anhaltenden Erhöhungen der Transaminasen, mehr als das Dreifache des oberen Normwertes
- Schwangerschaft, Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine geeigneten Verhütungsmaßnahmen anwenden (siehe Abschnitt 4.6).
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Auswirkungen auf die Leber
Leberfunktionstests sollten vor Behandlungsbeginn und danach in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden Patienten mit Anzeichen oder Symptomen, die auf eine Leberschädigung hindeuten, sollten Leberfunktionstests unterzogen werden Patienten, die erhöhte Transaminasen entwickeln, sollten bis zur Normalisierung der Werte überwacht werden Transaminasen von mehr als dem 3-fachen der oberen Normgrenze bestehen bleiben, wird eine Dosisreduktion oder das Absetzen von TOTALIP empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).
TOTALIP sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die große Mengen Alkohol konsumieren und/oder bei denen eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte aufgetreten ist.
Schlaganfallprävention durch aggressive Senkung des Cholesterinspiegels (SPARCL-Studie)
Eine Post-hoc-Analyse der Schlaganfall-Subtypen bei Patienten ohne ischämische Kardiomyopathie (KHK), die einen Schlaganfall oder eine kürzliche transitorische ischämische Attacke (TIA) hatten, ergab eine höhere Inzidenz von hämorrhagischen Schlaganfällen bei Patienten, die eine Behandlung mit 80 mg Atorvastatin im Vergleich zu den Placebo-Gruppe. Das erhöhte Risiko wurde insbesondere bei Patienten mit vorangegangenem hämorrhagischem Schlaganfall oder lakunarem Infarkt bei Studieneinschluss beobachtet. Bei Patienten mit vorangegangenem hämorrhagischen Schlaganfall oder lakunären Infarkt ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Anwendung von Atorvastatin 80 mg ungewiss und das potenzielle Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls sollte vor Beginn der Behandlung sorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitt 5.1).
Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur
Atorvastatin kann, wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, in seltenen Fällen die Skelettmuskulatur beeinträchtigen und Myalgie, Myositis und Myopathie verursachen, die zu einer Rhabdomyolyse führen können, einer potenziell tödlichen Erkrankung, die durch einen deutlichen Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK) gekennzeichnet ist (>10-mal .). ULN), Myoglobinämie und Myoglobinurie, die zu Nierenversagen führen können.
Vor der Behandlung
Bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Rhabdomyolyse sollte Atorvastatin mit Vorsicht verschrieben werden. Der Kreatinphosphokinase (CPK)-Spiegel sollte vor Beginn der Behandlung bei folgenden klinischen Zuständen gemessen werden:
- Nierenfunktionsstörung
- Hypothyreose
- Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
- Muskeltoxizität in der Anamnese im Zusammenhang mit der Einnahme eines Statins oder eines Fibrats
- Vorgeschichte von Lebererkrankungen und / oder wenn große Mengen alkoholischer Getränke konsumiert werden
- Bei älteren Menschen (Alter > 70 Jahre) sollte die Notwendigkeit dieser Messungen anhand des Vorliegens anderer prädisponierender Faktoren für eine Rhabdomyolyse beurteilt werden
- Situationen, in denen Plasmaspiegelanstiege auftreten, wie Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5) und bei bestimmten Patientengruppen, einschließlich genetischer Subpopulationen (siehe Abschnitt 5.2)
In solchen Situationen sollte das Behandlungsrisiko gegen den möglichen Nutzen abgewogen werden und eine klinische Überwachung wird empfohlen.
Wenn die CPK-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert signifikant erhöht sind (> das 5-fache des ULN), sollte die Behandlung nicht eingeleitet werden.
Messung der Kreatinphosphokinase
Kreatinphosphokinase (CPK) sollte nicht nach anstrengendem Training oder bei Vorliegen einer möglichen Ursache einer erhöhten CPK gemessen werden, da dies die Interpretation des erhaltenen Wertes erschwert.Wenn die CPK-Werte gegenüber dem Ausgangswert (> 5-facher ULN) signifikant erhöht sind, CPK Die Werte sollten innerhalb der nächsten 5-7 Tage erneut gemessen werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.
Während der Behandlung
- Die Patienten sollten angewiesen werden, Muskelschmerzen, -krämpfe oder -schwäche unverzüglich zu melden, insbesondere wenn sie mit Unwohlsein oder Fieber einhergehen.
- Wenn diese Symptome während der Behandlung eines Patienten mit Atorvastatin auftreten, sollten seine CPK-Werte gemessen werden. Wenn diese Werte signifikant erhöht sind (> das 5-fache des ULN), sollte die Behandlung abgebrochen werden.
- Wenn die Muskelsymptome schwerwiegend sind und tägliche Beschwerden verursachen, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden, selbst wenn die CPK-Werte ≤ das 5-fache des ULN betragen.
- Wenn die Symptome verschwinden und sich die CPK-Werte normalisieren, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Atorvastatin oder einem anderen Statin mit der niedrigeren Dosis und eine sorgfältige Überwachung in Betracht gezogen werden.
- Die Behandlung mit Atorvastatin sollte abgebrochen werden, wenn ein klinisch signifikanter Anstieg der CPK (> 10-facher ULN) auftritt oder wenn eine Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.
Gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln
Das Risiko einer Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Atorvastatin zusammen mit bestimmten Arzneimitteln angewendet wird, die die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin erhöhen können, wie z. B. starke CYP3A4-Hemmer oder Transportproteine (z und HIV-Proteasehemmer, einschließlich Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir usw.) Das Risiko einer Myopathie kann auch bei gleichzeitiger Anwendung von Gemfibrozil und anderen Fibrinsäurederivaten, Boceprevir, Erythromycin, Niacin, Ezetimib, Telaprevir oder Tipranavir ansteigen. Ritonavir-Kombination Wenn möglich, sollten alternative (nicht wechselwirkende) Therapien als Alternativen zu diesen Arzneimitteln in Betracht gezogen werden.
Sehr seltene Fälle von immunvermittelter nekrotisierender Myopathie wurden während oder nach der Behandlung mit Statinen, einschließlich Atorvastatin, berichtet. Die immunvermittelte nekrotisierende Myopathie ist klinisch gekennzeichnet durch proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase, die trotz „Absetzen der Statin-Behandlung“ bestehen bleiben.
In Fällen, in denen eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Atorvastatin erforderlich ist, sollten Nutzen und Nutzen der Behandlung sorgfältig abgewogen werden. Wenn Patienten Arzneimittel einnehmen, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen, wird eine niedrigere Anfangsdosis von Atorvastatin empfohlen.Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern sollte eine höhere Anfangsdosis in Betracht gezogen werden diesen Patienten wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Fusidinsäure wird nicht empfohlen und daher kann ein vorübergehendes Absetzen von Atorvastatin während der Fusidinsäuretherapie in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).
Pädiatrische Anwendung
Die Entwicklungssicherheit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.8).
Interstitielle Lungenerkrankung
Bei einigen Statinen, insbesondere bei Langzeittherapie, wurden außergewöhnliche Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zu den Symptomen können Dyspnoe, unproduktiver Husten und Verschlechterung des Gesundheitszustands (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber) gehören. Besteht der Verdacht, dass ein Patient eine interstitielle Lungenerkrankung entwickelt, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.
Diabetes Mellitus
Einige Hinweise deuten darauf hin, dass Statine als Klasseneffekt den Blutzucker erhöhen und bei einigen Patienten mit hohem Diabetesrisiko eine Hyperglykämie auslösen können, so dass eine antidiabetische Therapie angemessen ist. Dieses Risiko wird jedoch durch die Reduktion des vaskulären Risikos bei der Anwendung von Statinen aufgewogen und stellt daher keinen Grund für einen Therapieabbruch dar. Risikopatienten (Nüchternglukose 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI > 30kg/m2, erhöht Triglyceridspiegel, Hypertonie) müssen gemäß den nationalen Richtlinien sowohl klinisch als auch biochemisch überwacht werden.
Hilfsstoffe
TOTALIP Kautabletten enthalten Aspartam, eine Phenylalaninquelle. Es kann für Menschen mit Phenylketonurie schädlich sein.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Atorvastatin
Atorvastatin wird durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert und ist ein Substrat der Transportproteine, nämlich des hepatischen Transporters OATP1B1 Erhöhtes Risiko einer Myopathie Das Risiko kann auch bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin mit anderen Arzneimitteln, die Myopathie auslösen können, erhöht sein. wie Fibrinsäurederivate und Ezetimib (siehe Abschnitt 4.4).
Starke CYP3A4-Inhibitoren führen nachweislich zu einem deutlichen Anstieg der Atorvastatin-Konzentration (siehe Tabelle 1 und spezifische Informationen unten). Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol und HIV-Protease-Inhibitoren, einschließlich Ritonavir, Lopinovir, Atazanavir usw.) Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Atorvastatin nicht vermieden werden können, sollten niedrigere Anfangs- und Höchstdosen in Betracht gezogen und eine angemessene klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen werden (siehe Tabelle 1).
Mäßige CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Erythromycin, Diltiazem, Verapamil und Fluconazol) können die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin erhöhen (siehe Tabelle 1). Bei der Anwendung von Erythromycin in Kombination mit Statinen wurde ein erhöhtes Myopathie-Risiko beobachtet.Wechselwirkungsstudien zur Bewertung der Wirkung von Amiodaron oder Verapamil auf Atorvastatin wurden nicht durchgeführt.
Es ist bekannt, dass sowohl Amiodaron als auch Verapamil CYP34A hemmen und die gleichzeitige Anwendung mit Atorvastatin zu einer erhöhten Atorvastatin-Exposition führen kann. Daher sollte die niedrigste Höchstdosis in Betracht gezogen und eine klinische Überwachung des Patienten empfohlen werden, wenn gleichzeitig moderate CYP3A4-Inhibitoren angewendet werden Eine Überwachung wird nach Therapiebeginn oder nach Dosisanpassung des Inhibitors empfohlen.
CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Induktoren von Cytochrom P450 3A (z. B. Efavirenz, Rifampicin, Johanniskraut) kann zu unterschiedlichen Verringerungen der Plasmakonzentrationen von Atorvastatin führen. Aufgrund des dualen Wechselwirkungsmechanismus von Rifampicin (Induktion von Cytochrom P450 3A und Hemmung des Transporters OATP1B1 in den Hepatozyten) wird die gleichzeitige Gabe von Atorvastatin und Rifampicin empfohlen, da eine verzögerte Gabe von Atorvastatin nach der Rifampicin-Gabe mit einer signifikanten Reduktion verbunden war Die Wirkung von Rifampicin auf die Atorvastatin-Konzentration in Hepatozyten ist jedoch unbekannt, und wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sollten die Patienten sorgfältig auf Wirksamkeit überwacht werden.
Transportproteinhemmer
Transportproteinhemmer (z. B. Ciclosporin) können die systemische Exposition von Atorvastatin erhöhen (siehe Tabelle 1) Die Auswirkungen einer Hemmung der Aufnahme von Lebertransportern auf die Atorvastatin-Konzentration in Hepatozyten sind nicht bekannt Bei gleichzeitiger Gabe kann nicht vermieden werden, Dosisreduktion und klinische Überwachung der Wirksamkeit werden empfohlen (siehe Tabelle 1)
Gemfibrozil / Fibrinsäurederivate
Die alleinige Anwendung von Fibraten ist gelegentlich mit muskelbezogenen Ereignissen einschließlich Rhabdomyolyse verbunden.Das Risiko dieser Ereignisse kann bei gleichzeitiger Anwendung von Fibrinsäurederivaten und Atorvastatin erhöht sein. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sollte die niedrigste Dosis von Atorvastatin verwendet werden, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen, und die Patienten sollten angemessen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Ezetimib
Die alleinige Anwendung von Ezetimib ist mit muskelbezogenen Ereignissen verbunden, einschließlich Rhabdomyolyse. Das Risiko dieser Ereignisse kann bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib mit Atorvastatin erhöht sein. Eine angemessene klinische Überwachung wird für diese Patienten empfohlen.
Colestipol
Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten wurden reduziert (ca. 25 %), wenn Colestipol zusammen mit TOTALIP verabreicht wurde. Die Auswirkungen auf die Lipide waren jedoch bei gleichzeitiger Gabe von TOTALIP und Colestipol größer als bei alleiniger Gabe.
Fusidinsäure
Wechselwirkungsstudien zwischen Atorvastatin und Fusidinsäure wurden nicht durchgeführt. Wie bei anderen Statinen wurden nach Markteinführung muskelbedingte Ereignisse, einschließlich Rhabdomyolyse, mit dieser Assoziation berichtet. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt. Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden und eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Atorvastatin kann angemessen sein.
Colchicin
Obwohl keine Wechselwirkungsstudien zwischen Atorvastatin und Colchicin durchgeführt wurden, wurden Fälle von Myopathie bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin und Colchicin berichtet. Vorsicht ist geboten, wenn Atorvastatin zusammen mit Colchicin verschrieben wird.
Auswirkungen von Atorvastatin auf andere Arzneimittel
Digoxin
Die gleichzeitige Gabe von wiederholten Dosen von Digoxin und Atorvastatin 10 mg erhöhte die Digoxinkonzentrationen im Steady-State leicht. Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten angemessen überwacht werden.
Orale Kontrazeptiva
Die gleichzeitige Anwendung von TOTALIP und einem oralen Kontrazeptivum führte zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Norethindron und Ethinylestradiol.
Warfarin
In einer klinischen Studie an Patienten, die eine chronische Warfarin-Behandlung erhielten, führte die gleichzeitige Gabe von 80 mg Atorvastatin täglich zu einer geringfügigen Verkürzung der Prothrombinzeit um etwa 1,7 Sekunden während der ersten 4 Tage der Dosierung, die sich innerhalb von 15 Tagen nach der Behandlung mit Atorvastatin wieder normalisierte. Obwohl nur sehr seltene Fälle von klinisch signifikanten Antikoagulanzien-Wechselwirkungen berichtet wurden, sollte die Prothrombinzeit vor Beginn der Atorvastatin-Therapie bei Patienten unter Cumarin-Antikoagulanzien und oft genug während der Therapie bestimmt werden, um sicherzustellen, dass die Prothrombinzeit nicht signifikant verändert wird. Sobald eine stabile Prothrombinzeit dokumentiert wurde, kann die Prothrombinzeit in Intervallen überwacht werden, die normalerweise bei Patienten unter Cumarin-Antikoagulanzien empfohlen werden. Wenn die Dosis von Atorvastatin geändert oder abgesetzt wird, sollte das gleiche Verfahren wiederholt werden. Die Behandlung mit Atorvastatin wurde nicht mit Blutungen oder anderen Veränderungen der Prothrombinzeit bei Patienten in Verbindung gebracht, die keine Antikoagulanzien erhielten.
Kinder und Jugendliche
Wechselwirkungsstudien mit anderen Arzneimitteln wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Das Ausmaß der Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen ist nicht bekannt.Die oben für Erwachsene beschriebenen Wechselwirkungen und die in Abschnitt 4.4 aufgeführten Warnhinweise sollten bei Kindern und Jugendlichen berücksichtigt werden.
& Daten zur Änderung des x-fachen stellen ein einfaches Verhältnis zwischen gleichzeitiger Anwendung und Atorvastatin allein dar (z. B. 1-mal = keine Änderung). Änderungsdaten in % stellen die %-Differenz relativ zu Atorvastatin allein dar (z. B. 0 % = keine Änderung).
# Siehe Abschnitte 4.4 und 4.5 für klinische Nachweise.
* enthält einen oder mehrere Bestandteile, die CYP3A4 hemmen und die Plasmakonzentrationen des durch CYP3A4 metabolisierten Arzneimittels erhöhen können. Die Einnahme eines 240-ml-Glases Grapefruitsaft senkte die AUC-Werte für den aktiven Orthohydroxid-Metaboliten um 20,4 %. Große Mengen Grapefruitsaft (über 1,2 l pro Tag für 5 Tage) erhöhten die Menge an Grapefruitsaft. Atorvastatin AUC um das 2,5-fache und die aktive AUC (Atorvastatin und Metaboliten).
^ äquivalente Aktivität von Gesamt-Atorvastatin
Zunahme wird mit "↑" angezeigt, Abnahme mit "↓"
OD = einmal täglich; SD = Einzeldosis; GEBOT = zweimal täglich; TID = dreimal täglich; QID = viermal täglich
Tabelle 2: Auswirkungen von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln
& Daten %-Veränderung stellen die %-Differenz relativ zu Atorvastatin allein dar (z. B. 0 % = keine Veränderung)
* Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von Atorvastatin und Phenazon zeigte wenig oder keine nachweisbare Wirkung auf die Clearance von Phenazon
Zunahme wird mit "↑" angezeigt, Abnahme mit "↓"
OD = einmal täglich; SD = Einzeldosis
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Patienten im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.3).
Schwangerschaft
TOTALIP ist in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Sicherheit bei schwangeren Frauen ist nicht erwiesen. Es wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit Atorvastatin bei schwangeren Frauen durchgeführt. Seltene Fälle von angeborenen Anomalien wurden nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern berichtet. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Die Behandlung von Müttern mit Atorvastatin kann den fetalen Spiegel von Mevalonat, einem Vorläufer der Cholesterinbiosynthese, senken. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess und in der Regel hat das Absetzen des Lipidsenkers während der Schwangerschaft wenig Einfluss auf das Langzeitrisiko im Zusammenhang mit einer primären Hypercholesterinämie.
Aus diesen Gründen sollte TOTALIP nicht bei Frauen angewendet werden, die schwanger sind oder schwanger werden wollen oder vermuten, schwanger zu sein. Die Behandlung mit TOTALIP sollte für die Dauer der Schwangerschaft oder bis festgestellt wurde, ob die Patientin schwanger ist, ausgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Schwangerschaft
Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.Bei Ratten ähneln die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten denen in der Milch (siehe Abschnitt 5.3).Aufgrund der möglichen schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Frauen sollte die Einnahme von TOTALIP ihre Säuglinge nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3) Atorvastatin ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Fruchtbarkeit
In Tierstudien hatte Atorvastatin keinen Einfluss auf die männliche und weibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
TOTALIP hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
04.8 Nebenwirkungen
In kontrollierten klinischen Studien, die mit Atorvastatin versus Placebo durchgeführt wurden, brachen 5,2 % der mit Atorvastatin behandelten Patienten bei 16.066 behandelten Patienten (8755 mit Atorvastatin vs. 7311 mit Placebo) über einen durchschnittlichen Zeitraum von 53 Wochen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab, verglichen mit 4 % der Patienten mit Placebo behandelt.
Die folgende Tabelle zeigt das Sicherheitsprofil von TOTALIP auf der Grundlage von Daten aus klinischen Studien und umfangreichen Erfahrungen nach der Markteinführung.
Die geschätzte Häufigkeit von Ereignissen basiert auf der folgenden Konvention: häufig (≥ 1/100,
Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
Häufig: Nasopharyngitis
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Selten: Thrombozytopenie
Störungen des Immunsystems
Häufig: allergische Reaktionen.
Sehr selten: Anaphylaxie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hyperglykämie.
Gelegentlich: Hypoglykämie, Gewichtszunahme, Anorexie
Psychische Störungen
Gelegentlich: Albträume, Schlaflosigkeit.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Schwindel, Parästhesie, Hypästhesie, Dysgeusie, Amnesie
Selten: periphere Neuropathie.
Augenerkrankungen:
Gelegentlich: verschwommenes Sehen
Selten: Sehstörungen
Ohr- und Labyrintherkrankungen
Gelegentlich: Tinnitus
Sehr selten: Hörverlust
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: pharyngolaryngeale Schmerzen, Nasenbluten
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Verstopfung, Blähungen, Dyspepsie, Übelkeit, Durchfall.
Gelegentlich: Erbrechen, Ober- und Unterbauchschmerzen, Aufstoßen, Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Hepatitis
Selten: Cholestase
Sehr selten: Leberversagen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus, Alopezie.
Selten: angioneurotisches Ödem, bullöse Eruptionen (einschließlich Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse).
Erkrankungen des Bewegungsapparates
Häufig: Myalgie, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelkrämpfe, Gelenkschwellung, Rückenschmerzen
Gelegentlich: Nackenschmerzen, Muskelermüdung
Selten: Myopathie, Myositis, Rhabdomyolyse, Tendinopathie, manchmal kompliziert durch Ruptur
Nicht bekannt: immunvermittelte nekrotisierende Myopathie
Erkrankungen des Fortpflanzungssystems und der Brust
Sehr selten: Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Unwohlsein, Asthenie, Brustschmerzen, periphere Ödeme, Müdigkeit, Fieber
Diagnosetest
Häufig: Leberfunktionstest anormal, Kreatinphosphokinase erhöht
Gelegentlich: Leukozyten positiver Urintest
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurden bei mit TOTALIP behandelten Patienten erhöhte Serumtransaminasen berichtet. Diese Veränderungen waren in der Regel leicht und vorübergehend und erforderten kein Absetzen der Behandlung. Klinisch signifikante (> 3-fache ULN) Erhöhungen der Serumtransaminasen wurden bei 0,8% der mit TOTALIP behandelten Patienten beobachtet. Diese Erhöhungen waren bei allen Patienten dosisabhängig und reversibel.
In klinischen Studien wurden bei 2,5 % der mit TOTALIP behandelten Patienten, ähnlich wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern, erhöhte Kreatinphosphokinase (CPK)-Spiegel über das Dreifache des oberen Normwertes beobachtet. Bei 0,4 % der mit TOTALIP behandelten Patienten wurden Werte über dem 10-fachen der oberen Normgrenze beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Die Datenbank zur klinischen Sicherheit enthält Sicherheitsdaten von 249 pädiatrischen Patienten, die mit Atorvastatin behandelt wurden, darunter 7 Patienten im Alter unter 6 Jahren, 14 Patienten im Alter von 6-9 Jahren und 228 Patienten im Alter von 10-17 Jahren.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Bauchschmerzen
Diagnosetest
Häufig: Alaninaminotransferase erhöht, Serumphosphokinase erhöht
Basierend auf den verfügbaren Daten wird erwartet, dass Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern denen bei Erwachsenen entsprechen. Langzeiterfahrungen zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen sind derzeit begrenzt.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Statinen berichtet:
• Sexuelle Dysfunktion
• Depressionen
• Ausnahmefälle einer interstitiellen Lungenerkrankung, insbesondere bei Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.4)
• Diabetes mellitus: Häufigkeit hängt vom Vorhandensein oder Fehlen von Risikofaktoren ab (Nüchternblutzucker ≥ 5,6 mmol / l, BMI > 30 kg / m2, erhöhte Triglyceridspiegel, Hypertonie in der Vorgeschichte).
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung von Verdachtsfällen von Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da dies eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht
l "Website der italienischen Arzneimittelbehörde: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Überdosierung
Es gibt keine spezifische Behandlung für eine TOTALIP-Überdosierung. Im Falle einer Überdosierung symptomatisch behandeln und bei Bedarf unterstützende Maßnahmen einleiten. Es sollten Leberfunktionstests durchgeführt und die Serum-CPK-Spiegel überwacht werden. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Atorvastatin ist nicht zu erwarten, dass die Hämodialyse die Clearance von Atorvastatin signifikant erhöht.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Lipidmodifizierende Substanzen, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, ATC-Code: C10AA05.
Atorvastatin ist ein selektiver und kompetitiver Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase, dem geschwindigkeitsbestimmenden Enzym der Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym A zu Mevalonsäure, einer Vorstufe von Sterolen, einschließlich Cholesterin. Triglyceride und Cholesterin in der Leber werden in Lipoproteine sehr niedriger Dichte (VLDL) eingebaut und in das Plasma zur Verteilung an periphere Gewebe freigesetzt. Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) werden aus VLDL gebildet und hauptsächlich durch den hochaffinen LDL-Rezeptor (LDL-Rezeptor) katabolisiert.
Atorvastatin senkt die Plasmacholesterin- und Serumkonzentrationen von Lipoproteinen, hemmt die HMG-CoA-Reduktase und folglich die Biosynthese von hepatischem Cholesterin und erhöht die Anzahl der auf der Zelloberfläche vorhandenen Leber-LDL-Rezeptoren, mit folglich erhöhter Aufnahme und Katabolismus von LDL.
Atorvastatin reduziert die Produktion von LDL und die Anzahl der LDL-Partikel.Atorvastatin verursacht einen auffälligen und anhaltenden Anstieg der LDL-Rezeptoraktivität, zusammen mit einer nützlichen Modifikation der Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel.Atorvastatin ist wirksam bei der Senkung des LDL-Cholesterins bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, einer Population, die normalerweise nicht auf lipidsenkende Medikamente anspricht.
In einer Dosis-Wirkungs-Studie wurde gezeigt, dass Atorvastatin die Konzentrationen von Gesamtcholesterin (30 % - 46 %), LDL-Cholesterin (41 % - 61 %), Apolipoprotein B (34 % - 50 %) und Triglyceriden (14 % - 33 ) senkt %), die gleichzeitig unterschiedliche Erhöhungen des HDL-Cholesterins und des Apolipoproteins A1 verursachen.
Eine Verringerung des Gesamtcholesterins, des LDL-C und des Apolipoproteins B reduziert nachweislich das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und die kardiovaskuläre Mortalität.
Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
In eine 8-wöchige offene multizentrische Compassionate-Use-Studie mit optionaler Verlängerungsphase variabler Länge wurden 335 Patienten eingeschlossen, darunter 89 mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Von diesen 89 Patienten betrug die durchschnittliche prozentuale Senkung des LDL-Cholesterins etwa 20 %. Atorvastatin wurde in Dosen bis zu 80 mg / Tag verabreicht.
Arteriosklerose
In der Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Senkering Study (REVERSAL) wurde die Wirkung einer intensiven lipidsenkenden Behandlung mit 80 mg Atorvastatin und einer lipidsenkenden Standardbehandlung mit 40 mg Pravastatin auf die koronare Atherosklerose durch intravaskulären Ultraschall (IVUS) untersucht Angiographie, bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit. In dieser randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, kontrollierten klinischen Studie wurde IVUS bei 502 Patienten zu Studienbeginn und nach 18 Monaten durchgeführt. In der Atorvastatin-Gruppe (n = 253) wurde kein Fortschreiten der Arteriosklerose beobachtet.
Die medianen prozentualen Veränderungen des gesamten Atheromvolumens (Hauptziel der Studie) gegenüber dem Ausgangswert betrugen -0,4 % (p = 0,98) für die Atorvastatin-Gruppe und + 2,7 % (p = 0,001) für die Pravastatin-Gruppe (n = 249) von Atorvastatin gegenüber Pravastatin war statistisch signifikant (p = 0,02). Die Wirkung einer aggressiven lipidsenkenden Behandlung auf kardiovaskuläre Endpunkte (z. B. Notwendigkeit einer Revaskularisierung, nicht tödlicher Myokardinfarkt, koronarer Tod) wurde in dieser Studie nicht untersucht.
In der Atorvastatin-Gruppe sank das LDL-Cholesterin auf durchschnittlich 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg / dl ± 30) von einem Ausgangswert von 3,89 mmol / l ± 0,7 (150 mg / dl ± 28) und in der Pravastatin-Gruppe sank das LDL-Cholesterin auf einen Mittelwert von 2,85 mmol / l ± 0,7 (110 mg / dl ± 26) von einem Ausgangswert von 3,89 mmol / l ± 0,7 (150 mg / dl ± 26) (p
Die Ergebnisse der Studie wurden mit der 80-mg-Dosis erhalten und können daher nicht auf die niedrigeren Dosierungen übertragen werden.
Die Sicherheits- und Verträglichkeitsprofile waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar.
Der Effekt einer Lipidreduktion auf primäre kardiovaskuläre Endpunkte wurde in dieser Studie nicht untersucht, daher ist die klinische Bedeutung dieser Befunde im Hinblick auf die Prävention primärer und sekundärer kardiovaskulärer Ereignisse unbekannt.
Akutes Koronar-Syndrom
In der MIRACL-Studie wurde Atorvastatin 80 mg bei 3.086 Patienten (Atorvastatin n = 1.538; Placebo n = 1.548) mit akutem Koronarsyndrom (Non-Q-Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris) untersucht.Die Behandlung wurde während der Akutphase nach Krankenhausaufnahme eingeleitet und dauerte über einen Zeitraum von 16 Wochen Die Behandlung mit Atorvastatin 80 mg / Tag verlängerte die Zeit bis zum Auftreten des kombinierten primären Endpunkts, definiert als Tod jeglicher Ursache, nicht tödlicher Myokardinfarkt, Herzstillstand mit Reanimation oder Angina pectoris mit Anzeichen einer Myokardischämie Krankenhausaufenthalt erforderlich, was auf eine Risikoreduktion von 16 % hinweist (p = 0,048). Dies war hauptsächlich auf eine um 26 % reduzierte Rehospitalisierungsgefahr bei Angina pectoris mit Hinweisen auf eine myokardiale Ischämie zurückzuführen (p = 0,018). Die anderen sekundären Endpunkte erreichten einzeln keine statistische Signifikanz (insgesamt: Placebo: 22,2 %; Atorvastatin: 22,4 %)
Das Sicherheitsprofil von Atorvastatin in der MIRACL-Studie entsprach dem in Abschnitt 4.8 beschriebenen.
Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Die Wirkung von Atorvastatin auf tödliche und nicht-tödliche koronare Herzkrankheiten wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, dem Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOTT-LLA), untersucht. Die Patienten waren im Alter von 40 bis 79 Jahren hypertensiv, ohne vorherige Myokardinfarkte oder Behandlung von Angina und mit Gesamtcholesterinspiegeln (CT) ≤ 6,5 mmol / L (251 mg / dl). Alle Patienten hatten mindestens 3 der vordefinierten kardiovaskulären Risikofaktoren: männliches Geschlecht, Alter ≥ 55 Jahre, Rauchen, Diabetes, koronare Herzkrankheit in der Anamnese bei Verwandten ersten Grades, CT: HDL-C > 6, periphere Gefäßerkrankung, linksventrikuläre Hypertrophie , frühere zerebrovaskuläre Ereignisse, spezifische EKG-Veränderungen, Proteinurie/Albuminurie Nicht alle eingeschlossenen Patienten hatten ein hohes Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Ereignis.
Die Patienten wurden mit einer blutdrucksenkenden Therapie (Amlodipin- oder Atenolol-basiertes Regime) und 10 mg Atorvastatin / Tag (n = 5.168) oder Placebo (n = 5.137) behandelt.
Die Wirkung von Atorvastatin auf die absolute und relative Risikoreduktion war wie folgt:
1 Basierend auf der Differenz der Rohhäufigkeiten von Ereignissen, die während der medianen Nachbeobachtungszeit von 3,3 Jahren aufgetreten sind.
CDH = koronare Herzkrankheit; MI = Myokardinfarkt
Die Gesamtmortalität und die kardiovaskuläre Mortalität verringerten sich nicht signifikant (185 vs. 212 Ereignisse, p = 0,17 und 74 vs. 82 Ereignisse, p = 0,51). In Subgruppenanalysen nach Geschlecht (81 % Männer, 19 % Frauen) wurde ein positiver Effekt von Atorvastatin bei Männern gefunden, konnte aber bei Frauen nicht festgestellt werden, möglicherweise aufgrund geringer Ereignisraten in der Subgruppe der Frauen. Die Gesamtmortalität und die kardiovaskuläre Mortalität waren bei den Frauen zahlenmäßig höher (38 vs. 30 und 17 vs. 12), dies war jedoch nicht statistisch signifikant. Es gab eine signifikante Behandlungsinteraktion aufgrund der antihypertensiven Therapie zu Studienbeginn. Der primäre Endpunkt (tödliche KHK und nicht-tödlicher Myokardinfarkt) wurde durch Atorvastatin bei mit Amlodipin behandelten Patienten signifikant reduziert (HR 0,47 (0,32-0,69) p = 0,00008), nicht jedoch bei den mit Atenolol behandelten (HR 0,83 (0,59-1,17 .). ), p = 0,287).
Die Wirkung von Atorvastatin auf tödliche und nicht-tödliche Herzerkrankungen wurde auch in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, der Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), die bei Patienten mit Typ-2-Diabetes im Alter durchgeführt wurde, untersucht. 75 Jahre, ohne Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und mit LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) und TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Alle Patienten hatten mindestens einen der folgenden Risikofaktoren: Bluthochdruck, anhaltendes Rauchen, Retinopathie, Mikroalbuminurie oder Makroalbuminurie.
Die Patienten wurden mit Atorvastatin 10 mg / Tag (n = 1.428) oder Placebo (n = 1.410) für eine mediane Nachbeobachtungszeit von 3,9 Jahren behandelt.
Die Wirkung von Atorvastatin auf die absolute und relative Risikoreduktion war wie folgt:
1 Basierend auf der Differenz der Rohhäufigkeiten der Ereignisse, die über den medianen Nachbeobachtungszeitraum von 3,9 Jahren auftraten.
AMI = akuter Myokardinfarkt, CHD = koronare Herzkrankheit, CABG = koronare Bypassoperation, MI = Myokardinfarkt, PTCA = perkutane transluminale Koronarangioplastie
Es wurden keine Unterschiede in der Behandlungswirkung in Bezug auf Geschlecht, Alter oder LDL-C-Ausgangsspiegel beobachtet. Bei der Sterblichkeitsrate wurde ein positiver Trend beobachtet (82 Todesfälle in der Placebo-Gruppe vs. 61 Todesfälle in der Atorvastatin-Gruppe, p = 0,0592).
Wiederkehrender Schlaganfall
Während der SPARCL-Studie (Schlaganfallprävention durch aggressive Senkung des Cholesterinspiegels) wurde die Wirkung von 80 mg Atorvastatin einmal täglich oder Placebo auf Schlaganfälle bei 4.731 Patienten untersucht, die innerhalb der letzten 6 Monate einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke (TIA) hatten und die keine Vorgeschichte einer koronaren Herzkrankheit (KHK) hatten. der Patienten waren männlich zwischen 21 und 92 Jahren (mittleres Alter 63 Jahre) mit einem mittleren LDL-Ausgangswert von 133 mg/dl (3,4 mmol/l) LDL-C betrug 73 mg/dl (1,9 mmol/l) während der Behandlung mit Atorvastatin und 129 mg/dl (3,3 mmol/l) während der Placebo-Behandlung. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 4,9 Jahre.
80 mg Atorvastatin reduzierte das Risiko des primären Endpunkts eines tödlichen oder nicht tödlichen Schlaganfalls um 15 % (HR 0,85; 95 %-KI 0,72 – 1,00; p = 0,05 oder 0,84; 95 %-KI 0,71 – 0,99; p = 0,03 nach Anpassung an Ausgangsfaktoren) versus Placebo. Die Gesamtmortalität betrug 9,1 % (216/2365) unter Atorvastatin versus 8,9 % (211/2366) unter Placebo.
Eine Post-hoc-Analyse ergab, dass 80 mg Atorvastatin die Inzidenz von ischämischen Schlaganfällen reduziert (218/2365, 9,2 % gegen 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) und erhöhte die Inzidenz von hämorrhagischen Schlaganfällen (55/2365, 2,3 % gegen 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) im Vergleich zu Placebo.
• Das Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls war bei in die Studie eingeschlossenen Patienten mit vorangegangenem hämorrhagischen Schlaganfall erhöht (7/45 Atorvastatin gegen 2/48 Placebo; HR 4,06; 95 %-KI 0,84 - 19,57) und das Risiko eines ischämischen Schlaganfalls ist für die beiden Gruppen ähnlich (3/45 Atorvastatin gegen 2/48 Placebo; HR 1,64; 95 %-KI, 0,27 - 9,82).
• Das Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls war bei Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden und bei denen ein früherer lakunar Infarkt aufgetreten war (20/708 Atorvastatin gegen 4/701 Placebo; HR 4,99; 95 %-KI 1,71–14,61), aber auch das Risiko eines ischämischen Schlaganfalls war bei diesen Patienten reduziert (79/708 Atorvastatin gegen 102/701 Placebo; HF 0,76; 95 %-KI, 0,57-1,02). Das Nettorisiko für einen Schlaganfall kann bei Patienten mit einem früheren lakunären Infarkt, die einmal täglich 80 mg Atorvastatin einnehmen, höher sein.
Die Gesamtmortalität betrug 15,6 % (7/45) in der Atorvastatin-Gruppe im Vergleich zu 10,4 % (5/48) in der Untergruppe der Patienten mit vorangegangenem hämorrhagischen Schlaganfall. Die Gesamtmortalität betrug 10,9 % (77/708) für Atorvastatin gegenüber 9,1 % (64/701) für Placebo in der Untergruppe der Patienten mit vorangegangenem lakunärem Infarkt.
Kinder und Jugendliche
Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6-17 Jahren
Eine 8-wöchige offene Studie wurde durchgeführt, um die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik sowie Sicherheit und Verträglichkeit von Atorvastatin bei Kindern und Jugendlichen mit genetisch bestätigter heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie und LDL-Ausgangscholesterin ≥ 4 mmol / L zu bewerten. Insgesamt nahmen 39 Kinder und Jugendliche im Alter von 6-17 Jahren teil. Gruppe A umfasste 15 Kinder im Alter von 6-12 Jahren und Tanner-Stufe 1. Gruppe B umfasste 24 Kinder im Alter von 10-17 Jahren und Tanner-Stufe ≥2.
Die Anfangsdosis von Atorvastatin war eine 5-mg-Kautablette pro Tag in Gruppe A und eine 10-mg-Tablette pro Tag in Gruppe B. Wenn eine Person den Ziel-LDL-Cholesterinspiegel nicht erreichte
Die Mittelwerte von LDL-Cholesterin, Gesamtcholesterin, VLDL-Cholesterin und Apolipoprotein B nahmen in Woche 2 bei allen Probanden ab. Bei Probanden, bei denen die Dosis verdoppelt wurde, wurden bereits zu Beginn der 2. Woche, erste Auswertung nach Dosiserhöhung, weitere Reduktionen beobachtet. Die mittlere prozentuale Reduktion der Lipidparameter war für beide Gruppen ähnlich, unabhängig davon, ob die Probanden die Anfangsdosis beibehalten oder die Anfangsdosis verdoppelt haben. In Woche 8 betrug die prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für LDL und Gesamtcholesterin durchschnittlich 40 % bzw. 30 % über den gesamten Arzneimittelexpositionsbereich.
Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10-17 Jahren
In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie, gefolgt von einer offenen Phase, 187 Jungen und Mädchen (Post-Menarche-Phase) im Alter von 10-17 Jahren (Durchschnittsalter 14,1 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (FH) oder schwerer Hypercholesterinämie wurden randomisiert einer 26-wöchigen Behandlung mit Atorvastatin (n = 140) oder Placebo (n = 47) zugeteilt und anschließend alle 26 Wochen mit Atorvastatin behandelt. Die Dosierung von Atorvastatin (einmal täglich) betrug in den ersten 4 Wochen 10 mg und wurde dann schrittweise auf 20 mg erhöht, wenn der LDL-Cholesterinspiegel > 3,36 mmol/l betrug. Atorvastatin senkte in der 26-wöchigen Doppelblindphase signifikant die Plasmaspiegel von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyceriden und Apolipoprotein B. Das durchschnittlich erreichte LDL-Cholesterin betrug 3,38 mmol/l (Bereich: 1,81-6,26 mmol/l) in der Atorvastatin-Gruppe versus 5,91 mmol/L (Bereich: 3,93-9,96 mmol/L) in der Placebo-Gruppe in der 26-wöchigen Doppelphasen-Blind.
Eine weitere pädiatrische Studie mit Atorvastatin versus Colestipol bei Patienten mit Hypercholesterinämie im Alter von 10 bis 18 Jahren zeigte, dass Atorvastatin (N = 25) in Woche 26 (p
Eine Compassionate-Use-Studie bei Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie (einschließlich homozygoter Hypercholesterinämie) umfasste 46 Patienten, die mit Atorvastatin titriert basierend auf dem Ansprechen auf die Behandlung behandelt wurden (einige Patienten wurden mit 80 mg Atorvastatin täglich behandelt). Die Studie dauerte 3 Jahre: LDL-Cholesterin wurde gesenkt um 36 %.
Die langfristige Wirksamkeit einer pädiatrischen Behandlung mit Atorvastatin zur Verringerung der Morbidität und Mortalität bei Erwachsenen ist nicht erwiesen.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen mit Atorvastatin bei Kindern im Alter von 0 Jahren und zur Behandlung der heterozygoten Hypercholesterinämie sowie bei Kindern im Alter von 0 bis verzichtet
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Absorption
Atorvastatin wird nach oraler Gabe schnell resorbiert, maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) werden innerhalb von 1 - 2 Stunden erreicht Das Ausmaß der Resorption nimmt proportional zur Dosis von Atorvastatin zu Nach oraler Gabe beträgt die Bioverfügbarkeit der Filmtabletten 95 % - 99 % der Atorvastatin-Lösung zum Einnehmen Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt ca. 12 % und die systemische Verfügbarkeit der HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beträgt ca. 30 % Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Clearance in der Magen-Darm-Schleimhaut und/oder dem hepatischen First-Pass-Metabolismus zugeschrieben .
Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ungefähr 381 l. Atorvastatin ist zu 98 % oder mehr an Plasmaproteine gebunden.
Biotransformation
Atorvastatin wird durch Cytochrom P450 3A4 zu ortho- und para-hydroxylierten Derivaten und verschiedenen Beta-Oxidationsprodukten metabolisiert.Neben anderen Stoffwechselwegen werden diese Produkte auch über Glucuronidierung metabolisiert.In-vitro-Hemmung der HMG-CoA-Reduktase.durch ortho- und para-hydroxylierte Metaboliten entsprechen denen von Atorvastatin Etwa 70 % der zirkulierenden Hemmwirkung der HMG-CoA-Reduktase werden aktiven Metaboliten zugeschrieben.
Beseitigung
Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Metabolisierung hauptsächlich über die Galle ausgeschieden. Das Arzneimittel scheint jedoch keine signifikante enterohepatische Rezirkulation zu durchlaufen. Beim Menschen beträgt die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Atorvastatin etwa 14 Stunden. L "Halbwertszeit" der HMG-CoA-Reduktase-inhibierenden Aktivität beträgt aufgrund des Beitrags aktiver Metaboliten ungefähr 20 - 30 Stunden.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Ältere Patienten:
Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seiner aktiven Metaboliten sind bei gesunden älteren Patienten höher als bei jungen Erwachsenen, während die Auswirkungen auf die Lipide mit denen bei jüngeren Patientenpopulationen vergleichbar sind.
Pädiatrische Patienten:
In einer 8-wöchigen offenen Studie an pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren, Tanner-Stadium 1 (n = 15) und Tanner-Stadium ≥ 2 (n = 24), mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie und LDL-Ausgangscholesterin ≥ 4 mmol/l wurden einmal täglich mit Atorvastatin 5 mg bzw. 10 mg Kautabletten bzw. Atorvastatin 10 mg bzw. 20 mg Filmtabletten behandelt. Das Körpergewicht stellte die einzige signifikante Kovariante im populationspharmakokinetischen Modell von Atorvastatin dar. Die scheinbare orale Clearance von Atorvastatin bei pädiatrischen Patienten war ähnlich wie bei Erwachsenen, wobei allometrische Gleichungen auf Grundlage des Körpergewichts verwendet wurden. Über den Dosisbereich der Exposition gegenüber Atorvastatin und o-Hydroxyiatorvastatin wurden signifikante Senkungen des LDL-Cholesterins und des Gesamtcholesterins beobachtet.
Geschlecht der Zugehörigkeit:
Die Konzentrationen von Atorvastatin und seiner aktiven Metaboliten unterscheiden sich bei Frauen von denen bei Männern (Frauen: Cmax ca. 20 % höher und AUC ca. 10 % niedriger) Diese Unterschiede schienen keine klinische Signifikanz zu haben, was zu keinen klinisch signifikanten Unterschieden führte Auswirkungen auf die Lipide zwischen Männern und Frauen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung:
Eine Niereninsuffizienz hat keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration oder die lipidsenkende Wirkung von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten.
Patienten mit Leberfunktionsstörung:
Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seiner aktiven Metaboliten sind bei Patienten mit chronischer alkoholischer Lebererkrankung (Child-Pugh B) deutlich erhöht (ungefähr das 16-fache der Cmax und ungefähr das 11-fache der AUC).
SLOC1B1-Polymorphismus:
Die hepatische Aufnahme aller HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, einschließlich Atorvastatin, erfolgt über den OATP1B1-Transporter Polymorphismus in dem für OATP1B1 kodierten Gen (SLCO1B1 c.521CC) ist mit einer 2,4-fach höheren Atorvastatin-Exposition (AUC) verbunden als bei Personen ohne Genotyp-Variante (c .521TT). Auch bei diesen Patienten ist eine genetisch ungenügende Resorption von Atorvastatin möglich. Die möglichen Auswirkungen auf die Wirksamkeit sind nicht bekannt.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Atorvastatin war in einer Reihe von 4 In-vitro-Tests und in einem In-vivo-Test negativ auf mutagenes und klastogenes Potenzial.Atorvastatin war bei Ratten nicht krebserregend, bei Mäusen jedoch in hohen Dosen (was zu einem 6-11-fachen der beim Menschen erreichten AUC0-24h bei die höchsten empfohlenen Dosen) zeigten hepatozelluläre Adenome bei Männern und hepatozelluläre Karzinome bei Frauen.
Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Auswirkungen auf die Embryonalentwicklung oder den Fötus haben können. Bei Ratten, Kaninchen und Hunden hatte Atorvastatin keine Auswirkung auf die Fertilität und war nicht teratogen, jedoch wurde bei Dosen, die als maternal toxisch gelten, bei Ratten und Kaninchen eine fetale Toxizität beobachtet von Müttern auf hohe Dosen von Atorvastatin. Es gibt Hinweise auf eine Übertragung durch die Plazenta bei Ratten. Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin sind denen in der Milch von Ratten ähnlich. Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Kalziumkarbonat
Mikrokristalline Cellulose
Croscarmellose-Natrium
Polysorbat 80
Magnesiumstearat
Hydroxypropylcellulose
Vorgelierte Stärke
Mannit (E421)
Aspartam (E951)
Sucralose (E955)
Aroma von Trauben
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer
24 Monate
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Blisterpackung mit 30 Kautabletten.
Die Blister bestehen aus einer Polyamid/Aluminium- und Polyvinylchlorid-Folie und einer Aluminium-Verschlussfolie mit Vinyl/Acryl-Heißsiegellack.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Keine besonderen Anweisungen.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
LABORATORI GUIDOTTI S.p.A. - Via Livornese, 897 - PISA - La Vettola
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
TOTALIP 10 mg Kautabletten, 30 Tabletten in Blisterpackungen PA / AL / PVC-AL - AIC n. 033006406
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
14. März 2011
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
April 2014
