Wirkstoffe: Mirabegron
Betmiga 25 mg Retardtabletten
Betmiga 50 mg Retardtabletten
Warum wird Betmiga verwendet? Wofür ist das?
Betmiga enthält den Wirkstoff Mirabegron. Es ist ein Blasenmuskelrelaxans (ein sogenannter Beta-3-adrenerger Rezeptoragonist), das die Aktivität einer überaktiven Blase reduziert und deren Symptome behandelt.
Betmiga wird zur Behandlung von Symptomen des Syndroms der überaktiven Blase bei Erwachsenen angewendet, wie zum Beispiel:
- plötzliches Bedürfnis, die Blase zu entleeren (sog. Dringlichkeit)
- die Notwendigkeit, die Blase häufiger als normal zu entleeren (sog. erhöhte Harnfrequenz)
- Unfähigkeit, die Blasenentleerung zu kontrollieren (sog. Dranginkontinenz).
Kontraindikationen Wann Betmiga nicht angewendet werden sollte
Nehmen Sie Betmiga nicht ein:
- wenn Sie allergisch gegen Mirabegron oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
- wenn Sie unkontrollierten sehr hohen Blutdruck haben.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Betmiga beachten?
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Betmiga anwenden:
- wenn Sie Schwierigkeiten beim Entleeren Ihrer Blase haben oder wenn Sie einen schwachen Harnstrahl haben oder wenn Sie andere Arzneimittel gegen eine überaktive Blase einnehmen, wie z. B. Antimuskarinika
- wenn Sie Nieren- oder Leberprobleme haben. Ihr Arzt muss möglicherweise Ihre Dosis reduzieren oder wird Ihnen sagen, dass Sie Betmiga nicht anwenden sollen, insbesondere wenn Sie andere Medikamente wie Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir oder Clarithromycin einnehmen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen.
- wenn Sie einen sehr hohen unkontrollierten Blutdruck haben.
- wenn Sie eine „EKG-Anomalie“ (Aufzeichnung der Herzaktivität) haben, die als QT-Verlängerung bekannt ist, oder wenn Sie ein Arzneimittel einnehmen, von dem bekannt ist, dass es diese Anomalie verursacht, wie zum Beispiel: Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen wie Chinidin, Sotalol, Procainamid, Ibutilid , Flecainid, Dofetilid und Amiodaron; Arzneimittel zur Behandlung von allergischer Rhinitis; Antipsychotika (Arzneimittel zur Behandlung psychischer Erkrankungen) wie Thioridazin, Mesoridazin, Haloperidol und Chlorpromazin; Antiinfektiva wie Pentamidin, Moxifloxacin, Erythromycin.
Wenn Sie hohen Blutdruck haben, kann Mirabegron Ihren Blutdruck erhöhen oder verschlechtern. Es wird empfohlen, dass Ihr Arzt Ihren Blutdruck überprüft, während Sie Mirabegron einnehmen.
Kinder und Jugendliche
Geben Sie dieses Arzneimittel nicht an Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Betmiga in dieser Altersgruppe noch nicht nachgewiesen wurde.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Betmiga® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden, kürzlich andere Arzneimittel angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.
Betmiga kann die Wirkung einiger anderer Arzneimittel beeinflussen, und einige andere Arzneimittel können die Wirkungsweise von Betmiga beeinflussen.
- Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Thioridazin (ein Arzneimittel zur Behandlung von psychischen Erkrankungen), Propafenon oder Flecainid (Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen), Imipramin oder Desipramin (Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen) einnehmen. Bei diesen speziellen Arzneimitteln kann es erforderlich sein, dass Ihr Arzt Ihre Dosis anpasst.
- Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Digoxin einnehmen, ein Arzneimittel zur Behandlung von Herzinsuffizienz oder Herzrhythmusstörungen. Die Blutspiegel dieses Arzneimittels werden von Ihrem Arzt gemessen. Wenn Ihre Blutspiegel abnormal sind, wird Ihr Arzt möglicherweise die Digoxin-Dosis anpassen .
- Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Dabigatranetexilat einnehmen (ein Arzneimittel, das angewendet wird, um das Risiko einer Blockierung von Blutgefäßen im Gehirn oder Körper durch die Bildung von Blutgerinnseln bei erwachsenen Patienten mit Herzrhythmusstörungen (Vorhofflimmern) und mit anderen Risikofaktoren) zu verringern. . Dieses Arzneimittel kann eine Dosisanpassung durch Ihren Arzt erfordern.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, dürfen Sie Betmiga nicht anwenden.
Wenn Sie stillen, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat. Dieses Arzneimittel geht wahrscheinlich in die Muttermilch über. Zusammen mit Ihrem Arzt müssen Sie entscheiden, ob Sie Betmiga einnehmen oder stillen. Beides ist nicht möglich.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es liegen keine Daten vor, die darauf hindeuten, dass dieses Arzneimittel die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Anwendung Wie ist Betmiga anzuwenden: Dosierung
Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt an. Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker.
Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich eine 50-mg-Tablette. Wenn Sie Nieren- oder Leberprobleme haben, muss Ihr Arzt Ihre Dosis möglicherweise auf eine einmal täglich oral einzunehmende 25-mg-Tablette reduzieren. Nehmen Sie dieses Medikament mit Flüssigkeit ein und schlucken Sie die Tablette im Ganzen. Zerbrechen oder kauen Sie die Tablette nicht. Betmiga kann vor, während oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Betmiga eingenommen haben
Wenn Sie eine größere Menge von Betmiga eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie mehr Tabletten eingenommen haben als verordnet oder eine andere Person versehentlich Ihre Tabletten eingenommen hat, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, Apotheker oder das Krankenhaus.
Zu den Symptomen einer Überdosierung können ein schneller Herzschlag, ein Anstieg des Pulses oder ein Anstieg des Blutdrucks gehören.
Wenn Sie die Einnahme von Betmiga vergessen haben
Wenn Sie die Einnahme einer Dosis vergessen haben, nehmen Sie diese ein, sobald Sie sich daran erinnern, es sei denn, bis zur nächsten Dosis sind noch 6 Stunden oder weniger Zeit. Nehmen Sie das Arzneimittel dann zur gewohnten Zeit weiter ein.
Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben. Wenn Sie vergessen haben, weitere Dosen einzunehmen, wenden Sie sich an Ihren Arzt und befolgen Sie seinen Rat.
Wenn Sie die Einnahme von Betmiga abbrechen
Brechen Sie die Einnahme von Betmiga nicht vorzeitig ab, wenn Sie keine sofortige Wirkung bemerken. Ihre Blase kann einige Zeit brauchen, um sich anzupassen. Nehmen Sie Ihre Tabletten weiter ein.
Brechen Sie die Behandlung nicht ab, wenn sich Ihr Blasenzustand verbessert. Das Absetzen der Behandlung kann dazu führen, dass die Symptome des Syndroms der überaktiven Blase wieder auftreten.Beenden Sie die Einnahme von Betmiga nicht, ohne vorher mit Ihrem Arzt gesprochen zu haben, da die Symptome des Syndroms der überaktiven Blase wieder auftreten können.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Betmiga
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen kann ein unregelmäßiger Herzschlag (Vorhofflimmern) gehören. Dies ist eine gelegentliche Nebenwirkung (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen), aber wenn diese Nebenwirkung auftritt, beenden Sie die Einnahme des Arzneimittels und suchen Sie sofort einen Arzt auf.
Andere Nebenwirkungen sind:
Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)
- Schnellere Herzfrequenz (Tachykardie)
- Infektion der urinführenden Kanäle (Harnwegsinfektionen) - Übelkeit
Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)
- Blasenentzündung (Zystitis)
- Wahrnehmung des Herzschlags (Herzklopfen)
- Vaginale Infektion
- Verdauungsstörungen (Dyspepsie)
- Mageninfektion (Gastritis)
- Schwellung der Gelenke
- Juckreiz der Vulva oder Vagina (vulvovaginaler Juckreiz)
- Erhöhter Blutdruck
- Erhöhte Leberenzyme (GGT, AST und ALT)
- Juckreiz, Ausschlag oder Ausschlag (Nesselsucht, Ausschlag, Makulaausschlag, papulöser Ausschlag, Pruritus)
Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)
- Schwellung des Augenlids (Augenlidödem)
- Schwellung der Lippen (Lippenödem)
- Schwellung der tieferen Hautschichten, verursacht durch eine Zunahme der Flüssigkeit, die jeden Teil des Körpers einschließlich Gesicht, Zunge oder Rachen betreffen und zu Atembeschwerden führen kann.
- Kleiner violetter Hautausschlag (Purpura)
- Entzündung der kleinen Blutgefäße, die hauptsächlich die Haut betrifft (leukozytoklastische Vaskulitis)
- Unfähigkeit, die Blase vollständig zu entleeren (Harnverhalt)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
- Schlaflosigkeit
Betmiga kann es Ihnen erschweren, Ihre Blase zu entleeren, wenn Sie eine Blasenentleerung haben oder andere Arzneimittel zur Behandlung einer überaktiven Blase einnehmen. Rufen Sie sofort Ihren Arzt an, wenn Sie Ihre Blase nicht entleeren können.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht nach dem auf dem Karton, Blister oder der Flasche nach Verwendbarkeitsdatum angegebenen Verfallsdatum verwenden.Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Nach dem ersten Öffnen der Flasche sollten die Tabletten innerhalb von 6 Monaten verbraucht werden.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Zusammensetzung und Darreichungsform
Was Betmiga enthält
- Der Wirkstoff ist Mirabegron. Jede Tablette enthält 25 mg oder 50 mg Mirabegron.
- Die sonstigen Bestandteile sind: Tablettenkern: Macrogol, Hydroxypropylcellulose, Butylhydroxytoluol, Magnesiumstearat. Überzug: Hypromellose, Macrogol, Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid rot (E172) (nur 25 mg Tabletten).
Beschreibung des Aussehens von Betmiga und Inhalt der Packung
Betmiga 25 mg retardierte Filmtabletten sind braune und ovale Tabletten, in die das Firmenlogo und „325“ auf derselben Seite eingraviert sind. Betmiga 50 mg retardierte Filmtabletten sind gelbe und ovale Tabletten, in die das Firmenlogo und „355“ auf derselben Seite eingraviert sind.
Betmiga ist in Alu-Alu-Blisterpackungen mit 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 oder 200 Tabletten und in Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit Silicagel-Trockenmittel und kindergesichertem Verschluss mit 90 Tabletten erhältlich.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Die Flaschen sind in Ihrem Land möglicherweise nicht erhältlich.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
BETMIGA 25 mg Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung
▼ Arzneimittel, das einer zusätzlichen Überwachung unterliegt. Dies ermöglicht die schnelle Identifizierung neuer Sicherheitsinformationen. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Siehe Abschnitt 4.8 für Informationen zur Meldung von Nebenwirkungen.
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Tablette enthält 25 mg Mirabegron.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Retardtablette.
Braune, ovale Tablette mit eingraviertem Firmenlogo und "325" auf derselben Seite.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Symptomatische Behandlung von Harndrang, vermehrtem Wasserlassen und/oder Dranginkontinenz, die bei erwachsenen Patienten mit Syndrom der überaktiven Blase (OAB) auftreten können.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Erwachsene (einschließlich ältere Patienten)
Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 50 mg, unabhängig von den Mahlzeiten.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Nieren- und Leberfunktionsstörung
Betmiga wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (GFR 2 oder Patienten, die eine Hämodialyse benötigen) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht und wird daher für die Anwendung bei diesen Patientengruppen nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Die folgende Tabelle enthält Empfehlungen für die tägliche Dosis bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung in Gegenwart oder Abwesenheit von starken CYP3A-Inhibitoren (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).
1. Mild: glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von 60 bis 89 ml / min / 1,73 m2; moderat: GFR 30 bis 59 ml / min / 1,73 m2; schwer: GFR 15 bis 29 ml / min / 1,73 m2.
2. Leicht: Kind-Pugh-Klasse A; Moderat: Child-Pugh-Klasse B.
3. Für starke CYP3A-Inhibitoren siehe Abschnitt 4.5.
Sex
Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts ist nicht erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mirabegron bei Kindern unter 18 Jahren ist noch nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten vor.
Art der Verabreichung
Die Tablette sollte einmal täglich mit Flüssigkeit eingenommen werden, im Ganzen geschluckt und nicht zerkaut, geteilt oder zerbrochen werden.
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Nierenfunktionsstörung
Betmiga wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (GFR 2 oder bei Patienten, die eine Hämodialyse benötigen) nicht untersucht und wird daher für diese Patientenpopulation nicht empfohlen. Die Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2) sind begrenzt; Basierend auf pharmakokinetischen Studien (siehe Abschnitt 5.2) wird bei dieser Patientengruppe eine Dosisreduktion auf 25 mg empfohlen. Die Anwendung von Betmiga wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2), die gleichzeitig starke CYP3A-Hemmer erhalten, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Leberfunktionsstörung
Betmiga wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht und wird daher für diese Patientenpopulation nicht empfohlen. Die Anwendung von Betmiga wird bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Klasse B von Child-Pugh® ), die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten (siehe Abschnitt 4.5).
Hypertonie
Betmiga wurde bei Patienten mit schwerer unkontrollierter Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 180 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 110 mmHg) nicht untersucht; daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen Bei Patienten mit Hypertonie im Stadium 2 (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg) liegen nur begrenzte Daten vor.
Patienten mit angeborener oder erworbener QT-Intervall-Verlängerung
In klinischen Studien führte die Anwendung von Betmiga in therapeutischen Dosen nicht zu einer klinisch relevanten Verlängerung des QT-Intervalls (siehe Abschnitt 5.1).Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, ist die Wirkung von Mirabegron bei diesen Patienten nicht bekannt sollte bei der Verabreichung von Mirabegron an diese Patienten verwendet werden.
Patienten mit zervikaler Harnröhrenobstruktion, die Antimuskarinika gegen OAB . einnehmen
Nach der Markteinführung wurden Fälle von Harnverhalt bei Patienten, die Mirabegron bei Patienten mit Blasenausgangsobstruktion (BOO) einnahmen, und bei Patienten, die Antimuskarinika zur Behandlung von OAB einnahmen, berichtet mit Betmiga behandelt; Andererseits sollte Betmiga jedoch bei Patienten mit klinisch signifikanter BOO mit Vorsicht angewendet werden Betmiga sollte auch bei Patienten, die Antimuskarinika zur Behandlung von OAB einnehmen, mit Vorsicht angewendet werden.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Daten in vitro
Mirabegron wird über mehrere Wege transportiert und metabolisiert. Mirabegron ist ein Substrat für Cytochrom P450 CYP3A4, CYP2D6, Butyrylcholinesterase, Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT), den extrazellulären Membrantransporter P-Glykoprotein (P-gp) und den intrazellulären organischen Kationentransporter (OCT) OCT1, OCT2 und OCT3 . Studien mit Mirabegron an menschlichen Lebermikrosomen und rekombinanten menschlichen CYPs haben gezeigt, dass Mirabegron ein mäßiger und zeitabhängiger CYP2D6- und ein schwacher CYP3A-Inhibitor ist. Bei hohen Konzentrationen hemmte Mirabegron den P-gp-vermittelten Arzneimitteltransport.
Daten in vivo
CYP2D6-Polymorphismus
Der genetische Polymorphismus von CYP2D6 hat einen minimalen Einfluss auf die mittlere Plasmaexposition von Mirabegron (siehe Abschnitt 5.2).Die Wechselwirkung von Mirabegron mit einem bekannten CYP2D6-Inhibitor ist nicht zu erwarten und wurde nicht untersucht. Bei Anwendung mit CYP2D6-Inhibitoren oder bei Patienten, die CYP2D6 schlecht metabolisieren, sind keine Dosisanpassungen von Mirabegron erforderlich.
Wechselwirkung zwischen Medikamenten
Die Wirkung von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Mirabegron und die Wirkung von Mirabegron auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln wurden in Studien mit einmaliger und wiederholter Gabe untersucht. Die meisten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln wurden untersucht, indem Mirabegron in einer Dosis von 100 mg als Tablette mit kontrolliertem oralem Absorptionssystem (OCAS) verabreicht wurde.
Wechselwirkungsstudien von Mirabegron mit Metoprolol und Metformin verwendeten 160 mg Mirabegron mit sofortiger Freisetzung (IR).
Klinisch relevante Wechselwirkungen zwischen Mirabegron und Arzneimitteln, die eines der CYP-Isoenzyme oder -Transporter hemmen, induzieren oder Substrate dafür sind, werden nicht erwartet, mit Ausnahme der hemmenden Wirkung von Mirabegron auf den Metabolismus von CYP2D6-Substraten.
Wirkung von Enzyminhibitoren
Bei gesunden Probanden war die Mirabegron-Exposition (AUC) in Gegenwart von starken CYP3A/P-gp-Ketoconazol-Hemmern um das 1,8-Fache erhöht.Wenn Betmiga in Kombination mit CYP3A- und/oder P-gp-Hemmern gegeben wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich. D" Andererseits bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (GFR 30 bis 89 ml/min/1,73 m2) oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Kinderpough-Klasse A), die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren wie Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir erhalten und Clarithromycin beträgt die empfohlene Tagesdosis 25 mg einmal täglich mit oder ohne Nahrung (siehe Abschnitt 4.2). Betmiga wird nicht empfohlen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2) oder bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pough-Klasse B), die gleichzeitig CYP3A-Inhibitoren erhalten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Wirkung von Enzyminduktoren
Substanzen, die CYP3A- oder P-gp-Induktoren sind, verringern die Plasmakonzentration von Mirabegron. Bei Anwendung von Mirabegron mit Rifampicin oder anderen Induktoren von CYP3A oder P-gp in therapeutischen Dosen sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
Wirkung von Mirabegron auf CYP2D6-Substrate
Bei gesunden Freiwilligen ist die Hemmwirkung von Mirabegron gegen CYP2D6 mäßig und die CYP2D6-Aktivität wird innerhalb von 15 Tagen nach Absetzen von Mirabegron wiederhergestellt Einzeldosis Metoprolol. Die wiederholte Gabe der Tagesdosis von Mirabegron führt bei einer Einzeldosis Desipramins zu einem Anstieg der Cmax um 79 % und der AUC um 241 %.
Vorsicht ist geboten, wenn Mirabegron zusammen mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite angewendet wird und signifikant durch CYP2D6 metabolisiert wird, wie Thioridazin, Antiarrhythmika vom Typ C1 (z. B. Flecainid, Propafenon) und trizyklische Antidepressiva (z. B. Imipramin, Desipramin). Vorsicht ist auch geboten, wenn Mirabegron zusammen mit CYP2D6-Substraten verabreicht wird, deren Dosis individuell zu titrieren ist.
Wirkung von Mirabegron auf Transporter
Mirabegron ist ein schwacher P-gp-Inhibitor. Bei gesunden Probanden erhöht Mirabegron Cmax und AUC um 29 % bzw. 27 % des P-gp-Substrats Digoxin.Bei Patienten, die mit der Einnahme der Kombination von Betmiga und Digoxin beginnen, sollte zunächst die niedrigere Dosis von Digoxin verschrieben werden.
Die Digoxinkonzentration im Serum sollte überwacht und zur Dosistitration von Digoxin verwendet werden, um die gewünschte klinische Wirkung zu erzielen. Das Hemmpotenzial von Mirabgron gegen P-gp sollte berücksichtigt werden, wenn Betmiga mit einem gegenüber P-gp empfindlichen Substart kombiniert wird. P-gp, zB Dabigatran .
Andere Interaktionen
Bei gleichzeitiger Anwendung von Mirabegron mit therapeutischen Dosen von Solifenacin, Tamsulosin, Warfarin, Metformin oder kombinierten oralen Kontrazeptiva mit Ethinylestradiol und Levonorgestrel wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen beobachtet. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
Erhöhte Mirabegron-Exposition aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen kann mit einer erhöhten Pulsfrequenz verbunden sein.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Betmiga bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Betmiga wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine empfängnisverhütenden Maßnahmen anwenden, nicht empfohlen.
Fütterungszeit
Mirabegron geht in die Muttermilch von Nagetieren über und wird daher voraussichtlich in die Muttermilch übergehen (siehe Abschnitt 5.3). Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von Mirabegron auf die Muttermilchproduktion beim Menschen, sein Vorkommen in der Muttermilch oder seine Wirkung auf gestillte Säuglinge zu untersuchen Betmiga sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fruchtbarkeit
Bei Tieren wurden keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf die Fertilität mit Mirabegron beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die Wirkung von Mirabegron auf die menschliche Fertilität ist nicht erwiesen.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Betmiga hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Betmiga wurde bei 8.433 Patienten mit OAB untersucht, von denen 5.648 mindestens eine Dosis Mirabegron während der Phasen 2/3 des klinischen Programms und 622 Patienten Betmiga für mindestens 1 Jahr (365 Tage) erhalten hatten. In den drei doppelblinden, placebokontrollierten 12-wöchigen Phase-3-Studien hatten 88 % der Patienten die Behandlung mit Betmiga abgeschlossen und 4 % hatten sie aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen.Die meisten Reaktionen waren leicht bis mittelschwer.
Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei Patienten, die während der drei doppelblinden, placebokontrollierten 12-wöchigen Phase-3-Studien mit Betmiga 50 mg behandelt wurden, berichtet wurden, waren Tachykardie und Harnwegsinfektionen. Die Häufigkeit von Tachykardien betrug 1,2 % bei Patienten, die Betmiga 50 mg erhielten. Tachykardie führte bei 0,1 % der Patienten, die Betmiga 50 mg erhielten, zum Abbruch der Behandlung. Die Häufigkeit von Harnwegsinfektionen betrug 2,9% bei Patienten, die Betmiga 50 mg erhielten. Harnwegsinfektionen führten bei keinem der Patienten, die Betmiga 50 mg erhielten, zum Abbruch der Behandlung. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen gehörte Vorhofflimmern (0,2 %).
Nebenwirkungen, die während einer 1-jährigen (Langzeit-)Wirkstoffstudie (Muskarin-Antagonist) beobachtet wurden, waren in Art und Schwere ähnlich denen, die in den drei 12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien beobachtet wurden.
Tabelle der Nebenwirkungen
In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die in den drei 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien beobachtet wurden.
Die Häufigkeit von Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥1 / 10); gewöhnlich (≥1 / 100,
Innerhalb derselben Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge ihres Schweregrades aufgeführt.
* in der Post-Marketing-Erfahrung beobachtet
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung von vermuteten Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden.
04.9 Überdosierung
Mirabegron wurde gesunden Freiwilligen in Einzeldosen von bis zu 400 mg verabreicht. Bei dieser Dosis umfassten die aufgezeichneten Nebenwirkungen Herzklopfen (1 von 6 Personen) und einen erhöhten Puls über 100 Schläge pro Minute (bpm) (3 von 6 Personen). Mehrfachdosen von Mirabegron von bis zu 300 mg pro Tag über 10 Tage zeigten bei gesunden Probanden einen Anstieg des Pulses und des systolischen Blutdrucks.
Die Behandlung einer Überdosierung sollte symptomatisch und unterstützend erfolgen. Im Falle einer Überdosierung wird eine Überwachung von Puls, Blutdruck und EKG empfohlen.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Urologika, Harnspasmolytika. ATC-Code: G04BD12.
Wirkmechanismus
Mirabegron ist ein potenter und selektiver Agonist der adrenergen Beta-3-Rezeptoren. Mirabegron führte zu einer Entspannung der glatten Blasenmuskulatur in isoliertem Ratten- und Humangewebe, erhöhte Konzentrationen von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) im Rattenblasengewebe und zeigte eine entspannende Wirkung auf die Blase in Ratten-Harnblasenmodellen.
Mirabegron erhöhte das durchschnittliche Miktionsvolumen pro Urinieren und reduzierte die Häufigkeit von Kontraktionen, die nicht zu einer Miktion führen, ohne den Miktionsdruck oder den Restharn in Modellen mit überaktiver Blase bei Ratten zu beeinträchtigen.In einem Affenmodell zeigte Mirabegron eine reduzierte Miktionshäufigkeit Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Mirabegron sich verbessert Urinspeicherfunktion durch Stimulierung von Beta-3-adrenergen Rezeptoren in der Blase.
Während der Akkumulationsphase, dh wenn sich Urin in der Blase ansammelt, kommt es zu einer Stimulation der sympathischen Nerven, Noradrenalin wird aus den Nervenendigungen ausgeschüttet und bestimmt vor allem die Aktivierung der beta-adrenergen Rezeptoren der Blasenmuskulatur und damit die Entspannung der Blasenmuskulatur glatte Muskulatur der Blase. Während der Entleerungsphase wird die Blase hauptsächlich vom Parasympathikus gesteuert. Acetylcholin, das von den Nervenendigungen des Beckens freigesetzt wird, stimuliert die cholinergen Rezeptoren M & SUP2 und M & SUP3 ; und bewirkt eine Kontraktion der Blase. es hemmt auch den durch Beta-3-adrenergen Rezeptoren induzierten cAMP-Anstieg. Daher sollte die Stimulation von Beta-3-adrenergen Rezeptoren den Entleerungsvorgang nicht stören, wie bei Ratten mit partieller Harnröhrenobstruktion bestätigt wurde, bei denen Mirabegron die Häufigkeit von Kontraktionen reduzierte. ohne das Entleerungsvolumen pro Wasserlassen, den Entleerungsdruck oder das Restharnvolumen zu beeinflussen.
Pharmakodynamische Wirkungen
Urodynamik
Betmiga in einer Dosierung von 50 mg und 100 mg einmal täglich über 12 Wochen bei männlichen Probanden mit Symptomen der unteren Harnwege (LUTS) und cervikaler Harnröhrenobstruktion (BOO) zeigte keine Wirkung auf die zystometrischen Parameter und war sicher und gut verträglich. Die Auswirkungen von Mirabegron auf die maximale Flussrate und den Detrusordruck bei maximaler Flussrate wurden in einer urodynamischen Studie an 200 männlichen Patienten mit LUTS und BOO untersucht. Die Gabe von Mirabegron in Dosen von 50 mg und 100 mg einmal täglich über 12 Wochen hatte keinen negativen Einfluss auf die maximale Flussrate oder den Detrusordruck bei maximaler Flussrate. In dieser Studie an männlichen Patienten mit LUTS/BOO betrug die adjustierte mittlere Veränderung (SE) vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung des Restvolumens nach Miktion (ml) 0,55, 17,89, 30,77 für die Placebo-Gruppen. , Mirabegron 50 mg und Mirabegron 100 mg.
Auswirkung auf das QT-Intervall
Betmiga in Dosierungen von 50 mg und 100 mg hatte keinen Einfluss auf das individuell korrigierte QT-Intervall für die Herzfrequenz (QTcI-Intervall), das weder für das Geschlecht noch für die gesamte Gruppe bewertet wurde.
Eine gründliche QT (TQT)-Studie (n = 164 gesunde männliche Freiwillige und n = 153 gesunde weibliche Freiwillige mit einem Durchschnittsalter von 33 Jahren) untersuchte die Wirkung wiederholter oraler Gaben von Mirabegron in der angegebenen Dosis (50 mg einmal täglich) und zwei supratherapeutische Dosen (100 mg und 200 mg einmal täglich) über das QTcI-Intervall.Die supratherapeutischen Dosen betragen etwa das 2,6- bzw. 6,5-fache der therapeutischen Dosisexposition. Als Positivkontrolle wurde eine Einzeldosis von 400 mg Moxifloxacin verwendet. Jede Dosis von Mirabegron und Moxifloxacin wurde in separaten Behandlungsarmen untersucht, beide mit Placebo-Kontrolle (paralleles Cross-Over-Design). Bei männlichen und weiblichen Probanden, die Mirabegron in Dosen von 50 mg und 100 mg erhielten, überstieg die Obergrenze des 95 %-Konfidenzintervalls, einseitiger Test, zu keinem Zeitpunkt 10 ms für die damit verbundene maximale mittlere Differenz im QTcI-Intervall. Bei weiblichen Probanden, die Mirabegron in einer Dosis von 50 mg erhielten, betrug der mittlere Unterschied im QTcI-Intervall 5 Stunden nach der Dosis gegenüber Placebo 3,67 ms (Obergrenze des einseitigen 95-%-Konfidenzintervall-Tests 5,72 ms). Bei männlichen Probanden betrug der Unterschied 2,89 ms (Obergrenze des 95 %-Konfidenzintervalls, einseitiger Test 4,90 ms) Bei einer Dosis von 200 mg Mirabegron überstieg das QTcI-Intervall bei männlichen Probanden zu keinem Zeitpunkt 10 ms , während bei weiblichen Probanden die Obergrenze des einseitigen 95-%-Konfidenzintervalls zwischen 0,5 und 6 Stunden 10 ms überstieg, mit einem maximalen Unterschied gegenüber Placebo nach 5 Stunden, wo der mittlere Effekt 10,42 ms betrug (obere Grenze des 95-%-Konfidenzintervalls Intervall, einseitiger Test, 13,44 ms) Die Ergebnisse für QTcF und QTcIf stimmten mit dem QTcI-Intervall überein.
In dieser TQT-Studie führte Mirabegron im untersuchten Dosisbereich von 50 mg bis 200 mg zu einer dosisabhängigen Erhöhung der Herzfrequenz im EKG. Der maximale mittlere Unterschied in der Herzfrequenz gegenüber Placebo lag im Bereich von 6,7 Schlägen pro Minute bei Mirabegron 50, mg bei 17,3 bpm mit Mirabegron 200 mg bei gesunden Probanden.
Auswirkungen auf Puls und Blutdruck bei Patienten mit OAB
In den drei doppelblinden, placebokontrollierten 12-wöchigen Phase-3-Studien bei Patienten mit OAB (mittleres Alter: 59 Jahre), die Betmiga 50 mg einmal täglich erhielten, wurde eine Zunahme des mittleren Unterschieds gegenüber Placebo von ca. . beobachtet 1 bpm für den Puls und ungefähr 1 mmHg oder weniger für den systolischen Blutdruck / diastolischen Blutdruck (SBP / DBP). Die Veränderungen von Puls und Blutdruck sind nach Absetzen der Behandlung reversibel.
Wirkung auf den Augeninnendruck (IOP)
Mirabegron 100 mg einmal täglich zeigte bei gesunden Probanden nach 56 Behandlungstagen keinen Anstieg des IOD. In einer Phase-1-Studie, in der die Wirkung von Betmiga auf den IOD mittels Applanations-Tonometrie nach Goldmann bei 310 gesunden Probanden untersucht wurde, war eine 100-mg-Dosis Mirabegron dem Placebo in Bezug auf den primären Endpunkt der Behandlungsdifferenz in der mittleren Veränderung vom Ausgangswert bis zum Tag 56 im Mittel nicht unterlegen / Thema IOD; die obere Grenze des 95 %-Konfidenzintervalls, zweiseitiger Test des Behandlungsunterschieds zwischen Mirabegron 100 mg und Placebo betrug 0,3 mmHg.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit von Betmiga wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 12-wöchigen Phase-III-Studien zur Behandlung des Syndroms der überaktiven Blase im Zusammenhang mit Dringlichkeitssymptomen und Häufigkeit mit oder ohne Inkontinenz untersucht, einschließlich weiblicher (72 %) und männliche (28 %) Patienten mit einem Durchschnittsalter von 59 Jahren (Altersspanne: 18-95 Jahre). Die Studienpopulation bestand aus etwa 48 % der Patienten, die sich zuvor keiner antimuskarinischen Therapie unterzogen hatten, und etwa 52 % der Patienten, die zuvor mit Antimuskarinika behandelt wurden. In einer Studie erhielten 495 Patienten ein aktives Kontrollarzneimittel (Tolterodin-Retardformulierung).
Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte bestanden aus: Veränderung der mittleren Anzahl von Inkontinenzepisoden gegenüber dem Ausgangswert für 24 Stunden am Ende der Behandlung; Veränderung der durchschnittlichen Anzahl der Miktionen pro 24 Stunden vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung basierend auf einem ausgefüllten Miktionstagebuch über 3 Tage Mirabegron zeigte sowohl bei den co-primären Endpunkten als auch bei den sekundären Endpunkten statistisch signifikante Verbesserungen gegenüber Placebo (siehe Tabellen 1 und 2) .
Tabelle 1: Co-primäre und sekundäre Wirksamkeitsendpunkte, die am Ende der Behandlung für die vereinheitlichten Studien ausgewählt wurden
Die vereinheitlichten Studien setzten sich aus den Studien 046 (EU / Australien), 047 (Nordamerika [NA]) und 074 (EU / NA) zusammen.
† Mittelwert der kleinsten Quadrate, angepasst an Ausgangswert, Geschlecht und Studie.
* Statistisch signifikant höher als Placebo auf dem 0,05-Niveau ohne Multiplizitätskorrektur.
# Statistisch signifikant höher als Placebo auf dem multiplizitätskorrigierten Niveau von 0,05.
FAS: Vollständiges Analyseset, alle randomisierten Patienten, die mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments doppelblind und mit einer Miktionsmessung im Baseline-Tagebuch und mindestens 1 Post-Baseline-Visitentagebuch mit Miktionsmessung erhalten haben.
FAS-I: Untergruppe von FAS mit mindestens 1 Inkontinenzepisode im Tagebuch zu Studienbeginn.
CI: Konfidenzintervall
Tabelle 2: Co-primäre und sekundäre Wirksamkeitsendpunkte, ausgewählt am Ende der Behandlung für die Studien 046, 047 und 074
† Mittelwert der kleinsten Quadrate, angepasst an Basislinie, Geschlecht und geografische Region.
* Statistisch signifikant höher als Placebo auf dem 0,05-Niveau ohne Multiplizitätskorrektur.
# Statistisch signifikant höher als Placebo auf dem multiplizitätskorrigierten Niveau von 0,05.
‡ Aus statistischer Sicht nichtsignifikante Überlegenheit gegenüber Placebo auf dem multiplizitätskorrigierten Niveau von 0,05.
FAS: Vollständiges Analyseset, alle randomisierten Patienten, die zu Studienbeginn mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments in einem Doppelblind- und Miktionstagebuch und mindestens 1 Besuchstagebuch nach der Baseline mit Miktionsberechnung erhalten haben.
FAS-I: Untergruppe von FAS mit mindestens 1 Inkontinenzepisode im Tagebuch zu Studienbeginn.
Betmiga 50 mg einmal täglich war beim ersten Nachweis in Woche 4 wirksam, und die Wirksamkeit blieb während der 12-wöchigen Behandlungszeit erhalten. Eine randomisierte Langzeit-Wirkstoffkontrollstudie zeigte, dass die Wirksamkeit während der einjährigen Behandlungsdauer aufrechterhalten wurde.
Subjektive Verbesserung der Parameter der Lebensqualität in Bezug auf Gesundheit
In den drei doppelblinden, placebokontrollierten 12-wöchigen Phase-3-Studien führte die Behandlung von OAB-Symptomen mit einmal täglich verabreichtem Mirabegron zu einer statistisch signifikanten Verbesserung gegenüber Placebo bei den folgenden gesundheitsbezogenen Lebensqualitätsparametern: Behandlung und Belästigung der Symptome.
Wirksamkeit bei Patienten, die sich zuvor einer antimuskarinischen Therapie zur Behandlung von OAB . unterzogen haben oder nicht
Die Wirksamkeit wurde sowohl bei Patienten nachgewiesen, die sich einer antimuskarinischen Therapie zur Behandlung von OAB unterziehen als auch zuvor nicht. Mirabegron hat sich auch bei Patienten als wirksam erwiesen, die zuvor die Behandlung mit einer antimuskarinischen Therapie zur Behandlung von OAB wegen unzureichender Wirksamkeit abgebrochen hatten (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: Co-primäre Wirksamkeitsendpunkte für Patienten, die zuvor eine antimuskarinische Therapie zur Behandlung von OAB . erhielten
Die vereinheitlichten Studien setzten sich aus den Studien 046 (EU / Australien), 047 (Nordamerika [NA]) und 074 (EU / NA) zusammen.
† Mittelwert der kleinsten Quadrate korrigiert für Ausgangswert, Geschlecht, Studie, Untergruppe, Untergruppe Behandlungsinteraktion für die gepoolten Studien und Mittelwert der kleinsten Quadrate korrigiert für Ausgangswert, Geschlecht und geografische Region, Untergruppe, Untergruppe Behandlungsinteraktion für Studie 046.
FAS: Vollständiges Analyseset, alle randomisierten Patienten, die zu Studienbeginn mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments in einem Doppelblind- und Miktionstagebuch und mindestens 1 Besuchstagebuch nach der Baseline mit Miktionsmessung erhalten haben.
FAS-I: Untergruppe von FAS mit mindestens 1 Inkontinenzepisode im Tagebuch zu Studienbeginn.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit Betmiga in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Population in den Indikationen „Behandlung des idiopathischen überaktiven Blasensyndroms“ und „Behandlung der“ neurogenen Detrusor-Überaktivität“ zurückgestellt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern).
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Absorption
Nach oraler Verabreichung bei gesunden Freiwilligen wird Mirabegron resorbiert, um maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) zwischen 3 und 4 Stunden zu erreichen. Die absolute Bioverfügbarkeit stieg von 29 % bei einer Dosis von 25 mg auf 35 % bei einer Dosis von 50 mg. Die mittlere Cmax und die AUC stiegen über den Dosisbereich mehr als proportional zur Dosis an. In der männlichen und weiblichen Gesamtpopulation führte eine 2-fache Erhöhung der Mirabegron-Dosis von 50 mg auf 100 mg zu einer Erhöhung von Cmax und AUCtau um etwa 2,9 bzw. 2,6-fach, während eine 4-fache Erhöhung der Mirabegron-Dosis von 50 mg auf 200 mg zu einer Erhöhung von Cmax und AUCtau um das ca. 8,4- bzw. 6,5-fache führte. Die Konzentrationen bei Gleichgewichtszustand werden innerhalb von 7 Tagen nach einmal täglicher Anwendung von Mirabegron erreicht. Nach einmal täglicher Gabe ist die Plasmaexposition von Mirabegron im Steady State ungefähr doppelt so hoch wie nach Verabreichung einer Einzeldosis.
Einfluss der Nahrung auf die Aufnahme
Die gleichzeitige Anwendung einer 50-mg-Tablette und einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer Verringerung der Cmax und der AUC von Mirabegron um 45 % bzw. 17 %.Eine fettarme Mahlzeit führte zu einer Verringerung der Cmax und der AUC von Mirabegron um 75 % und 51 % bzw. In Phase-3-Studien wurde Mirabegron mit oder ohne Nahrung verabreicht und erwies sich als sicher und wirksam. Mirabegron kann daher in der empfohlenen Dosis mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Verteilung
Mirabegron ist weit verbreitet. Das Verteilungsvolumen bei Gleichgewichtszustand (Vss) beträgt ungefähr 1670 l. Mirabegron wird (ungefähr 71 %) an menschliche Plasmaproteine gebunden und weist eine mäßige Affinität für Albumin und saures Alpha-1-Glykoprotein auf. Mirabegron wird in Erythrozyten verteilt in vitro von 14C-Mirabegron waren ungefähr 2-mal höher als die im Plasma.
Biotransformation
Mirabegron wird auf mehreren Wegen metabolisiert, die Dealkylierung, Oxidation, (direkte) Glucuronidierung und Amidhydrolyse umfassen. Mirabegron ist der wichtigste zirkulierende Bestandteil nach Verabreichung einer Einzeldosis von 14C-Mirabegron. Im menschlichen Plasma wurden zwei Hauptmetaboliten beobachtet; beides sind Phase-2-Glucuronide, die 16 % bzw. 11 % der Gesamtexposition ausmachen. Diese Metaboliten sind pharmakologisch nicht aktiv.
Basierend auf Studien in vitro, scheint Mirabegron den Metabolismus von Arzneimitteln, die zusammen mit Cytochrom-P450-Enzymen verabreicht werden, nicht zu hemmen: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2E1, da Mirabegron die Aktivität dieser Enzyme in klinisch nicht nachweisbaren Konzentrationen von MirabegronCYnP3 nicht hemmt Es wird nicht erwartet, dass es eine klinisch signifikante Hemmung von OCT-vermittelten Arzneimitteltransportern verursacht.
Obwohl das Studium in vitro deuten auf eine Rolle von CYP2D6 und CYP3A4 im oxidativen Metabolismus von Mirabegron hin, die Ergebnisse in vivo weisen darauf hin, dass diese Isoenzyme eine begrenzte Rolle bei der Gesamtelimination spielen in vitro und Ex-vivo zeigten neben CYP3A4 und CYP2D6 die Beteiligung von Butyrylcholinesterase, UGT und möglicherweise Alkoholdehydrogenase (ADH) am Metabolismus von Mirabegron.
CYP2D6-Polymorphismus
Bei gesunden Probanden, die genetisch schlechte Metabolisierer von CYP2D6-Substraten sind (als Ersatz für die Hemmung von CYP2D6 verwendet), waren die mittlere Cmax und AUCinf einer 160-mg-Einzeldosis der Mirabegron-IR-Formulierung 14 % bzw. 19 % höher als bei starken Metabolisierern. Dies weist darauf hin, dass der genetische CYP2D6-Polymorphismus einen minimalen Einfluss auf die mittlere Plasmaexposition gegenüber Mirabegron hat Die Wechselwirkung von Mirabegron mit einem bekannten CYP2D6-Inhibitor ist nicht vorhersehbar und wurde nicht untersucht. Für Mirabegron ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn es zusammen mit CYP2D6-Inhibitoren oder bei Patienten mit schlechten Metabolisierern von CYP2D6 angewendet wird.
Beseitigung
Die Gesamtkörperclearance (CLtot) des Plasmas beträgt ungefähr 57 l / h. Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt ca. 50 Std. Die renale Clearance (CLR) beträgt ca. 13 L / h, was fast 25 % der CLges entspricht Die renale Elimination von Mirabegron erfolgt hauptsächlich durch aktive tubuläre Sekretion zusammen mit glomerulärer Filtration. Die Ausscheidung von unverändertem Mirabegron über den Urin ist dosisabhängig und reicht von ca. 6,0 % nach einer Tagesdosis von 25 mg bis 12,2 % nach einer Tagesdosis von 100 mg Nach Gabe von 160 mg 14C-Mirabegron bei gesunden Probanden werden ca. 55 % der der radioaktive Marker wurde im Urin und 34 % in den Fäzes wiedergefunden. Unverändertes Mirabegron machte ungefähr 45 % der Radioaktivität im Urin aus, was auf das Vorhandensein von Metaboliten hinweist. Unverändertes Mirabegron machte den Großteil der fäkalen Radioaktivität aus.
Alter
Cmax und AUC von Mirabegron und seinen Metaboliten nach oraler Mehrfachgabe bei älteren Probanden (Alter ≥ 65 Jahre) waren denen von jüngeren Probanden (Alter 18-45 Jahre) ähnlich.
Sex
Cmax und AUC sind bei Frauen ca. 40-50 % höher als bei Männern Die Unterschiede bei Cmax und AUC nach Geschlecht werden auf Unterschiede im Körpergewicht und in der Bioverfügbarkeit zurückgeführt.
Wettrennen
Die Pharmakokinetik von Mirabegron wird nicht durch die ethnische Zugehörigkeit beeinflusst.
Nierenfunktionsstörung
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg Betmiga bei Freiwilligen mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60 bis 89 ml/min/1,73 m2, geschätzt in der Studie „Modification of Diet in Renal Disease“ (MDRD)) wurden die mittlere Cmax und die AUC von Mirabegron sind
um 6 % bzw. 31 % im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion erhöht. Bei Freiwilligen mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (eGFR-MDRD 30 bis 59 ml / min / 1,73 m2) stiegen Cmax und AUC um 23 % bzw. 66 % an Bei Freiwilligen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR-MDRD 15 bis 29 ml / min / 1,73 m2) lagen die mittlere Cmax und die AUC um 92 % bzw. 118 % höher. Mirabegron wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (GFR 2 oder Patienten, die eine Hämodialyse benötigen) nicht untersucht.
Leberfunktionsstörung
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg Betmiga bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) stiegen die mittlere Cmax und die AUC von Mirabegron im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion um 9 % bzw. 19 % an bei mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) lagen die mittlere Cmax und die AUC um 175 % bzw. 65 % höher. Mirabegron wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Präklinische Studien haben Zielorgane der Toxizität identifiziert, die mit klinischen Beobachtungen vereinbar sind. Bei Ratten wurden vorübergehende Erhöhungen der Leberenzyme und Veränderungen der Hepatozyten (Nekrose und Verringerung der Glykogenpartikel) beobachtet. Bei Ratten sowie Kaninchen, Hunden und Affen wurde ein Anstieg der Herzfrequenz beobachtet. Genotoxizitäts- und Kanzerogenitätsstudien ergaben kein genotoxisches oder kanzerogenes Potenzial in vivo.
Bei subletalen Dosen (19-mal höher als die empfohlene Höchstdosis MHRD für den Menschen) wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität beobachtet.Zu den wichtigsten Erkenntnissen aus den embryo-fetalen Entwicklungsstudien bei Kaninchen gehörten kardiale Missbildungen (Dilatation der Aorta, Kardiomegalie) bei systemischen Expositionen, die 36-mal höher waren als bei MHRD. Darüber hinaus wurden bei Kaninchen bei einer 14-fach höheren systemischen Exposition als bei MHRD Fehlbildungen der Lunge (Fehlen des Nebenlappens der Lunge) und ein Anstieg der Implantationsverluste beobachtet, während bei der Ratte reversible Effekte auf die Ossifikation beobachtet wurden (Rippenwellen, verzögerte Ossifikation, reduzierte Anzahl verknöcherter Segmente im Brustbein, Metacarpus oder Metatarsus) bei 22-mal höheren systemischen Expositionen als bei MHRD Embryo-fetale Toxizität wurde bei Dosen festgestellt, die mit maternaler Toxizität verbunden sind Herz-Kreislauf-Fehlbildungen beim Kaninchen Es wurde gezeigt, dass sie werden durch die Aktivierung des beta-1-adrenergen Rezeptors vermittelt.
Pharmakokinetische Studien mit radioaktiv markiertem Mirabegron haben gezeigt, dass die Muttersubstanz und/oder ihre Metaboliten 4 Stunden nach der Verabreichung in Rattenmilch in Konzentrationen ausgeschieden werden, die etwa dem 1,7-Fachen der Plasmakonzentrationen entsprechen (siehe Abschnitt 4.6).
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Kern der Tabletten
Macrogol
Hydroxypropylcellulose
Butylhydroxytoluol
Magnesiumstearat
Glasur
Hypromellose
Macrogol
Gelbes Eisenoxid (E172)
Rotes Eisenoxid (E172)
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer
3 Jahre
Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen der Flasche: 6 Monate
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Alu-Alu-Blisterpackungen in Kartons mit 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 oder 200 Tabletten.
HDPE-Flaschen mit kindergesicherten Polypropylen (PP)-Verschlüssen und Silicagel-Trockenmittel mit 90 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Niederlande
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 12.01.0809/001 - 007
042647014
042647026
042647038
042647040
042647053
042647065
042647077
EU / 12.01.0809/015
042647154
EU / 12.01.0809/016
042647166
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 20. Dezember 2012
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
D.CCE November 2014
