Wirkstoffe: Aprikant
EMEND 125 mg Hartkapseln
EMEND 80 mg Hartkapseln
Emend Packungsbeilagen sind erhältlich für Packungsgrößen: - EMEND 125 mg Hartkapseln, EMEND 80 mg Hartkapseln
- EMEND 125 mg Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
Warum wird Emend verwendet? Wofür ist das?
EMEND enthält den Wirkstoff Aprepitant und gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als „Neurokinin 1 (NK1)-Rezeptor-Antagonisten“ bezeichnet werden. Das Gehirn hat einen bestimmten "Bereich, der Übelkeit und Erbrechen kontrolliert. EMEND blockiert die an diesen Bereich gesendeten Signale und reduziert so Übelkeit und Erbrechen. EMEND-Kapseln werden bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren zusammen mit anderen angewendet. Arzneimittel zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen aufgrund von Chemotherapiebehandlungen (Krebsbehandlungen), die starke und mäßige Übelkeit und Erbrechen auslösen (zB Cisplatin, Cyclophosphamid, Doxorubicin oder Epirubicin).
Kontraindikationen Wann Emend nicht angewendet werden sollte
Nehmen Sie EMEND nicht ein:
- wenn Sie oder das Kind allergisch gegen Aprepitant oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind
- mit Arzneimitteln, die Pimozid (eine Substanz zur Behandlung psychiatrischer Erkrankungen), Terfenadin und Astemizol (zur Behandlung von Heuschnupfen und anderen Allergien), Cisaprid (zur Behandlung von Verdauungsproblemen) enthalten. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie oder das Kind diese Arzneimittel einnehmen, da die Therapie geändert werden muss, bevor Sie oder das Kind mit der Einnahme von EMEND beginnen.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Emend® beachten?
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie EMEND einnehmen oder Ihrem Kind dieses Arzneimittel geben.
Informieren Sie Ihren Arzt vor der Behandlung mit diesem Arzneimittel, wenn Sie oder das Kind eine Lebererkrankung haben, da die Leber für den Abbau des Arzneimittels im Körper wichtig ist.Ihr Arzt muss daher möglicherweise Ihren Leberzustand oder den des Kindes überprüfen.
Kinder und Jugendliche
Geben Sie EMEND 80 mg Kapseln nicht an Kinder unter 12 Jahren, da die 80 mg Kapseln bei dieser Patientengruppe nicht untersucht wurden.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Emend® beeinflussen?
EMEND kann andere Arzneimittel während und nach der Behandlung mit EMEND beeinflussen. Es gibt einige Arzneimittel, die nicht zusammen mit EMEND eingenommen werden sollten (wie Pimozid, Terfenadin, Astemizol und Cisaprid) oder die eine Dosisanpassung erfordern (siehe auch: „EMEND darf nicht eingenommen werden“).
Die Wirkung von EMEND oder anderen Arzneimitteln könnte beeinflusst werden, wenn Sie oder Ihr Kind EMEND zusammen mit anderen Arzneimitteln, einschließlich der unten aufgeführten, einnehmen. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie oder Ihr Kind eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:
- Arzneimittel zur Empfängnisverhütung, zu denen Antibabypillen, Hautpflaster, Implantate und einige hormonfreisetzende Intrauterinpessare (IUPs) gehören können, wirken möglicherweise nicht richtig, wenn sie zusammen mit EMEND eingenommen werden. Während der Behandlung mit EMEND und bis zu 2 Monate nach der Anwendung von EMEND sollte eine andere oder zusätzliche nicht-hormonelle Verhütungsmethode angewendet werden.
- Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus (Immunsuppressiva)
- Alfentanil, Fentanyl (zur Behandlung von Schmerzen)
- Chinidin (zur Behandlung eines unregelmäßigen Herzschlags)
- Irinotecan, Etoposid, Vinorelbin, Ifosfamid (Arzneimittel zur Behandlung von Krebs)
- Arzneimittel, die Mutterkornalkaloide enthalten, wie Ergotamin und Diergotamin (zur Behandlung von Migräne)
- Warfarin, Acenocoumarol (Antikoagulanzien; Bluttests können erforderlich sein)
- Rifampicin, Clarithromycin, Telithromycin (Antibiotika zur Behandlung von Infektionen)
- Phenytoin (ein Arzneimittel zur Behandlung von Krampfanfällen)
- Carbamazepin (zur Behandlung von Depressionen und Epilepsie)
- Midazolam, Triazolam, Phenobarbital (Arzneimittel zur Beruhigung oder zum Einschlafen)
- Johanniskraut (ein pflanzliches Präparat zur Behandlung von Depressionen)
- Proteasehemmer (zur Behandlung von HIV-Infektionen)
- Ketoconazol außer Shampoo (zur Behandlung des Cushing-Syndroms, das dadurch gekennzeichnet ist, dass der Körper zu viel Cortisol produziert)
- Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol (Antimykotika)
- Nefazodon (zur Behandlung von Depressionen)
- Kortikosteroide (wie Dexamethason und Methylprednisolon)
- Medikamente gegen Angstzustände (wie Alprazolam)
- Tolbutamid (ein Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes) Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie oder Ihr Kind andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie oder Ihr Kind andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Dieses Arzneimittel sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn Sie oder das Baby schwanger sind, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden oder stillen, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.
Informationen zur Empfängnisverhütung finden Sie unter „Andere Arzneimittel und EMEND“.
Es ist nicht bekannt, ob EMEND in die Muttermilch übergeht; Daher wird das Stillen während der Behandlung mit diesem Arzneimittel nicht empfohlen. Bevor Sie dieses Arzneimittel einnehmen, ist es wichtig, dass Sie Ihren Arzt informieren, wenn Sie oder das Kind stillen oder an das Stillen denken.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es sollte berücksichtigt werden, dass sich einige Personen nach der Einnahme von EMEND schwindelig und schläfrig fühlen.Wenn Sie oder Ihr Kind sich schwindelig oder schläfrig fühlen, vermeiden Sie nach der Einnahme dieses Arzneimittels Autofahren, Radfahren oder das Bedienen von Maschinen oder Werkzeugen (siehe „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“).
EMEND enthält Saccharose
EMEND Kapseln enthalten Saccharose. Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie oder Ihr Kind unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Anwendung Wie ist Emend anzuwenden: Dosierung
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal ein bzw. geben Sie es Ihrem Kind.Wenn Sie sich nicht sicher sind, fragen Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Nehmen Sie EMEND immer zusammen mit anderen Arzneimitteln ein, um Übelkeit und Erbrechen zu vermeiden. Nach der Behandlung mit EMEND kann Ihr Arzt Sie oder Ihr Kind auffordern, weiterhin andere Arzneimittel einzunehmen, einschließlich eines Kortikosteroids (wie Dexamethason) und eines „5-HT3-Antagonisten“ (wie „Ondansetron), um Übelkeit und Erbrechen zu verhindern. Fragen Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie sich nicht sicher sind.
Die empfohlene orale Dosis von EMEND beträgt:
- Tag 1:
- eine 125-mg-Kapsel 1 Stunde vor Beginn der Chemotherapie-Sitzung
- Tag 2 und 3:
- täglich eine 80-mg-Kapsel.
- Wenn keine Chemotherapie verabreicht wird, nehmen Sie EMEND morgens ein.
- Wenn eine Chemotherapie verabreicht wird, nehmen Sie
EMEND 1 Stunde vor Beginn der Chemotherapie-Sitzung. EMEND kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Schlucken Sie die Kapsel im Ganzen mit Flüssigkeit.
Wenn Sie die Einnahme von EMEND vergessen haben
Wenn Sie oder das Kind eine Dosis vergessen haben, fragen Sie Ihren Arzt um Rat.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Emend® eingenommen haben?
Nehmen Sie nicht mehr Kapseln ein, als von Ihrem Arzt empfohlen. Wenn Sie oder das Kind zu viele Kapseln eingenommen haben, rufen Sie sofort Ihren Arzt an.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Emend
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Brechen Sie die Einnahme von EMEND ab und suchen Sie sofort einen Arzt auf, wenn Sie oder Ihr Kind eine der folgenden Nebenwirkungen bemerken, die schwerwiegend sein können und für die Sie oder Ihr Kind möglicherweise dringend ärztliche Behandlung benötigen:
- Nesselsucht, Hautausschlag, Juckreiz, Atem- oder Schluckbeschwerden (Häufigkeit nicht bekannt, auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar); dies sind Anzeichen einer allergischen Reaktion.
Andere Nebenwirkungen, die berichtet wurden, sind unten aufgeführt.
Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen) sind:
- Verstopfung, Verdauungsstörungen
- Kopfschmerzen
- Müdigkeit
- Appetitverlust
- Schluckauf
- Erhöhung der Menge an Leberenzymen im Blut.
Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen) sind:
- Schwindel, Schläfrigkeit,
- Akne, Hautausschlag
- Angst,
- rülpsen
- Übelkeit, Erbrechen, Sodbrennen, Magenschmerzen, Mundtrockenheit, Blähungen
- verstärkte Schmerzen oder Brennen beim Wasserlassen
- Schwäche, allgemeines Unwohlsein
- Rötung / Rötung des Gesichts oder der Haut
- schneller oder unregelmäßiger Herzschlag
- Fieber mit erhöhtem Infektionsrisiko, Senkung der roten Blutkörperchen.
Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen) sind:
- Schwierigkeiten beim Denken, Energiemangel, veränderter Geschmack
- Sonnenempfindlichkeit der Haut, übermäßiges Schwitzen, fettige Haut, Hautläsionen, juckender Hautausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom / toxische epidermale Nekrolyse (eine seltene schwerwiegende Hautreaktion)
- Euphorie (extremes Glücksgefühl), Desorientierung
- bakterielle Infektion, Pilzinfektion
- schwere Verstopfung, Magengeschwür, Entzündung des Dünndarms und des Dickdarms, Läsionen im Mund, Blähungen
- häufiges Wasserlassen, mehr Urin als normal, Zucker oder Blut im Urin
- Beschwerden in der Brust, Schwellungen, veränderte Gangart
- Husten, Schleimausfluss im Rachenraum, Rachenreizung, Niesen, Halsschmerzen
- Augenausfluss und Juckreiz
- Klingeln in den Ohren
- Muskelkrämpfe, Muskelschwäche
- übermäßiger Durst
- langsame Herzfrequenz, Herz- und Blutgefäßerkrankungen
- Senkung der weißen Blutkörperchen, Senkung des Natriumspiegels im Blut, Gewichtsverlust.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie oder das Kind Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem melden.
Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
<Andere Informationen
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht nach Ablauf des auf der Packung nach „Exp“ angegebenen Verfallsdatums verwenden. Das Ablaufdatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.
In der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen.
Nehmen Sie die Kapsel nicht aus der Blisterpackung, bevor Sie sie einnehmen.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Sonstiges "> Sonstige Informationen
Was EMEND enthält
EMED 80 mg Hartkapseln:
- Der Wirkstoff ist Aprepitant. Jede Kapsel enthält 80 mg Aprepitant.
- Die sonstigen Bestandteile sind: Saccharose, mikrokristalline Cellulose (E 460), Hydroxypropylcellulose (E 463), Natriumlaurylsulfat, Gelatine, Titandioxid (E 171), Schellack, Kaliumhydroxid und schwarzes Eisenoxid (E 172).
EMED 125 mg Hartkapseln:
- Der Wirkstoff ist Aprepitant. Jede 125 mg Hartkapsel enthält 125 mg Aprepitant.
- Die sonstigen Bestandteile sind: Saccharose, mikrokristalline Cellulose (E 460), Hydroxypropylcellulose (E 463), Natriumlaurylsulfat, Gelatine, Titandioxid (E 171), Schellack, Kaliumhydroxid, Eisenoxid schwarz (E 172), Eisenoxid rot ( E 172) und Eisenoxid gelb (E 172).
Beschreibung wie EMEND aussieht und Inhalt der Packung
EMED 80 mg Hartkapseln:
Die 80 mg Hartkapsel ist undurchsichtig mit weißem Oberteil und Unterteil, auf dem radial mit schwarzer Tinte „461“ und „80 mg“ aufgedruckt sind.
EMEND 80 mg Hartkapseln sind in folgenden Packungsgrößen erhältlich:
- Aluminium-Blisterpackung mit einer 80-mg-Kapsel
- 2-Tages-Behandlungspackung mit zwei 80-mg-Kapseln
- 5 Aluminium-Blisterpackungen mit jeweils einer 80-mg-Kapsel
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
EMED 125 mg Hartkapseln:
Die 125 mg Hartkapsel ist undurchsichtig mit einem weißen Unterteil und einem rosa Oberteil mit dem Aufdruck „462“ und „125 mg“ radial auf dem Unterteil mit schwarzer Tinte.
EMEND 125 mg Hartkapseln sind in folgenden Packungsgrößen erhältlich:
- Aluminium-Blisterpackung mit einer 125-mg-Kapsel
- 5 Aluminium-Blisterpackungen mit jeweils einer 125-mg-Kapsel
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
EMEND HARTKAPSELN
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede 125-mg-Kapsel enthält 125 mg Aprepitant. Jede 80-mg-Kapsel enthält 80 mg Aprepitant.
Hilfsstoff mit bekannter Wirkung
Jede Kapsel enthält 125 mg Saccharose (in der 125-mg-Kapsel).
Hilfsstoff mit bekannter Wirkung
Jede Kapsel enthält 80 mg Saccharose (in der 80-mg-Kapsel).
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel.
Die 125 mg Kapseln sind undurchsichtig mit einem weißen Unterteil und einem rosa Oberteil mit dem Aufdruck „462“ und „125 mg“ radial auf dem Unterteil mit schwarzer Tinte. Die 80-mg-Kapseln sind opak mit weißem Unterteil und Oberteil mit dem Aufdruck „461“ und „80 mg“ radial auf dem Unterteil in schwarzer Tinte.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit einer stark und mäßig emetogener Krebs-Chemotherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren.
EMEND 125 mg / 80 mg wird als Teil einer Kombinationstherapie verabreicht (siehe Abschnitt 4.2).
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Erwachsene
EMEND wird 3 Tage lang als Teil eines Behandlungsschemas verabreicht, das ein Kortikosteroid und einen 5-HT3-Antagonisten umfasst.Die empfohlene Dosis beträgt 125 mg p.o. einmal täglich eine Stunde vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 und 80 mg p.o. einmal täglich an den Tagen 2 und 3 morgens.
Die folgenden Behandlungsschemata werden bei Erwachsenen zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit einer emetogener Krebs-Chemotherapie empfohlen:
Hoch emetogener Chemotherapie-Schema
Dexamethason sollte an Tag 1 30 Minuten vor der Chemotherapie und an den Tagen 2 bis 4 morgens verabreicht werden. Die Dexamethason-Dosis berücksichtigt Arzneimittelinteraktionen.
Mäßig emetogener Chemotherapie-Schema
Dexamethason sollte 30 Minuten vor der Chemotherapie an Tag 1 verabreicht werden. Die Dosis von Dexamethason berücksichtigt Arzneimittelinteraktionen.
Kinder und Jugendliche
Jugendliche (12 bis 17 Jahre)
EMEND wird 3 Tage lang als Teil eines Behandlungsschemas verabreicht, das einen 5-HT3-Antagonisten enthält. Die empfohlene Dosis für EMEND-Kapseln beträgt 125 mg oral an Tag 1 und 80 mg oral an Tag 2 und 3. EMEND wird 1 Stunde vor der Chemotherapie an den Tagen 1, 2 und 3 oral verabreicht , EMEND sollte morgens gegeben werden. Informationen zur geeigneten Dosierung finden Sie in der Fachinformation (SmPC) des ausgewählten 5-HT3-Antagonisten.Wenn ein Kortikosteroid wie Dexamethason zusammen mit EMEND verabreicht wird, sollte die Kortikosteroid-Dosis 50 % der üblichen Dosis verabreicht werden Dosis (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Die Sicherheit und Wirksamkeit der 80-mg-Kapsel und der 125-mg-Kapsel wurde bei Kindern unter 12 Jahren nicht nachgewiesen Alter, siehe Zusammenfassung der Produkteigenschaften des Pulvers zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.
Allgemein
Die Wirksamkeitsdaten zur Kombination mit anderen Kortikosteroiden und 5-HT3-Antagonisten sind begrenzt.Weitere Informationen zur gleichzeitigen Anwendung mit Kortikosteroiden finden Sie in Abschnitt 4.5. Siehe Fachinformation der verabreichten 5-HT3-Antagonisten.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Ältere Menschen (≥ 65 Jahre)
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Sex
Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Beeinträchtigte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die sich einer Hämodialyse unterziehen, ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen nur begrenzte Daten für Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung und keine Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor. Apripitant sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Art der Verabreichung
Die Hartkapseln müssen im Ganzen geschluckt werden.
EMEND kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Gleichzeitige Anwendung mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid (siehe Abschnitt 4.5).
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung
Es liegen nur begrenzte Daten für Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und keine Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor. EMEND sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).
Wechselwirkungen mit CYP3A4
EMEND sollte bei Patienten unter gleichzeitiger oraler Behandlung mit Wirkstoffen, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden und die einen engen therapeutischen Bereich aufweisen, wie Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus, Alfentanil, Mutterkornalkaloide, Fentanyl und Chinidin, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Darüber hinaus muss die gleichzeitige Anwendung mit Irinotecan mit großer Vorsicht erfolgen, da die Kombination zu einer erhöhten Toxizität führen kann.
Gleichzeitige Anwendung mit Warfarin (einem CYP2C9-Substrat)
Bei Patienten, die eine chronische Warfarin-Therapie erhalten, sollte die International Normalized Ratio (INR) während der Behandlung mit EMEND und 14 Tage lang nach jeder 3-tägigen Behandlung mit EMEND engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).
Gleichzeitige Anwendung mit hormonellen Kontrazeptiva
Die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva kann während und 28 Tage nach der Anwendung von EMEND verringert sein.Während der Behandlung mit EMEND und 2 Monate nach der Verabreichung der letzten Dosis von EMEND sollten alternative nicht-hormonelle Ersatzmethoden zur Empfängnisverhütung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). ).
Hilfsstoffe
EMEND Kapseln enthalten Saccharose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructoseintoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
L "Aprepitant (125 mg / 80 mg) ist ein Substrat, ein moderater Inhibitor und Induktor von CYP3A4. L" Aprepitant ist auch ein Induktor von CYP2C9. Während der Behandlung mit EMEND kommt es zu einer Hemmung von CYP3A4. Nach Beendigung der Behandlung verursacht EMEND eine vorübergehende leichte Induktion von CYP2C9, CYP3A4 und Glucuronidierung. Aperpitant scheint nicht mit dem Transport-P-Glykoprotein zu interagieren, wie die fehlende Wechselwirkung zwischen Aprepitant und Digoxin nahelegt.
Wirkung von Aprepitant auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe
CYP3A4-Hemmung
Als mäßiger CYP3A4-Inhibitor kann Aprepitant (125 mg / 80 mg) die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten metabolisierten CYP3A4-Wirkstoffen erhöhen. die erwartete Wirkung von Aprepitant auf die Plasmakonzentrationen von intravenös verabreichten CYP3A4-Substraten ist voraussichtlich geringer. EMEND darf nicht gleichzeitig mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Die Hemmung von CYP3A4 durch Aprepitant kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Wirkstoffe führen, was möglicherweise zu schweren und lebensbedrohlichen Reaktionen führt. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von EMEND und oral verabreichten Wirkstoffen, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden und einen engen therapeutischen Bereich aufweisen, wie Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus, Alfentanil, Diergotamin, Ergotamin, Fentanyl und Chinidin (siehe Abschnitt 4.4).
Kortikosteroide
Dexamethason: Die übliche orale Dosis von Dexamethason sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit einem therapeutischen Regime mit EMEND 125 mg/80 mg um etwa 50 % reduziert werden. Die Dosis von Dexamethason in klinischen Studien mit chemotherapieinduzierter Übelkeit und Erbrechen wurde unter Berücksichtigung von Arzneimittelwechselwirkungen ausgewählt (siehe Abschnitt 4.2). EMEND, verabreicht in einer Dosierung von 125 mg mit 20 mg Dexamethason in Kombination oral an Tag 1 und EMEND, verabreicht in einer Dosis von 80 mg/Tag mit 8 mg Dexamethason in Kombination oral an den Tagen 2 bis 5, erhöhte die AUC von Dexamethason, ein CYP3A4-Substrat, 2,2-fach an den Tagen 1 und 5.
Methylprednisolon: Die übliche intravenöse Methylprednisolon-Dosis sollte um ca. 25 % und die übliche orale Methylprednisolon-Dosis um ca. 50 % reduziert werden, wenn sie zusammen mit einem therapeutischen Regime mit EMEND 125 mg/80 mg verabreicht werden. Bei Gabe als Teil eines 125-mg-Regimes an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3 erhöhte EMEND die AUC von Methylprednisolon, einem CYP3A4-Substrat, um das 1,3-Fache am Tag 1 und das 2,5-Fache am Tag 3, wenn Methylprednisolon gleichzeitig intravenös in Dosen von 125 mg an Tag 1 und oral in Dosen von 40 mg an Tag 2 und 3 verabreicht.
Während einer fortgesetzten Behandlung mit Methylprednisolon kann die AUC von Methylprednisolon aufgrund der induzierenden Wirkung von Aprepitant auf CYP3A4 spät innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der EMEND-Dosis abfallen.
Chemotherapie-Medikamente
In den pharmakokinetischen Studien veränderte EMEND, wenn es mit einem Schema von 125 mg/Tag an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3 verabreicht wurde, die Pharmakokinetik von Docetaxel, das an Tag 1 intravenös verabreicht wurde, oder von Vinorelbin, das an Tag 1 intravenös verabreicht wurde, nicht oder Tag 8. Da die Wirkung von EMEND auf die Pharmakokinetik von oral verabreichten CYP3A4-Substraten der Wirkung von EMEND auf die Pharmakokinetik von intravenös verabreichten CYP3A4-Substraten überlegen ist, kommt es zu einer Wechselwirkung mit Chemotherapeutika, die oral verabreicht werden und hauptsächlich oder teilweise durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Etoposid , Vinorelbin) kann nicht ausgeschlossen werden.Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die hauptsächlich oder teilweise durch CYP3A4 metabolisiert werden, ist Vorsicht geboten und eine weitere Überwachung ist angebracht (siehe Abschnitt 4.4) Nach der Markteinführung wurden Ereignisse von Neurotoxizität, einer möglichen Nebenwirkung von Ifosfamid, berichtet dop oder gleichzeitige Gabe von Aprepitant und Ifosfamid.
Immunsuppressiva
Während der 3-tägigen Behandlung von CINV wird ein mäßiger vorübergehender Anstieg, gefolgt von einer leichten Abnahme der Exposition von CYP3A4-metabolisierten Immunsuppressiva (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus, Everolimus und Sirolimus) erwartet Dauer der 3-tägigen Behandlung und begrenzte Zeit -abhängigen Veränderungen der Exposition wird während der 3-tägigen gleichzeitigen Anwendung mit EMEND keine Dosisreduktion von Immunsuppressiva empfohlen.
Midazolam
Die möglichen Auswirkungen erhöhter Konzentrationen von Midazolam oder anderen über CYP3A4 metabolisierten Benzodiazepinen (Alprazolam, Triazolam) sollten berücksichtigt werden, wenn diese Arzneimittel zusammen mit EMEND (125 mg / 80 mg) angewendet werden.
EMEND erhöhte die AUC von Midazolam, einem sensitiven Substrat von CYP3A4, um das 2,3-Fache an Tag 1 und das 3,3-Fache an Tag 5, wenn eine Einzeldosis von 2 mg Midazolam an Tag 1 und Tag 5 einer Therapie mit EMEND 125 mg verabreicht wurde an Tag 1 und 80 mg / Tag an den Tagen 2 bis 5.
In einer anderen Studie mit intravenöser Verabreichung von Midazolam wurde EMEND in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg / Tag an Tag 2 und 3 verabreicht, und 2 mg Midazolam wurden intravenös vor der Verabreichung des 3-tägigen Therapiezyklus verabreicht mit EMEND und an den Tagen 4, 8 und 15. EMEND erhöhte die AUC von Midazolam an Tag 4 um 25 % und senkte die AUC von Midazolam um 19 % an Tag 8 und 4 % an Tag 15 Diese Wirkungen wurden als klinisch nicht relevant angesehen.
In einer dritten Studie mit intravenöser und oraler Verabreichung von Midazolam wurde EMEND in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3 zusammen mit Ondansetron 32 mg an Tag 1, Dexamethason 12 mg an Tag 1 und 8 verabreicht mg an den Tagen 2-4. Diese Kombination (EMEND, Ondansetron und Dexamethason) verringerte die AUC von oralem Midazolam um 16 % an Tag 6, 9 % an Tag 8, 7 % an Tag 15 und 17 % an Tag 22. Diese Wirkungen wurden als klinisch nicht relevant angesehen.
Eine weitere Studie wurde mit intravenöser Gabe von Midazolam und EMEND abgeschlossen.
2 mg Midazolam intravenös wurde 1 Stunde nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 125 mg EMEND verabreicht. Die Plasma-AUC von Midazolam erhöhte sich um das 1,5-Fache. Dieser Effekt wurde nicht als klinisch wichtig erachtet.
Induktion
Als milder Induktor von CYP2C9, CYP3A4 und Glucuronidierung kann Aprepitant die Plasmakonzentrationen der durch diese Stoffwechselwege ausgeschiedenen Substrate innerhalb von zwei Wochen nach Behandlungsbeginn verringern. Dieser Effekt kann erst nach Ende der 3-tägigen Behandlung mit EMEND sichtbar werden. Bei CYP2C9- und CYP3A4-Substraten ist die Induktion vorübergehend mit maximaler Wirkung 3-5 Tage nach Beendigung der 3-tägigen Behandlung mit EMEND Die Wirkung hält einige Tage an, lässt dann langsam nach und ist klinisch unbedeutend nach zwei Wochen nach Beendigung der Behandlung mit EMEND. Eine leichte Induktion der Glucuronidierung wird auch bei 80 mg oral verabreichtem Aprepitant über 7 Tage beobachtet. Es fehlen Daten zu den Wirkungen auf CYP2C8 und CYP2C19. Bei der Verabreichung von Warfarin, Acenocoumarol, Tolbutamid, Phenytoin oder anderen Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie durch CYP2C9 metabolisiert werden, innerhalb dieses Zeitintervalls Vorsicht ist geboten.
Warfarin
Bei Patienten unter chronischer Warfarin-Therapie sollte die Prothrombinzeit (INR) während der Behandlung mit EMEND und für 2 Wochen nach jeder 3-tägigen Behandlung mit EMEND bei chemotherapieinduzierter Übelkeit und Erbrechen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei einer Einzeldosis von 125 mg EMEND an Tag 1 und einer Dosis von 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3 bei gesunden Menschen, die unter einer chronischen Warfarin-Therapie stabilisiert waren, hatte EMEND keinen Einfluss auf die Plasma-AUC von R (+ ) oder „(S-)-Warfarin, bestimmt an Tag 3; c“ war jedoch eine 34%ige Abnahme der Talkonzentration von S(-)-Warfarin (ein CYP2C9-Substrat), begleitet von einer 14%igen Abnahme der INR 5 Tage nach Beendigung der Behandlung mit KORRIGIEREN.
Tolbutamid
Bei einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3 verringerte EMEND die AUC von Tolbutamid (einem CYP2C9-Substrat) um 23 % an Tag 4, um 28 % an Tag 8 und 15 %. am Tag 15, wenn eine Einzeldosis von 500 mg Tolbutamid oral vor der 3-tägigen Behandlung mit EMEND verabreicht wurde, und an den Tagen 4, 8 und 15.
Hormonelle Verhütungsmittel
Die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva kann während und 28 Tage nach der Anwendung von EMEND verringert sein. Während der Behandlung mit EMEND und für 2 Monate nach Verabreichung der letzten Dosis von EMEND sollten alternative nicht-hormonelle Ersatzmethoden zur Empfängnisverhütung angewendet werden.
In einer klinischen Studie wurden Einzeldosen eines oralen Kontrazeptivums, das Ethinylestradiol und Norethindron enthielt, von Tag 1 bis Tag 21 mit EMEND in einer Dosierung von 125 mg an Tag 8 und 80 mg/Tag an Tag 9 und 10 mit Ondansetron 32 verabreicht. intravenös mg an Tag 8 und orales Dexamethason in Dosen von 12 mg an Tag 8 und 8 mg/Tag an den Tagen 9, 10 und 11. In dieser Studie kam es an den Tagen 9 bis 21 zu einer Abnahme um bis zu 64 % der Talspiegel von Ethinylestradiol und Abnahme von bis zu 60 % der Talspiegel von Norethindron.
5-HT3-Antagonisten
In klinischen Wechselwirkungsstudien hatte Aprepitant keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Ondansetron, Granisetron oder Hydrodolasetron (dem aktiven Metaboliten von Dolasetron).
Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Aprepitant
Die gleichzeitige Anwendung von EMEND mit Wirkstoffen, die die CYP3A4-Aktivität hemmen (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Protease-Inhibitoren), sollte mit Vorsicht in Erwägung gezogen werden, da die Kombination zu einem mehrfachen Anstieg der die Plasmakonzentrationen von Aprepitant (siehe Abschnitt 4.4).
Die gleichzeitige Anwendung von EMEND mit Wirkstoffen, die die CYP3A4-Aktivität stark induzieren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital) sollte vermieden werden, da die Kombination zu einer Verringerung der Plasmakonzentrationen von Aprepitant führt, was zu einer verminderten Wirksamkeit von EMEND führen kann EMEND mit Johanniskraut-haltigen Kräuterpräparaten (Hypericum perforatum) ist nicht zu empfehlen.
Ketoconazol
Bei Verabreichung als 125-mg-Einzeldosis Aprepitant an Tag 5 einer 10-tägigen Therapie mit Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, in einer Dosis von 400 mg/Tag erhöhte sich die AUC von Aprepitant um ungefähr 5. Die terminale Halbwertszeit von Aprepitant erhöhte sich etwa um das Dreifache.
Rifampicin
Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 375 mg Aprepitant an Tag 9 einer 14-tägigen Therapie mit 600 mg / Tag Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, verringerte sich die "AUC von Aprepitant um 91 % und" die mittlere terminale Halbwertszeit um 68 %.
Kinder und Jugendliche
Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Verhütung bei Männern und Frauen
Die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva kann während und 28 Tage nach der Anwendung von EMEND verringert sein 4.4 und 4.5).
Schwangerschaft
Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Aprepitant während der Schwangerschaft vor. Das Potenzial einer Reproduktionstoxizität von Aprepitant wurde nicht vollständig untersucht, da in Tierstudien keine Expositionen oberhalb der therapeutischen Exposition bei einer Dosis von 125 mg/80 mg beim Menschen erreicht werden konnten. Diese Studien zeigten keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryofetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Die möglichen Auswirkungen von Veränderungen der Neurokinregulation auf die Reproduktion sind nicht bekannt. EMEND sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Fütterungszeit
Aperpitant geht während der Stillzeit in die Muttermilch von Ratten über.Es ist nicht bekannt, ob Aprepitant in die Muttermilch übergeht. Stillen wird daher während der Therapie mit EMEND nicht empfohlen.
Fruchtbarkeit
Das Potenzial der Auswirkungen von Aprepitant auf die Fertilität wurde nicht vollständig charakterisiert, da in Tierstudien keine höheren als therapeutischen Expositionen beim Menschen erreicht werden konnten Diese Fertilitätsstudien zeigten keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen in Bezug auf Paarungsleistung, Fertilität, Embryo/ Entwicklung des Fötus oder Anzahl und Beweglichkeit der Spermien (siehe Abschnitt 5.3).
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
EMEND kann die Verkehrstüchtigkeit, das Fahrradfahren oder das Bedienen von Maschinen leicht beeinträchtigen. Nach der Anwendung von EMEND können Schwindel und Müdigkeit auftreten (siehe Abschnitt 4.8).
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Aprepitant wurde bei ca. 6.500 Erwachsenen in mehr als 50 Studien und 184 Kindern und Jugendlichen in 2 klinischen pädiatrischen Pilotstudien untersucht.
Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mit Aprepitant behandelten Erwachsenen häufiger berichtet wurden als bei Patienten, die eine hoch emetogene Chemotherapie (HEC) erhielten, waren: Schluckauf (4,6 % gegenüber 2,9 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT) (2,8 % gegenüber .) 1,1 %), Dyspepsie (2,6 % versus 2,0 %), Verstopfung (2,4 % versus 2,0 %), Kopfschmerzen (2,0 % versus 1,8 %) und verminderter Appetit (2,0 % versus 0,5 %). Inzidenz bei Patienten, die mit Aprepitant behandelt wurden, als mit Standardtherapie bei Patienten, die eine mäßig emetogene Chemotherapie (MEC) erhielten, war Müdigkeit (1,4 % gegenüber 0,9 %).
Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei pädiatrischen Patienten, die mit Aprepitant behandelt wurden, als bei der Kontrollgruppe gleichzeitig mit einer emetogener Krebs-Chemotherapie mit höherer Inzidenz berichtet wurden, waren Schluckauf (3,3 % vs. 0,0 %) und Hautrötung (1,1 % vs. 0,0 %). ).
Tabelle mit Liste der Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen wurden in einer Analyse aus HEC- und MEC-Studien mit einer höheren Inzidenz bei Aprepitant beobachtet als bei der Standardtherapie bei Erwachsenen oder pädiatrischen Patienten oder bei Anwendung nach Markteinführung. Die in der Tabelle angegebenen Häufigkeitskategorien basieren auf Studien und wurden an Erwachsenen durchgeführt; Die in pädiatrischen Studien beobachteten Häufigkeiten waren ähnlich oder niedriger, sofern nicht in der Tabelle angegeben. Einige weniger häufige UAW bei Erwachsenen wurden in pädiatrischen Studien nicht beobachtet.
Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100,
† Übelkeit und Erbrechen waren Wirksamkeitsparameter in den ersten 5 Tagen nach der Chemotherapie und wurden erst danach als unerwünschte Ereignisse berichtet.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Das Nebenwirkungsprofil bei Erwachsenen in der mehrzyklischen Verlängerung der Studien mit HEC und MEC auf bis zu 6 zusätzliche Zyklen Chemotherapie war im Allgemeinen ähnlich wie in Zyklus 1.
In einer weiteren aktiv kontrollierten klinischen Studie mit 1169 erwachsenen Patienten, die Aprepitant und HEC erhielten, war das Nebenwirkungsprofil im Allgemeinen ähnlich dem in anderen HEC-Studien mit Aprepitant beobachteten.
Bei erwachsenen Patienten, die wegen postoperativer Übelkeit und Erbrechen (PONV) mit Aprepitant behandelt wurden, wurden weitere Nebenwirkungen mit einer höheren Inzidenz als unter Ondansetron berichtet beobachtet: Oberbauchschmerzen, abdominelle Auskultationsanomalie, Obstipation*, Dysarthrie, Dyspnoe, Hypästhesie, Schlaflosigkeit, Miosis, Übelkeit, Sensibilitätsstörungen, Magenbeschwerden, Subokklusion *, verminderte Sehschärfe, pfeifendes Atmen.
* Berichtet bei Patienten, die eine höhere Aprepitant-Dosis einnahmen.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung von vermuteten Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da dies eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über die italienische Arzneimittelbehörde zu melden. , Website: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Überdosierung
Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung mit EMEND abgebrochen, der Patient überwacht und allgemeine unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Aufgrund der antiemetischen Wirkung von Aprepitant ist ein medikamentöses Erbrechen möglicherweise nicht wirksam.
Apripitant kann nicht durch Hämodialyse entfernt werden.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Antinauseantien, ATC-Code: A04AD12
Aperpitant ist ein selektiver humaner Substanz-P-Antagonist mit hoher Affinität für Neurokinin 1 (NK1)-Rezeptoren.
3-tägige Behandlung mit Aprepitant bei Erwachsenen
In 2 randomisierten, doppelblinden Studien mit insgesamt 1.094 erwachsenen Patienten, die mit einer Chemotherapie einschließlich Cisplatin ≥ 70 mg/m2 behandelt wurden, wurde Aprepitant in Kombination mit Ondansetron/Dexamethason-Behandlung (siehe Abschnitt 4.2) mit der Standardbehandlung (Placebo plus Ondansetron 32 mg intravenös) verglichen an Tag 1 plus Dexamethason 20 mg oral an Tag 1 und 8 mg zweimal täglich an Tag 2 und 4). Obwohl in klinischen Studien eine intravenöse Dosis von 32 mg Ondansetron verwendet wurde, ist dies nicht mehr die empfohlene Dosis. Informationen zur geeigneten Dosis finden Sie in der Produktinformation des ausgewählten 5-HT3-Antagonisten.
Die Wirksamkeit basierte auf der Bewertung des folgenden zusammengesetzten Maßes: vollständiges Ansprechen (definiert als kein Erbrechen und keine Anwendung einer Notfalltherapie) hauptsächlich während des 1. Zyklus. Die Ergebnisse wurden für jede einzelne Studie und für die beiden kombinierten Studien ausgewertet.
Eine Zusammenfassung der wichtigsten Studienergebnisse basierend auf der kombinierten Analyse ist in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1
Prozentsatz der erwachsenen Patienten, die eine stark emetogene Chemotherapie erhalten
und wer auf die Behandlung ansprach, aufgeschlüsselt nach Behandlungsgruppe und Phase – Zyklus 1
* Konfidenzintervalle wurden ohne Anpassungen für das Geschlecht und die begleitende Chemotherapie berechnet, die zuvor in die primäre Analyse von Odds Ratios und logistischen Modellen einbezogen wurden.
† Ein Patient in der Apripant-Behandlungsgruppe hatte nur Daten in der Akutphase und wurde aus der Gesamtanalyse und der Spätphasenanalyse ausgeschlossen; ein Patient in der Standardbehandlungsgruppe hatte nur Daten in der Spätphase und wurde aus der Gesamtanalyse und aus ausgeschlossen die Akutphasenanalyse.
Statistisch signifikante Unterschiede in der Wirksamkeit wurden auch in jeder der 2 Einzelstudien beobachtet.
In den gleichen 2 klinischen Studien setzten 851 erwachsene Patienten die mehrzyklische Verlängerung für bis zu 5 zusätzliche Chemotherapiezyklen fort Die Wirksamkeit der Aprepitant-Therapie blieb offenbar über alle Zyklen hinweg erhalten.
In einer doppelblinden, randomisierten Studie mit insgesamt 866 erwachsenen Patienten (864 Frauen und 2 Männer), die eine Chemotherapie mit Cyclophosphamid 750-1.500 mg/m2 oder Cyclophosphamid 500-1.500 mg/m2 und Doxorubicin (≤ 60 mg/m2 .) erhielten ) oder Epirubicin (≤ 100 mg/m2), Aprepitant in Kombination mit Ondansetron/Dexamethason (siehe Abschnitt 4.2) wurde mit der Standardtherapie [Placebo plus Ondansetron 8 mg oral (zweimal an Tag 1 und alle 12 Stunden an Tag 2 und 3) verglichen. plus Dexamethason 20 mg oral am Tag 1].
Die Wirksamkeit wurde auf der Grundlage eines zusammengesetzten Maßes bewertet: vollständiges Ansprechen (definiert als kein Erbrechen und kein Einsatz einer Notfalltherapie) hauptsächlich während des 1. Zyklus.
Eine Zusammenfassung der wichtigsten Studienergebnisse ist in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
Prozentsatz der erwachsenen Patienten, die eine mäßig emetogene Chemotherapie erhalten und auf die Behandlung ansprechen, nach Behandlungsgruppe und Phase – Zyklus 1
* Konfidenzintervalle wurden ohne Anpassungen der Alterskategorie berechnet (
† Ein Patient in der Apripitant-Behandlungsgruppe hatte nur Daten zur akuten Phase und wurde aus der Gesamt- und der verzögerten Phase-Analyse ausgeschlossen.
In derselben klinischen Studie setzten 744 erwachsene Patienten die mehrzyklische Verlängerung für bis zu 3 weitere Chemotherapiezyklen fort Die Wirksamkeit der Aprepitant-Therapie blieb offenbar über alle Zyklen hinweg erhalten.
In einer zweiten multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, klinischen Parallelgruppenstudie wurde die Behandlung mit Aprepitant mit der Standardtherapie bei 848 erwachsenen Patienten (652 Frauen, 196 Männer) verglichen, die eine Chemotherapie mit einer beliebigen intravenösen Dosis von Oxaliplatin erhielten. , Carboplatin, Epirubicin , Idarubicin, Ifosfamid, Irinotecan, Daunorubicin, Doxorubicin; intravenöses Cyclophosphamid; oder intravenöses Cytarabin (> 1 g / m2). Mit Aprepitant behandelte Patienten erhielten eine Chemotherapie für verschiedene Krebsarten, darunter 52 % der Patienten mit Brustkrebs, 21 % mit verschiedenen Arten von Magen-Darm-Krebs einschließlich Darmkrebs, 13 % mit Lungenkrebs und 6 % mit verschiedenen Arten von gynäkologischem Krebs. Aperpitant in Kombination mit Ondansetron / Dexamethason (siehe Abschnitt 4.2) wurde mit der Standardtherapie [Placebo mit oralem Ondansetron 8 mg (zweimal am Tag 1 und alle 12 Stunden an den Tagen 2 und 3) plus Dexamethason 20 mg oral am Tag 1] verglichen.
Die Wirksamkeit basierte auf der Bewertung der folgenden primären und wichtigsten sekundären Endpunkte: Abwesenheit von Erbrechen im gesamten Zeitraum (0 bis 120 Stunden nach Chemotherapie), Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit der Behandlung von chemotherapieinduzierter Übelkeit und Erbrechen (CINV) mit aprepitant und vollständiges Ansprechen (definiert als Fehlen von Erbrechen und Rescue-Therapie) im Gesamtzeitraum (0 bis 120 Stunden nach Chemotherapie).Außerdem war das Fehlen signifikanter Übelkeit im Gesamtzeitraum (0 bis 120 Stunden nach Chemotherapie) als explorativer Endpunkt ausgewertet, sowohl in der akuten als auch in der verzögerten Phase als Post-hoc-Analyse.
Eine Zusammenfassung der wichtigsten Studienergebnisse ist in Tabelle 3 dargestellt.
Tisch 3
Prozentsatz der erwachsenen Patienten, die nach Behandlungsgruppe und Phase für Studie 2 – Zyklus 1 moderat emetogene Chemotherapie ansprachen
* Konfidenzintervalle wurden ohne Anpassungen für Geschlecht und Region berechnet, die mit logistischen Modellen in die Primäranalyse einbezogen wurden.
Der Nutzen der Kombinationstherapie mit Aprepitant in der gesamten Studienpopulation wurde hauptsächlich durch die Ergebnisse bestimmt, die bei Patienten mit schlechter Kontrolle mit Standardtherapie sowie bei Frauen beobachtet wurden, obwohl die Ergebnisse unabhängig von Alter, Tumortyp oder Geschlecht zahlenmäßig überlegen waren. Ein vollständiges Ansprechen auf Aprepitant und Standardtherapie wurde bei 209 von 324 (65 %) und 161 von 320 (50 %) Frauen und 83 von 101 (82 %) bzw. 68 von 87 (78 %) Männern erreicht.
Kinder und Jugendliche
In einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Studie mit 302 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren), die mit einer mäßig oder stark emetogener Chemotherapie behandelt wurden, wurde das Aprepitant-Schema mit einem Kontrollschema zur Vorbeugung von CINV verglichen. Die Wirksamkeit des Aprepitant-Schemas wurde in einem einzigen Zyklus (Zyklus 1) beurteilt.Die Patienten hatten die Möglichkeit, in nachfolgenden Zyklen (optionale Zyklen 2–6) offenes Aprepitant zu erhalten; in diesen optionalen Zyklen wurde die Wirksamkeit jedoch nicht untersucht.Das Aprepitant-Schema für Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren (n = 47) umfasste die orale Verabreichung von 125 mg EMEND-Kapseln an Tag 1 und die Verabreichung von 80 mg / Tag an den Tagen 2 und 3 in Kombination mit Ondansetron an Tag 1. Das Aprepitant-Schema für Kinder von 6 Monaten bis unter 12 Jahren (n = 105) bestand aus der Verabreichung von EMEND Pulver zur Herstellung einer Suspension oral 3,0 mg / kg (bis zu 125 mg) oral on Tag 1 und 2,0 mg/kg (bis 80 mg) oral an den Tagen 2 und 3 in Kombination mit Ondansetron an Tag 1. Die Therapiekontrolle bei Jugendlichen im Alter von 12-17 Jahren (n = 48) und Kindern im Alter von 6 Monaten bis unter 12 Jahre (n = 102) bestanden aus der Gabe von Placebo anstelle von Aprepitant an den Tagen 1, 2 und 3 in Kombination mit Ondansetron an Tag 1. EMEND oder Placebo und Ondansetron wurden 1 Stunde bzw. 30 Minuten vorher verabreicht zu Beginn der Chemotherapie. Die intravenöse Verabreichung von Dexamethason war im Rahmen der antiemetischen Therapie für pädiatrische Patienten beider Altersgruppen nach Ermessen des Arztes erlaubt. Bei pädiatrischen Patienten, die mit Aprepitant behandelt wurden, war eine Reduzierung der Dexamethason-Dosis (50 %) erforderlich. Bei pädiatrischen Patienten, die mit dem Kontrollregime behandelt wurden, waren keine Dosisreduktionen geplant. Von den pädiatrischen Patienten verwendeten 29 % des Aprepitant-Regimes und 28 % des Kontrollregimes Dexamethason als Bestandteil des Zyklus-1-Regimes.
Die antiemetische Aktivität von EMEND wurde über einen Zeitraum von 5 Tagen (120 Stunden) nach Beginn der Chemotherapie an Tag 1 untersucht. Der primäre Endpunkt war ein vollständiges Ansprechen während der verzögerten Phase (25-120 Stunden nach Beginn der Chemotherapie) in Zyklus 1 Eine Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse der Studie ist in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4
Anzahl (%) der pädiatrischen Patienten mit vollständigem Ansprechen und ohne Erbrechen nach Behandlungsgruppe und Phase – Zyklus 1 (Intent-to-treat-Population)
Die geschätzte Zeit bis zum ersten Erbrechen nach Beginn der Chemotherapie war bei Aprepitant länger (geschätzte mediane Zeit bis zum ersten Erbrechen 94,5 Stunden) als in der Kontrollgruppe (geschätzte mediane Zeit bis zum ersten Erbrechen 26,0 Stunden).
Eine „Wirksamkeitsanalyse in Subpopulationen in Zyklus 1 zeigte, dass unabhängig von Alterskategorie, Geschlecht, Verwendung von Dexamethason zur antiemetischen Prophylaxe und“ Emetogenität der Chemotherapie das Aprepitant-Schema eine bessere Kontrolle ermöglichte als das Kontrollschema für die Endpunkte des vollständigen Ansprechens.
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Aperpitant weist eine nichtlineare Pharmakokinetik auf, sowohl die Clearance als auch die absolute Bioverfügbarkeit nehmen mit steigender Dosis ab.
Absorption
Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Aprepitant beträgt 67 % für die 80-mg-Kapsel und 59 % für die 125-mg-Kapsel. Die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Aprepitant trat nach ungefähr 4 Stunden (tmax) auf. Die orale Gabe der Kapsel mit einem Standardfrühstück von ca. 800 kcal führte zu einer Erhöhung der AUC von Aprepitant um bis zu 40 %, die als klinisch nicht relevant angesehen wird.
Die Pharmakokinetik von Aprepitant ist über den gesamten klinischen Dosisbereich nicht linear. Bei gesunden jungen Erwachsenen ist der Anstieg der AUC0-? zwischen 80 mg und 125 mg in Einzeldosen, die an ernährte Personen verabreicht wurden, war sie 26% höher als die Dosisproportionalität.
Nach oraler Gabe einer 125-mg-Einzeldosis EMEND an Tag 1 und 80 mg einmal täglich an den Tagen 2 und 3 betrug die AUC0-24h (Mittelwert ± SD) 19,6 ± 2,5 µg • h/ml und 21,2 ± 6,3 µg • h/ml an den Tagen 1 bzw. 3. Cmax betrug 1,6 ± 0,36 µg/ml und 1,4 ± 0,22 µg/ml an den Tagen 1 bzw. 3.
Verteilung
Aperpitant ist stark proteingebunden, durchschnittlich 97 % Das geometrische Mittel des scheinbaren Steady-State-Verteilungsvolumens (Vdss) beträgt beim Menschen etwa 66 l.
Biotransformation
Aperpitant wird weitgehend metabolisiert.Bei gesunden jungen Erwachsenen sind innerhalb von 72 Stunden nach Verabreichung einer 100-mg-Dosis von [14C]-Fosaprepitant, einem Prodrug von Aprepitant, etwa 19% der im Plasma vorhandenen Radioaktivität auf Aprepitant zurückzuführen von Metaboliten im Plasma Zwölf Metaboliten von Aprepitant wurden im menschlichen Plasma identifiziert, nur schwacher Hinweis auf Aktivität in vitro mit humanen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass Aprepitant hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert wird, mit potenziellen geringfügigen Beiträgen von CYP1A2 und CYP2C19.
Beseitigung
Aperpitant wird nicht unverändert mit dem Urin ausgeschieden, die Metaboliten werden biliär mit dem Urin und den Faeces ausgeschieden. Nach einer intravenösen Einzeldosis von 100 mg [14C]-Fosaprepitant, einem Prodrug von Aprepitant, an gesunde Personen wurden 57 % der Radioaktivität im Urin und 45 % in den Fäkalien wiedergefunden.
Die Plasmaclearance von Aprepitant ist dosisabhängig, nimmt mit steigender Dosis ab und liegt innerhalb des therapeutischen Fensters im Bereich von etwa 60 bis 72 ml/min. Die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 9 bis 13 Stunden.
Pharmakokinetik in speziellen Populationen
Senioren: Nach oraler Gabe von 125 mg Einzeldosis Aprepitant an Tag 1 und 80 mg einmal täglich an den Tagen 2 bis 5 war die AUC0-24h von Aprepitant an Tag 1 um 21 % und an Tag 5 um 36 % bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) höher. im Vergleich zu jungen Erwachsenen.Cmax war an Tag 1 10 % und an Tag 5 24 % höher bei älteren Patienten als bei jungen Erwachsenen Diese Unterschiede werden nicht als klinisch signifikant erachtet.Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von EMEND erforderlich.
Sex: Nach oraler Gabe einer 125-mg-Einzeldosis Aprepitant war die Cmax von Aprepitant bei Frauen um 16 % höher als bei Männern. Die Halbwertszeit von Aprepitant ist bei Frauen um 25 % kürzer als bei Männern und sein tmax wird ungefähr zur gleichen Zeit erreicht. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht signifikant angesehen. Es ist keine Dosisanpassung von EMEND aufgrund des Geschlechts erforderlich.
Leberfunktionsstörung: Eine leichte Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Aprepitant. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Auf der Grundlage der derzeit verfügbaren Daten ist kein Rückschluss auf die Auswirkungen einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) auf die Pharmakokinetik von Aprepitant möglich. Es liegen keine klinischen oder pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C .) vor ). ).
Nierenfunktionsstörung: Eine Einzeldosis von 240 mg Aprepitant wurde Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung verringerte sich die AUC von Gesamt-Aprepitant (ungebunden und proteingebunden) um 21 % und die Cmax um 32 % im Vergleich zu gesunden Personen. Bei Patienten mit ESRD, die sich einer Hämodialyse unterziehen, verringerte sich die AUC0-&bgr; von Aprepitant insgesamt um 42 % und die Cmax um 32 %. Aufgrund der mäßigen Abnahme der Proteinbindung von Aprepitant bei Patienten mit Nierenerkrankungen war die AUC des ungebundenen pharmakologisch wirksamen Arzneimittels bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu gesunden Menschen nicht signifikant verändert Hämodialyse, die 4 oder 48 Stunden nach der Verabreichung durchgeführt wurde, hatte keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Aprepitant; weniger als 0,2 % der Dosis wurden im Dialysat wiedergefunden.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten mit ESRD, die sich einer Hämodialyse unterziehen, ist keine Dosisanpassung von EMEND erforderlich.
Kinder und Jugendliche: Im Rahmen eines 3-tägigen Behandlungszyklus führte die Verabreichung von Aprepitant-Kapseln (125/80/80 mg) an jugendliche Patienten (im Alter von 12-17 Jahren) zu einer AUC0-24 h von mehr als 17 µg • h/ml on Tag 1 mit Konzentrationen (Cmin) am Ende der Tage 2 und 3 über 0,4 µg/ml bei den meisten Patienten. Die mediane maximale Plasmakonzentration (Cmax) betrug an Tag 1 etwa 1,3 µg/ml und wurde nach etwa 4 Stunden erreicht. Im Rahmen einer 3-tägigen Kur führte die Verabreichung von Aprepitant-Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (3/2/2-mg/kg) bei Patienten im Alter von 6 Monaten bis unter 12 Jahren zu einer höheren AUC0-24 h bei 17 µg • h/ml an Tag 1 mit Konzentrationen (Cmin) am Ende der Tage 2 und 3 über 0,1 µg/ml bei den meisten Patienten. Die mediane maximale Plasmakonzentration (Cmax) betrug an Tag 1 etwa 1,2 µg/ml und wurde zwischen 5 und 7 Stunden erreicht.
Eine populationspharmakokinetische Analyse der Verabreichung von Aprepitant an pädiatrische Patienten (im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren) legt nahe, dass Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Aprepitant haben.
Zusammenhang zwischen Konzentration und Wirkung
Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Studien an gesunden jungen Männern mit hochspezifischen Tracern für NK1-Rezeptoren haben gezeigt, dass Aprepitant in das Gehirn eindringt und die NK1-Rezeptoren dosis- und konzentrationsabhängig im Plasma besetzt die 3-tägige Therapie mit EMEND bei Erwachsenen führt zu einer Belegung der NK1-Rezeptoren im Gehirn von mehr als 95 %.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial, zur Reproduktionstoxizität und zur Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine Gefahren für den Menschen erkennen die therapeutische Exposition beim Menschen in einer Dosis von 125 mg / 80 mg. Obwohl in Reproduktionsstudien keine negativen Auswirkungen auf die Exposition des Menschen beobachtet wurden, reicht die Exposition von Tieren insbesondere nicht aus, um eine angemessene Risikobewertung für den Menschen vorzunehmen.
In einer juvenilen Toxizitätsstudie an Ratten, die vom 10. postnatalen Tag bis zum 63. Tag behandelt wurden, induzierte Aprepitant bei weiblichen Tieren eine "frühe Vaginalöffnung ab 250 mg / kg 2-mal täglich und eine verzögerte Vorhauttrennung bei weiblichen Tieren. männliches Geschlecht ab 10 mg / kg 2-mal täglich Es gab kein Spielraum für klinisch relevante Exposition Es gab keine Hinweise auf behandlungsbedingte Auswirkungen auf die Paarung, die Fertilität oder das embryofetale Überleben sowie auf pathologische Veränderungen der Fortpflanzungsorgane. In einer juvenilen Toxizitätsstudie an Hunden, die vom 14. bis zum 42. postnatalen Tag behandelt wurden, wurde bei Männern eine Verringerung des Hodengewichts und der Leydig-Zellgröße bei einer Dosis von 6 mg / kg / Tag und Gewichtszunahme der Gebärmutter, Hypertrophie der Gebärmutter beobachtet und Zervix und Ödeme des Vaginalgewebes wurden bei weiblichen Proben ab 4 mg/kg/Tag beobachtet. Es gab keine "Marge für" klinisch relevante Expositionen von Aprepitant. Bei einer Kurzzeitbehandlung gemäß dem empfohlenen Dosierungsschema wird davon ausgegangen, dass diese Daten von klinischer Relevanz sind.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Kapselinhalt
Saccharose
Mikrokristalline Cellulose (E 460)
Hydroxypropylcellulose (E 463)
Natriumlaurylsulfat
Kapselhülle (125 mg)
Gelee
Titandioxid (E 171)
Rotes Eisenoxid (E 172)
Eisenoxid gelb (E 172)
Kapselhülle (80 mg)
Gelee
Titandioxid (E 171)
Druckertinte
Schellack
Kaliumhydroxid
Eisenoxid schwarz (E 172)
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer
4 Jahre.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
In der Originalverpackung aufbewahren, um das Arzneimittel vor Feuchtigkeit zu schützen.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Es stehen verschiedene Verpackungsarten mit unterschiedlichen Rezepturen zur Verfügung.
Aluminium-Blisterpackung mit einer 80-mg-Kapsel.
Aluminiumblister mit zwei 80 mg Kapseln.
5 Aluminium-Blisterpackungen mit jeweils einer 80-mg-Kapsel.
Aluminium-Blisterpackung mit einer 125-mg-Kapsel.
5 Aluminium-Blisterpackungen mit je einer 125-mg-Kapsel.
Aluminium-Blisterpackung mit einer 125-mg-Kapsel und zwei 80-mg-Kapseln.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Keine besonderen Hinweise zur Entsorgung.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 01.03.262/001
EU / 01.03.262/002
EU / 01.03.262/003
EU / 01.03.262/004
EU / 01.03.262/005
EU / 01.03.262/006
036167043
036167068
036167017
036167029
036167056
036167031
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 11. November 2003
Datum der letzten Verlängerung: 22. September 2008
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
23. März 2016
