Wirkstoffe: Paclitaxel
Abraxane 5 mg / ml Pulver zur Herstellung einer Infusionssuspension
Warum wird Abraxane verwendet? Wofür ist das?
Was ist Abraxane?
Abraxane enthält Paclitaxel, das an Albumin, ein menschliches Protein, als Wirkstoff in winzigen Partikeln, den sogenannten Nanopartikeln, gebunden ist.Paclitaxel gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Taxane bezeichnet werden und in der Krebstherapie eingesetzt werden.
- Paclitaxel ist der Teil des Arzneimittels, der den Tumor beeinflusst. Es wirkt, indem es die Teilung der Tumorzellen stoppt, die dann absterben.
- Albumin ist der Teil des Arzneimittels, der dazu beiträgt, dass Paclitaxel sich im Blut auflöst und durch die Blutgefäßwände zum Tumor gelangt.Das bedeutet, dass keine anderen Chemikalien benötigt werden, die lebensbedrohliche Nebenwirkungen verursachen können. Einige Nebenwirkungen sind viel weniger. gemeinsam mit Abraxane.
Wofür ist Abraxane?
Abraxane wird zur Behandlung der folgenden Krebsarten angewendet:
Brustkrebs
- Brustkrebs, der sich auf andere Körperteile ausgebreitet hat (dies wird als "metastasierender" Brustkrebs bezeichnet).
- Abraxane wird bei metastasiertem Brustkrebs angewendet, wenn mindestens eine „andere Therapie versucht wurde, aber nicht gewirkt hat und wenn die Patientin nicht für Behandlungen geeignet ist, die eine Gruppe von Arzneimitteln enthalten, die als „Anthrazykline“ bezeichnet werden.
- Patienten mit metastasierendem Brustkrebs, die Abraxane erhielten, zeigten in Fällen, in denen eine andere Therapie erfolglos war, eher eine Verringerung der Tumorgröße und lebten länger als Menschen, die eine alternative Therapie einnahmen.
Krebs der Bauchspeicheldrüse
- Abraxane wird zusammen mit einem Arzneimittel namens Gemcitabin zur Behandlung von metastasierendem Bauchspeicheldrüsenkrebs angewendet. Personen mit metastasierendem Bauchspeicheldrüsenkrebs (Pankreaskarzinom, das sich auf andere Körperteile ausgebreitet hat), die in einer klinischen Studie mit Abraxane und Gemcitabin behandelt wurden, lebten länger als Personen, die Gemcitabin allein erhielten.
Lungenkrebs
- Abraxane wird zusammen mit einem Arzneimittel namens Carboplatin zur Behandlung des häufigsten Lungenkrebses, der als „nicht-kleinzelliger Lungenkrebs“ bezeichnet wird, angewendet.
- Abraxane wird bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs angewendet, wenn eine Operation oder Strahlentherapie zur Behandlung der Krankheit nicht geeignet ist.
Kontraindikationen Wenn Abraxane nicht angewendet werden sollte
Verwenden Sie kein Abraxane
- wenn Sie allergisch gegen Paclitaxel oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind;
- wenn Sie stillen;
- wenn Sie eine niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen haben (weiße Blutkörperchen, anfängliche Neutrophilenzahl < 1.500 Zellen / mm3 - Informationen hierzu erhalten Sie von Ihrem Arzt).
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Abraxane beachten?
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie Abraxane® anwenden
- wenn die Nierenfunktion eingeschränkt ist;
- wenn Sie schwere Leberprobleme haben;
- wenn Sie Herzprobleme haben.
Wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie während der Einnahme von Abraxane an einer dieser Erkrankungen leiden; Ihr Arzt wird möglicherweise entscheiden, die Behandlung abzubrechen oder die Dosis zu reduzieren:
- wenn Sie abnormale blaue Flecken, Blutungen oder Anzeichen einer Infektion wie Halsschmerzen oder Fieber haben;
- wenn Sie Taubheit, Kribbeln, Stechen, Berührungsempfindlichkeit oder Muskelschwäche verspüren;
- wenn Sie Atemprobleme wie Kurzatmigkeit oder trockenen Husten haben.
Kinder und Jugendliche
Dieses Arzneimittel wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht, da Brustkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs und Lungenkrebs in diesen Altersgruppen nicht auftreten.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Abraxane verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige oder pflanzliche Arzneimittel handelt. Dies liegt daran, dass Abraxane die Wirkung einiger anderer Arzneimittel beeinflussen kann und einige andere Arzneimittel die Wirkung von Abraxan beeinflussen können
Seien Sie vorsichtig und konsultieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Abraxane zusammen mit einem der folgenden Arzneimittel einnehmen:
- Arzneimittel zur Behandlung von Infektionen (z. B. Antibiotika wie Erythromycin, Rifampicin usw.; fragen Sie Ihren Arzt, das medizinische Fachpersonal oder Apotheker, wenn Sie sich nicht sicher sind, ob das von Ihnen eingenommene Arzneimittel ein Antibiotikum ist), einschließlich Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen (z. B. Ketoconazol). )
- Arzneimittel zur Stabilisierung der Stimmung, manchmal auch Antidepressiva genannt (z. B. Fluoxetin)
- Arzneimittel zur Behandlung von Krampfanfällen (Epilepsie) (z. B. Carbamazepin, Phenytoin)
- Arzneimittel zur Senkung der Blutfettwerte (z. B. Gemfibrozil)
- Arzneimittel gegen Sodbrennen oder Magengeschwüre (z. B. Cimetidin)
- Arzneimittel zur Behandlung von HIV und AIDS (z. B. Ritonavir, Saquinavir, Indinavir, Nelfinavir, Efavirenz, Nevirapin)
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft, Stillzeit und Fruchtbarkeit
Paclitaxel kann schwerwiegende angeborene (Geburts-)Anomalien verursachen und sollte daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Abraxane und noch 1 Monat nach Beendigung der Therapie wirksame Verhütungsmethoden anwenden.
Stillen Sie während der Behandlung mit Abraxane nicht, da nicht bekannt ist, ob der Wirkstoff Paclitaxel in die Muttermilch übergeht.
Männlichen Patienten wird empfohlen, während der Therapie und für sechs Monate nach Beendigung der Therapie keine Kinder zu zeugen und sich vor der Behandlung nach der Samenlagerung zu erkundigen, da die Abraxane-Therapie möglicherweise zu einer dauerhaften Unfruchtbarkeit führen kann.
Fragen Sie Ihren Arzt um Rat, bevor Sie dieses Arzneimittel einnehmen.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Einige Personen können sich nach der Anwendung von Abraxane müde oder schwindelig fühlen. Fahren Sie in diesem Fall keine Fahrzeuge und benutzen Sie keine Werkzeuge oder Maschinen.
Wenn im Rahmen Ihrer Therapie andere Arzneimittel verschrieben werden, fragen Sie Ihren Arzt über die Möglichkeit zum Führen eines Fahrzeugs und zum Bedienen von Maschinen.
Abraxane enthält Natrium
Jeder ml Abraxane enthält ungefähr 4,2 mg Natrium. Wenn Sie eine natriumarme Diät einhalten, sollten Sie dies berücksichtigen.
Dosierung und Art der Anwendung Wie ist Abraxane anzuwenden: Dosierung
Abraxane wird von einem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal durch intravenöse Perfusion in eine Vene verabreicht. Die verabreichte Menge hängt von der Körperoberfläche und den Ergebnissen der Blutuntersuchungen ab. Die übliche Dosis bei Brustkrebs beträgt 260 mg / m2 Körperoberfläche über 30 Minuten Die übliche Dosis bei fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs beträgt 125 mg / m2 Körperoberfläche über einen Zeitraum von 30 Minuten 30 Minuten. Die übliche Dosis bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs beträgt 100 mg / m2 Körperoberfläche, verabreicht über 30 Minuten.
Wie oft wird Abraxane verabreicht?
Zur Behandlung von metastasierendem Brustkrebs wird Abraxane normalerweise alle drei Wochen (am ersten Tag eines 21-tägigen Zyklus) verabreicht.
Zur Behandlung von fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs wird Abraxane an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus verabreicht, Gemcitabin kurz nach Abraxane.
Zur Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs wird Abraxane einmal wöchentlich (d. h. an den Tagen 1, 8 und 15 eines 21-tägigen Zyklus) mit Carboplatin einmal alle drei Wochen (d. Tageszyklus), unmittelbar nach der Verabreichung der Abraxane-Dosis.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Abraxane
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Sehr häufige Nebenwirkungen können mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen:
- Haarausfall (die meisten Fälle von Haarausfall traten weniger als einen Monat nach Beginn der Behandlung mit Abraxane auf. Wenn es auftritt, ist der Haarausfall bei den meisten Patienten ausgeprägt (über 50%) )
- Ausschlag
- Abnormale Abnahme der Anzahl bestimmter Arten weißer Blutkörperchen (Neutrophile, Lymphozyten oder Leukozyten) im Blut
- Mangel an Erythrozyten (rote Blutkörperchen)
- Verringerung der Anzahl der Blutplättchen im Blut
- Auswirkungen auf periphere Nerven (Schmerzen, Taubheitsgefühl, Kribbeln oder Sensibilitätsverlust)
- Schmerzen in einem oder mehreren Gelenken
- Muskelschmerzen
- Übelkeit, Durchfall, Verstopfung, Mundreizung, Appetitlosigkeit
- Er würgte
- Schwäche und Müdigkeit, Fieber
- Dehydration, Geschmacksveränderungen, Gewichtsverlust
- Niedriger Kaliumspiegel im Blut
- Depressionen, Schlafstörungen
- Kopfschmerzen
- Schüttelfrost
- Schwierigkeiten beim Atmen
- Schwindel
- Schwellung der Schleimhäute und Weichteile
- Erhöhung der Leberfunktionswerte
- Schmerzen in den Extremitäten
- Husten
- Bauchschmerzen
- Nasenbluten
Häufige Nebenwirkungen können bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen:
- Juckreiz, trockene Haut, Nagelveränderungen
- Infektion, Fieber mit Verringerung der Anzahl einer bestimmten Art von weißen Blutkörperchen (Neutrophilen) im Blut, Hitzewallungen, Mundsoor, schwere Blutinfektion, die durch eine Verringerung der weißen Blutkörperchen verursacht werden kann
- Verringerung der Anzahl aller Arten von Blutkörperchen
- Brustschmerzen oder Halsschmerzen
- Verdauungsstörungen, Bauchprobleme
- Verstopfte Nase
- Rückenschmerzen, Knochenschmerzen
- Reduzierte Muskelkoordination oder Schwierigkeiten beim Lesen, vermehrtes oder vermindertes Reißen, Verlust von Wimpern
- Veränderungen der Herzfrequenz oder des Rhythmus, Herzinsuffizienz
- Senkung oder Erhöhung des Blutdrucks
- Rötung oder Schwellung an der Nadeleinstichstelle
- Angst
- Infektion in der Lunge
- Harnwegsinfekt
- Darmverschluss, Dickdarmentzündung, Gallengangsentzündung
- Akute Niereninsuffizienz
- Erhöhtes Bilirubin im Blut
- Husten mit Blut
- Mundtrockenheit, Schluckbeschwerden
- Muskelschwäche
- Verschwommene Sicht
Gelegentliche Nebenwirkungen können bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen:
- Gewichtszunahme, Laktatdehydrogenase (ein Enzym) im Blut erhöht, Nierenfunktion vermindert, Blutzucker erhöht, Phosphor im Blut erhöht
- Verminderte oder fehlende Reflexe, unwillkürliche Bewegungen, Neuralgie, Ohnmacht, Schwindel beim Aufstehen, Zittern, Gesichtsnervenlähmung
- Augenreizung, Augenschmerzen, Augenrötung, Augenjucken, Doppelbilder, verminderte Sehschärfe oder Sicht auf Blitzlichter, verschwommenes Sehen durch Schwellung der Netzhaut (zystoides Makulaödem)
- Ohrenschmerzen, Klingeln in den Ohren
- Husten mit Schleim, Kurzatmigkeit beim Gehen oder Treppensteigen, laufende oder trockene Nase, verminderte Atemgeräusche, Wasser in der Lunge, Heiserkeit, Blutgerinnsel in der Lunge, trockener Rachen
- Blähungen (Darmgas), Magenkrämpfe, Zahnfleischschmerzen, rektale Blutungen
- Schmerzen beim Wasserlassen, häufiges Wasserlassen, Blut im Urin, Harninkontinenz
- Nagelschmerzen, schmerzhafte Nagelempfindlichkeit, Nagelverlust, Nesselsucht, Hautschmerzen, lichtempfindliche Reaktion, Pigmentstörung, vermehrtes Schwitzen, Nachtschweiß, weiße Flecken auf der Haut, Hautläsionen, Gesichtsschwellungen
- Verminderter Phosphor im Blut, Flüssigkeitsretention, niedriges Albumin im Blut, erhöhter Durst, verringertes Kalzium im Blut, verringerter Blutzucker, verringertes Natrium im Blut
- Schmerzen und Verstopfung der Nase, Hautinfektionen, Katheterinfektion
- Prellung
- Schmerzen, wo der Tumor lokalisiert ist, Tumornekrose
- Verminderter Blutdruck im Stehen, kalte Extremitäten (Hände und Füße)
- Schwierigkeiten beim Gehen, Schwellungen
- Allergische Reaktion
- Verminderte Leberfunktion, vergrößerte Leber
- Brustschmerzen ? Unruhe
- Kleine Blutung in der Haut durch Blutgerinnsel?
- Eine Krankheit, die zur Zerstörung roter Blutkörperchen und akutem Nierenversagen führt
Seltene Nebenwirkungen können bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen:
- Hautreaktion auf einen anderen Wirkstoff oder Lungenentzündung nach Bestrahlung
- Bildung von Blutgerinnseln
- Sehr langsamer Puls, Herzinfarkt
- Austritt des Arzneimittels aus der Vene
- Eine Störung des elektrischen Reizleitungssystems des Herzens (atrioventrikulärer Block)
Sehr seltene Nebenwirkungen können bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen:
Schwere Entzündung / Ausschlag der Haut und der Schleimhäute (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse) Meldung von Nebenwirkungen Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal. Melden Sie Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht nach dem auf der Packung und der Durchstechflasche nach Verwendbarkeit angegebenen Verfallsdatum verwenden.Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
Geschlossene Durchstechflaschen: Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nach der ersten Rekonstitution sollte die Suspension sofort verwendet werden. Wenn die Suspension nicht sofort verwendet wird, kann die Suspension bis zu 8 Stunden im Kühlschrank (2 ° C - 8 ° C) in der Durchstechflasche im Umkarton aufbewahrt werden, der das Arzneimittel vor Licht schützt.
Die rekonstituierte Suspension in intravenöser Perfusion kann bis zu 8 Stunden bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C gelagert werden.
Ihr Arzt oder Apotheker ist für die ordnungsgemäße Entsorgung von nicht verwendetem Abraxane verantwortlich.
Was Abraxane enthält
Der Wirkstoff ist Paclitaxel.
Jede Durchstechflasche enthält 100 mg oder 250 mg Paclitaxel, gebunden an Albumin, formuliert in Nanopartikeln
Nach der Rekonstitution enthält jeder ml Suspension 5 mg Paclitaxel, gebunden an Albumin, formuliert in Nanopartikeln.
Die andere Komponente ist Humanalbumin (enthält Natrium, Natriumcaprylat und N-Acetyl-DL-Tryptophanat).
Wie Abraxane aussieht und Inhalt der Packung
Abraxane ist ein weißes bis gelbes Pulver zur Herstellung einer Infusionssuspension. Abraxane ist in Glasfläschchen mit 100 mg oder 250 mg Albumin-gebundenem Paclitaxel in Nanopartikelform erhältlich.
Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
ABRAXANE 5 MG / ML PULVER ZUR SUSPENSION ZUR INFUSION
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Durchstechflasche enthält 100 mg an Albumin gebundenes Paclitaxel in Form von Nanopartikeln.
Jede Durchstechflasche enthält 250 mg Paclitaxel, gebunden an Albumin, formuliert in Nanopartikeln.
Nach der Rekonstitution enthält jeder ml Suspension 5 mg Paclitaxel, gebunden an Albumin, formuliert in Nanopartikeln.
Hilfsstoffe mit bekannter Wirkung
Jeder ml Konzentrat enthält 0,183 mmol Natrium, entsprechend 4,2 mg Natrium.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Pulver zur Herstellung einer Infusionssuspension.
Die rekonstituierte Suspension hat einen pH-Wert von 6-7,5 und einen Osmolalitätswert von 300-360 mOsm/kg.
Das Pulver hat eine weiße bis gelbe Farbe.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Die Abraxane-Monotherapie ist angezeigt zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs bei erwachsenen Patientinnen, bei denen die Erstlinientherapie der metastasierten Erkrankung versagt hat und für die eine Anthrazyklin-haltige Standardtherapie nicht angezeigt ist (siehe Abschnitt 4.4).
Abraxane in Kombination mit Gemcitabin ist angezeigt zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse.
Abraxane in Kombination mit Carboplatin ist angezeigt zur Erstlinienbehandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs bei erwachsenen Patienten, die keine Kandidaten für eine potenziell kurative Operation und/oder Strahlentherapie sind.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Abraxane sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten Onkologen auf Stationen verabreicht werden, die auf die Verabreichung von Zytostatika spezialisiert sind. Es sollte nicht durch andere Paclitaxel-Formulierungen ersetzt werden.
Dosierung
Brustkrebs
Die empfohlene Dosis von Abraxane beträgt 260 mg / m2 und wird alle 3 Wochen über 30 Minuten intravenös verabreicht.
Dosisanpassung während der Brustkrebsbehandlung
Bei Patienten mit schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl 3 für eine Woche oder länger) oder schwerer sensorischer Neuropathie während der Abraxane-Therapie sollte die Dosis in den nachfolgenden Behandlungszyklen auf 220 mg/m2 reduziert werden. Wenn eine schwere Neutropenie oder sensorische Neuropathie erneut auftritt, sollte die Dosis weiter auf 180 mg / m2 reduziert werden. Abraxane sollte nicht verabreicht werden, bis die Neutrophilenzahl wieder über 1.500 Zellen / mm3 liegt. Bei sensorischer Neuropathie Grad 3 die Behandlung bis zur Rückkehr zu Grad 1 oder 2 aussetzen und dann die Dosis für alle nachfolgenden Zyklen reduzieren.
Pankreas-Adenokarzinom
Die empfohlene Dosis von Abraxane in Kombination mit Gemcitabin beträgt 125 mg / m2, intravenös über 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-tägigen Zyklus zu verabreichen Die empfohlene gleichzeitige Dosis von Gemcitabin beträgt 1.000 mg / m2, um intravenös über 30 Minuten unmittelbar nach Abschluss der Abraxane-Gabe an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-tägigen Zyklus verabreicht.
Dosisanpassung während der Behandlung des Pankreasadenokarzinoms
Tabelle 1: Dosisreduktionen bei Patienten mit Pankreasadenokarzinom
Tabelle 2: Dosisanpassungen bei Neutropenie und/oder Thrombozytopenie zu Beginn eines Zyklus oder während eines Zyklus bei Patienten mit Pankreas-Adenokarzinom
Abkürzungen: ANC = absolute Neutrophilenzahl (ANC = Absolute Neutrophilenzahl); WBC = Leukozyten (WBC = weißes Blutkörperchen)
Tabelle 3: Dosisanpassungen für andere unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas
a Siehe Tabelle 1 für Dosisreduktionen
Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs:
Die empfohlene Dosis von Abraxane beträgt 100 mg / m2, verabreicht durch intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 21-tägigen Zyklus.Die empfohlene Carboplatin-Dosis beträgt AUC = 6 mg · min / ml, zu be nur an Tag 1 eines jeden 21-tägigen Zyklus verabreicht, sobald Abraxane beendet ist.
Dosisanpassung während der Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs:
Abraxane sollte am ersten Tag des Zyklus nicht verabreicht werden, bis die absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500 Zellen / mm3 und die Thrombozytenzahl ≥ 100.000 Zellen / mm3 beträgt. Für jede weitere wöchentliche Dosis von Abraxane müssen die Patienten einen ANC ≥ 500 Zellen / mm3 und eine Thrombozytenzahl > 50.000 Zellen / mm3 haben; andernfalls muss die Dosis ausgesetzt werden, bis diese Werte wiederhergestellt sind. Wenn die Werte auf diese Werte zurückkehren, nehmen Sie die Dosierung in der folgenden Woche gemäß den in Tabelle 4 aufgeführten Kriterien wieder auf. Reduzieren Sie die nächste Dosis nur, wenn die Kriterien in Tabelle 4 erfüllt sind.
Tabelle 4: Dosisreduktionen für hämatologische Toxizitäten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs
1 Reduzieren Sie an Tag 1 des 21-Tage-Zyklus gleichzeitig die Dosis von Abraxane und Carboplatin. Reduzieren Sie an den Tagen 8 oder 15 des 21-Tage-Zyklus die Dosis von Abraxane; reduzieren Sie die Carboplatin-Dosis im nächsten Zyklus.
2 Bis zu 7 Tage nach der geplanten Dosis von Tag 1 des nächsten Zyklus
Bei Hauttoxizität Grad 2 oder 3, Diarrhö Grad 3 oder Mukositis Grad 3 die Behandlung unterbrechen, bis sich die Toxizität auf ≤ Grad 1 verbessert, dann die Behandlung gemäß den Richtlinien in Tabelle 5 wieder aufnehmen bis ≤ Grad 1. Die Behandlung kann in den folgenden Zyklen mit der nächst niedrigeren Dosis gemäß den Richtlinien in Tabelle 5 wieder aufgenommen werden. nehmen Sie dann die Behandlung wie in Tabelle 5 angegeben wieder auf.
Tabelle 5: Dosisreduktionen für nicht-hämatologische Toxizitäten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs
1 Reduzieren Sie an Tag 1 des 21-Tage-Zyklus gleichzeitig die Dosis von Abraxane und Carboplatin. Reduzieren Sie an den Tagen 8 oder 15 des 21-Tage-Zyklus die Dosis von Abraxane; reduzieren Sie die Carboplatin-Dosis im nächsten Zyklus.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Patienten mit Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1 bis ≤ 1,5 x ULN und Aspartataminotransferase [AST] ≤ 10 x ULN) ist unabhängig von der Indikation keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs und bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5 bis ≤ 5 x ULN und AST ≤ 10 x ULN) wird eine Dosisreduktion um 20 % empfohlen. Die reduzierte Dosis kann auf die für Patienten mit normaler Leberfunktion vorgesehene Dosis erhöht werden, wenn der Patient die Behandlung über mindestens zwei Zyklen verträgt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Für Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine ausreichenden Daten vor, um Dosierungsempfehlungen zu ermöglichen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Für Patienten mit Gesamtbilirubin > 5 x ULN oder AST > 10 x ULN liegen keine ausreichenden Daten vor, um Dosierungsempfehlungen unabhängig von der Indikation zu ermöglichen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 bis geschätzte Kreatinin-Clearance
Ältere Patienten
Für Patienten ab 65 Jahren werden keine weiteren Dosisreduktionen über die für alle Patienten hinaus empfohlen.
Von den 229 Patientinnen, die in einer randomisierten Studie mit Abraxane als Monotherapie gegen Brustkrebs behandelt wurden, waren 13 % mindestens 65 Jahre alt, und bei Patientinnen 65 Jahre waren periphere Ödeme aufgetreten.
Von den 421 Patienten mit Pankreaskarzinom, die in einer randomisierten Studie mit Abraxane in Kombination mit Gemcitabin behandelt wurden, waren 41 % 65 Jahre oder älter und 10 % 75 Jahre oder älter. Bei Patienten ab 75 Jahren, die mit Abraxane und Gemcitabin behandelt wurden, traten häufiger schwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen auf, die zum Abbruch der Behandlung führten (siehe Abschnitt 4.4).Patienten mit Pankreaskarzinom ab 75 Jahren sollten sorgfältig untersucht werden bevor Sie eine Behandlung in Betracht ziehen (siehe Abschnitt 4.4).
Von den 514 Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, die in der randomisierten Studie mit Abraxane in Kombination mit Carboplatin behandelt wurden, waren 31 % 65 Jahre oder älter und 3,5 % 75 Jahre oder älter. Myelosuppression, periphere Neuropathie und Arthralgie traten bei Patienten ab 65 Jahren häufiger auf als bei Patienten unter 65 Jahren. Die Erfahrungen mit der Anwendung von Abraxane/Carboplatin bei Patienten ab 75 Jahren sind begrenzt.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Modellierungen unter Verwendung von Daten von 125 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren weisen darauf hin, dass Patienten ≥ 65 Jahre anfälliger für die Entwicklung einer Neutropenie während des ersten Behandlungszyklus sein können.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Abraxane bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 17 Jahren ist nicht erwiesen Es gibt keine Indikation für eine spezifische Anwendung von Abraxane bei Kindern und Jugendlichen im Anwendungsgebiet metastasierendem Brustkrebs, Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse oder nicht-kleinzelliger Lunge Krebs.
Art der Verabreichung
Verabreichen Sie die rekonstituierte Suspension von Abraxane intravenös mit einem Infusionsset mit einem 15-Mikron-Filter. Nach der Verabreichung wird empfohlen, die Infusionsleitung mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung zu spülen, um die Verabreichung der vollen Dosis sicherzustellen.
Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Stillen (siehe Abschnitt 4.6).
Patienten mit einem anfänglichen Neutrophilenzahlwert 3.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Abraxane ist eine an Albumin-Nanopartikel gebundene Paclitaxel-Formulierung, die wesentlich andere pharmakologische Eigenschaften aufweisen kann als andere Paclitaxel-Formulierungen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2) und andere Paclitaxel-Formulierungen nicht ersetzen sollten.
Überempfindlichkeit
In seltenen Fällen wurde über schwere Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, einschließlich sehr seltener Ereignisse mit tödlichen anaphylaktischen Reaktionen. Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, muss das Arzneimittel sofort abgesetzt, eine symptomatische Therapie eingeleitet und der Patient nicht mehr mit Paclitaxel behandelt werden.
Hämatologie
Eine Knochenmarksuppression (hauptsächlich Neutropenie) ist nach der Abraxane-Therapie häufig. Neutropenie ist dosisabhängig und ist eine Form der dosislimitierenden Toxizität. Während der Behandlung mit Abraxane sollten häufige Blutbildkontrollen durchgeführt werden. Der Patient sollte nicht erneut mit Abraxane behandelt werden, bis die Neutrophilenkonzentrationen auf > 1.500 Zellen/mm3 und die Thrombozytenwerte auf > 100.000 Zellen/mm3 zurückgegangen sind (siehe Abschnitt 4.2).
Neuropathie
Eine sensorische Neuropathie tritt häufig nach einer Abraxane-Therapie auf, obwohl die Entwicklung schwerer Symptome seltener ist. Eine sensorische Neuropathie Grad 1 oder 2 erfordert im Allgemeinen keine Dosisreduktion. Wenn Abraxane allein angewendet wird und sich eine sensorische Neuropathie vom Grad 3 entwickelt, sollte die Therapie ausgesetzt werden, bis der Zustand auf Grad 1 oder 2 zurückkehrt, und es wird empfohlen, die Dosis danach für alle nachfolgenden Behandlungszyklen von Abraxane zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2). Bei gleichzeitiger Anwendung von Abraxane und Gemcitabin, wenn eine periphere Neuropathie vom Grad 3 oder höher auftritt, Abraxane absetzen und die Gemcitabin-Behandlung mit derselben Dosis fortsetzen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Abraxane und Carboplatin sollte bei Vorliegen einer peripheren Neuropathie vom Grad 3 oder höher die Behandlung bis zur Besserung auf Grad 0 oder 1 ausgesetzt und danach die Dosis von Abraxane und Carboplatin für alle nachfolgenden Zyklen reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).
Sepsis
Bei Patienten mit oder ohne Neutropenie, die mit Abraxane in Kombination mit Gemcitabin behandelt wurden, wurde eine Sepsis mit einer Inzidenz von 5 % beobachtet. Komplikationen aufgrund eines vorbestehenden Pankreaskarzinoms, insbesondere Gallenwegsobstruktion oder das Vorhandensein von Gallengangstents, wurden als wichtige beteiligte Faktoren identifiziert ein Patient Fieber hat (unabhängig von der Neutrophilenzahl), eine Behandlung mit Breitbandantibiotika einleiten Bei febriler Neutropenie Abraxane und Gemcitabin absetzen, bis das Fieber nachlässt und ein ANC ≥ 1.500 Zellen/mm3 erreicht ist, dann die Behandlung mit reduzierter Dosis wieder aufnehmen (siehe Abschnitt 4.2).
Lungenentzündung
Eine Pneumonie trat bei 1 % der Patienten auf, wenn Abraxane allein angewendet wurde, und bei 4 % der Patienten, wenn Abraxane in Kombination mit Gemcitabin angewendet wurde. Überwachen Sie alle Patienten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Lungenentzündung. Nach Ausschluss einer „infektiösen Ätiologie und Diagnose einer Lungenentzündung“ etabliert, die Behandlung mit Abraxane und Gemcitabin dauerhaft abbrechen und unverzüglich eine geeignete Therapie und unterstützende Maßnahmen einleiten (siehe Abschnitt 4.2).
Leberinsuffizienz
Da die Toxizität von Paclitaxel bei Leberinsuffizienz erhöht sein kann, ist bei der Verabreichung von Abraxane an Patienten mit Leberinsuffizienz Vorsicht geboten. Patienten mit Leberinsuffizienz können ein erhöhtes Toxizitätsrisiko aufweisen, insbesondere nach Myelosuppression; diese Patienten müssen sorgfältig überwacht werden, da sie Formen einer schweren Myelosuppression entwickeln können.
Abraxane wird bei Patienten mit Gesamtbilirubin > 5 x ULN oder AST > 10 x ULN nicht empfohlen. Darüber hinaus wird Abraxane bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN und AST ≤ 10 x ULN) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Kardiotoxizität
In seltenen Fällen wurden bei Patienten, die mit Abraxane behandelt wurden, kongestive Herzinsuffizienz und linksventrikuläre Dysfunktion beobachtet. Die meisten Probanden waren zuvor kardiotoxischen Medikamenten wie Anthrazyklinen ausgesetzt oder hatten eine frühere Herzerkrankung. Daher müssen Patienten, die mit Abraxane behandelt werden, sorgfältig auf das Einsetzen kardialer Ereignisse überwacht werden.
ZNS-Metastasen
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Abraxane bei Patienten mit Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) ist nicht erwiesen.ZNS-Metastasen werden im Allgemeinen durch eine systemische Chemotherapie nicht gut kontrolliert.
Magen-Darm-Symptome
Bei Übelkeit, Erbrechen und Durchfall nach der Anwendung von Abraxane können die Patienten mit den üblichen Antiemetika und Verstopfungsmitteln behandelt werden.
Patienten ab 75 Jahren
Für Patienten ab 75 Jahren hat sich für die Behandlung mit Abraxane in Kombination mit Gemcitabin im Vergleich zu Gemcitabin allein kein Nutzen gezeigt. Bei sehr älteren Patienten (≥ 75 Jahre), die mit Abraxane und Gemcitabin behandelt wurden, kam es häufiger zu schwerwiegenden Nebenwirkungen und Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten, einschließlich hämatologischer Toxizität, peripherer Neuropathie, vermindertem Appetit und Dehydratation. Bei Patienten mit Pankreas-Adenokarzinom 75 Jahre im Alter und älter die Verträglichkeit von Abraxane in Kombination mit Gemcitabin sorgfältig beurteilen, insbesondere unter Berücksichtigung des Leistungsstatus, der Begleiterkrankungen und des erhöhten Infektionsrisikos (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Sonstiges
Obwohl die verfügbaren Daten begrenzt sind, wurde bei Patienten mit Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse, die vor Beginn der Behandlung mit Abraxane und Gemcitabin normale CA 19-9-Spiegel aufwiesen, kein eindeutiger Nutzen hinsichtlich der Verlängerung des Gesamtüberlebens gezeigt (siehe Abschnitt 5.1).
Erlotinib darf nicht in Kombination mit Abraxane plus Gemcitabin angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).
Hilfsstoffe
In rekonstituierter Form enthält jeder ml Abraxane-Konzentrat 0,183 mmol Natrium, entsprechend 4,2 mg Natrium. Patienten mit einer natriumarmen Diät sollten dies berücksichtigen.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Der Metabolismus von Paclitaxel wird teilweise durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C8 und CYP3A4 katalysiert (siehe Abschnitt 5.2). Daher ist in Ermangelung einer pharmakokinetischen Arzneimittelwechselwirkungsstudie Vorsicht geboten, wenn Paclitaxel gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie hemmende Eigenschaften haben (z. B. Ketoconazol und andere von Imidazol abgeleitete Antimykotika, Erythromycin, Fluoxetin, Gemfibrozil, Cimetidin, Ritonavir , Saquinavir, Indinavir und Nelfinavir) oder Induktion (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Efavirenz, Nevirapin) des Isoenzyms CYP2C8 oder CYP3A4.
Paclitaxel und Gemcitabin haben keinen gemeinsamen Stoffwechselweg. Die Paclitaxel-Clearance wird hauptsächlich durch den CYP2C8- und CYP3A4-vermittelten Metabolismus bestimmt, gefolgt von der biliären Ausscheidung, während Gemcitabin durch die Cytidindeaminase inaktiviert wird, gefolgt von der Ausscheidung über den Urin. Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Abraxane und Gemcitabin wurden beim Menschen nicht untersucht.
Eine pharmakokinetische Studie wurde mit Abraxane und Carboplatin bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs durchgeführt. Es gab keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Abraxane und Carboplatin.
Abraxane ist angezeigt als Monotherapie bei Brustkrebs, in Kombination mit Gemcitabin bei Pankreaskarzinom oder in Kombination mit Carboplatin bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (siehe Abschnitt 4.1) Abraxane sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Verhütung bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Abraxane und bis zu einem Monat nach Beendigung der Therapie wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Bei männlichen Patienten, die eine Abraxane-Therapie erhalten, wird empfohlen, während der Therapie und sechs Monate nach dem Absetzen der Therapie keine Kinder zu zeugen.
Schwangerschaft
Es liegen nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung von Paclitaxel bei schwangeren Frauen vor. Es wird angenommen, dass Paclitaxel bei Anwendung während der Schwangerschaft schwere Geburtsfehler verursacht. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Abraxane darf während der Schwangerschaft und bei Frauen nicht angewendet werden im gebärfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden, es sei denn, der klinische Zustand der Mutter erfordert eine Behandlung mit Paclitaxel.
Fütterungszeit
Es ist nicht bekannt, ob Paclitaxel in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen, die bei Säuglingen auftreten können, ist Abraxane während der Stillzeit kontraindiziert, daher sollte das Stillen mit Muttermilch für die Dauer der Therapie ausgesetzt werden.
Fruchtbarkeit
Es wurde festgestellt, dass Abraxane bei männlichen Ratten zu Unfruchtbarkeit führt (siehe Abschnitt 5.3). Männlichen Patienten wird empfohlen, sich vor der Behandlung nach der Samenlagerung zu erkundigen, da die Abraxane-Therapie zu dauerhafter Unfruchtbarkeit führen kann.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Abraxane hat leichte bis mäßige Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Abraxane kann Nebenwirkungen wie Müdigkeit (sehr häufig) und Schwindel (häufig) verursachen, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie bei Müdigkeit oder Schwindel auf das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen verzichten.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten klinisch relevanten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Abraxane waren Neutropenie, periphere Neuropathie, Arthralgie/Myalgie und Magen-Darm-Erkrankungen.
Die Häufigkeit der Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Abraxane ist in Tabelle 6 (Abraxane als Monotherapie), Tabelle 7 (Abraxane in Kombination mit Gemcitabin) und Tabelle 9 (Abraxane in Kombination mit Carboplatin) aufgeführt.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1 / 10), häufig (≥1 / 100,
Brustkrebs (Abraxane allein gegeben)
Tabelle der Nebenwirkungen Tabelle 6 listet Nebenwirkungen auf, die mit der Verabreichung von Abraxane in Zusammenhang stehen und bei Patienten aufgetreten sind, die in Studien eingeschlossen wurden, in denen Abraxane als Monotherapie für jede Dosis und Indikation verabreicht wurde (N = 789).
Tabelle 6: Nebenwirkungen, die unter Abraxane-Monotherapie in klinischen Studien für jede Dosis berichtet wurden
MedDRA = Medizinisches Wörterbuch für regulatorische Aktivitäten
SMQ = Standardized MedDra Query (standardisierte MedDRA-Abfragen, Gruppe mehrerer von MedDRA bevorzugter Begriffe zur Darstellung eines medizinischen Konzepts).
1 Die Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen wurde anhand eines stark verwandten Falls in einer Population von 789 Patienten berechnet.
2 Wie in der Post-Marketing-Überwachung von Abraxane berichtet.
3 Die Häufigkeit von Pneumonien wird berechnet, indem die Daten von 1310 Patienten in klinischen Studien kombiniert werden, die mit Abraxane als Monotherapie für Brustkrebs und anderen Indikationen mit MedDRA SMQ Interstitielle Lungenerkrankung behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die häufigsten und klinisch relevanten Nebenwirkungen bei 229 Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs, die in der zulassungsrelevanten klinischen Phase-III-Studie einmal alle drei Wochen mit 260 mg/m2 Abraxane behandelt wurden, sind unten aufgeführt.
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Die häufigste Form der hämatologischen Toxizität war Neutropenie (bei 79 % der Patienten berichtet), die schnell reversibel und dosisabhängig war; Leukopenie wurde bei 71 % der Patienten festgestellt. Neutropenie Grad 4 trat bei 9 % der mit Abraxane behandelten Patienten auf. Bei vier Patienten trat eine febrile Neutropenie auf. Formen der Anämie (Hb
Erkrankungen des Nervensystems
Im Allgemeinen waren Häufigkeit und Schwere der Neurotoxizität bei mit Abraxane behandelten Patienten dosisabhängig. Bei 68 % der mit Abraxane behandelten Patienten trat eine periphere Neuropathie (hauptsächlich sensorische Neuropathie Grad 1 oder 2) auf, von denen 10 % Grad 3 waren; Es gab keine Fälle von sensorischer Neuropathie Grad 4.
Gastrointestinale Störungen
29 % der Patienten berichteten über Übelkeit und 25 % über Durchfall.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Alopezie wurde bei > 80 % der mit Abraxane behandelten Patienten beobachtet. Die meisten Fälle von Alopezie traten innerhalb eines Monats nach Behandlungsbeginn mit Abraxane auf.Bei der Mehrheit der Patienten mit Alopezie wird ein ausgeprägter Haarausfall von ≥ 50 % erwartet.
Muskel-Skelett- und Bindegewebserkrankungen
Arthralgie trat bei 32 % der mit Abraxane behandelten Patienten auf, schwere in 6 % der Fälle. 24 % der mit Abraxane behandelten Patienten hatten Myalgie, die in 7 % der Fälle schwerwiegend war. Die in der Regel vorübergehenden Symptome traten typischerweise drei Tage nach der Gabe von Abraxane auf und klangen innerhalb einer Woche ab.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Asthenie/Fatigue wurde bei 40 % der Patienten berichtet.
Pankreasadenokarzinom (Abraxane in Kombination mit Gemcitabin gegeben)
Tabelle der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen wurden in einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie bei 421 Patienten untersucht, die mit Abraxane in Kombination mit Gemcitabin behandelt wurden, und bei 402 Patienten, die mit einer Gemcitabin-Monotherapie behandelt wurden und eine systemische Erstlinienbehandlung des metastasierten Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse erhielten. Tabelle 7 listet die Nebenwirkungen auf, die bei Patienten mit Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse untersucht wurden, die mit Abraxane in Kombination mit Gemcitabin behandelt wurden.
Tabelle 7: Gemeldete Nebenwirkungen von Abraxane in Kombination mit Gemcitabin (N = 421)
MedDRA = Medizinisches Wörterbuch für regulatorische Aktivitäten; SMQ = Standardized MedDra Query (standardisierte MedDRA-Abfragen, Gruppe mehrerer von MedDRA bevorzugter Begriffe zur Darstellung eines medizinischen Konzepts).
1 von SMQ bewertet (breiter Anwendungsbereich).
2 bewertet durch SMQ interstitielle Lungenerkrankung (breiter Umfang).
In dieser randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie wurden bei 4 % der mit Abraxane in Kombination mit Gemcitabin behandelten Patienten und bei 4 % der mit Gemcitabin behandelten Patienten Nebenwirkungen berichtet, die innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zum Tod führten Abraxane in Kombination mit Gemcitabin % der mit Gemcitabin allein behandelten Patienten.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die häufigsten und wichtigsten Inzidenzen von Nebenwirkungen bei 421 Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse, die mit 125 mg / m2 Abraxane in Kombination mit Gemcitabin in einer Dosis von 1.000 mg / m2 behandelt wurden, die jeweils an den Tagen 1, 8 und 15 verabreicht wurden 28-Tage-Zyklus in der klinischen Phase-III-Studie.
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Tabelle 8 zeigt die Häufigkeit und Schwere von im Labor festgestellten hämatologischen Anomalien bei Patienten, die mit Abraxane in Kombination mit Gemcitabin oder mit Gemcitabin allein behandelt wurden.
Tabelle 8: Im Labor festgestellte hämatologische Auffälligkeiten in der Pankreas-Adenokarzinom-Studie
a405 Patienten, die in der Abraxane/Gemcitabin-Gruppe untersucht wurden
b388 Patienten, die in der Gemcitabin-Gruppe untersucht wurden
c404 Patienten, die in der Abraxane/Gemcitabin-Gruppe untersucht wurden
Periphere Neuropathie
Bei Patienten, die mit Abraxane in Kombination mit Gemcitabin behandelt wurden, betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer peripheren Neuropathie Grad 3 140 Tage. Die mediane Zeit bis zur Besserung von mindestens 1 Grad betrug 21 Tage, und die mediane Zeit bis zur Verbesserung der peripheren Neuropathie Grad 3 bis Grad 0 oder 1 betrug 29 Tage. Von den Patienten, die die Behandlung aufgrund einer peripheren Neuropathie abbrachen, konnten 44 % (31/70 Patienten) Abraxane mit einer reduzierten Dosis wieder aufnehmen. Keiner der mit Abraxane in Kombination mit Gemcitabin behandelten Patienten wies eine periphere Neuropathie vom Grad 4 auf.
Sepsis
Eine Sepsis wurde mit einer Inzidenz von 5 % bei Patienten mit oder ohne Neutropenie beobachtet, die mit Abraxane in Kombination mit Gemcitabin behandelt wurden, während eine klinische Studie zum Pankreasadenokarzinom durchgeführt wurde. als wichtige Faktoren identifiziert wurden. Wenn ein Patient Fieber hat (unabhängig von der Neutrophilenzahl), die Behandlung mit Breitbandantibiotika beginnen. Im Falle einer febrilen Neutropenie Abraxane und Gemcitabin bis zum Fieber und bei ANC ≥ 1.500 Zellen / mm3 absetzen, dann nehmen Sie die Behandlung mit reduzierten Dosen wieder auf (siehe Abschnitt 4.2).
Lungenentzündung
Bei der Anwendung von Abraxane in Kombination mit Gemcitabin wurde eine Pneumonie mit einer Inzidenz von 4 % beobachtet. Von den 17 Fällen von Lungenentzündung, die bei Patienten berichtet wurden, die mit Abraxane in Kombination mit Gemcitabin behandelt wurden, verliefen 2 tödlich. Überwachen Sie die Patienten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Lungenentzündung. Sobald eine infektiöse Ätiologie ausgeschlossen und eine Lungenentzündung diagnostiziert wurde, muss die Behandlung mit Abraxane und Gemcitabin dauerhaft abgebrochen und unverzüglich eine geeignete Therapie und unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.2).
Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (Abraxane in Kombination mit Carboplatin gegeben)
Tabelle der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Abraxane in Kombination mit Carboplatin sind in Tabelle 9 aufgeführt.
Tabelle 9: Gemeldete Nebenwirkungen von Abraxane in Kombination mit Carboplatin (N = 514)
MedDRA = Medizinisches Wörterbuch für regulatorische Aktivitäten: SMQ = Standardisierte MedDra-Abfrage
1 Basierend auf Laborbewertungen: höchster Grad an Myelosuppression (behandelte Population)
2 bewertet durch SMQ-Neuropathie (breiter Anwendungsbereich)
3 bewertet durch SMQ interstitielle Lungenerkrankung (breiter Umfang)
Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, die mit Abraxane und Carboplatin behandelt wurden, betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer behandlungsbedingten peripheren Neuropathie Grad 3 121 Tage, während die mediane Zeit bis zur Besserung der behandlungsbedingten peripheren Neuropathie Grad 3 auf Grad 1 war 38 Tage. Bei keinem der mit Abraxane und Carboplatin behandelten Patienten trat eine periphere Neuropathie vom Grad 4 auf.
Anämie und Thrombozytopenie wurden im Abraxane-Arm häufiger berichtet als im Taxol-Arm (54 % vs. 28 % bzw. 45 % vs. 27 %).
Die von Patienten gemeldete Taxan-assoziierte Toxizität wurde von den 4 Untergruppen des Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT)-Taxanes-Fragebogens bewertet. In der Messwiederholungsanalyse favorisierten 3 der 4 Subgruppen (periphere Neuropathie, Hand-/Fußschmerzen und Hörvermögen) Abraxane und Carboplatin (p ≤ 0,002), für die andere Subgruppe (Ödeme) gab es keine Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
Post-Marketing-Erfahrung
Während der Überwachung von Abraxane nach der Markteinführung wurden Fälle von Hirnnervenlähmung, Stimmbandparese und – selten – schweren Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet.
Während der Behandlung mit Abraxane wurde in seltenen Fällen über eine verminderte Sehschärfe aufgrund eines zystoiden Makulaödems berichtet.Abraxane sollte bei Diagnose eines zystoiden Makulaödems abgesetzt werden.
Bei Patienten, die zuvor mit Capecitabin im Rahmen der kontinuierlichen Überwachung von Abraxane behandelt wurden, wurden Fälle von palmar-plantarer Erythrodysästhesie berichtet.Da diese Ereignisse freiwillig in der klinischen Praxis gemeldet wurden, kann eine genaue Einschätzung der Häufigkeit und kein kausaler Zusammenhang mit der Konsum des Medikaments wurde somit festgestellt.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung von vermuteten Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden.
04.9 Überdosierung
Es gibt kein bekanntes Antidot für eine Überdosierung von Paclitaxel. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient sorgfältig überwacht werden. Die Therapie sollte auf die wichtigsten zu erwartenden Toxizitäten ausgerichtet sein, insbesondere: Knochenmarksuppression, Mukositis und periphere Neuropathie.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastika, Alkaloide aus Pflanzen und anderen Naturstoffen, Taxane, ATC-Code: L01CD01
Wirkmechanismus
Paclitaxel ist ein antimikrotubuläres Mittel, das die Aggregation von Mikrotubuli aus Tubulindimeren fördert und sie durch Verhinderung ihrer Depolymerisation stabilisiert.Diese Stabilisierung hemmt die normale dynamische Reorganisation der Mikrotubuli-Struktur, die für die lebenswichtige Interphase und für zelluläre mitotische Funktionen unerlässlich ist. Darüber hinaus induziert Paclitaxel die Bildung von abnormalen Klumpen oder "Bündeln". von Mikrotubuli während des Zellzyklus und von multiplen Mikrotubuli-Astrosphären während der Mitose.
Abraxane enthält Humanserumalbumin-gebundene Paclitaxel-Nanopartikel mit einer Größe von etwa 130 nm, in denen Paclitaxel in einem amorphen, nicht kristallinen Zustand vorliegt.Bei intravenöser Verabreichung dissoziieren die Nanopartikel schnell in Albumin-gebundene Paclitaxel-Komplexe. , löslich, etwa 10 nm in Größe. Die Eigenschaft von Albumin, die kaveoläre endotheliale Transzytose von Plasmabestandteilen zu vermitteln, ist bekannt und Studien in vitro zeigten, dass die Anwesenheit von Albumin in Abraxane den Transport von Paclitaxel durch Endothelzellen fördert. Es wird vermutet, dass der verstärkte transendotheliale Transport der Caveolaris durch den Albuminrezeptor gp-60 vermittelt wird und dass aufgrund des sezernierten Cystein-reichen sauren Proteins eine erhöhte Akkumulation von Paclitaxel im Tumorbereich auftritt (Ausgeschiedenes Protein sauer reich an Cystein, SPARC), ein Albumin-bindendes Protein.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Brustkrebs
Zur Unterstützung der Anwendung von Abraxane bei metastasierendem Brustkrebs liegen Daten von 106 Patientinnen aus zwei offenen einarmigen Studien und von 454 Patientinnen, die in einer randomisierten Phase-III-Vergleichsstudie behandelt wurden, vor.
Offene einarmige Studien
In einer Studie wurde Abraxane als 30-minütige Infusion in einer Dosis von 175 mg/m2 an 43 Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs verabreicht. Im anderen Fall betrug die verwendete Dosis 300 mg / m2 als 30-minütige Infusion bei 63 Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs. Das Arzneimittel wurde ohne Steroidvorbehandlung oder geplante Unterstützung mit G-CSF verabreicht. Zyklen wurden in Intervallen verabreicht Patienten waren 39,5% (95% KI: 24,9% - 54,2%) bzw. 47,6% (95% KI: 35,3%) bzw. % - 60,0%) Die mittlere Zeit bis zur Krankheitsprogression betrug 5,3 Monate (175 mg/m2; 95 %-KI: 4,6 – 6,2 Monate) und 6,1 Monate (300 mg/m2; 95 %-KI: 4,2 – 9,8 Monate).
Randomisierte Vergleichsstudie
Die multizentrische Studie wurde bei Patienten mit metastasierendem Brustkrebs durchgeführt, die alle 3 Wochen mit Paclitaxel als alleinigem Wirkstoff oder in Form von Paclitaxel, formuliert mit Lösungsmittel in einer Dosis von 175 mg / m2, als 3-stündige Infusion mit Vorbehandlung zur Vorbeugung behandelt wurden Überempfindlichkeit (N = 225) oder in der Abraxane-Form in einer Dosis von 260 mg / m2 durch eine 30-minütige Infusion ohne Vorbehandlung (N = 229).
64 % der Patienten hatten bei Aufnahme in die Studie einen verschlechterten Allgemeinzustand (ECOG 1 oder 2), 79 % hatten viszerale Metastasen und 76 % hatten Metastasen an mehr als 3 Stellen, 14 % der Patienten erhielten keine vorherige Chemotherapie, 27 % hatten allein eine adjuvante Chemotherapie erhalten, 40 % hatten eine alleinige Chemotherapie mit metastasierender Erkrankung und 19 % hatten in beiden Krankheitssituationen eine Chemotherapie erhalten Anthrazyklinen ausgesetzt war.
Die Ergebnisse für die Gesamtansprechrate, die Zeit bis zur Krankheitsprogression, das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben für Patienten, die eine Therapie über 1a hinaus erhalten, sind unten aufgeführt.
* Daten basieren auf dem klinischen Studienbericht: CA012-0 Final Appendix 23. März 2005
ein Chi-Quadrat-Test
bTest-Log-Rank
In der randomisierten, kontrollierten klinischen Studie wurden 229 mit Abraxane behandelte Patienten auf Sicherheit untersucht. Die Neurotoxizität von Paclitaxel wurde bei Patienten, bei denen zu irgendeinem Zeitpunkt während der Therapie eine periphere Neuropathie vom Grad 3 auftrat, anhand einer Verbesserung um einen Grad beurteilt. Der natürliche Verlauf der peripheren Neuropathie beim Abklingen zu Studienbeginn aufgrund der kumulativen Toxizität von Abraxane nach > 6 Behandlungszyklen wurde nicht untersucht und bleibt unbekannt.
Pankreas-Adenokarzinom
Eine multizentrische, multinationale, randomisierte, offene Studie mit 861 Patienten wurde durchgeführt, um Abraxane / Gemcitabin mit Gemcitabin allein als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasierendem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse zu vergleichen. Abraxane wurde den Patienten (N = 431) als intravenöse Infusion über 30-40 Minuten in einer Dosis von 125 mg / m2 verabreicht, gefolgt von Gemcitabin als intravenöse Infusion über 30-40 Minuten in einer Dosis von 1.000 mg / m2, verabreicht an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-Tage-Zyklus. Im Vergleichsarm wurde den Patienten (N = 430) eine Gemcitabin-Monotherapie in der empfohlenen Dosis und dem empfohlenen Regime verabreicht. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zur Entwicklung einer inakzeptablen Toxizität verabreicht. Von den 431 Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas, die randomisiert einer Behandlung mit Abraxane in Kombination mit Gemcitabin zugeteilt wurden, waren die Mehrheit (93 %) Weiße, 4 % Schwarze und 2 % Asiaten. 16 % hatten eine Karnofsky-Skala (KPS) von 100; 42% hatten einen KPS von 90; 35 % hatten einen KPS von 80; 7% hatten einen KPS von 70 und ein hohes kardiovaskuläres Risiko, eine Vorgeschichte von peripherer arterieller Verschlusskrankheit und/oder Bindegewebserkrankung und/oder interstitielle Lungenerkrankung wurden von der Studie ausgeschlossen.
Die Patienten erhielten eine mediane Behandlungsdauer von 3,9 Monaten im Abraxane/Gemcitabin-Arm und 2,8 Monaten im Gemcitabin-Arm. 32 % der Patienten im Abraxane/Gemcitabin-Arm wurden 6 Monate oder länger behandelt, verglichen mit 15 % der Patienten im Gemcitabin-Arm. Für die behandelte Population betrug die mediane relative Dosisintensität von Gemcitabin 75 % im Abraxane/Gemcitabin-Arm und 85 % im Gemcitabin-Arm.Die mediane relative Dosisintensität von Abraxane betrug 81 %. Abraxane/Gemcitabin-Arm, eine höhere mediane kumulative Dosis Gemcitabin (11.400 mg/m2) verabreicht wurde als im Gemcitabin-Arm (9.000 mg/m2).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und die Gesamtansprechrate (ORR), die beide durch eine unabhängige, zentrale, verblindete radiologische Untersuchung unter Verwendung der RECIST-Richtlinien (Version 1.0) bewertet wurden.
Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse aus der randomisierten Studie bei Patienten mit Pankreas-Adenokarzinom (Intent-to-Treat-Population)
KI = Konfidenzintervall, HRA + G / G = Hazard Ratio von Abraxane + Gemcitabin / Gemcitabin, pA + G / pG = Verhältnis von Abraxane + Gemcitabin / Gemcitabin Ansprechraten
geschichtetes Cox-Proportional-Hazards-Modell
Stratifizierter Log-Rank btest, stratifiziert nach geografischer Region (Nordamerika vs. andere), KPS (70-80 vs. 90-100) und Vorhandensein von Lebermetastasen (ja vs. nein).
Es gab eine statistisch signifikante Verbesserung des OS bei Patienten, die mit Abraxane / Gemcitabin behandelt wurden, im Vergleich zu Gemcitabin allein, mit einer 1,8-Monats-Verlängerung des medianen OS, einer Gesamtreduktion von 28 % des Sterberisikos, einer Verbesserung von 59 % der 1-Jahres-Überlebensrate und a 125% Verbesserung der 2-Jahres-Überlebensraten.
Die Behandlungseffekte auf das OS waren in den meisten vordefinierten Untergruppen (einschließlich Geschlecht, KPS, geografische Region, primärer Bauchspeicheldrüsenkrebsort, Stadium bei Diagnose, Vorhandensein von Lebermetastasen, Vorhandensein von Peritonealkarzinose, früherer Whipple-Eingriff, Vorhandensein eines Gallengangstents zu Studienbeginn, Vorhandensein von Lungenmetastasen und Anzahl der Metastasen) für das Überleben betrug es 1,08 (95% CI 0,653; 1,797). Bei Patienten mit CA 19-9-Spiegeln innerhalb des normalen Ausgangswerts betrug die HR für das Überleben 1,07 (95%-KI 0,692; 1,661).
Es gab eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei Patienten, die mit Abraxane / Gemcitabin behandelt wurden, im Vergleich zu Gemcitabin allein, mit einem Anstieg des medianen PFS um 1,8 Monate.
Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs
Eine offene, randomisierte, multizentrische Studie wurde an 1052 Chemotherapie-naiven Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IIIb/IV durchgeführt. Die Studie verglich Abraxane in Kombination mit Carboplatin mit lösungsmittelformuliertem Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin als Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. Über 99 % der Patienten hatten einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1. Patienten mit vorbestehender Neuropathie Grad ≥ 2 oder schwerwiegenden Risikofaktoren, die eines der Hauptorgansysteme betreffen, wurden ausgeschlossen. Abraxane wurde Patienten (N = 521) als intravenöse Infusion über 30 Minuten in einer Dosis von 100 mg / m2 an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 21-tägigen Zyklus ohne Steroidprämedikation und ohne Prophylaxe verabreicht stimulierender Faktor Unmittelbar nach dem Ende der Abraxane-Verabreichung wurde Carboplatin nur an Tag 1 eines jeden 21-tägigen Zyklus in einer Dosis von AUC = 6 mg · min/ml intravenös verabreicht.Lösungsmittelformuliertes Paclitaxel wurde Patienten (N = 531) in einer Dosis von 200 mg / m2 durch intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 3 Stunden mit einer Standardprämedikation verabreicht, unmittelbar gefolgt von Carboplatin, das intravenös in einer Dosis von AUC 6 mg min / ml verabreicht wurde. Jedes Medikament wurde an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus verabreicht.In beiden Armen wurde die Behandlung bis zum Fortschreiten der Krankheit oder Entwicklunginakzeptabler Toxizität verabreicht.Die Patienten erhielten in beiden Armen der Studie im Median 6 Behandlungszyklen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate, definiert als der Prozentsatz der Patienten, die ein bestätigtes vollständiges Ansprechen oder ein objektives partielles Ansprechen erreichten, basierend auf einer unabhängigen, zentralen, verblindeten radiologischen Untersuchung gemäß den RECIST-Kriterien (Version 1.0). Der Abraxane/Carboplatin-Arm berichtete über eine signifikant höhere Gesamtansprechrate als die Patienten im Kontrollarm: 33 % vs. 25 %, p = 0,005 (Tabelle 12) Es gab einen signifikanten Unterschied in der Gesamtansprechrate im Abraxane/Carboplatin-Arm im Vergleich zur Kontrollgruppe Arm bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (N = 450, 41 % vs. 24 %, p
Tabelle 12: Gesamtansprechrate in der randomisierten Studie bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (Intent-to-Treat-Population)
KI = Konfidenzintervall; HRA / T = Hazard Ratio Abraxane + Carboplatin / Paclitaxel formuliert mit Lösungsmittel + Carboplatin; pA / pT = Verhältnis der Ansprechraten Abraxane + Carboplatin / Paclitaxel formuliert mit Lösungsmittel + Carboplatin.
Der aP-Wert basiert auf dem Chi-Quadrat-Test.
Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede im progressionsfreien Überleben (bei einer verblindeten radiologischen Untersuchung) und im Gesamtüberleben zwischen den beiden Behandlungsarmen. Für PFS und OS wurde eine Nichtunterlegenheitsanalyse mit einer im Voraus festgelegten Nichtunterlegenheitsmarge von 15 % durchgeführt. Das Nichtunterlegenheitskriterium wurde sowohl für PFS als auch für OS erfüllt, wobei die Obergrenze des 95 %-Konfidenzintervalls für assoziierte Hazard Ratios kleiner als war 1,176 (Tabelle 13).
Tabelle 13: Nicht-Unterlegenheitsanalyse des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens in der randomisierten Studie bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (Intent-to-Treat-Population)
KI = Konfidenzintervall; HRA / T = Hazard Ratio Abraxane + Carboplatin / Paclitaxel formuliert mit Lösungsmittel + Carboplatin; pA / pT = Verhältnis der Ansprechraten Abraxane + Carboplatin / Paclitaxel formuliert mit Lösungsmittel + Carboplatin.
a Nach methodischen Überlegungen der EMA zum Endpunkt PFS wurden fehlende Beobachtungen oder die Einleitung einer neuen Folgetherapie nicht zur Zensur herangezogen.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen mit Abraxane in allen Untergruppen der pädiatrischen Population bei metastasiertem Brustkrebs, Pankreaskarzinom und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs verzichtet (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
05.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften
Klinische Studien haben es ermöglicht, die Pharmakokinetik von Gesamt-Paclitaxel nach 30-180-minütigen Abraxane-Infusionen in Dosierungen von 80 bis 375 mg/m2 zu ermitteln. Die Paclitaxel-Exposition (AUC) steigt linear von 2.653 auf 16.736 ng.h/ml bei Dosierungen von 80 bis 300 mg/m2.
In einer Studie an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Paclitaxel nach intravenöser Verabreichung von 260 mg/m2 Abraxane über 30 Minuten mit denen verglichen, die nach Injektion von 175 mg/m2 Paclitaxel in Lösungsmittel über 3 Stunden beobachtet wurden. Basierend auf einer nicht-kompartimentären pharmakokinetischen Analyse war die Plasmaclearance von Paclitaxel mit Abraxane höher (43 %) als diejenige, die mit einer lösungsmittelhaltigen Paclitaxel-Injektion erhalten wurde, und das Verteilungsvolumen war ebenfalls höher (53 %).
Es gab keinen Unterschied in der terminalen Halbwertszeit.
In einer Studie mit wiederholter Gabe an 12 Patienten, die mit Abraxane intravenös in einer Dosis von 260 mg/m2 behandelt wurden, betrug die intraindividuelle Variabilität der AUC 19 % (Bereich = 3,21 % -27,70 %). Paclitaxel mit mehreren Behandlungszyklen.
Verteilung
Nach Verabreichung von Abraxane an Patienten mit soliden Tumoren verteilt sich Paclitaxel gleichmäßig in Blutzellen und Plasma mit hoher Plasmaproteinbindung (94%).
Die Proteinbindung von Paclitaxel nach Gabe von Abraxane wurde bei Patienten in einer Vergleichsstudie mittels Ultrafiltration untersucht. Der Anteil an freiem Paclitaxel war bei Abraxane (6,2%) signifikant höher als bei lösungsmittelbasiertem Paclitaxel (2,3%). Dies führte zu einer signifikant höheren Exposition gegenüber ungebundenem Paclitaxel mit Abraxane im Vergleich zu lösungsmittelgelöstem Paclitaxel, obwohl die Gesamtexposition vergleichbar ist. Dies kann darauf zurückzuführen sein, dass Paclitaxel nicht in den Cremophor EL-Mizellen eingeschlossen ist, wie dies bei in Lösungsmittel gelöstem Paclitaxel der Fall ist. Nach veröffentlichten Daten sind die Ergebnisse von Studien in vitro auf humane Serumbindungsproteine (bei Verwendung von Paclitaxel in Konzentrationen zwischen 0,1 und 50 µg/ml) weisen darauf hin, dass die Anwesenheit von Cimetidin, Ranitidin, Dexamethason oder Diphenhydramin die Proteinbindung von Paclitaxel nicht beeinflusst.
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse beträgt das Gesamtverteilungsvolumen ca. 1.741 l. Die relevante Größe des Verteilungsvolumens weist auf eine ausgedehnte extravaskuläre Verteilung von Paclitaxel und/oder seine Verbindung zu Geweben hin.
Biotransformation und Elimination
Nach veröffentlichten Daten sind die Ergebnisse von Studien in vitro auf Mikrosomen und Gewebeschnitten aus der menschlichen Leber weisen darauf hin, dass Paclitaxel hauptsächlich zu 6α-Hydroxypaclitaxel plus zwei Nebenmetaboliten, 3 "- metabolisiert wird.P-Hydroxypaclitaxel und 6α-3 "-P-Dihydroxyaclitaxel. Die Bildung dieser hydroxylierten Metaboliten wird durch CYP2C8, CYP3A4 und die beiden Isoenzyme CYP2C8 bzw. CYP3A4 katalysiert.
Bei Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs betrug nach einer Infusion von 260 mg/m2 Abraxane über eine Dauer von 30 Minuten der Mittelwert der kumulativen Urinausscheidung des unveränderten Wirkstoffs 4 % der verabreichten Gesamtdosis und bestand aus weniger als 1 % der Metaboliten 6α-Hydroxypaclitaxel und 3"-P-Hydroxypaclitaxel, was auf eine hohe nicht renale Eliminationsrate hinweist Paclitaxel wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und über die Galle ausgeschieden.
Im klinischen Dosisbereich von 80 bis 300 mg / m2 reicht die mittlere Plasmaclearance von Paclitaxel von 13 bis 30 l / h / m2, während die mittlere terminale Halbwertszeit von 13 bis 27 Stunden reicht.
Leberinsuffizienz
Die Wirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Populationspharmakokinetik von Abraxane wurde bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht. Die Analyse umfasste Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 130) und vorbestehender leichter (n = 8), mittelschwerer (n = 7) oder schwerer (n = 5) Leberinsuffizienz (nach den Kriterien derArbeitsgruppe Organdysfunktion Die Ergebnisse zeigen, dass eine leichte Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin > 1 bis ≤ 1,5 x ULN) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Paclitaxel hat. Bei Patienten mit mittelschwerer (Gesamtbilirubin > 1,5 bis ≤ 3 x ULN) oder schwerer (Gesamtbilirubin > 3 bis ≤ 5 x ULN) Leberfunktionsstörung ist die maximale Eliminationsrate von Paclitaxel um 22 % bis 26 % reduziert und um etwa 20 % erhöht in der mittleren AUC von Paclitaxel im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion Eine Leberfunktionsstörung hat keinen Einfluss auf die mittlere Cmax von Paclitaxel. Darüber hinaus zeigt die Elimination von Paclitaxel eine inverse Korrelation mit dem Gesamtbilirubin und eine direkte Korrelation mit dem Serumalbumin.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Modelle weisen nach einer Anpassung der Abraxane-Exposition auf eine fehlende Korrelation zwischen Leberfunktion (angezeigt durch den Ausgangswert von Albumin oder Gesamtbilirubin) und Neutropenie hin.
Für Patienten mit Gesamtbilirubin > 5 x ULN oder für Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse liegen keine pharmakokinetischen Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).
Nierenversagen
Die populationspharmakokinetische Analyse umfasste Patienten mit normaler Nierenfunktion (n = 65) und vorbestehender leichter (n = 61), mittelschwerer (n = 23) oder schwerer (n = 1) Nierenfunktionsstörung (gemäß Leitlinienentwurf der 2010 FDA). Leichte bis mittelschwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≥ 30 bis
Ältere Patienten
Die populationspharmakokinetische Analyse von Abraxane umfasste Patienten im Alter von 24 bis 85 Jahren und zeigt, dass das Alter die maximale Eliminationsrate und die systemische Exposition (AUC und Cmax) von Paclitaxel nicht signifikant beeinflusst.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Modellierungen unter Verwendung von Daten von 125 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren weisen darauf hin, dass Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren während des ersten Behandlungszyklus anfälliger für die Entwicklung einer Neutropenie sein können, obwohl das Alter keinen Einfluss auf die Plasmaexposition von Paclitaxel hat.
Andere intrinsische Faktoren
Populationspharmakokinetische Analysen von Abraxane weisen darauf hin, dass Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit (asiatisch vs. weiß) und Art der soliden Tumoren keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die systemische Exposition (AUC und Cmax) von Paclitaxel haben Bei Patienten mit einem Gewicht von 50 kg Paclitaxel Gewicht Die Paclitaxel-AUC war etwa 25 % niedriger als bei Patienten mit einem Gewicht von 75 kg. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unbekannt.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Studien zum karzinogenen Potenzial von Paclitaxel wurden nicht durchgeführt. Basierend auf veröffentlichten Daten scheint Paclitaxel in klinischen Dosen aufgrund seines pharmakodynamischen Wirkmechanismus jedoch potenziell krebserregend und genotoxisch zu sein.Paclitaxel erwies sich sowohl als klastogen als auch als in vitro(Chromosomenaberrationen in menschlichen Lymphozyten), die in vivo (Mikronukleustest bei Mäusen). Paclitaxel war genotoxisch in vivo (Mikronukleus-Test an Mäusen), jedoch wurden weder im Ames-Test noch im Chinesischen Hamster-Ovarial-Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase-Gen-Mutations-Assay (CHO / HGPRT) mutagene Eigenschaften gefunden.
Paclitaxel in Dosen unterhalb der therapeutischen Dosis, die beim Menschen angewendet wurden, war mit einer beeinträchtigten Fertilität und fetalen Toxizität bei Ratten verbunden Tierstudien mit Abraxane zeigten bei klinisch relevanten Expositionskonzentrationen nicht reversible toxische Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Humanalbuminlösung (enthält Natrium, Natriumcaprylat und N-Acetyl-DL-Tryptophanat).
06.2 Inkompatibilität
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, außer mit den in Abschnitt 6.6 genannten.
06.3 Gültigkeitsdauer
Geschlossenes Fläschchen
3 Jahre
Stabilität der rekonstituierten Suspension in der Originaldurchstechflasche
Nach der ersten Rekonstitution sollte die Suspension sofort in einen Infusionsbeutel überführt werden. Allerdings war das Medikament bei Anwendung bei 2°C - 8°C in der Originalverpackung, vor intensivem Licht geschützt, für 8 Stunden chemisch und physikalisch stabil. Alternativer Lichtschutz kann in einem Reinraum bereitgestellt werden.
Stabilität der rekonstituierten Suspension im Infusionsbeutel
Nach der Rekonstitution sollte die in den Infusionsbeutel gegebene Suspension sofort verwendet werden. Das Medikament war jedoch 8 Stunden lang bei Temperaturen von nicht mehr als 25 ° C chemisch und physikalisch stabil.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Geschlossene Fläschchen
Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen Gefrieren und Kühlen haben keine nachteiligen Auswirkungen auf die Stabilität des Arzneimittels Dieses Arzneimittel erfordert keine besonderen Lagertemperaturen.
Rekonstituierte Suspension
Lagerbedingungen nach Rekonstitution siehe Abschnitt 6.3.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
50-ml-Durchstechflasche (Typ-1-Glas) mit Stopfen (Butylkautschuk) und Versiegelung (Aluminium) mit 100 mg Paclitaxel, gebunden an Albumin, formuliert in Nanopartikeln.
100-ml-Durchstechflasche (Typ-1-Glas) mit Stopfen (Butylkautschuk) und Versiegelung (Aluminium) mit 250 mg Paclitaxel, gebunden an Albumin, formuliert in Nanopartikeln.
Packungsgröße einer Durchstechflasche.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Vorsichtsmaßnahmen für die Zubereitung und Verabreichung
Paclitaxel ist ein zytotoxisches Arzneimittel gegen Krebs; Wie bei anderen potenziell toxischen Verbindungen sollten beim Umgang mit Abraxane bestimmte Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Das Tragen von Handschuhen, Schutzbrille und Schutzkleidung wird empfohlen.Bei Berührung der Suspension mit der Haut sofort die Haut gründlich mit Wasser und Seife waschen.Bei Kontakt mit den Schleimhäuten diese mit viel Wasser gut spülen Abraxane darf nur von Personal zubereitet und verabreicht werden, das im Umgang mit Zytostatika angemessen geschult ist. Abraxane sollte nicht von schwangeren Frauen gehandhabt werden.
Angesichts der Möglichkeit einer Extravasation wird empfohlen, die Infusionsstelle während der Verabreichung des Arzneimittels engmaschig auf Infiltration zu überwachen.Eine Begrenzung der Infusion von Abraxane auf 30 Minuten, wie angegeben, verringert die Wahrscheinlichkeit infusionsbedingter Reaktionen.
Rekonstitution und Verabreichung des Arzneimittels
Abraxane wird als steriles lyophilisiertes Pulver geliefert und muss vor der Anwendung rekonstituiert werden Nach der Rekonstitution enthält jeder ml Suspension 5 mg Albumin-gebundenes Paclitaxel in Nanopartikelform.
100-mg-Durchstechflasche: Injizieren Sie mit einer sterilen Spritze langsam 20 ml 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Infusionslösung für mindestens 1 Minute in eine Durchstechflasche mit Abraxane.
250-mg-Durchstechflasche: Injizieren Sie mit einer sterilen Spritze langsam 50 ml 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Infusionslösung für mindestens 1 Minute in eine Durchstechflasche mit Abraxane.
Die Lösung sollte auf die Innenwand des Fläschchens ausgerichtet sein. Die Lösung sollte nicht direkt auf das Pulver injiziert werden, da dies zu Schaumbildung führt.
Nachdem Sie die Zugabe der Lösung beendet haben, lassen Sie sie mindestens 5 Minuten stehen, damit das Pulver vollständig durchdringt. Schwenken Sie dann die Durchstechflasche vorsichtig und langsam und / oder drehen Sie sie mindestens 2 Minuten lang um, bis das gesamte Pulver vollständig resuspendiert ist Schaumbildung Bei Schaum- oder Klumpenbildung die Lösung mindestens 15 Minuten stehen lassen, bis der Schaum verschwindet.
Die rekonstituierte Suspension sollte ein milchiges und homogenes Aussehen ohne sichtbaren Niederschlag haben. In der rekonstituierten Suspension können Ablagerungen auftreten. Wenn Präzipitate oder Ablagerungen sichtbar sind, drehen Sie die Durchstechflasche vor der Verwendung vorsichtig um, um eine vollständige Resuspendierung sicherzustellen.
Untersuchen Sie die Suspension in der Durchstechflasche auf das Vorhandensein von Präzipitaten. Die rekonstituierte Suspension nicht verabreichen, wenn in der Durchstechflasche Ausfällungen beobachtet werden.
Das genaue Gesamtvolumen der 5 mg/ml-Suspension, die der Patient benötigt, sollte berechnet werden und die entsprechende Menge an rekonstituiertem Abraxane sollte in einen leeren, sterilen Infusionsbeutel aus PVC oder anderem Material injiziert werden.
Die Verwendung von Medizinprodukten, die Silikonschmieröl enthalten (Spritzen und IV-Beutel), zur Rekonstitution und Verabreichung von Abraxane kann zur Bildung von proteinartigen Filamenten führen.Verabreichen Sie Abraxane mit einem Infusionsset mit einem 15-Mikron-Filter, um die Verabreichung dieser Filamente zu vermeiden eines 15-Mikron-Filters entfernt Filamente und verändert die physikalischen oder chemischen Eigenschaften des rekonstituierten Produkts nicht.
Die Verwendung von Filtern mit einem Porendurchmesser von weniger als 15 µm kann zum Verstopfen des Filters führen.
Die Verwendung von speziellen Behältnissen oder Verabreichungssets, die kein (2-Ethylhexyl)phthalat (DEHP) enthalten, ist für die Zubereitung und Verabreichung von Abraxane-Infusionen nicht erforderlich.
Nach der Verabreichung wird empfohlen, die Infusionsleitung mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung zu spülen, um die Verabreichung der vollen Dosis sicherzustellen.
Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Celgene Europe Limited
1 Longwalk-Straße
Stockley Park
Uxbridge
UB11 1DB
Vereinigtes Königreich
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 1/07/428/001
EU / 1/07/428/002
039399011
039399023
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 11. Januar 2008
Datum der letzten Verlängerung: 11. Januar 2013
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
D.CCE Juli 2015