Wirkstoffe: Exenatide
Bydureon 2 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer retardierten Injektionssuspension
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
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01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS -
BYDUREON 2 MG PULVER UND LÖSUNGSMITTEL ZUR INJIZIERBAREN AUSSETZUNG MIT VERLÄNGERTER FREISETZUNG
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG -
Jede Durchstechflasche enthält 2 mg Exenatid.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM -
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension mit verzögerter Wirkstofffreisetzung.
Pulver: Weißes bis cremefarbenes Pulver.
Lösungsmittel: klare, farblose hellgelbe bis hellbraune Lösung.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN -
04.1 Anwendungsgebiete -
Bydureon ist angezeigt zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2 in Kombination mit:
• Metformin
• Sulfonylharnstoff
• Thiazolidindion
• Metformin und Sulfonylharnstoff
• Metformin und Thiazolidindion
bei erwachsenen Patienten, die mit der maximal verträglichen Dosis dieser oralen Therapien keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht haben.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung -
Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 2 mg Exenatid einmal wöchentlich.
Bei Patienten, die von Exenatid mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (Byetta) auf Exenatid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (Bydureon) umstellen, kann es zu vorübergehenden Anstiegen der Blutglukosekonzentrationen kommen, die sich im Allgemeinen innerhalb der ersten zwei Wochen nach Beginn der Therapie bessern.
Wenn Exenatid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung zu einer bestehenden Metformin- und/oder Thiazolidindion-Therapie hinzugefügt wird, kann die laufende Dosis von Metformin und/oder Thiazolidindion beibehalten werden. Wenn zusätzlich zur Therapie mit einem Sulfonylharnstoff retardiertes Exenatid hinzugefügt wird, sollte eine Dosisreduktion des Sulfonylharnstoffs in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern (siehe Abschnitt 4.4).
Retardiertes Exenatid sollte einmal wöchentlich am gleichen Wochentag verabreicht werden. Der Tag der wöchentlichen Verabreichung kann bei Bedarf geändert werden, solange die nächste Dosis mindestens einen Tag später (24 Stunden) verabreicht wird. Retardexenatid kann zu jeder Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden.
Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte sie so schnell wie möglich verabreicht werden. Für die nächste Injektion können die Patienten zu ihrem gewählten Injektionstag zurückkehren, jedoch sollte innerhalb von 24 Stunden nur eine Injektion verabreicht werden.
Die Anwendung von retardiertem Exenatid erfordert keine zusätzliche Selbstkontrolle des Blutzuckerspiegels, jedoch kann eine Selbstkontrolle des Blutzuckerspiegels erforderlich werden, um die Dosis des Sulfonylharnstoffs anzupassen.
Wenn nach Absetzen von retardiertem Exenatid eine andere blutzuckersenkende Behandlung eingeleitet wird, sollte auf retardiertes Exenatid mit retardierter Wirkung geachtet werden (siehe Abschnitt 5.2).
Besondere Bevölkerungsgruppen
Senioren
Altersbedingte Dosisanpassungen sind nicht erforderlich. Da jedoch die Nierenfunktion im Allgemeinen mit dem Alter abnimmt, sollte die Nierenfunktion des Patienten berücksichtigt werden (siehe Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion). Die klinische Erfahrung bei Patienten über 75 Jahren ist sehr begrenzt (siehe Abschnitt 5.2).
Nierenschäden
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50 bis 80 ml/min) sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Die klinische Erfahrung bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) ist sehr begrenzt (siehe Abschnitt 5.2).Exenatid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Retardiertes Exenatid wird bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance .) nicht empfohlen
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Retard-Exenatid bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist noch nicht erwiesen.Die derzeit verfügbaren Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben, es kann jedoch keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.
Art der Verabreichung
Retard-Exenatid ist zur Selbstverabreichung durch den Patienten bestimmt.Jedes Kit ist zur einmaligen Anwendung und nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Es wird dringend empfohlen, Patienten und nicht medizinisches Fachpersonal vor Beginn der Behandlung mit retardiertem Exenatid von medizinischem Fachpersonal zu unterweisen.
Die dem Paket beigefügte "Bedienungsanleitung" muss sorgfältig befolgt werden.
Jede Dosis sollte unmittelbar nach dem Suspendieren des Pulvers in dem Lösungsmittel durch subkutane Injektion in den Bauch, den Oberschenkel oder den oberen Rücken der Arme verabreicht werden.
Anweisungen zum Aussetzen des Arzneimittels vor der Verabreichung finden Sie unter Abschnitt 6.6 und „Hinweise für den Anwender“.
04.3 Kontraindikationen -
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung -
Retardiertes Exenatid sollte nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus oder zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose angewendet werden.
Retardiertes Exenatid sollte nicht intravenös oder intramuskulär injiziert werden.
Nierenschäden
Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die sich einer Dialyse unterziehen, verursachten Einzeldosen von Exenatid mit sofortiger Freisetzung eine Zunahme der Häufigkeit und Schwere von gastrointestinalen Nebenwirkungen; Daher wird Exenatid retardiert bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance .) nicht empfohlen
Gelegentlich traten unter Exenatid Fälle von Nierenfunktionsstörungen auf, einschließlich Kreatininerhöhung, Nierenfunktionsstörung, Verschlechterung von chronischem Nierenversagen und akutem Nierenversagen, die manchmal eine Hämodialyse erforderten. Einige dieser Ereignisse traten bei Patienten auf, bei denen Ereignisse, die den Hydratationsstatus verändern können, einschließlich Übelkeit, Erbrechen und/oder Durchfall, auftraten und/oder die mit Arzneimitteln behandelt wurden, von denen bekannt ist, dass sie den Hydratationsstatus/die Nierenfunktion beeinträchtigen. Zu den gleichzeitig eingenommenen Arzneimitteln gehörten Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren, Angiotensin-II-Antagonisten, nichtsteroidale Antirheumatika und Diuretika Absetzen der möglicherweise für diese Ereignisse verantwortlichen Arzneimittel, einschließlich Exenatid.
Schwere Magen-Darm-Erkrankung
Retardiertes Exenatid wurde bei Patienten mit schweren Magen-Darm-Erkrankungen, einschließlich Gastroparese, nicht untersucht. Seine Anwendung wird häufig mit gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall in Verbindung gebracht. Daher wird die Anwendung von retardiertem Exenatid bei Patienten mit schweren Magen-Darm-Erkrankungen nicht empfohlen.
Akute Pankreatitis
Die Anwendung von GLP-1-Rezeptor-Agonisten wurde mit dem Risiko der Entwicklung einer akuten Pankreatitis in Verbindung gebracht. Fälle von akuter Pankreatitis wurden unter Anwendung von Retard-Exenatid spontan berichtet. Ein Abklingen der Pankreatitis wurde unter unterstützender Behandlung beobachtet, wurde jedoch berichtet. sehr selten Fälle von nekrotisierender oder hämorrhagischer Pankreatitis und/oder Tod wurden berichtet Patienten sollten über das charakteristische Symptom einer akuten Pankreatitis informiert werden: schwere und anhaltende Bauchschmerzen Bei Verdacht auf Pankreatitis sollte Exenatid retardiert abgesetzt werden, wenn akute Pankreatitis bestätigt wird , sollte die Behandlung mit retardiertem Exenatid nicht wieder aufgenommen werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.
Gleichzeitig eingenommene Medikamente
Die Anwendung von Retard-Exenatid in Kombination mit Insulin, D-Phenylalanin-Derivaten (Meglitiniden), Alpha-Glucosidase-Hemmern, Dipeptidyl-Peptidase-4-Hemmern oder anderen GLP-1-Rezeptoragonisten wurde nicht untersucht. Die Anwendung von retardiertem Exenatid in Kombination mit schnell freisetzendem Exenatid wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.
Wechselwirkungen mit Warfarin
Bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Exenatid wurden spontan Fälle von erhöhter INR (International Normalized Ratio), manchmal in Verbindung mit Blutungen, berichtet (siehe Abschnitt 4.5).
Hypoglykämie
Wenn in klinischen Studien Retard-Exenatid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff angewendet wurde, ist das Risiko einer Hypoglykämie erhöht. Darüber hinaus traten in klinischen Studien bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung, die eine Behandlung in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff erhielten, im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion häufiger Hypoglykämien auf. Um das Risiko einer Hypoglykämie im Zusammenhang mit der Anwendung eines Sulfonylharnstoffs zu verringern, sollte eine Dosisreduktion des Sulfonylharnstoffs in Betracht gezogen werden.
Schneller Gewichtsverlust
Bei Patienten, die mit Exenatid behandelt wurden, wurde ein schneller Gewichtsverlust von > 1,5 kg pro Woche beobachtet. Ein Gewichtsverlust dieser Größenordnung kann schädliche Folgen haben. Patienten mit schnellem Gewichtsverlust sollten auf Anzeichen und Symptome einer Cholelithiasis überwacht werden.
Abbruch der Behandlung
Nach dem Absetzen kann die Retardwirkung von Exenatid anhalten, da die Plasmaspiegel von Exenatid über 10 Wochen abnehmen.Die Wahl anderer Arzneimittel und die Wahl der Dosis sollten entsprechend berücksichtigt werden, da Nebenwirkungen andauern können und die Wirksamkeit andauern kann, bei zumindest teilweise, bis der Exenatidspiegel sinkt.
Hilfsstoffe
Natriumgehalt: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, dh es ist im Wesentlichen „natriumfrei“.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen -
Sulfonylharnstoffe
Die Dosis eines Sulfonylharnstoffs kann aufgrund des erhöhten Hypoglykämierisikos im Zusammenhang mit einer Sulfonylharnstoff-Therapie eine Anpassung erforderlich machen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Magenentleerung
Die Ergebnisse einer Studie mit Paracetamol als Marker für die Magenentleerung legen nahe, dass die Wirkung von Retard-Exenatid auf die Verlangsamung der Magenentleerung gering ist und nicht zu einer klinisch signifikanten Verringerung der Geschwindigkeit und des Ausmaßes der Arzneimittelresorption bei gleichzeitiger oraler Verabreichung erwartet wird. Daher sind bei Arzneimitteln, die auf eine verzögerte Magenentleerung empfindlich reagieren, keine Dosisanpassungen erforderlich.
Wenn nach 14-wöchiger Retardtherapie mit retardiertem Exenatid 1000 mg Paracetamol-Tabletten unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht wurden, wurden keine signifikanten Veränderungen der Paracetamol-AUC im Vergleich zur Kontrollperiode beobachtet die tmax erhöhte sich von etwa 1 Stunde in der Kontrollperiode auf 1,4 Stunden (nüchtern) und 1,3 Stunden (genährt).
Die folgenden Wechselwirkungsstudien wurden mit 10 µg Exenatid mit sofortiger Wirkstofffreisetzung, jedoch nicht mit Exenatid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung durchgeführt:
Warfarin
Wenn Warfarin 35 Minuten nach der sofortigen Freisetzung von Exenatid verabreicht wurde, wurde eine Verzögerung der tmax von ungefähr 2 Stunden beobachtet. Es wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf Cmax oder AUC beobachtet.Spontan wurde ein erhöhter INR-Wert bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Retard-Exenatid berichtet.Die INR sollte zu Beginn der Exenatid-Therapie überprüft werden Retard-Wert bei Patienten, die Warfarin und / oder Cumarin-Derivate (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Hydroxymethylglutaryl-Coenzym A (HMG CoA)-Reduktase-Hemmer
Die AUC und Cmax von Lovastatin waren um ca. 40 % bzw. 28 % verringert, und die tmax wurde um ca. 4 Stunden verzögert, wenn Exenatid mit sofortiger Wirkstofffreisetzung in Kombination mit einer Einzeldosis Lovastatin (40 mg) im Vergleich zur alleinigen Gabe von Lovastatin verabreicht wurde 30-wöchige, placebokontrollierte klinische Studien mit Exenatid mit sofortiger Wirkstofffreisetzung, die gleichzeitige Anwendung von Exenatid mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern war nicht mit einer entsprechenden Veränderung des Lipidprofils verbunden (siehe Abschnitt 5.1). Es ist keine vorher festgelegte Dosisanpassung erforderlich; Lipidprofile müssen jedoch entsprechend überwacht werden.
Digoxin und Lisinopril
In Wechselwirkungsstudien zur Wirkung von Exenatid mit sofortiger Wirkstofffreisetzung auf Digoxin und Lisinopril wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf Cmax oder AUC beobachtet; jedoch wurde eine Verzögerung von tmax von ungefähr 2 Stunden beobachtet.
Ethinylestradiol und Levonorgestrel
Die Verabreichung eines kombinierten oralen Kontrazeptivums (30 Mikrogramm Ethinylestradiol plus 150 Mikrogramm Levonorgestrel) eine Stunde vor der Gabe von Exenatid mit sofortiger Wirkstofffreisetzung veränderte die AUC, Cmax oder Cmin von Ethinylestradiol oder Levonorgestrel nicht. Die Verabreichung des kombinierten oralen Kontrazeptivums 35 Minuten nach Exenatid veränderte die AUC nicht, führte jedoch zu einer 45 %igen Verringerung der Cmax von Ethinylestradiol und einer 27-41 %igen Senkung der Cmax von Levonorgestrel und einer 2-4 Stunden Verzögerung der tmax aufgrund einer langsameren Magenentleerung Die Verringerung von Cmax ist von begrenzter klinischer Relevanz und bei oralen Kontrazeptiva ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Wechselwirkungsstudien mit Exenatid wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit -
Frauen im gebärfähigen Alter
Aufgrund der langen Eliminationszeit von retardiertem Exenatid müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit retardiertem Exenatid Verhütungsmittel anwenden. Retardiertes Exenatid sollte mindestens 3 Monate vor der geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden.
Schwangerschaft
Daten aus der Anwendung von Retard-Exenatid bei schwangeren Frauen sind nicht ausreichend. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Retard-Exenatid sollte nicht während der Schwangerschaft und der Schwangerschaft angewendet werden die Verwendung von Insulin wird empfohlen.
Fütterungszeit
Es ist nicht bekannt, ob Exenatid in die Muttermilch übergeht. Retardiertes Exenatid sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fruchtbarkeit
Es wurden keine Fertilitätsstudien am Menschen durchgeführt.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen -
Retardiertes Exenatid hat geringe Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Wenn Retard-Exenatid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff angewendet wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die notwendigen Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um das Auftreten einer hypoglykämischen Reaktion beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen zu vermeiden.
04.8 Nebenwirkungen -
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen waren hauptsächlich gastrointestinale (Übelkeit, die zu Beginn der Behandlung die häufigste und damit verbundene Reaktion war und bei fortgesetzter Therapie abnahm, und Durchfall), Injektionsstelle (Juckreiz, Knötchen, Erythem), Hypoglykämie (mit einem Sulfonylharnstoff) und Kopfschmerzen . Die meisten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von retardiertem Exenatid waren von leichter bis mäßiger Intensität.
Seit der Markteinführung von Exenatid mit sofortiger Freisetzung wurde über akute Pankreatitis mit unbekannter Häufigkeit und gelegentlich über akutes Nierenversagen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Zusammenfassende Tabelle der Nebenwirkungen
Die Häufigkeit von Nebenwirkungen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, die in klinischen Studien und Spontanberichten festgestellt wurden (in klinischen Studien nicht beobachtet, Häufigkeit nicht bekannt), sind unten in Tabelle 1 zusammengefasst.
Die Datenquelle der klinischen Studien zu Exenatid umfasst 18 placebokontrollierte klinische Studien, 21 wirkstoffkontrollierte und 2 offene klinische Studien. Hintergrundtherapien umfassten Diät und Bewegung, Metformin, einen Sulfonylharnstoff, ein Thiazolidindion oder eine Kombination von oralen Antidiabetika.
Die Reaktionen sind unten unter MedDRA-Begriffen basierend auf Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit aufgeführt. Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥1 / 10), häufig (≥1 / 100,
Tabelle 1: Nebenwirkungen von Retard-Exenatid aus klinischen Studien und Spontanberichten
¹ Inzidenz basierend auf abgeschlossenen Langzeitstudien zur Wirksamkeit und Sicherheit mit Retard-Exenatid insgesamt n = 2868 (mit Sulfonylharnstoff behandelte Patienten n = 1002).
² Inzidenz basierend auf Spontanmeldungen mit Retard-Exenatid (Nenner unbekannt).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Hypoglykämie
Die Inzidenz von Hypoglykämien war erhöht, wenn Retard-Exenatid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff angewendet wurde (24,0 % gegen 5,4%) (siehe Abschnitt 4.4). Um das Risiko einer Hypoglykämie im Zusammenhang mit der Anwendung eines Sulfonylharnstoffs zu verringern, kann eine Dosisreduktion des Sulfonylharnstoffs in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Retardiertes Exenatid war bei Patienten, die auch eine Metformintherapie erhielten, mit einer signifikant geringeren Inzidenz von Hypoglykämien im Vergleich zu Basalinsulin verbunden (3% gegen 19 %) und auch bei Patienten, die eine Sulfonylharnstoff-assoziierte Metformintherapie erhalten (20 % gegen 42%).
In den 11 Retardstudien mit Exenatid waren die meisten Hypoglykämie-Episoden (99,9 % n = 649) geringfügig und verschwanden nach oraler Kohlenhydratgabe. Nur ein Patient berichtete über eine schwere hypoglykämische Episode, weil er einen niedrigen Blutzuckerwert (2,2 mmol / L) hatte und Hilfe bei einer oralen Kohlenhydratbehandlung benötigte, die das Ereignis löste.
Brechreiz
Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war Übelkeit. Bei Patienten, die mit retardiertem Exenatid behandelt wurden, berichteten im Allgemeinen 20 % über mindestens eine Übelkeitsepisode im Vergleich zu 34 % der Patienten, die mit schnell freigesetztem Exenatid behandelt wurden. Die meisten Übelkeitsepisoden waren leicht bis mittelschwer. Bei fortgesetzter Therapie nahm die Häufigkeit bei den meisten Patienten mit anfänglicher Übelkeit ab.
Die Inzidenz eines Abbruchs aufgrund von Nebenwirkungen während der 30-wöchigen kontrollierten klinischen Studie betrug 6 % bei Patienten, die mit Exenatid retardiert wurden, 5 % bei Patienten, die mit Exenatid mit sofortiger Wirkstofffreisetzung behandelt wurden Übelkeit und Erbrechen Abbruch wegen Übelkeit oder Erbrechen
Reaktionen an der Injektionsstelle
Während der 6 Monate der kontrollierten Phase der Studien wurden bei Patienten, die mit Retard-Exenatid behandelt wurden, Reaktionen an der Injektionsstelle häufiger berichtet als bei Patienten, die mit Vergleichspräparat behandelt wurden (16 % gegen der Bereich 2-7%). Diese Reaktionen an der Injektionsstelle waren im Allgemeinen leicht und führten normalerweise nicht zu einem Studienabbruch. Patienten können behandelt werden, um die Symptome zu lindern, während die Behandlung fortgesetzt wird. Für nachfolgende Injektionen sollte jede Woche eine andere Injektionsstelle verwendet werden. Nach Markteinführung wurden Fälle von Abszessen und Cellulitis an der Injektionsstelle berichtet.
In klinischen Studien wurden sehr häufig kleine subkutane Knötchen an der Injektionsstelle beobachtet, was mit den bekannten Eigenschaften von Poly(D,L-lactid-co-glycolid)-Polymerkügelchen-Formulierungen übereinstimmt. Die meisten der einzelnen Knötchen waren asymptomatisch, beeinträchtigten die Studienteilnahme nicht und verschwanden innerhalb von 4-8 Wochen.
Immunogenität
In Übereinstimmung mit der potenziellen Immunogenität von Protein- und Peptidarzneimitteln können Patienten nach einer Behandlung mit retardiertem Exenatid Anti-Exenatid-Antikörper entwickeln. Bei den meisten Patienten, die Antikörper entwickeln, nimmt der Antikörpertiter mit der Zeit ab.
Das Vorhandensein von Antikörpern (hoher oder niedriger Titer) ist kein Indikator für die Blutzuckerkontrolle eines einzelnen Patienten.
In klinischen Studien mit retardiertem Exenatid wiesen etwa 45 % der Patienten am Ende der Studie einen niedrigen Anti-Exenatid-Antikörpertiter auf. Der Gesamtprozentsatz der Patienten mit Antikörper-Positivität war in allen klinischen Studien konsistent. Insgesamt war die glykämische Kontrolle (HbA1c) vergleichbar mit der bei Patienten ohne Antikörperantwort. In Phase-3-Studien hatten im Durchschnitt 12 % der Patienten einen höheren Antikörpertiter. In einigen dieser Fälle war die glykämische Reaktion auf retardiertes Exenatid am Ende des kontrollierten Studienzeitraums nicht vorhanden; 2,6 % der Patienten zeigten bei höheren Antikörpertitern keine Verbesserung des Blutzuckers, während 1,6 % bei negativem Antikörper keine Verbesserung zeigten.
Patienten, die Anti-Exenatid-Antikörper entwickelt haben, neigen dazu, mehr Reaktionen an der Injektionsstelle zu haben (z Anti-Exenatid-Antikörper entwickelt.
Bei Patienten, die mit retardiertem Exenatid behandelt wurden, betrug die Inzidenz potenziell immunogener Reaktionen an der Injektionsstelle (am häufigsten Pruritus mit oder ohne Erythem) während der 30-wöchigen Studie und der beiden 26-wöchigen Studien etwa 9 % weniger häufig bei Antikörper-negativen Patienten (4%) als bei Antikörper-positiven Patienten (13%), mit einer höheren Inzidenz bei Patienten mit höherem Antikörpertiter.
Die Untersuchung von Antikörper-positiven Proben zeigte keine signifikante Kreuzreaktivität mit ähnlichen endogenen Peptiden (Glukagon oder GLP-1).
Schneller Gewichtsverlust
In einer 30-wöchigen klinischen Studie kam es bei etwa 3 % der Patienten (n = 4/148), die mit Retard-Exenatid behandelt wurden, mindestens einmal zu einem schnellen Gewichtsverlust (der Verlust des Körpergewichts, der zwischen 2 aufeinanderfolgenden Kontrollen in der Studie festgestellt wurde). war größer als 1,5 kg / Woche).
Erhöhter Puls
In gepoolten klinischen Studien mit retardiertem Exenatid wurde ein mittlerer Anstieg der Herzfrequenz (HR) um 2,6 Schläge pro Minute (bpm) gegenüber dem Ausgangswert (74 bpm) beobachtet. 15 % der mit Retard-Exenatid behandelten Patienten hatten einen mittleren Anstieg der HR von ≥ 10 Schlägen pro Minute; ungefähr 5 bis 10 % der Probanden innerhalb der anderen Behandlungsgruppen hatten einen mittleren Anstieg der HR ≥ 10 Schläge pro Minute.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels aufgetreten sind, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden .agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Überdosierung -
Die Auswirkungen einer Überdosierung von Exenatid (basierend auf klinischen Studien mit sofort freisetzendem Exenatid) umfassen schwere Übelkeit, schweres Erbrechen und einen schnellen Abfall des Blutzuckers. Im Falle einer Überdosierung sollte in Abhängigkeit von den klinischen Anzeichen und Symptomen des Patienten eine geeignete unterstützende Behandlung eingeleitet werden.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN -
05.1 "Pharmakodynamische Eigenschaften -
Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes, anderen Hypoglykämien, ausgenommen Insuline.
ATC-Code: A10BX04.
Wirkmechanismus
Exenatid ist ein Glucagon-like-Peptide-1 (GLP-1)-Rezeptor-Agonist, der zahlreiche antihyperglykämische Wirkungen von Glucagon-like-Peptide-1 (GLP-1) aufweist. Die Aminosäuresequenz von Exenatid überlappt teilweise mit der von humanem GLP-1. Exenatide zeigte in vitro an den humanen GLP-1-Rezeptor zu binden und ihn mit einem Wirkmechanismus zu aktivieren, der durch zyklisches AMP und/oder andere intrazelluläre Signalwege vermittelt wird.
Exenatid erhöht glukoseabhängig die Insulinsekretion aus Betazellen der Bauchspeicheldrüse. Wenn der Blutzucker sinkt, verlangsamt sich die Insulinsekretion. Bei Anwendung von Exenatid in Kombination mit Metformin und/oder Thiazolidindion wurde im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin und/oder Thiazolidindion kein Anstieg der Inzidenz von Hypoglykämien beobachtet, dies kann auf diesen glukoseabhängigen insulinotropen Mechanismus zurückzuführen sein (siehe Abschnitt 4.4). .
Exenatid unterdrückt die Glucagonsekretion, die bei Patienten mit Typ-2-Diabetes bekanntermaßen unangemessen erhöht ist. Niedrigere Glucagonkonzentrationen führen zu einer verminderten Glukoseausschüttung in der Leber. Exenatid verändert jedoch nicht die normale Glucagonreaktion und andere hormonelle Reaktionen auf Hypoglykämie.
Exenatid verlangsamt die Magenentleerung und verringert folglich die Geschwindigkeit, mit der die mit der Mahlzeit zugeführte Glukose im Kreislauf erscheint.
Es hat sich gezeigt, dass die Verabreichung von Exenatid die Nahrungsaufnahme als Folge von vermindertem Appetit und erhöhtem Sättigungsgefühl reduziert.
Pharmakodynamische Wirkungen
Exenatid verbessert die glykämische Kontrolle durch seine verlängerte Wirkung auf das Fasten und die postprandiale Blutzuckersenkung bei Patienten mit Typ-2-Diabetes Im Gegensatz zu endogenem GLP-1 hat Retard-Exenatid bei Männern ein pharmakokinetisches und pharmakodynamisches Profil, das einer einmal wöchentlichen Verabreichung angemessen ist.
Eine pharmakodynamische Studie mit Exenatid hat bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (n = 13) eine Wiederherstellung der ersten Phase der Insulinsekretion und eine Verbesserung der zweiten Phase der Insulinsekretion als Reaktion auf die Gabe eines intravenösen Glukosebolus gezeigt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Ergebnisse der klinischen Langzeitstudien mit retardiertem Exenatid sind unten dargestellt; an diesen Studien nahmen 1628 Studienteilnehmer (804 mit Retard-Exenatid behandelt), 54 % Männer und 46 % Frauen, 281 Studienteilnehmer (141 mit Retard-Exenatid behandelt) im Alter von ≥ 65 Jahren teil.
Glykämische Kontrolle
In zwei Studien wurde Retardexenatid 2 mg einmal wöchentlich mit schnell freigesetztem Exenatid 5 µg zweimal täglich über 4 Wochen verglichen, gefolgt von sofort freigesetztem Exenatid 10 µg zweimal täglich. Eine Studie dauerte 24 Wochen (n = 252) und die andere Studie dauerte 30 Wochen (n = 295) und wurde von einer offenen Verlängerungsphase gefolgt, in der alle Patienten einmal pro Woche mit 2 mg Retardexenatid für eine weitere 22 Wochen (n = 243) In beiden Studien zeigten sich bereits bei der ersten HbA1c-Messung (nach 4 bzw. 6 Wochen) nach Behandlungsbeginn in beiden Behandlungsgruppen Reduktionen des HbA1c.
Retardiertes Exenatid führte zu einer statistisch signifikanten Senkung des HbA1c im Vergleich zu Patienten, die Exenatid mit sofortiger Wirkstofffreisetzung erhielten (Tabelle 2).
Eine klinisch relevante Wirkung auf den HbA1c wurde in beiden Studien sowohl bei Patienten, die mit retardierter als auch zweimal täglich mit Exenatid behandelt wurden, unabhängig von der antidiabetischen Hintergrundtherapie beobachtet.
Mehr Patienten, die mit retardiertem Exenatid behandelt wurden als Patienten, die mit schnell freigesetztem Exenatid behandelt wurden, erreichten eine Senkung des HbA1c um ≤ 7 % oder
Sowohl die mit Retard als auch mit der sofortigen Freisetzung von Exenatid behandelten Patienten erreichten eine Verringerung des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert, obwohl die Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen nicht signifikant waren.
Bei Patienten, die sowohl die kontrollierte 30-Wochen-Studie als auch die unkontrollierte Verlängerungsstudie abgeschlossen hatten, wurden über einen Zeitraum von mindestens 52 Wochen weitere Senkungen des HbA1c und eine anhaltende Gewichtsreduktion beobachtet ) erreichte am Ende der 22-wöchigen Verlängerung gegenüber dem Ausgangswert dieselbe Verbesserung des HbA1c von -2,0 % wie Patienten, die 52 Wochen lang mit Retard-Exenatid behandelt wurden.
Tabelle 2: Ergebnisse aus zwei Retardstudien mit Exenatid gegen Exenatid mit sofortiger Wirkstofffreisetzung nur in Kombination mit Diät und Bewegung, Metformin und/oder Sulfonylharnstoff und Metformin und/oder Thiazolidindion (Probe zur Behandlung von Patienten)
ES = Standardfehler, CI = Konfidenzintervall, * p
Es wurde eine 26-wöchige Studie durchgeführt, in der 2 mg Retard-Exenatid einmal täglich mit Insulin glargin verglichen wurde. Retardiertes Exenatid zeigte eine größere Variation des HbA1c als Insulin glargin. Im Vergleich zur Behandlung mit Insulin Glargin reduzierte die Behandlung mit retardiertem Exenatid das mittlere Körpergewicht signifikant und war mit weniger hypoglykämischen Ereignissen verbunden (Tabelle 3).
Tabelle 3: Ergebnisse einer 26-wöchigen Studie zu Retard-Exenatid gegen Insulin Glargin in Kombination mit Metformin allein oder Metformin und Sulfonylharnstoff (Patientenprobe zur Behandlung)
ES = Standardfehler, CI = Konfidenzintervall, * p
¹ Insulin glargin wurde bei der Zielglukosekonzentration von 4,0-5,5 mmol/l (72-100 mg/dl) gemessen. Die mittlere Insulin glargin-Dosis zu Behandlungsbeginn betrug 10,1 IE/Tag mit Steigerungen auf bis zu 31,1 IE/Tag für Patienten, die mit Insulin Glargin behandelt wurden.
Die Ergebnisse in Woche 156 stimmten mit denen überein, die zuvor im Zwischenbericht in Woche 26 berichtet wurden. Die Behandlung mit Retard-Exenatid verbesserte anhaltend und signifikant die glykämische Kontrolle und Gewichtskontrolle im Vergleich zur Behandlung mit Insulin glargin. Die Sicherheitsergebnisse nach 156 Wochen stimmten mit denen überein, die nach 26 Wochen berichtet wurden.
In einer 26-wöchigen Doppelblindstudie wurde Retardexenatid mit den maximalen Tagesdosen von Sitagliptin und Pioglitazon bei Studienteilnehmern verglichen, die auch Metformin einnahmen. Alle Behandlungsgruppen zeigten eine signifikante Senkung des HbA1 gegenüber dem Ausgangswert.Exenatid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung zeigte eine Überlegenheit in Bezug auf die Veränderung des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert gegenüber Sitagliptin und Pioglitazon.
Retardiertes Exenatid zeigte eine signifikant stärkere Körpergewichtsreduktion als Sitagliptin. Mit Pioglitazon behandelte Patienten hatten eine Zunahme des Körpergewichts (Tabelle 4).
Tabelle 4: Ergebnisse einer 26-wöchigen Studie zu Retard-Exenatid gegen Sitagliptin e gegen Pioglitazon in Kombination mit Metformin (Intention to Treatment Patientenprobe)
ES = Standardfehler, CI = Konfidenzintervall, * p
Körpergewicht
In allen Retardstudien mit Exenatid wurde eine Verringerung des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Diese Verringerung des Körpergewichts wurde bei Patienten, die mit retardiertem Exenatid behandelt wurden, unabhängig davon beobachtet, ob Übelkeit auftrat, obwohl die Verringerung in der Übelkeitsgruppe stärker war (mittlere Verringerung von -2,9 kg auf -5,2 kg). eine durchschnittliche Reduzierung von -2,2 kg auf -2,9 kg ohne Übelkeit).
Der Anteil der Patienten, die sowohl eine Verringerung des Körpergewichts als auch des HbA1c aufwiesen, reichte von 70 bis 79 % (der Anteil der Patienten mit einer Verringerung des HbA1c lag zwischen 88 und 96 %).
Plasma-/Serum-Blutzucker
Die Behandlung mit retardiertem Exenatid führte zu einer signifikanten Verringerung der Nüchternplasma-/Serumglukose, diese Verringerungen wurden bereits nach 4 Wochen beobachtet. Weitere Verringerungen wurden bei den postprandialen Konzentrationen beobachtet. Die Verbesserung der Nüchternplasma-/Serumglukose wurde 52 Wochen lang aufrechterhalten.
Beta-Zell-Funktion
Klinische Studien mit retardiertem Exenatid zeigten eine Verbesserung der Betazellfunktion, wobei Messmethoden wie die „Homöostase-Modellbewertung" (HOMA-B) verwendet wurden. Die Wirkungsdauer auf die Betazellfunktion wurde 52 Wochen lang aufrechterhalten.
Blutdruck
In Studien mit retardiertem Exenatid wurde eine Senkung des systolischen Blutdrucks (von 2,9 mmHg auf 4,7 mmHg) beobachtet. In einer Vergleichsstudie mit Exenatid mit sofortiger Freisetzung nach 30 Wochen reduzierten sowohl Retard- als auch Exenatid mit sofortiger Freisetzung den systolischen Blutdruck gegenüber dem Ausgangswert signifikant (4,7 ± 1,1 mmHg bzw. 3,4 ± 1,1 mmHg) und der Unterschied zwischen den Behandlungen war nicht signifikant. Die Verbesserung des Blutdrucks wurde 52 Wochen lang aufrechterhalten.
Fastenlipide
Retardiertes Exenatid zeigte keine nachteiligen Auswirkungen auf die Lipidparameter.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit retardiertem Exenatid in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Population mit Typ-2-Diabetes mellitus verschoben (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern).
05.2 "Pharmakokinetische Eigenschaften -
Die Absorptionseigenschaften von Exenatid spiegeln die Eigenschaften der verzögerten Freisetzung der Formulierung von Exenatid mit verzögerter Freisetzung wider. Nach Aufnahme in den Kreislauf wird Exenatid entsprechend den bekannten systemischen pharmakokinetischen Eigenschaften (wie in diesem Abschnitt beschrieben) verteilt und eliminiert.
Absorption
Nach wöchentlicher Gabe von 2 mg Retard-Exenatid überstiegen die mittleren Exenatid-Konzentrationen die Talspiegel der effektiven Konzentrationen (~ 50 pg/ml) in 2 Wochen mit einem allmählichen Anstieg der mittleren Plasma-Exenatid-Konzentration über 6-7 Wochen. ml wurden beibehalten, was anzeigt, dass ein Steady-State erreicht wurde. Steady-State-Konzentrationen von Exenatid werden über das einwöchige Zeitintervall zwischen den Dosen mit minimalen Schwankungen (von Spitzen und Tiefs) von dieser mittleren therapeutischen Konzentration aufrechterhalten.
Verteilung
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Exenatid nach subkutaner Verabreichung einer Einzeldosis Exenatid beträgt 28 l.
Biotransformation und Elimination
Präklinische Studien haben gezeigt, dass Exenatid hauptsächlich durch glomeruläre Filtration mit anschließendem proteolytischen Abbau eliminiert wird. Die mittlere scheinbare Clearance von Exenatid beträgt 9 l/h. Diese pharmakokinetischen Eigenschaften von Exenatid sind unabhängig von der Dosis. Ungefähr 10 Wochen nach Absetzen der Retardtherapie mit Exenatid fielen die Plasmakonzentrationen von Exenatid unter die minimal nachweisbaren Konzentrationen.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Nierenschäden
Eine populationspharmakokinetische Analyse von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die 2 mg Exenatid retardiert erhielten, zeigt, dass bei Patienten mit mittelschwerer (N = 10) und leichte (N = 56) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (N = 84).
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt. Exenatid wird hauptsächlich über die Niere ausgeschieden; Daher ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Plasmakonzentrationen von Exenatid verändert.
Geschlecht, Rasse und Körpergewicht
Geschlecht, Rasse und Körpergewicht haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Exenatid.
Senioren
Die Daten bei älteren Patienten sind begrenzt, lassen jedoch keine merklichen Veränderungen der Exenatid-Exposition mit zunehmendem Alter bis zu etwa 75 Jahren vermuten.
In einer pharmakokinetischen Studie mit schnell freisetzendem Exenatid bei Patienten mit Typ-2-Diabetes führte die Verabreichung von Exenatid (10 Mikrogramm) bei 15 älteren Patienten im Alter von 75 bis 85 Jahren zu einem mittleren Anstieg der AUC von Exenatid um 36 % im Vergleich zu 15 Patienten im Alter zwischen 45 und 65 Jahre wahrscheinlich im Zusammenhang mit einer eingeschränkten Nierenfunktion in der älteren Altersgruppe (siehe Abschnitt 4.2).
Kinder und Jugendliche
In einer pharmakokinetischen Studie mit Exenatid mit sofortiger Wirkstofffreisetzung bei 13 Patienten mit Typ-2-Diabetes im Alter von 12 bis 16 Jahren führte die Gabe von Exenatid (5 Mikrogramm) als Einzeldosis zu etwas niedrigeren mittleren AUC-Werten (16 % niedriger) und Cmax ( 25 % niedriger) als bei erwachsenen Patienten Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit retardiertem Exenatid bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.
05.3 Präklinische Daten zur Sicherheit -
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe oder Genotoxizität, die mit sofort oder retardiertem Exenatid durchgeführt wurden, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
In einer 104-wöchigen Kanzerogenitätsstudie mit retardiertem Exenatid wurde bei Ratten bei allen Dosierungen ein statistisch signifikanter Anstieg der Inzidenz von Schilddrüsen-C-Zell-Tumoren (Adenom und/oder Karzinom) beobachtet (1,4- bis 26-fache der klinischen Exposition beim Menschen). mit retardiertem Exenatid) Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist derzeit nicht bekannt.
Tierexperimentelle Studien mit Exenatid zeigten keine direkten schädlichen Auswirkungen auf die Fertilität; hohe Dosen von Exenatid verursachten skelettartige Effekte und verringerten die fetale und neonatale Entwicklung.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN -
06.1 Hilfsstoffe -
Staub
Poly(D,L-lactid-co-glycolid);
Saccharose.
Lösungsmittel
Croscarmellose-Natrium;
Natriumchlorid;
Polysorbat 20;
Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat;
Dinatriumphosphat-Heptahydrat;
Wasser für Injektionen.
06.2 Inkompatibilität "-
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
06.3 Gültigkeitsdauer "-
3 Jahre.
Nach der Suspendierung
Die Suspension sollte unmittelbar nach dem Mischen von Pulver und Lösungsmittel injiziert werden.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung -
Im Kühlschrank lagern (2 ° C - 8 ° C).
Nicht einfrieren.
Vor Gebrauch kann das Kit bis zu 4 Wochen bei einer Temperatur unter 30 °C aufbewahrt werden.
In der Originalverpackung aufbewahren, um das Arzneimittel vor Licht zu schützen.
Lagerbedingungen nach dem Mischen des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks -
Das Pulver ist in einer 3-ml-Durchstechflasche aus Typ-I-Glas verpackt, die mit einer Chlorbutyl-Gummischeibe und einem Aluminiumsiegel mit einem Flip-off-Kunststoffverschluss verschlossen ist.
Das Lösungsmittel ist in einer 1,5-ml-Fertigspritze aus Typ-I-Glas verpackt, die mit einer Brombutyl-Gummikappe und einem Gummikolben verschlossen ist.
Jedes Einzeldosis-Kit enthält eine Durchstechflasche mit 2 mg Exenatid, eine Fertigspritze mit 0,65 ml Lösungsmittel, einen Durchstechflaschenanschluss und zwei Injektionsnadeln (eine Ersatznadel).
Packung mit 4 Einzeldosis-Kits und einer Bündelpackung mit 12 Einzeldosis-Kits (3 Packungen x 4). Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise -
Der Patient sollte angewiesen werden, die Nadel sicher zu entsorgen, wobei die Nadel nach jeder Injektion noch eingeführt wird. Der Patient muss keine Komponenten des Einweg-Kits aufbewahren.
Das Lösungsmittel sollte vor der Verwendung einer Sichtprüfung unterzogen werden. Das Lösungsmittel sollte nur verwendet werden, wenn es klar und frei von Partikeln ist. Nach dem Suspendieren sollte das Gemisch nur verwendet werden, wenn es weiß bis cremefarben und trüb erscheint.
Retardexenatid sollte unmittelbar nach dem Suspendieren des Pulvers im Lösungsmittel injiziert werden.
Retardiertes Exenatid sollte nicht angewendet werden, wenn es eingefroren wurde.
Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
07.0 INHABER DER "MARKETING GENEHMIGUNG" -
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Schweden
08.0 NUMMER DER VERMARKTUNGSBERECHTIGUNG -
EU / 1/11/696 / 001-002
041276015
041276027
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG -
Datum der Erstzulassung: 17. Juni 2011
Datum der letzten Verlängerung: 17. Juni 2016
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs -
Februar 2016
