Wirkstoffe: Natalizumab
TYSABRI 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Warum wird Tysabri verwendet? Wofür ist das?
TYSABRI wird zur Behandlung von Multipler Sklerose (MS) angewendet. MS verursacht eine Entzündung im Gehirn, die Nervenzellen schädigt.TYSABRI verhindert, dass die für die Entzündung verantwortlichen Zellen in das Gehirn eindringen und reduziert dadurch die durch MS verursachten Nervenschäden.
TYSABRI enthält den Wirkstoff Natalizumab, einen Wirkstoff, der als monoklonaler Antikörper bezeichnet wird. Dieser Antikörper bindet an bestimmte im Körper vorhandene Proteine, um deren schädliche Wirkung zu beseitigen.
Welche Symptome treten bei Multipler Sklerose auf?
MS-Symptome variieren von Patient zu Patient und Sie können einige oder gar keine haben.
Symptome können sein: Probleme beim Gehen, Taubheitsgefühl in Gesicht, Armen oder Beinen, Sehstörungen, Müdigkeit, Gleichgewichtsverlust oder Benommenheit, Blasen- und Darmprobleme, Denk- und Konzentrationsschwierigkeiten, Depression, akute oder chronische Schmerzen, sexuelle Probleme, Steifheit und Muskelkrämpfe. Tritt eine Verschlimmerung der Symptome auf, spricht man von einem Rückfall (auch Exazerbation oder Attacke genannt). Wenn ein Rückfall auftritt, stellen Sie möglicherweise fest, dass Ihre Symptome plötzlich innerhalb weniger 29 Stunden oder langsam im Laufe einiger Tage fortschreiten. In der Regel bessern sich dann die Symptome allmählich (in diesem Fall sprechen wir von Remission).
In klinischen Studien reduzierte TYSABRI das Fortschreiten der behindernden Wirkung von MS um etwa die Hälfte und reduzierte auch die Zahl der MS-Anfälle um etwa zwei Drittel. Während Sie mit TYSABRI behandelt werden, bemerken Sie möglicherweise keine Auswirkungen auf Ihre MS, aber TYSABRI kann helfen, eine Verschlechterung Ihrer Krankheit zu verhindern.
Kontraindikationen Wann Tysabri nicht angewendet werden sollte
Bevor Sie mit der Behandlung mit TYSABRI beginnen, ist es wichtig, dass Sie mit Ihrem Arzt den möglichen Nutzen der Behandlung und die damit verbundenen Risiken besprechen.
Verwenden Sie TYSABRI® nicht
- wenn Sie allergisch gegen Natalizumab oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind
- Wenn Ihr Arzt Ihnen mitgeteilt hat, dass Sie an progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) leiden. PML ist eine seltene Infektion des Gehirns.
- Wenn Ihr Arzt Ihnen mitgeteilt hat, dass Sie ein schwerwiegendes Problem mit Ihrem Immunsystem haben (z. B. aufgrund einer Krankheit wie HIV oder aufgrund eines Arzneimittels, das Sie einnehmen oder in der Vergangenheit eingenommen haben, z. B. Mitoxantron oder Cyclophosphamid).
- Wenn Sie Interferon Beta oder Glatirameracetat einnehmen. Diese Arzneimittel behandeln MS und können nicht zusammen mit TYSABRI angewendet werden (siehe „Einnahme mit anderen Arzneimitteln“ weiter unten).
- wenn Sie eine aktive Krebserkrankung haben (es sei denn, es handelt sich um eine Hautkrebsart, die als Basalzellkarzinom bezeichnet wird).
- Wenn Sie unter 18 Jahre alt sind.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Tysabri . beachten?
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie TYSABRI anwenden.
Infektionen
Bei Patienten, die TYSABRI einnahmen, gab es Fälle einer seltenen Gehirninfektion, die als progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) bezeichnet wird. PML kann schwere Behinderungen verursachen oder tödlich sein.
- Die Symptome der PML können denen eines MS-Rückfalls ähneln (d. h. Schwäche oder Sehstörungen). Daher ist es sehr wichtig, dass Sie so schnell wie möglich Ihren Arzt aufsuchen, wenn Sie glauben, dass sich Ihre MS verschlimmert oder wenn Sie neue Symptome bemerken.
- Sprechen Sie mit Ihrem Partner oder Ihrer Bezugsperson über die Therapie und erzählen Sie ihm von der Behandlung Es können Symptome auftreten, die Sie selbst nicht bemerken, wie Stimmungs- oder Verhaltensänderungen, Gedächtnislücken, Sprach- und Kommunikationsschwierigkeiten, die möglicherweise weiter untersucht werden müssen durch Ihren Arzt, um die Möglichkeit einer PML auszuschließen.
- Sie finden diese Informationen auch auf der Patientenkarte, die Ihnen Ihr Arzt ausgehändigt hat. Es ist wichtig, dass Sie diese Warnkarte aufbewahren und Ihrem Partner oder Ihrer Pflegeperson zeigen.
PML ist mit einem unkontrollierten Anstieg des JC-Virus im Gehirn verbunden, obwohl die Gründe für diesen Anstieg bei einigen der mit TYSABRI behandelten Patienten nicht bekannt sind. Das JC-Virus ist ein verbreitetes Virus, das viele Menschen infiziert, ohne normalerweise eine beobachtbare Krankheit zu verursachen.
Vor Beginn der Behandlung mit TYSABRI kann Ihr Arzt einen Bluttest durchführen, um zu überprüfen, ob es Antikörper gegen das JC-Virus enthält. Diese Antikörper sind ein Zeichen dafür, dass er sich mit dem JC-Virus infiziert hat.
Das Risiko, mit TYSABRI an PML zu erkranken, ist höher:
- wenn Antikörper gegen das JC-Virus im Blut vorhanden sind. o Das PML-Risiko ist bei Patienten mit Anti-JC-Virus-Antikörpern höher als bei Patienten ohne Anti-JC-Virus-Antikörper. o Wenn Sie keine JC-Virus-Antikörper haben, kann Ihr Arzt den Test in regelmäßigen Abständen wiederholen, um zu überprüfen, ob sich Veränderungen ergeben.
- wenn die Behandlung verlängert wird, insbesondere über zwei Jahre hinaus. Es ist nicht bekannt, ob die Wahrscheinlichkeit, eine PML zu entwickeln, nach mehr als vier Jahren Behandlung mit TYSABRI weiter zunimmt, unverändert bleibt oder abnimmt.
- wenn Sie zuvor ein Arzneimittel namens Immunsuppressivum eingenommen haben. Diese Medikamente reduzieren die Aktivität des Immunsystems.
Wenn Sie alle drei der oben aufgeführten Risikofaktoren haben, ist die Wahrscheinlichkeit, an PML zu erkranken, höher. Bevor Sie mit der Einnahme von TYSABRI beginnen und nachdem Sie TYSABRI länger als zwei Jahre eingenommen haben, sollten Sie mit Ihrem Arzt besprechen, ob TYSABRI die richtige Behandlung für Sie ist.
Bei Patienten, bei denen PML auftritt, tritt nach der Behandlung der PML wahrscheinlich eine Reaktion auf, die als entzündliches Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) bezeichnet wird, da TYSABRI aus dem Körper entfernt wird.IRIS kann zu einer Verschlechterung der Erkrankungen, einschließlich einer Verschlechterung der Gehirnfunktion, führen.
Allergische Reaktionen
Bei einigen Patienten ist eine allergische Reaktion auf TYSABRI aufgetreten. Ihr Arzt wird nach allergischen Reaktionen suchen, die während der Infusion und in der nächsten Stunde auftreten können.
Funktioniert TYSABRI immer?
Bei einer kleinen Anzahl von Patienten, die TYSABRI anwenden, können die natürlichen Abwehrmechanismen des Körpers im Laufe der Zeit die ordnungsgemäße Funktion von TYSABRI verhindern (der Körper produziert Antikörper gegen TYSABRI). Ihr Arzt kann durch eine Blutuntersuchung feststellen, ob TYSABRI nicht wie vorgesehen wirkt und wird die Einnahme des Arzneimittels gegebenenfalls abbrechen.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Tysabri® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.
- Sie sollten TYSABRI nicht anwenden, wenn Sie andere Arzneimittel zur Behandlung von Multipler Sklerose wie Beta-Interferone oder Glatirameracetat einnehmen.
- Sie können TYSABRI möglicherweise nicht anwenden, wenn Sie Arzneimittel einnehmen oder jemals eingenommen haben, die das Immunsystem beeinflussen, z. Mitoxantron oder Cyclophosphamid.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.
- Wenden Sie TYSABRI nicht an, wenn Sie schwanger sind, es sei denn, Sie haben mit Ihrem Arzt gesprochen. Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind, glauben, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden.
- Stillen Sie nicht, während Sie mit TYSABRI behandelt werden. Fragen Sie Ihren Arzt um Rat bei der Entscheidung, ob Sie stillen oder TYSABRI anwenden sollen.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von TYSABRI auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.Wenn Sie jedoch Schwindel, eine häufige Nebenwirkung, bemerken, sollten Sie kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.
TYSABRI enthält
Natriumphosphat, einbasig, Monohydrat; Natriumphosphat, zweibasig, Heptahydrat
Natriumchlorid, Polysorbat 80 (E433), Wasser für Injektionszwecke.
Nach Verdünnung enthält das Arzneimittel in jeder Dosis 17,7 mmol (406 mg) Natrium. Für Patienten mit einer natriumarmen Diät zu beachten.
Dosierung und Art der Anwendung Wie ist Tysabri anzuwenden: Dosierung
TYSABRI wird Ihnen von einem Arzt verabreicht, der auf die Behandlung von MS spezialisiert ist. Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt an. Im Zweifelsfall wenden Sie sich an Ihren Arzt.
- Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt 300 mg einmal alle 4 Wochen.
- Vor der Anwendung muss TYSABRI verdünnt werden. Es wird in eine Vene mit einem Tropf (eine „intravenöse Infusion“) in der Regel in den Arm verabreicht. Die Infusion dauert etwa 1 Stunde.
- Informationen für Ärzte und medizinisches Fachpersonal zur Zubereitung und Anwendung von TYSABRI finden Sie am Ende dieser Packungsbeilage.
- Es ist wichtig, dass Sie die Behandlung so lange fortsetzen, wie Sie und Ihr Arzt der Meinung sind, dass dies für Sie von Vorteil ist. Die kontinuierliche Anwendung von TYSABRI ist insbesondere in den ersten Behandlungsmonaten wichtig, da Patienten, die eine oder zwei Dosen TYSABRI erhielten und dann die Behandlung für drei Monate oder länger beendeten, bei Wiederaufnahme der Behandlung mit größerer Wahrscheinlichkeit eine allergische Reaktion entwickelten.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Tysabri . eingenommen haben?
Wenn Sie die Einnahme von TYSABRI® vergessen haben
Wenn Sie Ihre übliche TYSABRI-Dosis vergessen haben, stimmen Sie bitte mit Ihrem Arzt ab, um diese so schnell wie möglich zu erhalten.Sie müssen die TYSABRI-Dosis dann alle 4 Wochen erhalten.
Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau wie in dieser Packungsbeilage beschrieben oder genau nach Anweisung Ihres Arztes an. Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt
Weitere Informationen zur Anwendung von TYSABRI erhalten Sie von Ihrem Arzt.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Tysabri
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Mit TYSABRI können schwere Infektionen auftreten. Zu den Symptomen einer Infektion gehören:
ein unerklärliches Fieber
- schwerer Durchfall
- Atembeschwerden
- anhaltender Schwindel
- Kopfschmerzen
- Nackensteife
- Gewichtsverlust
- Apathie
Informieren Sie sofort Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie eines der folgenden Anzeichen bemerken:
Anzeichen einer Allergie gegen TYSABRI, während der Infusion oder kurz danach:
- Urtikaria
- Schwellung von Gesicht, Lippen oder Zunge
- Atembeschwerden
- Brustschmerzen oder Beschwerden
- Anstieg oder Abfall des Blutdrucks (was von Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal bemerkt wird, wenn Ihr Blutdruck überwacht wird).
Anzeichen für ein mögliches Leberproblem:
- Gelbfärbung der Haut oder des Weißen der Augen
- ungewöhnlich dunkler Urin.
TYSABRI kann auch andere Nebenwirkungen haben.
Unerwünschte Wirkungen sind nachfolgend entsprechend der Häufigkeit aufgeführt, mit der sie während klinischer Studien berichtet wurden.
Häufige Nebenwirkungen, die bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen können
- Harnwegsinfekt
- Halsschmerzen und nasale Hypersekretion oder Verstopfung
- Schüttelfrost
- Urtikaria
- Kopfschmerzen
- Schwindel
- Brechreiz
- Er würgte
- Gelenkschmerzen
- Fieber
- Müdigkeit
Gelegentliche Nebenwirkungen, die bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen können:
- schwere Allergie (Überempfindlichkeit)? Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML).
Seltene Nebenwirkungen, die bis zu 1 von 1000 Behandelten betreffen können:
- ungewöhnliche Infektionen (sogenannte „opportunistische Infektionen“).
Suchen Sie so schnell wie möglich Ihren Arzt auf, wenn Sie vermuten, dass Sie eine Infektion haben.
Zeigen Sie die Patientenkarte und diese Packungsbeilage jedem an Ihrer Therapie beteiligten Arzt, nicht nur dem Neurologen.
Sie finden diese Informationen auch auf der Patientenkarte, die Ihnen Ihr Arzt ausgehändigt hat.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Ungeöffnete Durchstechflasche:
Im Kühlschrank lagern (2? C - 8? C).
Nicht einfrieren.
Bewahren Sie die Durchstechflasche im Umkarton auf, um das Arzneimittel vor Licht zu schützen.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem auf dem Etikett und der Packung angegebenen Verfallsdatum Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
Verdünnte Lösung:
Nach der Verdünnung wird eine sofortige Verwendung empfohlen.Wenn die verdünnte Lösung nicht sofort verwendet wird, sollte sie bei 2 °C bis 8 °C gelagert und innerhalb von 8 Stunden nach der Verdünnung verabreicht werden.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht, wenn Sie Partikel in der Flüssigkeit bemerken und/oder wenn die Flüssigkeit in der Durchstechflasche eine „Verfärbung“ aufweist.
Was TYSABRI enthält
Der Wirkstoff ist Natalizumab. Jede 15-ml-Durchstechflasche mit Konzentrat enthält 300 mg Natalizumab (20 mg/ml).
Die anderen Zutaten sind:
Natriumphosphat, monobasisch, Monohydrat
Natriumphosphat, zweibasig, Heptahydrat
Natriumchlorid
Polysorbat 80 (E433)
Wasser für Injektionen.
Wie TYSABRI aussieht und Inhalt der Packung
TYSABRI ist eine farblose und klare oder leicht opaleszierende Flüssigkeit.
Jeder Karton enthält eine Durchstechflasche aus Glas.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu haben, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
TYSABRI 300 MG KONZENTRAT ZUR INFUSIONSLÖSUNG
▼ Arzneimittel, das einer zusätzlichen Überwachung unterliegt. Dies ermöglicht die schnelle Identifizierung neuer Sicherheitsinformationen. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Siehe Abschnitt 4.8 für Informationen zur Meldung von Nebenwirkungen.
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jeder ml Konzentrat enthält 20 mg Natalizumab.
Natalizumab ist ein rekombinanter humanisierter Anti-α4-Integrin-Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-Technologie in einer Mauszelllinie hergestellt wird.
Nach Verdünnung (siehe Abschnitt 6.6) enthält die Infusionslösung ca. 2,6 mg/ml Natalizumab.
Hilfsstoff mit bekannter Wirkung
TYSABRI enthält 2,3 mmol (52 mg) Natrium in jeder Flasche. Nach Verdünnung in 100 ml 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung enthält das Arzneimittel 17,7 mmol (406 mg) Natrium.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Farblose, klare oder leicht opaleszierende Lösung.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
TYSABRI ist als Monotherapie indiziert krankheitsmodifizierend bei hochaktiver schubförmig remittierender Multipler Sklerose bei folgenden Patientengruppen:
• Erwachsene Patienten ab 18 Jahren mit hoher Krankheitsaktivität trotz Interferon-beta- oder Glatirameracetat-Therapie Diese Patienten sind definiert als Patienten, die auf eine vollständige und adäquate Therapie nicht angesprochen haben (normalerweise mindestens ein Jahr Behandlung). mit einem Beta-Interferon oder Glatirameracetat Die Patienten müssen während der Therapie mindestens 1 Rezidiv im Vorjahr erlitten haben und mindestens 9 T2-hyperintense Läsionen in der Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns oder mindestens 1 Gadolinium-anreichernde Läsion haben. Ein Patient Nicht-Responder es kann auch definiert werden als ein Patient mit einer gegenüber dem Vorjahr unveränderten oder erhöhten Rückfallrate oder mit schweren Rückfällen.
Oder
• Erwachsene Patienten im Alter von 18 Jahren und älter mit sich schnell entwickelnder schwerer schubförmig remittierender Multipler Sklerose, definiert durch zwei oder mehr behindernde Schübe in einem Jahr und mit einer oder mehreren Gadolinium-erhöhenden Läsionen im Gehirn-MRT oder einem signifikanten Anstieg der Läsionslast in T2 im Vergleich zu einem vor kurzem durchgeführten MRT.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung mit TYSABRI sollte von einem in der Diagnose und Behandlung neurologischer Erkrankungen erfahrenen Arzt eingeleitet und kontinuierlich überwacht werden, und zwar in Zentren, in denen ein sofortiger Zugang zur MRT möglich ist.
Patienten, die mit TYSABRI behandelt werden, sollten den Patientenpass ausgehändigt und über die Risiken von TYSABRI aufgeklärt werden (siehe auch die Packungsbeilage in der Packung) Nach 2 Jahren Behandlung sollten die Patienten erneut über die Risiken von TYSABRI aufgeklärt werden, insbesondere über das erhöhte Risiko einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML), und sowohl Patienten als auch ihre Betreuer sollten dahingehend aufgeklärt werden, die frühen Anzeichen und Symptome einer PML zu erkennen.
Es müssen Mittel zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen und Zugang zu MRT verfügbar sein.
Patienten können direkt von einer Interferon-beta- oder Glatirameracetat-Therapie auf Natalizumab umstellen, vorausgesetzt, sie zeigen keine Anzeichen schwerwiegender behandlungsbedingter Anomalien, z. Neutropenie. Wenn behandlungsbedingte Anomalien vorliegen, müssen sie sich vor Beginn der Behandlung mit Natalizumab wieder normalisieren.
Einige Patienten waren möglicherweise Immunsuppressiva (z. B. Mitoxantron, Cyclophosphamid, Azathioprin) ausgesetzt. Solche Arzneimittel können auch nach Absetzen der Anwendung eine verlängerte Immunsuppression verursachen. Daher sollte der Arzt vor Beginn der Therapie mit TYSABRI (siehe auch Abschnitt 4.4) sicherstellen, dass diese Patienten nicht immungeschwächt sind.
Dosierung
Erwachsene
TYSABRI 300 mg sollte einmal alle 4 Wochen als intravenöse Infusion verabreicht werden.
Bei Patienten, die nach 6 Monaten keinen therapeutischen Nutzen zeigen, sollte eine Fortsetzung der Behandlung sorgfältig erwogen werden.
Die 2-Jahres-Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten von Natalizumab stammen aus kontrollierten Doppelblindstudien. Nach 2 Jahren sollte eine Fortsetzung der Therapie nur nach erneuter Abwägung der möglichen Vorteile und Risiken in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten erneut über die Risikofaktoren für PML . aufgeklärt werden , dh Behandlungsdauer, Anwendung von Immunsuppressiva vor der Verabreichung von TYSABRI und das Vorhandensein von Anti-JCV-Antikörpern (siehe Abschnitt 4.4).
Neuverwaltung
Die Wirksamkeit einer erneuten Anwendung des Tierarzneimittels ist nicht erwiesen, zur Sicherheit siehe Abschnitt 4.4.
Ältere Menschen
TYSABRI wird bei Patienten über 65 Jahren aufgrund fehlender Daten für diese Patientenpopulation nicht empfohlen.
Nieren- und Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkungen einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung zu untersuchen.
Der Mechanismus der Arzneimittelelimination und die Ergebnisse aus populationspharmakokinetischen Studien legen nahe, dass bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich ist.
Kinder und Jugendliche
TYSABRI ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Art der Verabreichung
Zur intravenösen Anwendung.
Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.
Nach der Verdünnung (siehe Abschnitt 6.6) sollte die Infusion über ca. 1 Stunde verabreicht werden und die Patienten sollten sowohl während der Infusion als auch 1 Stunde nach Ende der Infusion auf Anzeichen und Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet werden.
TYSABRI darf nicht als Bolusinjektion verabreicht werden.
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen Natalizumab oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML).
Patienten mit erhöhtem Risiko für opportunistische Infektionen, einschließlich immungeschwächte Patienten (einschließlich Patienten, die gleichzeitig mit immunsuppressiven Therapien behandelt werden oder durch vorherige Therapien, z. B. Mitoxantron oder Cyclophosphamid, immungeschwächt wurden, siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.8).
Kombination mit Beta-Interferonen oder Glatirameracetat.
Aktive bösartige Tumoren diagnostiziert mit Ausnahme von Patienten mit Basalzell-Hautkrebs.
Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
Die Anwendung von TYSABRI wurde mit einem erhöhten Risiko für PML in Verbindung gebracht, eine opportunistische Infektion, die durch das JC-Virus verursacht wird und tödlich verlaufen oder schwere Behinderungen verursachen kann. Aufgrund dieses erhöhten Risikos, an PML zu erkranken, müssen der Facharzt und der Patient die Risiken und Vorteile von TYSABRI individuell neu bewerten.
Sowohl Patienten als auch Pflegepersonal sollten darin geschult werden, die frühen Anzeichen und Symptome von PML zu erkennen.
Die folgenden Risikofaktoren sind mit einem erhöhten PML-Risiko verbunden.
• Vorhandensein von Anti-JCV-Antikörpern
• Behandlungsdauer, insbesondere über 2 Jahre. Die Erfahrungen mit Patienten, die eine Behandlung mit TYSABRI über mehr als 4 Jahre erhalten haben, sind begrenzt, daher kann das PML-Risiko bei diesen Patienten nicht beurteilt werden.
• Einnahme von Immunsuppressiva vor der Verabreichung von TYSABRI.
Das Vorhandensein von Anti-JCV-Antikörpern kennzeichnet unterschiedliche PML-Risikoniveaus bei Patienten, die mit TYSABRI behandelt werden. Anti-JCV-Antikörper-positive Patienten haben ein höheres Risiko, eine PML zu entwickeln als Anti-JCV-Antikörper-negative Patienten. Patienten mit allen drei Risikofaktoren für PML (d. h. sie sind positiv für Anti-JCV-Antikörper und seit mehr als 2 Jahren unter TYSABRI-Therapie und haben zuvor eine immunsuppressive Therapie erhalten) haben ein signifikant höheres PML-Risiko. Bei Patienten mit allen drei Risikofaktoren sollte die Behandlung mit TYSABRI nur fortgesetzt werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt. Bezüglich der Quantifizierung des PML-Risikos in den verschiedenen Patientenuntergruppen konsultieren Sie bitte die Informations- und Behandlungsleitlinien für Ärzte.
Anti-JCV-Antikörpertests stellen unterstützende Informationen zur Risikostratifizierung der Behandlung mit TYSABRI dar. Es wird empfohlen, vor Beginn der TYSABRI-Therapie oder bei Patienten, die TYSABRI erhalten und nicht auf Antikörper getestet wurden, Anti-JCV-Antikörpertests im Serum durchzuführen Patienten mit negativem JCV-Antikörper-Negativ können aus Gründen wie einer neuen JCV-Infektion, einem schwankenden Antikörperstatus oder einem falsch negativen Testergebnis immer noch ein PML-Risiko aufweisen. empfiehlt, den Test bei Patienten mit negativem JCV-Antikörper-Negativ alle 6 Monate zu wiederholen. Der Anti-JCV-Antikörpertest (ELISA) sollte nicht zur Diagnose von PML verwendet werden Der Anti-JCV-Antikörpertest sollte nicht während der Plasmapherese oder vor zwei Wochen nach seiner Durchführung durchgeführt werden, da Antikörper aus dem Serum entfernt werden .
Vor Beginn der TYSABRI-Therapie sollte eine aktuelle MRT (in der Regel innerhalb der letzten 3 Monate durchgeführt) als Referenz vorliegen. Die MRT sollte jährlich wiederholt werden, damit die Referenz-MRT aktuell ist. Die Patienten sollten während der gesamten Behandlungsdauer in regelmäßigen Abständen überwacht werden. Nach 2 Behandlungsjahren sollten alle Patienten erneut über das Risiko einer PML mit TYSABRI aufgeklärt werden.
Bei Verdacht auf PML sollte die Behandlung ausgesetzt werden, bis eine PML ausgeschlossen wurde.
Der Arzt sollte den Patienten untersuchen, um festzustellen, ob diese Symptome auf eine neurologische Dysfunktion hinweisen und möglicherweise typisch für MS sind oder auf das Vorliegen einer PML hindeuten.Im Zweifelsfall sollte eine weitere Abklärung in Erwägung gezogen werden, einschließlich MRT vorzugsweise mit Kontrastmittel (zum Vergleich mit MRT vor der Behandlung), Untersuchung des Liquor (CSF) auf JC-Virus-DNA und Wiederholung neurologischer Untersuchungen, wie in den Informationen und Leitlinien beschrieben für Ärzte zur Behandlung von Patienten mit Multipler Sklerose (siehe Schulungsunterstützung). Sobald der Arzt das Vorliegen einer PML ausgeschlossen hat (durch Wiederholung von klinischen, bildgebenden und/oder Laboruntersuchungen bei anhaltendem klinischem Verdacht), kann die Behandlung mit Natalizumab wieder aufgenommen werden.
Ärzte sollten besonders auf Symptome achten, die auf eine PML hindeuten und vom Patienten unbemerkt bleiben können (z Symptome, die der Patient nicht kennt.
PML wurde nach Absetzen von TYSABRI bei Patienten berichtet, die zum Zeitpunkt des Absetzens keine Anzeichen für eine PML aufwiesen. Ungefähr sechs Monate nach Absetzen der Behandlung mit TYSABRI sollten sowohl Patienten als auch Ärzte weiterhin auf neue Anzeichen oder Symptome, die auf eine PML hinweisen können, überwachen.
Wenn ein Patient eine PML entwickelt, sollte die Behandlung mit TYSABRI dauerhaft abgebrochen werden.
Nach Wiederherstellung des Immunsystems bei immungeschwächten Patienten mit PML wurde eine Verbesserung des Outcomes beobachtet.
PML und IRIS (Entzündliches Immunrekonstitutionssyndrom)
Das IRIS-Syndrom tritt bei fast allen Patienten mit PML nach Absetzen oder aktiver Entfernung von TYSABRI auf, z. durch Plasmapherese (siehe Abschnitt 5.2). Es wird angenommen, dass das IRIS-Syndrom aus der Wiederherstellung der Immunfunktion bei Patienten mit PML resultiert, einer Erkrankung, die schwere neurologische Komplikationen verursachen und tödlich sein kann. Das Auftreten von IRIS sollte sorgfältig überwacht werden, das bei mit TYSABRI behandelten Patienten mit PML typischerweise innerhalb weniger Tage bis mehrere Wochen nach der Plasmapherese auftrat. Eine angemessene Behandlung der damit verbundenen Entzündung sollte auch erfolgen, während sich der Patient von der PML erholt (siehe die Informationen und Managementrichtlinien für Ärzte für weitere Informationen).
Infektionen einschließlich anderer opportunistischer Infektionen
Bei der Anwendung von TYSABRI wurde über andere opportunistische Infektionen berichtet, hauptsächlich bei Patienten mit immungeschwächtem Morbus Crohn oder mit anderen wichtigen Begleiterkrankungen, jedoch kann ein erhöhtes Risiko für andere opportunistische Infektionen bei Patienten, die mit TYSABRI behandelt werden, derzeit jedoch nicht ausgeschlossen werden, nicht ausgeschlossen werden Opportunistische Infektionen wurden auch bei MS-Patienten berichtet, die mit TYSABRI als Monotherapie behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).
TYSABRI erhöht das Risiko, an Enzephalitis und Meningitis zu erkranken, die durch Herpes-simplex- und Varicella-Zoster-Viren verursacht werden. Nach der Markteinführung wurden bei Patienten mit Multipler Sklerose, die eine Tysabri-Therapie erhielten, schwere, lebensbedrohliche und manchmal tödliche Fälle berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn eine Herpes-Enzephalitis oder Meningitis auftritt, sollte die Behandlung mit TYSABRI abgebrochen und eine geeignete Therapie für Herpes-Enzephalitis oder Meningitis verabreicht werden.
Der verschreibende Arzt sollte sich der Möglichkeit bewusst sein, dass während der Therapie mit TYSABRI andere opportunistische Infektionen auftreten können, und sollten diese daher bei der Differenzialdiagnose von Infektionen bei mit TYSABRI behandelten Patienten berücksichtigen. Bei Verdacht auf eine opportunistische Infektion sollte die Behandlung mit TYSABRI ausgesetzt werden, bis eine solche Infektion durch weitere Untersuchungen ausgeschlossen wurde.
Wenn ein Patient, der TYSABRI erhält, eine opportunistische Infektion entwickelt, sollte die Behandlung mit TYSABRI dauerhaft abgebrochen werden.
Trainingsunterstützung
Alle Ärzte, die Tysabri verschreiben möchten, sollten sicherstellen, dass sie mit den Informationen und Richtlinien für Ärzte zur Behandlung von Patienten mit Multipler Sklerose vertraut sind.
Ärzte sollten die Patienten über die Vorteile und Risiken der TYSABRI-Therapie aufklären und ihnen einen Patientenpass aushändigen. Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt darüber zu informieren, dass sie TYSABRI einnehmen, wenn sie Infektionen entwickeln.
Ärzte sollten die Patienten über die „Bedeutung“ einer ununterbrochenen Anwendung informieren, insbesondere in den ersten Behandlungsmonaten (siehe Überempfindlichkeitsreaktionen).
Überempfindlichkeit
Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich schwerwiegender systemischer Reaktionen, wurden mit TYSABRI in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen traten normalerweise während der Infusion oder in der ersten Stunde nach Beendigung der Infusion auf. Das Risiko einer Überempfindlichkeit war bei den ersten Infusionen und bei Patienten, die TYSABRI nach einer kurzen anfänglichen Exposition (ein oder zwei Infusionen) und einem längeren Zeitraum (drei Monate oder mehr) ohne Behandlung erneut ausgesetzt waren, am größten. Bei allen Infusionen muss jedoch das Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen berücksichtigt werden.
Die Patienten sollten während der Infusion und für die folgende Stunde beobachtet werden (siehe Abschnitt 4.8). Es müssen Mittel zur Verfügung stehen, um Überempfindlichkeitsreaktionen zu behandeln.
Bei den ersten Symptomen oder Anzeichen einer Überempfindlichkeit sollte die Anwendung von TYSABRI abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Patienten, bei denen zuvor eine Überempfindlichkeitsreaktion aufgetreten ist, sollten die Behandlung mit TYSABRI dauerhaft abbrechen.
Begleitende oder frühere immunsuppressive Therapien
Die Sicherheit und Wirksamkeit von TYSABRI in Kombination mit anderen immunsuppressiven und antineoplastischen Behandlungen sind nicht vollständig erwiesen.Die gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe mit TYSABRI kann das Infektionsrisiko einschließlich opportunistischer Infektionen erhöhen und ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Patienten, die zuvor mit Immunsuppressiva behandelt wurden, haben ein erhöhtes Risiko, an PML zu erkranken. Besondere Vorsicht ist bei Patienten geboten, die zuvor mit Immunsuppressiva behandelt wurden, und es sollte genügend Zeit für die Wiederaufnahme der Immunfunktion eingeplant werden. Vor Beginn der Behandlung mit TYSABRI sollte der Arzt jeden Einzelfall beurteilen, um festzustellen, ob eine Immunschwäche vorliegt (siehe Abschnitt 4.3).
In klinischen Phase-3-Studien bei MS war die gleichzeitige Behandlung von Rückfällen mit einer kurzen Behandlung mit Kortikosteroiden nicht mit einer erhöhten Infektionsrate verbunden. Kurzfristige Kortikosteroide in Verbindung mit TYSABRI können angewendet werden.
Immunogenität
Krankheitsschübe oder infusionsbedingte Reaktionen können auf die Entwicklung von Antikörpern gegen Natalizumab hindeuten.In diesen Fällen sollte das Vorhandensein von Antikörpern beurteilt werden und wenn diese durch einen Folgetest bestätigt werden, der nach mindestens 6 Wochen durchgeführt wird, muss die Behandlung erfolgen abgesetzt werden, da das Vorhandensein persistenter Antikörper mit einer erheblichen Verringerung der Wirksamkeit von TYSABRI und einer erhöhten Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen verbunden ist (siehe Abschnitt 4.8).
Da Patienten, die eine kurze anfängliche Exposition mit TYSABRI und einen längeren Zeitraum ohne Behandlung hatten, ein höheres Risiko haben, bei einer erneuten Behandlung Anti-Natalizumab-Antikörper und/oder Überempfindlichkeit zu entwickeln, ist es notwendig zu beurteilen, ob Antikörper vorhanden sind und ob sie noch vorhanden sind In einem Bestätigungstest, der nach mindestens 6 Wochen durchgeführt wurde, sollte der Patient keine weitere Behandlung mit Tysabri erhalten.
Leberereignisse
Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende spontane Nebenwirkungen von Leberschäden berichtet. Solche Leberschäden können jederzeit während der Behandlung auftreten, auch nach der ersten Dosis. In einigen Fällen trat die Reaktion erneut auf, wenn die Behandlung mit TYSABRI wieder aufgenommen wurde. Bei einigen Patienten mit einer "Anamnese von Lebertestanomalien aufgetretenen" Exazerbation von Lebertestanomalien während der TYSABRI-Therapie. Die Patienten sollten nach Bedarf auf Anzeichen einer eingeschränkten Leberfunktion überwacht werden und angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, um Anzeichen und Symptome zu erkennen, die auf eine Leberschädigung hindeuten, wie Gelbsucht und Erbrechen. In Fällen einer signifikanten Leberschädigung sollte die Behandlung mit TYSABRI abgebrochen werden.
Abbruch der Behandlung mit TYSABRI
Wenn die Entscheidung getroffen wird, die Behandlung mit Natalizumab abzubrechen, sollte sich der Arzt bewusst sein, dass Natalizumab noch etwa 12 Wochen nach der letzten Dosis im Blut verbleibt und pharmakodynamische Wirkungen (z. B. eine Erhöhung der Lymphozytenzahl) ausübt zu einer gleichzeitigen Exposition mit Natalizumab führen. Bei Arzneimitteln wie Interferon und Glatirameracetat war eine gleichzeitige Exposition von ähnlicher Dauer in klinischen Studien nicht mit Sicherheitsrisiken verbunden. Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Exposition gegenüber immunsuppressiven Arzneimitteln bei MS-Patienten vor. Die Anwendung dieser Arzneimittel kurz nach dem Absetzen der Natalizumab-Gabe kann zu einer zusätzlichen immunsuppressiven Wirkung führen. Dies sollte von Fall zu Fall sorgfältig geprüft werden und a Zeit der Auswaschen für Natalizumab. Kurze Steroidtherapien zur Behandlung von Rückfällen wurden in klinischen Studien nicht mit einer Zunahme von Infektionen in Verbindung gebracht.
Natriumgehalt in TYSABRI
TYSABRI enthält 2,3 mmol (oder 52 mg) Natrium in jeder Flasche. Nach Verdünnung in 100 ml 9 %iger Kochsalzlösung (9 mg/ml) enthält dieses Arzneimittel 17,7 mmol (406 mg) Natrium pro Dosis. Für Patienten mit einer natriumarmen Diät zu beachten.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
TYSABRI ist in Kombination mit Beta-Interferonen oder Glatirameracetat kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Impfungen
In einer randomisierten offenen Studie mit 60 Patienten mit rezidivierter MS gab es keinen signifikanten Unterschied in der humoralen Immunantwort auf ein Booster-Antigen (Tetanustoxoid), während eine leicht verlangsamte und reduzierte humorale Immunantwort auf ein Neoantigen (Hämocyanin von Megathura crenulata , KLH) bei Patienten, die 6 Monate lang mit TYSABRI behandelt wurden, im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe. Lebendimpfstoffe wurden nicht untersucht.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Daten aus klinischen Studien, einem prospektiven Schwangerschaftsregister, Post-Marketing-Fällen und der verfügbaren Literatur deuten nicht auf eine Wirkung der TYSABRI-Exposition auf den Schwangerschaftsausgang hin.
Das ausgefüllte prospektive Schwangerschaftsregister von TYSABRI enthielt 355 Schwangerschaften mit verfügbaren Ergebnissen. Es gab 316 Lebendgeburten, von denen 29 Geburtsfehler gemeldet wurden. 16 der 29 wurden als schwerwiegende Mängel eingestuft. Die Defektrate entspricht den in anderen Schwangerschaftsregistern mit MS-Patienten berichteten Raten. Es gibt keine Hinweise auf ein spezifisches Muster von Geburtsfehlern im Zusammenhang mit TYSABRI.
In der Literatur veröffentlichte Fälle berichten von vorübergehender leichter bis mittelschwerer Thrombozytopenie und Anämie bei Säuglingen von Frauen, die im dritten Schwangerschaftstrimester TYSABRI ausgesetzt waren. Daher wird empfohlen, Neugeborene von Frauen, die während des dritten Schwangerschaftstrimesters TYSABRI ausgesetzt waren, auf mögliche hämatologische Anomalien zu überwachen.
Sollte eine Patientin während der Behandlung mit TYSABRI schwanger werden, sollte erwogen werden, die Therapie abzubrechen.Eine Nutzen-Risiko-Abwägung der Anwendung von TYSABRI in der Schwangerschaft sollte den klinischen Zustand der Patientin und die mögliche Rückkehr der Krankheitsaktivität nach Absetzen von TYSABRI berücksichtigen TYSABRI.
Fütterungszeit
TYSABRI geht in die Muttermilch über. Die Wirkung von Natalizumab auf die Gesundheit von Neugeborenen und Säuglingen ist nicht bekannt.Das Stillen sollte während der Behandlung mit TYSABRI unterbrochen werden.
Fruchtbarkeit
In einer Studie mit höheren Dosen als der Humandosis wurde bei weiblichen Meerschweinchen eine Verringerung der Fertilität beobachtet; Natalizumab hatte keinen Einfluss auf die männliche Fertilität. Es wird als unwahrscheinlich angesehen, dass Natalizumab in der empfohlenen Höchstdosis die Fertilität beim Menschen beeinflusst.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von TYSABRI auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Da Schwindel jedoch eine häufig berichtete Nebenwirkung ist, wird Patienten, bei denen diese Nebenwirkung auftritt, geraten, kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen, bis sie abgeklungen ist.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In placebokontrollierten Studien mit 1617 Multiple-Sklerose-Patienten, die bis zu 2 Jahre lang mit Natalizumab behandelt wurden (Placebo: 1135), wurden bei 5,8 % der Patienten unerwünschte Ereignisse beobachtet, die zum Abbruch der Therapie führten Nach 2 Jahren der Studie traten bei 43,5% der mit Natalizumab behandelten Patienten Nebenwirkungen auf (Placebo: 39,6%) 1.
1 Eine Nebenwirkung, die vom untersuchenden Arzt als therapiebedingt beurteilt wurde.
In placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Multipler Sklerose, die mit Natalizumab in der empfohlenen Dosis behandelt wurden, wurde die höchste Inzidenz von Nebenwirkungen bei infusionsbedingtem Schwindel, Übelkeit, Urtikaria und Steifheit berichtet.
Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen wurden für Natalizumab mit einer Inzidenz von mehr als 0,5 % im Vergleich zu Placebo berichtet.
Reaktionen werden gemäß der in den MedDRA-Systemorganklassen empfohlenen konventionellen Terminologie berichtet. Die Häufigkeiten werden nach folgenden Klassen ausgedrückt:
Häufig (≥ 1/100,
Immunogenität
In kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von 2 Jahren wurden bei 10 % der MS-Patienten Anti-Natalizumab-Antikörper nachgewiesen. Bei etwa 6 % der Patienten entwickelten sich persistierende Anti-Natalizumab-Antikörper (2 positive Tests im Abstand von 6 Wochen). Bei weiteren 4 % der Patienten wurden einmal Antikörper nachgewiesen. Die Persistenz von Antikörpern wurde mit einer erheblichen Abnahme der Wirksamkeit von TYSABRI und einer erhöhten Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen in Verbindung gebracht. Andere infusionsbedingte Reaktionen, die mit dem Vorhandensein von persistierenden Antikörpern verbunden waren, waren Steifheit, Übelkeit, Erbrechen und Hitzegefühl (siehe Abschnitt 4.4).
Wenn nach ca. 6 Monaten Therapie der Verdacht auf persistierende Antikörper besteht, sowohl aufgrund einer verminderten Wirksamkeit des Tierarzneimittels als auch aufgrund von infusionsbedingten Reaktionen, können diese durch einen zweiten Test 6 Wochen nach dem ersten nachgewiesen und bestätigt werden Da die Wirksamkeit der Behandlung bei Patienten mit persistierenden Antikörpern verringert sein kann oder die Inzidenz von Überempfindlichkeits- oder infusionsbedingten Reaktionen zunehmen kann, sollte die Behandlung bei Patienten, die persistierende Antikörper entwickeln, abgebrochen werden.
Infektionen, einschließlich PML und opportunistische Infektionen
In kontrollierten klinischen Studien über 2 Jahre bei MS-Patienten betrug die Infektionsrate sowohl bei den mit Natalizumab als auch bei den mit Placebo behandelten Patienten etwa 1,5 pro Patientenjahr Die Art der Infektionen war in der Regel bei beiden Patientengruppen ähnlich Ein einzelner Fall von Durchfall wurde in klinische Studien bei MS-Patienten Kryptosporidium. In anderen klinischen Studien wurde über Fälle von zusätzlichen opportunistischen Infektionen berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Die meisten Patienten brachen die Natalizumab-Therapie während Infektionen nicht ab, die mit einer adäquaten Therapie abgeklungen waren.
In klinischen Studien wurden bei mit Natalizumab behandelten Patienten etwas häufiger Herpesinfektionen (Varicella-Zoster-Virus, Herpes-Simplex-Virus) beobachtet als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Nach Markteinführung wurden bei Patienten mit Multipler Sklerose, die TYSABRI erhielten, schwere, lebensbedrohliche und manchmal tödliche Fälle von Enzephalitis und Meningitis berichtet, die durch Herpes simplex oder Varicella Zoster verursacht wurden mehrere Jahre (siehe Abschnitt 4.4).
Fälle von PML wurden in klinischen Studien, Beobachtungsstudien nach Markteinführung und passiver Überwachung nach Markteinführung berichtet. PML verursacht normalerweise schwere Behinderungen oder kann tödlich sein (siehe Abschnitt 4.4).
Leberereignisse
Nach der Markteinführung wurden Spontanreaktionen mit schwerer Leberschädigung, erhöhten Leberenzymwerten und Hyperbilirubinämie berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Anämie und hämolytische Anämie
In Beobachtungsstudien nach der Markteinführung wurden bei Patienten, die mit TYSABRI behandelt wurden, seltene Fälle von schwerer Anämie und hämolytischer Anämie berichtet.
Bösartige Tumore
Während der 2-jährigen Behandlung wurden zwischen den mit Natalizumab und den mit Placebo behandelten Patienten keine Unterschiede in den Inzidenzraten oder der Art der malignen Erkrankungen beobachtet, jedoch ist eine Beobachtung über einen längeren Behandlungszeitraum erforderlich, bevor eine Wirkung von Natalizumab auf maligne Tumoren. Siehe Abschnitt 4.3.
Auswirkungen auf Laboruntersuchungen
In kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von 2 Jahren bei MS-Patienten war die Behandlung mit TYSABRI mit einer Erhöhung der Zahl der zirkulierenden Lymphozyten, Monozyten, Eosinophilen, Basophilen und kernhaltigen roten Blutkörperchen verbunden. Es wurde kein Anstieg der Neutrophilen beobachtet. Die Zunahmen von Lymphozyten, Monozyten, Eosinophilen und Basophilen gegenüber dem Ausgangswert reichten von 35 % bis 140 % für einzelne Zelltypen, aber die mittleren Zahlen blieben im Normbereich. Während der Behandlung mit TYSABRI wurde eine leichte Abnahme des Hämoglobins (mittlere Abnahme 0,6 g/dl), des Hämatokrits (mittlere Abnahme 2 %) und der Anzahl roter Blutkörperchen (mittlere Abnahme 0,1 x 106 / l) beobachtet. Innerhalb von 16 Wochen nach der letzten Verabreichung von TYSABRI kehrten alle Werte normalerweise auf ihre Werte vor der Behandlung zurück und Veränderungen waren nicht mit klinischen Symptomen verbunden.Es wurden auch Fälle von Eosinophilie (Zellzahlen) nach Markteinführung berichtet. Eosinophile > 1500 / mm3) ohne klinische Symptome. In Fällen, in denen die TYSABRI-Therapie abgebrochen wurde, haben sich die Eosinophilenspiegel normalisiert.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da dies eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über die italienische Arzneimittelbehörde zu melden. . Website: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Substanzen mit selektiver immunsuppressiver Wirkung.
ATC-Code: L04AA23.
Pharmakodynamische Wirkungen
Natalizumab ist ein selektiver Inhibitor des Adhäsionsmoleküls und bindet an die α4-Untereinheit von humanen Integrinen, die auf der Oberfläche aller Leukozyten außer Neutrophilen stark exprimiert wird. Insbesondere bindet Natalizumab an das α4β1-Integrin und blockiert so die Wechselwirkung mit seinem komplementären Rezeptor. VCAM-1 (vaskuläre Zelladhäsionsmoleküle-1) und mit den Osteopontin- und CS-1-Liganden (Verbindungssegment-1), eine alternative Fibronektin-Spleißdomäne. Natalizumab blockiert die Interaktion von Integrin α4β7 mit MadCAM-1 (Schleimhautadressein Zelladhäsionsmoleküle-1). Die Veränderung dieser molekularen Wechselwirkungen verhindert die Wanderung mononukleärer Leukozyten durch das Endothel in das entzündete Parenchymgewebe. Ein weiterer Wirkmechanismus von Natalizumab kann in der Unterdrückung von Entzündungsreaktionen in erkrankten Geweben bestehen, indem die Interaktion von α4 exprimierenden Leukozyten mit ihren Liganden in der extrazellulären Matrix und auf Parenchymzellen gehemmt wird, so dass Natalizumab die vorhandene Entzündungsaktivität unterdrücken kann im erkrankten Bereich und hemmen die weitere Einwanderung von Zellen des Immunsystems in das entzündete Gewebe.
Bei MS wird angenommen, dass Läsionen auftreten, wenn aktivierte T-Zellen die Blut-Hirn-Schranke passieren. Die Migration von Leukozyten über die Blut-Hirn-Schranke setzt eine "Wechselwirkung zwischen den Adhäsionsmolekülen" der Entzündungszellen und den Endothelzellen der Gefäßwand voraus. Die Interaktion zwischen α4β1 und seinen Targets stellt eine wichtige Komponente der pathologischen Entzündung des Gehirns dar und die Veränderung dieser Interaktionen führt zu einer Verringerung der Entzündung. Unter normalen Bedingungen wird VCAM-1 im Hirnparenchym nicht exprimiert. In Gegenwart von proinflammatorischen Zytokinen wird jedoch VCAM-1 von Endothelzellen und wahrscheinlich Gliazellen in der Nähe der Entzündungsstellen überaktiviert Leukozyten zum Hirnparenchym und kann die Entzündungskaskade im ZNS-Gewebe aufrechterhalten. Die Blockierung der molekularen Interaktionen von α4β1 mit seinen Zielmolekülen reduziert die im Gehirn vorhandene Entzündungsaktivität bei MS-Patienten und hemmt die weitere Rekrutierung von Immunsystemzellen und deren Migration in entzündetes Gewebe, wodurch die Bildung oder das Ausmaß von MS-Läsionen verringert wird.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit der Monotherapie wurde in einer 2-jährigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (Studie AFFIRM) bei Patienten mit schubförmig-remittierender MS untersucht, die im Vorjahr mindestens einen klinischen Schub erlitten hatten Studie und hatte auf der Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS) einen Score von 0 bis 5. Das mediane Alter der Patienten betrug 37 Jahre bei einer medianen Krankheitsdauer von ca. 5 Jahren. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten im Verhältnis 2:1 TYSABRI 300 mg (n = 627) oder Placebo (n = 315) alle 4 Wochen für insgesamt bis zu 30 Infusionen. Neurologische Untersuchungen wurden alle 12 Wochen und bei Verdacht auf einen Rückfall durchgeführt. Bewertungen von T1-gewichteten Gadolinium (Gd)-Läsionen und T2-gewichteten hyperintensen Läsionen wurden jährlich durch Magnetresonanztomographie (MRT) durchgeführt.
Die Merkmale und Ergebnisse der Studie sind in der folgenden Tabelle dargestellt.
In der Untergruppe der Patienten, die für die Behandlung der sich schnell entwickelnden schubförmig-remittierenden MS indiziert ist (Patienten mit 2 oder mehr Schübe und 1 oder mehr Gd + -Läsionen) betrug die jährliche Schubrate 0,282 in der TYSABRI-Gruppe (n = 148) und 1.455 in der Placebogruppe (n = 61) (p-Risikoindex für das Fortschreiten der Behinderung betrug 0,36 (95%-KI: 0,17; 0,76) p = 0,008. Diese Ergebnisse wurden aus einer Analyse abgeleitet post hoc und muss mit Vorsicht interpretiert werden. Es liegen keine Informationen zum Schweregrad der Schübe vor Einschluss der Patienten in die Studie vor.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit TYSABRI in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Population bei Multipler Sklerose zurückgestellt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern).
05.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach wiederholter intravenöser Verabreichung einer 300-mg-Dosis Natalizumab an MS-Patienten betrug die mittlere maximale beobachtete Serumkonzentration 110 ± 52 µg/ml. Die mittleren Konzentrationen von Natalizumab allo Gleichgewichtszustand während des Dosierungszeitraums reichte es von 23 µg / ml bis 29 µg / ml. Die voraussichtliche Zeit, um es zu erreichen Gleichgewichtszustand war ungefähr 36 Wochen.
Eine populationspharmakokinetische Analyse wurde an Proben von über 1100 MS-Patienten durchgeführt, die mit Dosen von 3 bis 6 mg/kg Natalizumab behandelt wurden, von denen 581 Patienten eine feste Dosis von 300 mg als Monotherapie erhielten Gleichgewichtszustand betrug 13,1 ± 5,0 ml / h, mit einer mittleren ± SD-Halbwertszeit von 16 ± 4 Tagen Die Analyse untersuchte die Auswirkungen auf die Pharmakokinetik ausgewählter Kovariaten wie Körpergewicht, Alter, Geschlecht, Leber- und Nierenfunktion und das Vorhandensein von Anti-Natalizumab-Antikörper Es wurde beobachtet, dass nur das Körpergewicht und das Vorhandensein von Anti-Natalizumab-Antikörpern die Verfügbarkeit von Natalizumab beeinflussten. Änderung der Clearance um 34 % Die Änderung der Clearance war klinisch nicht signifikant Das Vorhandensein von persistierenden Anti-Natalizumab-Antikörpern erhöhte die Natalizumab-Clearance ungefähr um das 3-Fache, entsprechend den verringerten Serumkonzentrationen von Natalizumab, die bei Patienten mit persistierenden Antikörpern beobachtet wurden (siehe Abschnitt 4.8). ).
Die Pharmakokinetik von Natalizumab bei pädiatrischen MS-Patienten oder bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.
Die Wirkung der Plasmapherese auf die Clearance und Pharmakodynamik von Natalizumab wurde in einer Studie mit 12 MS-Patienten untersucht.Die geschätzte Gesamtelimination von Natalizumab nach 3 Plasmapheresen (über 5–8Tage) betrug ca. 70 – 80 %.Dieser Wert ist vergleichbar mit ca. 40 % in früheren Studien, in denen Messungen nach Absetzen von Natalizumab über einen ähnlich langen Beobachtungszeitraum durchgeführt wurden Der Einfluss der Plasmapherese auf die Wiederherstellung der Lymphozytenmigration und deren klinischer Nutzen ist daher unbekannt.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Präklinische Daten lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen auf der Grundlage konventioneller Studien zu Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität.
In Übereinstimmung mit der pharmakologischen Aktivität von Natalizumab führte die veränderte Lymphozytenaktivität in den meisten Studien sowohl zu einer Zunahme der weißen Blutkörperchen als auch zu einer Zunahme des Milzgewichts. in vivo. Diese Veränderungen waren reversibel und schienen keine nachteiligen toxikologischen Folgen zu haben.
In Studien an Mäusen nahmen Wachstum und Metastasierung von Melanom- und lymphoblastischen Leukämiezellen nach Verabreichung von Natalizumab nicht zu.
Keine klastogenen oder mutagenen Wirkungen von Natalizumab wurden in den Ames- oder humanen Chromosomenaberrationstests beobachtet. Natalizumab zeigte in den Assays keine Wirkung in vitro der Proliferation/Toxizität bei α4-Integrin-positiven Tumorlinien.
In einer Studie mit höheren Dosen als der Humandosis wurde bei weiblichen Meerschweinchen eine Verringerung der Fertilität beobachtet; Natalizumab hatte keinen Einfluss auf die männliche Fertilität.
Die Wirkung von Natalizumab auf die Fortpflanzung wurde in 5 Studien untersucht: 3 bei Meerschweinchen und 2 bei Affen Cynomolgus. Diese Studien zeigten keine teratogenen Wirkungen oder auf das Wachstum der Nachkommen. In einer Studie an Meerschweinchen wurde eine leichte Verringerung der Überlebensrate der Nachkommen festgestellt. In einer Studie an Affen wurde die Anzahl der Aborte bei Affen, die mit Natalizumab, 30 mg/kg, behandelt wurden, im Vergleich zur vergleichbaren Kontrollgruppe verdoppelt. Dies sei das Ergebnis einer „hohen Inzidenz von Aborten in den behandelten Gruppen der ersten Kohorte, die in der zweiten Kohorte nicht beobachtet wurde. In keiner anderen Studie wurde ein Einfluss auf die Abtreibungsrate beobachtet. Eine Studie an Affen.“ Cynomolgus zeigten leichte Natalizumab-assoziierte fetale Veränderungen, die eine leichte Anämie, eine verringerte Thrombozytenzahl, ein erhöhtes Milzvolumen, ein verringertes Leber- und Thymusgewicht umfassten. Diese Veränderungen waren mit einer Zunahme der extramedullären Hämatopoese der Milz, einer Thymusatrophie und einer Abnahme der hepatischen Hämatopoese verbunden. Die Thrombozytenzahl war auch bei Geburten von Müttern, die bis zur Entbindung mit Natalizumab behandelt wurden, verringert, jedoch gab es bei diesen Nachkommen keine Hinweise auf eine Anämie. Alle Veränderungen wurden bei höheren Dosierungen als beim Menschen beobachtet und normalisierten sich nach der Elimination von Natalizumab.
Bei einigen Affen wurden niedrige Natalizumab-Spiegel in der Muttermilch gefunden Cynomolgus bis zur Geburt mit Natalizumab behandelt.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Natriumphosphat, monobasisch, Monohydrat
Natriumphosphat, zweibasig, Heptahydrat
Natriumchlorid
Polysorbat 80 (E433)
Wasser für Injektionszwecke
06.2 Inkompatibilität
TYSABRI darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, außer mit den in Abschnitt 6.6 genannten.
06.3 Gültigkeitsdauer
4 Jahre.
Verdünnte Lösung
Nach Verdünnung mit Natriumchloridlösung 9 mg / ml (0,9 %) wird eine sofortige Verwendung empfohlen.Wenn die verdünnte Lösung nicht sofort verwendet wird, sollte die verdünnte Lösung bei 2 ° C bis 8 ° C gelagert und innerhalb von 8 Stunden nach der Verdünnung verabreicht werden Lagerzeiten und -bedingungen vor der Verwendung liegen in der Verantwortung des Benutzers.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Konzentriert
Im Kühlschrank lagern (2 ° C - 8 ° C).
Nicht einfrieren.
Bewahren Sie die Durchstechflasche im Umkarton auf, um das Arzneimittel vor Licht zu schützen.
Lagerbedingungen des Arzneimittels nach Verdünnung siehe Abschnitt 6.3.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
15 ml Konzentrat in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit einem Stopfen (Brombutylkautschuk) und einem Verschluss (Aluminium) mit einer abklappbaren Kappe. Packungsgröße von einer Durchstechflasche pro Karton.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Gebrauchsanweisung:
1. Überprüfen Sie die Durchstechflasche mit TYSABRI vor der Verdünnung und Verabreichung auf Partikelfreiheit.Wenn Partikel vorhanden sind und/oder die Flüssigkeit in der Durchstechflasche nicht farblos, klar oder leicht opaleszierend erscheint, darf die Durchstechflasche nicht verwendet werden.
2. Um die TYSABRI-Lösung für die intravenöse (IV) Infusion herzustellen, verwenden Sie eine aseptische Technik. Entfernen Sie die Flip-Off-Kappe von der Durchstechflasche. Führen Sie die Spritzennadel durch die Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflasche ein und entnehmen Sie 15 ml des Lösungskonzentrats zum Aufguss.
3. Fügen Sie die 15 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung zu 100 ml 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung hinzu. Drehen Sie die TYSABRI-Lösung vorsichtig um, um sie gründlich zu mischen. Nicht schütteln.
4. TYSABRI darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Verdünnungsmitteln gemischt werden.
5. Untersuchen Sie das verdünnte Arzneimittel vor der Anwendung visuell auf Partikelfreiheit und Verfärbung.Verwenden Sie das Produkt nicht, wenn es verfärbt erscheint oder Schwebstoffe enthalten.
6. Das verdünnte Arzneimittel sollte so bald wie möglich und innerhalb von 8 Stunden nach der Verdünnung verwendet werden. Wenn das verdünnte Arzneimittel bei 2 °C bis 8 °C gelagert wird (nicht einfrieren), lassen Sie die Lösung vor der Infusion auf Raumtemperatur zurückkehren.
7. Die verdünnte Lösung sollte über 1 Stunde mit einer Geschwindigkeit von ca. 2 ml/Minute intravenös infundiert werden.
8. Spülen Sie nach Beendigung der Infusion den Infusionsschlauch mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung.
9. Jede Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
10. Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Biogen Idec Limited, Innovation House, 70 Norden Road, Maidenhead, Berkshire, SL6 4AY Vereinigtes Königreich
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
A.I.C. 037150012
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 27. Juni 2006
Datum der letzten Verlängerung: 27. Juni 2011
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
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