Wirkstoffe: Ezetimib
ZETIA 10 mg Tabletten
Warum wird Zetia verwendet? Wofür ist das?
ZETIA ist ein Arzneimittel zur Senkung des erhöhten Cholesterinspiegels.
ZETIA senkt den Gesamtcholesterinspiegel, das "schlechte" Cholesterin (LDL-Cholesterin) und die sogenannten Triglyceride im Blut. ZETIA erhöht auch den Spiegel des „guten“ Cholesterins (HDL-Cholesterin).
Ezetimib, der Wirkstoff in ZETIA, wirkt, indem er die Aufnahme von Cholesterin aus dem Darm verringert.
Die durch ZETIA verursachte Senkung des Cholesterinspiegels wird zusätzlich zu der durch Statine verursacht (eine Gruppe von Arzneimitteln, die die körpereigene Cholesterinproduktion reduzieren).
Cholesterin ist einer von mehreren Fettstoffen, die im Blutkreislauf vorkommen. Das Gesamtcholesterin setzt sich hauptsächlich aus LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin zusammen.
LDL-Cholesterin wird oft als "schlechtes" Cholesterin bezeichnet, da es sich in den Arterienwänden ansammeln und Plaques bilden kann. Im Laufe der Zeit kann diese Plaqueansammlung zu einer Verengung der Arterien führen. Diese Verengung kann den Blutfluss zu lebenswichtigen Organen wie Herz und Gehirn verlangsamen oder blockieren. Diese Blockade des Blutflusses kann einen Herzinfarkt oder Schlaganfall verursachen.
HDL-Cholesterin wird oft als "gutes" Cholesterin bezeichnet, weil es die Ansammlung von schlechtem Cholesterin in den Arterien verhindert und vor Herzerkrankungen schützt.
Triglyceride sind eine weitere Form von Fett im Blut, die das Risiko für Herzerkrankungen erhöhen kann.
Es wird bei Patienten angewendet, die ihren Cholesterinspiegel nicht kontrollieren können, indem sie ihren Cholesterinspiegel allein durch eine Diät senken. Sie müssen während der Einnahme dieses Arzneimittels eine cholesterinsenkende Diät einhalten.
ZETIA wird als Ergänzung zu Ihrer cholesterinsenkenden Diät angewendet, wenn Sie:
- ein erhöhter Cholesterinspiegel im Blut (Primäre Hypercholesterinämie [familiäre und nichtfamiliäre Heterozygote])
- zusammen mit einem Statin, wenn Ihr Cholesterin mit einem Statin allein nicht ausreichend kontrolliert wird
- allein, wenn eine Behandlung mit Statinen unangemessen oder nicht vertragen wird
- eine Erbkrankheit (homozygote familiäre Hypercholesterinämie), die den Cholesterinspiegel im Blut erhöht. Ihnen wird auch ein Statin verschrieben und möglicherweise wird Ihnen eine andere Behandlung verschrieben
- eine Erbkrankheit (homozygote Sitosterolämie, auch bekannt als Phytosterolämie) – die den Spiegel von Pflanzensterinen im Blut erhöht.
ZETIA hilft Ihnen nicht beim Abnehmen.
Kontraindikationen Wann Zetia nicht angewendet werden sollte
Wenn Ihnen ZETIA zusammen mit einem Statin verschrieben wird, lesen Sie bitte die Packungsbeilage des jeweiligen Arzneimittels, das Sie verschreiben.
Nehmen Sie ZETIA nicht ein, wenn:
- wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Ezetimib oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind (siehe Abschnitt Inhalt der Packung und weitere Informationen).
Nehmen Sie ZETIA nicht zusammen mit einem Statin ein, wenn:
- Sie derzeit Leberprobleme haben;
- schwanger sind oder stillen.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Zetia beachten?
- Informieren Sie Ihren Arzt über alle Erkrankungen, die Sie haben, einschließlich Allergien;
- Ihr Arzt sollte vor Beginn der Behandlung mit ZETIA zusammen mit einem Statin eine Blutuntersuchung anordnen. Dies dient dazu, zu überprüfen, wie Ihre Leber funktioniert;
- Ihr Arzt wird Sie möglicherweise auch bitten, Blutuntersuchungen durchzuführen, um zu überprüfen, wie Ihre Leber funktioniert, nachdem Sie mit der Einnahme von ZETIA zusammen mit einem Statin begonnen haben.
Wenn Sie mittelschwere oder schwere Leberprobleme haben, wird die Anwendung von ZETIA nicht empfohlen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von ZETIA in Kombination mit einigen cholesterinsenkenden Arzneimitteln, Fibraten, ist nicht erwiesen.
Kinder
ZETIA wird nicht für Kinder unter 10 Jahren empfohlen.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Zetia® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
Informieren Sie Ihren Arzt insbesondere, wenn Sie Arzneimittel mit einem der folgenden Wirkstoffe einnehmen:
- Cyclosporin (oft bei Organtransplantationspatienten verwendet)
- Arzneimittel mit einem Wirkstoff, der die Blutgerinnung verhindert, wie Warfarin, Phenprocoumon, Acenocoumarol oder Fluindion (Antikoagulanzien)
- Cholestyramin (wird auch zur Senkung des Cholesterinspiegels verwendet), da es die Wirksamkeit von ZETIA® verändert
- Fibrate (wird auch zur Senkung des Cholesterinspiegels verwendet).
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Nehmen Sie ZETIA nicht zusammen mit einem Statin ein, wenn Sie schwanger sind, versuchen, schwanger zu werden oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein. Wenn Sie während der Einnahme von ZETIA zusammen mit einem Statin schwanger werden, müssen Sie beide Behandlungen sofort abbrechen und Ihren Arzt aufsuchen. Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von ZETIA in der Schwangerschaft ohne Statin vor. Wenn Sie schwanger sind, fragen Sie Ihren Arzt nach geeigneten Empfehlungen, bevor Sie ZETIA anwenden.
Nehmen Sie ZETIA nicht zusammen mit einem Statin ein, wenn Sie stillen, da nicht bekannt ist, ob die beiden Arzneimittel in die Muttermilch übergehen. ZETIA sollte während der Stillzeit nicht eingenommen werden, auch wenn es ohne Statin allein eingenommen wird. Fragen Sie Ihren Arzt nach entsprechenden Empfehlungen.
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es werden keine Auswirkungen von ZETIA auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen erwartet. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass sich einige Personen nach der Einnahme von ZETIA schwindelig fühlen können.
ZETIA enthält Lactose
ZETIA Tabletten enthalten einen Zucker namens Lactose. Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Verabreichung Wie ist Zetia anzuwenden: Dosierung
Nehmen Sie ZETIA immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Nehmen Sie Ihre anderen cholesterinsenkenden Arzneimittel weiter ein, es sei denn, Ihr Arzt sagt Ihnen, dass Sie diese nicht mehr einnehmen sollen.Wenn Sie sich nicht sicher sind, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
- Bevor Sie mit der Einnahme von ZETIA beginnen, müssen Sie eine cholesterinsenkende Diät einhalten.
- Sie müssen diese cholesterinsenkende Diät während der Einnahme von ZETIA weiterhin befolgen.
Erwachsene, Jugendliche und Kinder (10 bis 17 Jahre): Die Dosis beträgt einmal täglich eine 10-mg-Tablette ZETIA zum Einnehmen.
Sie können ZETIA zu jeder Tageszeit und unabhängig von den Mahlzeiten einnehmen.
Wenn Ihr Arzt Ihnen ZETIA zusammen mit einem Statin verschrieben hat, können beide Arzneimittel gleichzeitig eingenommen werden. Bitte beachten Sie in diesem Fall auch die spezifischen Dosierungshinweise in der Packungsbeilage des anderen verordneten Arzneimittels.
Wenn Ihr Arzt Ihnen ZETIA zusammen mit einem anderen cholesterinsenkenden Arzneimittel mit dem Wirkstoff Cholestyramin oder einem anderen Arzneimittel, das Gallenbinder enthält, verschrieben hat, sollten Sie ZETIA mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach der Einnahme des Gallenbinders einnehmen.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Zetia eingenommen haben?
Wenn Sie eine größere Menge von ZETIA eingenommen haben, als Sie sollten
Wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Wenn Sie die Einnahme von ZETIA vergessen haben
Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein; Nehmen Sie einfach Ihre übliche Dosis am nächsten Tag zur gewohnten Zeit wieder auf.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Zetia
Wie alle Arzneimittel kann ZETIA Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Die folgenden Begriffe werden verwendet, um zu beschreiben, wie oft Nebenwirkungen gemeldet wurden:
- Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Patienten betreffen)
- Häufig (kann bis zu 1 von 10 Patienten betreffen)
- Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Patienten betreffen)
- Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Patienten betreffen)
- Sehr selten (kann bis zu 1 von 10.000 Patienten betreffen, einschließlich Einzelfällen)
Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, wenn Sie unerklärliche Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit oder Muskelschwäche verspüren. Dies liegt daran, dass in seltenen Fällen Muskelprobleme, einschließlich einer Verletzung des Muskelgewebes, die zu Nierenschäden führt, schwerwiegend und potenziell lebensbedrohlich sein können.
Bei häufiger Anwendung des Arzneimittels wurden allergische Reaktionen berichtet, einschließlich Schwellungen von Gesicht, Lippen, Zunge und/oder Rachen, die Atem- oder Schluckbeschwerden verursachen können (die eine sofortige Behandlung erfordern).
Bei alleiniger Anwendung wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet: Häufig: Bauchschmerzen; Durchfall; Blähung; fühle mich müde.
Gelegentlich: Anstieg einiger Leberlaborwerte (Transaminasen) oder Muskelfunktion (CK); Husten; Verdauungsstörungen; Magenschmerzen; Brechreiz; Gelenkschmerzen; Muskelkrämpfe; Nackenschmerzen; verminderter Appetit; Schmerzen; Brustschmerzen; Hitzewallungen; hoher Blutdruck.
Darüber hinaus wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet, wenn das Arzneimittel zusammen mit einem Statin angewendet wurde:
Häufig: Anstieg einiger Labortests der Leberfunktion (Transaminasen); Kopfschmerzen; Muskelschmerzen; Muskelempfindlichkeit oder -schwäche.
Gelegentlich: Kribbeln; trockener Mund; jucken; Ausschlag; Urtikaria; Rückenschmerzen; Muskelschwäche; Schmerzen in Armen und Beinen; ungewöhnliche Müdigkeit oder Schwäche; Schwellungen vor allem der Hände und Füße. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Fenofibrat wurde über die folgenden häufigen Nebenwirkungen berichtet: Bauchschmerzen.
Darüber hinaus wurden die folgenden Nebenwirkungen bei allgemeiner Anwendung des Arzneimittels berichtet:
Schwindel Muskelkater; Leberprobleme; allergische Reaktionen einschließlich Hautausschlag und Nesselsucht; erhabener roter Hautausschlag, manchmal mit zielförmigen Läsionen (Erythema multiforme); Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit oder -schwäche; Muskelgewebeverletzung; Gallenblasensteine oder Entzündung der Gallenblase (die Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen verursachen kann); Entzündung der Bauchspeicheldrüse, oft begleitet von starken Bauchschmerzen; Verstopfung; Verringerung der Anzahl der Blutkörperchen, die Blutergüsse/Blutungen (Thrombozytopenie) verursachen kann; Kribbeln; Depression; ungewöhnliche Müdigkeit oder Schwäche; Kurzatmigkeit. Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind
Ablauf und Aufbewahrung
- Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
- Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem Verfallsdatum, das auf dem Karton oder Behältnis nach „EXP“ angegeben ist. Das Ablaufdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
- Lagern Sie ZETIA nicht über 30 °C.
Blister: Im Originalbehälter aufbewahren.
Flaschen: Halten Sie die Flasche fest verschlossen. Diese Maßnahmen helfen, das Arzneimittel vor Feuchtigkeit zu schützen.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Was ZETIA enthält
- Der Wirkstoff ist Ezetimib Jede Tablette enthält 10 mg Ezetimib.
- Die sonstigen Bestandteile sind: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Povidon, Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat.
Beschreibung wie ZETIA aussieht und Inhalt der Packung
ZETIA Tabletten sind weiße bis cremefarbene, kapselförmige Tabletten mit der Prägung „414“ auf einer Seite.
Packungsgrößen: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 oder 300 Tabletten in Blisterpackungen zum Aufdrücken oder Blister zur Abgabe von Einzeldosen mit Laminalift;
84 oder 90 Tabletten in aufdrückbaren Blisterpackungen;
50, 100 oder 300 Tabletten in aufdrückbaren Blisterpackungen pro Dosiseinheit; 100 Tabletten in Flaschen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
ZETIA 10 MG TABLETTEN
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Tablette enthält 10 mg Ezetimib.
Sonstiger Bestandteil (e): Jede Tablette enthält 55 mg Lactose-Monohydrat.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Tablette.
Weiße bis cremefarbene kapselförmige Tabletten mit der Prägung „414“ auf einer Seite.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Primäre Hypercholesterinämie
ZETIA wird zusammen mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statin) als Ergänzung zur Diät bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygote familiäre und nicht-familiäre) angezeigt, die mit Statinen allein nicht ausreichend eingestellt werden können.
Die Monotherapie mit ZETIA ist als Ergänzung zur Diät bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht familiär) angezeigt, für die Statine als ungeeignet erachtet oder nicht vertragen werden.
Homozygote familiäre Hypercholesterinämie (homozygot IF)
ZETIA zusammen mit einem Statin ist als Zusatztherapie zur Diät bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie angezeigt. Der Patient kann auch weiteren therapeutischen Maßnahmen (zB LDL-Apherese) unterzogen werden.
Familiäre Sitosterolämie homozygot (Phytosterinämie)
ZETIA ist als Ergänzung zur Diät bei Patienten mit homozygoter familiärer Sitosterolämie indiziert.
Eine positive Wirkung von ZETIA auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde noch nicht nachgewiesen.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Der Patient sollte eine adäquate cholesterinsenkende Diät einhalten und die Diät während der Behandlung mit ZETIA fortsetzen.
Das Medikament muss oral verabreicht werden. Die empfohlene Dosierung beträgt einmal täglich eine Tablette ZETIA 10 mg. ZETIA kann zu jeder Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden.
Bei zusätzlicher Gabe von ZETIA zu einem Statin sollte die Therapie mit der üblichen, für das jeweilige Statin angegebenen Anfangsdosis oder der zuvor verordneten höheren Dosierung fortgesetzt werden. In diesem Fall sollte das Datenblatt des jeweiligen Statins konsultiert werden.
Gleichzeitige Anwendung mit Gallensäurebindern
Die Verabreichung von ZETIA sollte entweder ≥2 Stunden vor oder ≥4 Stunden nach der Gabe eines Gallensäure-Sequestriermittels erfolgen.
Anwendung bei älteren Menschen
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Anwendung bei pädiatrischen Patienten
Die Einleitung der Behandlung muss unter Aufsicht eines Spezialisten erfolgen.
Jugendliche ≥ 10 Jahre (Pubertätsstatus: Jungen im Tanner-Stadium II und höher und Mädchen, die seit mindestens einem Jahr nach der Menarche sind): Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die klinische Erfahrung bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten (10 bis 17 Jahre) ist jedoch begrenzt.
Wenn ZETIA zusammen mit Simvastatin gegeben wird, sollten die Dosierungsanweisungen für Simvastatin bei Jugendlichen beachtet werden.
Kinder
Anwendung bei Leberfunktionsstörungen
Bei leichter (Child-Pugh-Score 5 bis 6) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Behandlung mit ZETIA wird bei Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh-Score 7 bis 9) oder schwerer (Child-Pugh-Score > 9) nicht empfohlen. siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Anwendung bei Niereninsuffizienz
Bei Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Wenn ZETIA zusammen mit einem Statin verabreicht wird, beachten Sie bitte das technische Datenblatt des Arzneimittels.
Eine Therapie mit ZETIA zusammen mit einem Statin ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
Die gleichzeitige Anwendung von ZETIA mit einem Statin ist bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder mit anhaltenden und unbestimmt erhöhten Serumtransaminasenwerten kontraindiziert.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Wenn ZETIA zusammen mit einem Statin verabreicht wird, beachten Sie das technische Datenblatt des Arzneimittels.
Leberenzyme
In kontrollierten klinischen Studien, in denen Patienten mit ZETIA und einem Statin behandelt wurden, wurden konsekutive Erhöhungen der Transaminasen (≥ 3-fach der oberen Normgrenze [ULN]) beobachtet. Wenn ZETIA zusammen mit einem Statin angewendet wird, sollten zu Beginn der Behandlung und wie für das Statin empfohlen Leberfunktionstests durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).
Skelettmuskulatur
Nach Markteinführung von ZETIA wurden Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, wurden gleichzeitig mit ZETIA und einem Statin behandelt. Rhabdomyolyse wurde jedoch sehr selten unter ZETIA-Monotherapie und sehr selten unter Zusatz von ZETIA . berichtet gegenüber anderen Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie mit einem erhöhten Rhabdomyolyse-Risiko verbunden sind. Bei Verdacht auf Myopathie aufgrund von Muskelsymptomen oder bestätigt durch Kreatinphosphokinase (CPK)-Spiegel > 10facher oberer Grenzwert des Normalwerts, sollte die Einnahme von ZETIA, allen Statinen und anderen Arzneimitteln dieser Art als Begleitmedikation abgesetzt werden Alle Patienten, die eine Therapie mit ZETIA beginnen, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und angewiesen werden, unerklärliche Muskelschmerzen, Druckempfindlichkeit oder Muskelschwäche unverzüglich zu melden (siehe Abschnitt 4.8).
Leberinsuffizienz
Aufgrund der unbekannten Auswirkungen einer erhöhten Ezetimib-Exposition bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird ZETIA nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Pädiatrische Patienten (10 bis 17 Jahre)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von ZETIA zusammen mit Simvastatin bei Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei heranwachsenden Jungen (Tanner-Stadium II und höher) und bei Mädchen nach der Menarche für mindestens ein Jahr.
In dieser begrenzten kontrollierten Studie gab es im Allgemeinen keine Auswirkungen auf das sexuelle Wachstum oder die Reifung bei heranwachsenden Jungen oder Mädchen oder auf die Länge des Menstruationszyklus bei Mädchen. Die Auswirkungen von Ezetimib über einen Behandlungszeitraum von > 33 Wochen auf das Wachstum oder die Geschlechtsreife wurden jedoch nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von ZETIA zusammen mit Simvastatin in Dosen von mehr als 40 mg pro Tag wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren nicht untersucht.
ZETIA wurde nicht bei Patienten unter 10 Jahren oder bei Mädchen vor der Menarche untersucht. (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Die langfristige Wirksamkeit der ZETIA-Therapie zur Verringerung der Morbidität und Mortalität bei Erwachsenen wurde bei Patienten unter 17 Jahren nicht untersucht.
Bündel
Die Sicherheit und Wirksamkeit von ZETIA, das mit Fibraten verabreicht wird, ist nicht erwiesen.
Bei Verdacht auf Cholelithiasis bei einem mit ZETIA und Fenofibrat behandelten Patienten sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und die Behandlung sollte abgebrochen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).
Cyclosporin
Vorsicht ist geboten, wenn eine Therapie mit ZETIA in therapeutischen Umgebungen, einschließlich der Anwendung von Ciclosporin, eingeleitet wird. Die Konzentration von Ciclosporin sollte bei Patienten, die mit ZETIA und Ciclosporin behandelt werden, überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).
Antikoagulanzien
Wenn ZETIA zu Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion hinzugefügt wird, sollte die International Normalized Ratio (INR) angemessen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).
Hilfsstoffe
Patienten mit der seltenen Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimib die Cytochrom-P450-Enzyme, die am Arzneimittelstoffwechsel beteiligt sind, nicht induziert. Zwischen Ezetimib und Arzneimitteln, die einer Metabolisierung durch Cytochrome P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 und 3A4 oder N-Acetyltransferase unterliegen, wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.
In klinischen Wechselwirkungsstudien hatte Ezetimib bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dapson, Dextromethorphan, Digoxin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Glipizid, Tolbutamid oder Midazolam. Cimetidin hatte bei gleichzeitiger Anwendung mit Ezetimib keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Ezetimib.
Antazida : Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verringerte die Resorptionsrate von Ezetimib, hatte jedoch keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Ezetimib. Diese Abnahme der Resorption wird als klinisch nicht signifikant angesehen.
Cholestyramin: Die gleichzeitige Gabe von Cholestyramin verringerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib + Ezetimib-Glucuronid) um etwa 55 %. Die weitere Senkung des Lipoprotein-Cholesterins niedriger Dichte (LDL-C) aufgrund der Zugabe von ZETIA zu Cholestyramin kann durch diese Wechselwirkung verringert werden (siehe Abschnitt 4.2).
Bündel : Bei Patienten, die mit Fenofibrat und ZETIA behandelt werden, sollte der Arzt das mögliche Risiko einer Cholelithiasis und einer Erkrankung der Gallenblase berücksichtigen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Bei Verdacht auf Cholelithiasis bei einem mit ZETIA und Fenofibrat behandelten Patienten sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und die Behandlung sollte abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).
Die gleichzeitige Anwendung von Fenofibrat oder Gemfibrozil erhöhte die Gesamtkonzentration von Ezetimib mäßig (ca. 1,5- bzw. 1,7-fach).
Die gleichzeitige Anwendung von ZETIA mit anderen Fibraten wurde nicht untersucht.
Fibrate können die Ausscheidung von Cholesterin über die Galle erhöhen und zu Cholelithiasis führen.In Tierstudien erhöhte Ezetimib manchmal das Cholesterin in der Gallenblase, jedoch nicht bei allen Spezies (siehe Abschnitt 5.3). kann nicht ausgeschlossen werden.
Statine : Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Fluvastatin oder Rosuvastatin wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.
Cyclosporin: In einer Studie mit acht postnierentransplantierten Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min bei stabilen Ciclosporin-Dosen führte die Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg ZETIA zu einer 3,4-fachen Erhöhung (Bereich 2, 3 – 7,9-fach) von die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu einer gesunden Kontrollpopulation aus einer anderen Studie (n = 17), die mit Ezetimib allein behandelt wurde In einer anderen Studie zeigte ein Nierentransplantationspatient mit schwerer Niereninsuffizienz unter Behandlung mit Ciclosporin und mehreren anderen Arzneimitteln eine Exposition gegenüber Gesamt-Ezetimib 12-mal höher als die der relativen Kontrollen, die mit Ezetimib allein behandelt wurden. In einer zweizeitigen Crossover-Studie an zwölf gesunden Personen führte die tägliche Gabe von 20 mg Ezetimib über 8 Tage mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin an Tag 7 zu einem durchschnittlichen Anstieg der AUC von Ciclosporin um 15 % (im Bereich von 10 % Abnahme auf eine Zunahme von 51 %) im Vergleich zu einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin allein. Eine kontrollierte Studie zur Wirkung einer gleichzeitigen Anwendung von Ezetimib auf die Ciclosporin-Exposition bei Nierentransplantationspatienten wurde nicht durchgeführt. Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung mit ZETIA im Rahmen von Therapien, einschließlich der Anwendung von Ciclosporin, eingeleitet wird. Die Konzentrationen von Ciclosporin sollten bei Patienten, die mit ZETIA und Ciclosporin behandelt werden, überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Antikoagulanzien: Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 mg einmal täglich) hatte in einer Studie mit zwölf gesunden erwachsenen Männern keinen signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und die Prothrombinzeit. Es gab jedoch nach der Markteinführung Berichte über einen Anstieg des International Normalized Ratio (INR) bei Patienten, die Warfarin oder Fluindion mit ZETIA hinzugefügt hatten. Wenn ZETIA zu Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion hinzugefügt wird, sollte der INR-Wert angemessen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Die gleichzeitige Anwendung von ZETIA mit einem Statin ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), siehe das spezifische Datenblatt des Statins.
Schwangerschaft :
ZETIA sollte schwangeren Frauen nur verabreicht werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist. Zur Anwendung von ZETIA in der Schwangerschaft liegen keine klinischen Daten vor. Tierexperimentelle Studien zur alleinigen Anwendung von Ezetimib haben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryofetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Fütterungszeit :
ZETIA darf während der Stillzeit nicht angewendet werden Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ezetimib in die Muttermilch übergeht Es ist nicht bekannt, ob Ezetimib in die Muttermilch übergeht.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zur Verkehrstüchtigkeit und zum Bedienen von Maschinen durchgeführt, jedoch sollte beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden, dass über Schwindel berichtet wurde.
04.8 Nebenwirkungen
Klinische Studien
In klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu 112 Wochen wurde ZETIA 10 mg/Tag allein an 2.396 Patienten, mit einem Statin an 11.308 Patienten oder mit Fenofibrat an 185 Patienten verabreicht. Die Nebenwirkungen waren in der Regel leicht und vorübergehend. Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse zwischen ZETIA und Placebo war ähnlich, ebenso war die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen zwischen ZETIA und Placebo vergleichbar.
ZETIA allein oder in Kombination mit einem Statin verabreicht:
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei mit ZETIA behandelten Patienten (n = 2.396) mit einer höheren Inzidenz als Placebo (n = 1.159) oder bei Patienten, die mit ZETIA in Kombination mit einem Statin behandelt wurden (n = 11.308) und mit einer höheren Inzidenz als beobachtet allein verabreichtes Statin (N = 9.361):
Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥1 / 10); gewöhnlich (≥1 / 100 to
ZETIA zusammen mit Fenofibrat verabreicht:
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Bauchschmerzen (häufig).
In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie an Patienten mit gemischter Hyperlipidämie wurden 625 Patienten bis zu 12 Wochen und 576 Patienten bis zu 1 Jahr behandelt. In dieser Studie beendeten 172 Patienten, die mit ZETIA und Fenofibrat behandelt wurden, eine 12-wöchige Therapie und 230 Patienten, die mit ZETIA und Fenofibrat behandelt wurden (einschließlich 109, die in den ersten 12 Wochen mit ZETIA allein behandelt wurden) beendeten die 1-jährige Therapie. Die Studie war nicht darauf ausgelegt, Behandlungsgruppen für seltene Ereignisse zu vergleichen. Die Inzidenzraten (95 % KI) für klinisch relevante Erhöhungen der Serumtransaminasen (> 3 x ULN, konsekutiv) betrugen 4,5 % bzw. 2,7 % für Fenofibrat allein bzw. für ZETIA zusammen mit Fenofibrat, angepasst an die Behandlungsexposition Die Raten für die Cholezystektomie betrugen 0,6 % bzw. 1,7 % für die Fenofibrat-Monotherapie bzw. für die gleichzeitige Anwendung von ZETIA mit Fenofibrat (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Pädiatrische Patienten (10 bis 17 Jahre)
In einer Studie an jugendlichen Patienten (10 bis 17 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n = 248) wurden bei 3 % der Patienten (4 Patienten ) in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe im Vergleich zu 2 % der Patienten (2 Patienten) in der Simvastatin-Monotherapiegruppe; die Prozentsätze für Erhöhungen der CPK-Werte (≥10 X ULN) betrugen 2 % (2 Patienten) bzw. 0 %. Es wurden keine Fälle von Myopathie gemeldet.
Diese Studie war nicht geeignet, seltene Arzneimittelnebenwirkungen zu vergleichen.
Diagnostische Untersuchungen
In kontrollierten klinischen Monotherapie-Studien war die Inzidenz klinisch bedeutsamer Erhöhungen der Serumtransaminasen (ALT und/oder AST ≥ 3 X ULN, konsekutive Werte) zwischen ZETIA (0,5%) und Placebo ähnlich (0 In Studien zur gleichzeitigen Anwendung betrug die Inzidenz 1,3 % bei Patienten, die mit ZETIA in Kombination mit einem Statin behandelt wurden, und 0,4 % bei Patienten, die nur mit einem Statin behandelt wurden Die Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, nicht mit Cholestase verbunden und kehrten nach Absetzen der Therapie oder bei fortgesetzter Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe Abschnitt 4.4). .
In klinischen Studien wurden bei 4 von 1.674 (0,2 %) Patienten, die mit ZETIA allein behandelt wurden, CPK-Werte > 10 X ULN berichtet, verglichen mit 1 von 786 (0,1 %) Patienten, die Placebo erhielten, und bei 1 von 917 Patienten (0,1 %) co - die mit ZETIA und einem Statin verabreicht wurden, verglichen mit 4 von 929 Patienten (0,4 %), die mit einem Statin allein behandelt wurden. Es gab keine übermäßige Myopathie oder Rhabdomyolyse im Zusammenhang mit ZETIA im Vergleich zum Kontrollarm (Placebo oder Statin allein). (siehe Abschnitt 4.4.)
Post-Marketing-Erfahrung
Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung berichtet.Da diese Nebenwirkungen aus Spontanberichten identifiziert wurden, ist ihre wahre Häufigkeit nicht bekannt und kann nicht abgeschätzt werden.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Thrombozytopenie
Erkrankungen des Nervensystems: Schwindel; Parästhesie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Pankreatitis; Verstopfung
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Erythema multiforme
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Myalgie; Myopathie / Rhabdomyolyse (siehe Abschnitt 4.4)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Asthenie
Erkrankungen des Immunsystems: Überempfindlichkeit, einschließlich Hautausschlag, Nesselsucht, Anaphylaxie und Angioödem
Leber- und Gallenerkrankungen: Hepatitis; Cholelithiasis; Cholezystitis
Psychische Erkrankungen: Depression
04.9 Überdosierung
In klinischen Studien wurde die Verabreichung von Ezetimib 50 mg / Tag an 15 gesunde Personen über bis zu 14 Tage oder 40 mg / Tag an 18 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie für bis zu 56 Tage im Allgemeinen gut vertragen. Bei Tieren wurde nach einmaliger oraler Gabe von 5.000 mg/kg Ezetimib bei Ratten und Mäusen und 3.000 mg/kg bei Hunden keine Toxizität beobachtet.
Es wurden einige Fälle von Überdosierung mit ZETIA berichtet; die meisten von ihnen waren nicht mit negativen Erfahrungen verbunden. Die berichteten Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend. Im Falle einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: andere lipidmodifizierende Substanzen. ATC-Code: C10AX09
ZETIA gehört zu einer neuen Klasse von Lipidsenkern, die selektiv die intestinale Aufnahme von Cholesterin und verwandten Pflanzensterinen hemmen.ZETIA ist oral wirksam und hat einen spezifischen Wirkmechanismus, der sich von dem anderer Klassen cholesterinsenkender Substanzen (z : Statine, Gallensäurebinder [Harze], Fibrinsäurederivate und Pflanzenstanole) Das molekulare Ziel von Ezetimib ist der Steroltransporter, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), der für die Aufnahme von Cholesterin und Phytosterinen im Darm verantwortlich ist.
Ezetimib ist am Bürstensaum des Dünndarms lokalisiert und hemmt die Aufnahme von Cholesterin, wodurch die Passage von Darmcholesterin in die Leber verringert wird.
Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber und diese beiden unterschiedlichen Mechanismen führen zusammen zu einer komplementären Senkung des Cholesterinspiegels. In einer 2-wöchigen klinischen Studie an 18 hypercholesterinämischen Patienten hemmte Ezetimib die intestinale Cholesterinresorption um 54 % im Vergleich zu Placebo.
Eine Reihe präklinischer Studien wurde durchgeführt, um die Selektivität von Ezetimib bei der Hemmung der Cholesterinabsorption zu bestimmen. Ezetimib hemmte die Aufnahme von [14C]-Cholesterin ohne Einfluss auf die Aufnahme von Triglyceriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder den fettlöslichen Vitaminen A und D.
Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität direkt mit dem Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinspiegel und umgekehrt mit dem HDL-Cholesterinspiegel variieren. Eine positive Wirkung von ZETIA auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde noch nicht nachgewiesen.
KLINISCHE STUDIEN
In kontrollierten klinischen Studien reduzierte ZETIA sowohl allein als auch in Kombination mit einem Statin signifikant das Gesamtcholesterin (C-Gesamt), das Cholesterin von Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL-C), das Apolipoprotein B (Apo B) und die Triglyceride (TG) und erhöhte High-Density-Lipoprotein (HDL-C)-Cholesterin bei Patienten mit Hypercholesterinämie.
Primäre Hypercholesterinämie
In einer 8-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden 769 Patienten mit Hypercholesterinämie, die bereits eine Statin-Monotherapie erhielten und die das LDL-C-Ziel gemäß dem National Cholesterol Education Program (NCEP) nicht erreichten (seit 2, 6 bis 4,1 mmol / L [100 bis 160 mg / dl je nach Ausgangscharakteristika) wurden randomisiert, um zusätzlich zu ihrer bereits bestehenden Statintherapie entweder ZETIA 10 mg oder Placebo zu erhalten.
Unter den mit Statinen behandelten Patienten, die das LDL-C-Ausgangsziel (≈ 82 %) nicht erreichten, erreichten signifikant mehr Patienten, die auf ZETIA randomisiert wurden, das LDL-C-Ziel des Studienendpunkts im Vergleich zu Patienten, die auf Placebo randomisiert wurden, 72 % bzw. 19 % bei LDL-C waren signifikant unterschiedlich (25 % und 4 % für ZETIA vs Placebo bzw.). Darüber hinaus verringerte ZETIA in Kombination mit einer Statintherapie im Vergleich zu Placebo signifikant Gesamt-C, Apo B, TG und erhöhte HDL-C.
ZETIA oder Placebo zusätzlich zur Statintherapie reduzierten das mediane C-reaktive Protein um 10 % bzw. 0 % gegenüber dem Ausgangswert.
Bei zwei 12-wöchigen, placebokontrollierten, randomisierten, doppelblinden, 1719 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie verringerte ZETIA 10 mg das Gesamt-Cmax signifikant (13%), LDL-C (19%), l "Apo B (14%) ) und TG (8%). , veränderte die Produktion von Adrenocorticosteroiden nicht.
In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie (ENHANCE) erhielten 720 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie randomisiert 10 mg Ezetimib in Kombination mit 80 mg Simvastatin (n = 357) oder 80 mg Simvastatin (n = 363) für 2 Jahre. Das primäre Ziel der Studie war die Untersuchung der Wirkung der Kombinationstherapie Ezetimib / Simvastatin auf die Dicke der Tunica intima and media (IMT) der Halsschlagader im Vergleich zu Simvastatin allein. Der Einfluss dieses Markers ist noch nicht belegt für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität.
Der primäre Endpunkt, die mittlere IMT-Änderung aller sechs Karotissegmente, unterschied sich nicht signifikant (p = 0,29) zwischen den beiden Behandlungsgruppen basierend auf B-Bild-Ultraschallmessungen. Bei 10 mg Ezetimib in Kombination mit 80 mg Simvastatin oder 80 mg Simvastatin allein nahm die Dicke der Intima und der medialen Tunika über die 2-jährige Studiendauer um 0,0111 mm bzw 0,68 mm bzw. 0,69 mm).
Ezetimib 10 mg in Kombination mit Simvastatin 80 mg senkte LDL-C, Gesamt-C, Apo B und TG signifikant stärker als Simvastatin 80 mg. Für die beiden Behandlungsgruppen war der prozentuale Anstieg von C-HDL ähnlich. Die bei Ezetimib 10 mg in Kombination mit Simvastatin 80 mg berichteten Nebenwirkungen stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil überein.
Klinische Studien an pädiatrischen Patienten (10 bis 17 Jahre)
In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie wurden 142 Jungen (Tanner-Stadium II und höher) und 106 postmenarchische Mädchen im Alter von 10 bis 17 Jahren (Durchschnittsalter 14,2 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (IF heterozygot) mit LDL-C .-Ausgangswert Werte zwischen 4,1 und 10,4 mmol/L wurden randomisiert auf ZETIA 10 mg zusammen mit Simvastatin (10, 20 oder 40 mg) oder Simvastatin (10, 20 oder 40 mg) allein für 6 Wochen, ZETIA und Simvastatin 40 mg co -verabreicht oder Simvastatin 40 mg allein für die nächsten 27 Wochen, und dann ZETIA und Simvastatin (10 mg, 20 mg oder 40 mg) gemeinsam über 20 Wochen unverblindet verabreicht.
In Woche 6 verringerte die gleichzeitige Anwendung von ZETIA mit Simvastatin (alle Dosen) signifikant die Gesamt-Cmax (38 % vs 26 %), LDL-C (49 % vs 34 %), Apo B (39 % vs 27 %) und HDL-C (47 % vs. 33 %) versus Simvastatin allein (alle Dosen) Die Ergebnisse waren in den beiden Behandlungsgruppen für TG und HDL-C ähnlich (-17 % vs. -12 % bzw. +7 % vs. +6 %) .) In Woche 33 stimmten die Ergebnisse mit denen in Woche 6 überein und signifikant mehr Patienten unter ZETIA und Simvastatin 40 mg (62%) erreichten das ideale therapeutische Ziel gemäß NCEP AAP (
Die Sicherheit und Wirksamkeit von ZETIA zusammen mit Simvastatin in Dosen von mehr als 40 mg täglich wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren nicht untersucht Die Wirksamkeit wurde bei Patienten unter 17 Jahren nicht untersucht bei der Verringerung von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter.
Homozygote familiäre Hypercholesterinämie (homozygot IF)
An einer 12-wöchigen, doppelblinden, randomisierten Studie nahmen 50 Patienten mit klinischer und/oder genotypischer Diagnose homozygoter IF teil, die mit Atorvastatin oder Simvastatin (40 mg) mit oder ohne gleichzeitiger LDL-Apherese behandelt wurden. ZETIA zusammen mit Atorvastatin (40 oder 80 mg) oder Simvastatin (40 oder 80 mg) reduzierte den LDL-C-Wert signifikant um 15 % im Vergleich zu einer Dosiserhöhung von Simvastatin oder Atorvastatin-Monotherapie von 40 auf 80 mg.
Homozygote Sitosterolämie (Phytosterolämie)
In einer 8-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden 37 Patienten mit homozygoter Sitosterolämie randomisiert und erhielten ZETIA 10 mg (n = 30) oder Placebo (n = 7). Einige Patienten wurden mit anderen Medikamenten (zB Statinen, Harzen) behandelt. ZETIA verringerte die beiden wichtigsten Pflanzensterine, Sitosterol und Campesterol, signifikant um 21 % bzw. 24 % gegenüber dem Ausgangswert. Die Auswirkungen eines verringerten Sitosterolspiegels auf Morbidität und Mortalität in dieser Population sind nicht bekannt.
Aortenklappenstenose
Simvastatin und Ezetimib zur Behandlung der Aortenklappenstenose (SEAS) war eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit einer medianen Dauer von 4,4 Jahren an 1.873 Patienten mit asymptomatischer Aortenklappenstenose (AS), dokumentiert durch a maximale Aortenflussgeschwindigkeit gemessen per Doppler zwischen 2,5 und 4,0 m/s. Es wurden nur Patienten eingeschlossen, bei denen eine Statinbehandlung nicht als notwendig erachtet wurde, um das Risiko von atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankung. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten täglich Placebo oder Ezetimib 10 mg und Simvastatin 40 mg gleichzeitig.
Der primäre Endpunkt war die Kombination aus schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen (MCE), bestehend aus kardiovaskulärem Tod, chirurgischem Aortenklappenersatz (AVR), kongestiver Herzinsuffizienz. (CHF) als Folge der Progression von AS, nicht tödlichem Myokardinfarkt, Koronararterien-Bypass (CABG), perkutaner Koronarintervention (PCI), Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina und nicht hämorrhagischem Schlaganfall. Die wichtigsten sekundären Endpunkte setzten sich aus Teilmengen der Ereigniskategorien des primären Endpunkts zusammen.
Im Vergleich zu Placebo verringerte Ezetimib/Simvastatin 10/40 mg das MCE-Risiko nicht signifikant. Der primäre Endpunkt trat bei 333 Patienten (35,3 %) in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und bei 355 Patienten (38,2 %) in der Placebo-Gruppe auf (Hazard Ratio in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe 0,96; Konfidenzintervall 95 %, 0,83 bis 1,12); p = 0,59) Ein Aortenklappenersatz wurde bei 267 Patienten (28,3 %) in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und bei 278 Patienten (29,9 %) in der Placebo-Gruppe durchgeführt (Hazard Ratio 1,00; 95 %-KI 0,84 bis 1,18; p = 0,97) Weniger Patienten hatten ischämische kardiovaskuläre Ereignisse in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe (n = 148) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n = 187) (Hazard Ratio 0,78; 95 %-KI 0,63 bis 0,97; p = 0,02), hauptsächlich aufgrund gegenüber der kleineren Anzahl von Patienten, bei denen eine Bypass-Transplantation der Koronararterien durchgeführt wurde.
Krebs trat häufiger in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe auf (105 vs. 70, p = 0,01). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist ungewiss. In einer Metaanalyse, die Zwischenergebnisse aus zwei großen, laufenden Langzeitstudien mit Ezetimib / Simvastatin (n = 10.319 aktiv behandelt, 10.298 mit Kontrolle behandelt; Patientenjahre = 18.246 aktiv behandelt, 18.255 behandelt mit Kontrolle) einschloss, gab es kein Anstieg der Krebsinzidenzrate (313 aktive Behandlung, 326 Kontrolle), Risikoverhältnis 0,96, 95 % Konfidenzintervall 0,82 bis 1,12; p = 0,61).
05.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften
Absorption : Nach oraler Gabe wird Ezetimib schnell resorbiert und weitgehend an das pharmakologisch aktive Phenolglucuronid (Ezetimib-Glucuronid) konjugiert. Mittlere Plasmaspitzenkonzentrationen (Cmax) werden bei Ezetimib-Glucuronid innerhalb von 1-2 Stunden und bei Ezetimib innerhalb von 4-12 Stunden beobachtet Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimib kann nicht bestimmt werden, da die Verbindung in einem zur Injektion geeigneten wässrigen Medium praktisch unlöslich ist.
Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme (fettreiche oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimib, wenn es als ZETIA 10 mg Tabletten verabreicht wurde. ZETIA kann mit oder ohne Mahlzeiten verabreicht werden.
Verteilung : Ezetimib und Ezetimib-Glucuronid werden zu 99,7 % bzw. 88 – 92 % an menschliche Plasmaproteine gebunden.
Biotransformation : Ezetimib wird hauptsächlich im Dünndarm und in der Leber über eine Glucuronid-Konjugation (eine Phase-II-Reaktion) mit anschließender biliärer Ausscheidung metabolisiert. Bei allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet im Plasma bzw. Sowohl Ezetimib als auch Ezetimib-Glucuronid werden langsam aus dem Plasma eliminiert, wobei ein signifikanter enterohepatischer Zyklus erkennbar ist. Die Halbwertszeit von Ezetimib und Ezetimib-Glucuronid beträgt etwa 22 Stunden.
Beseitigung : Nach oraler Gabe von 14C-Ezetimib (20 mg) beim Menschen betrug der Gesamt-Ezetimib-Wert etwa 93 % der gesamten Plasmaradioaktivität. Ungefähr 78 % bzw. 11 % der verabreichten Radioaktivität wurden in den Fäzes bzw. im Urin über einen Probennahmezeitraum von 10 Tagen nachgewiesen Nach 48 Stunden waren keine Radioaktivitätswerte im Plasma nachweisbar.
Besondere Bevölkerungsgruppen:
Pädiatrische Patienten
Resorption und Metabolismus von Ezetimib sind bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 18 Jahre) und Erwachsenen ähnlich.Es gibt keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Jugendlichen und Erwachsenen basierend auf der Gesamtmenge von Ezetimib. Pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen
Geriatrische Patienten
Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ungefähr doppelt so hoch wie bei jungen Patienten (18-45 Jahre) LDL-C-Senkung und Sicherheitsprofil sind bei älteren und jüngeren Personen, die mit ZETIA behandelt werden, vergleichbar Bei älteren Menschen ist eine Anpassung erforderlich.
Leberinsuffizienz
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib erhöhte sich die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5 oder 6) im Vergleich zu gesunden Probanden um das 1,7-Fache. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosis (10 mg/Tag) bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7 bis 9) erhöhte sich die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib etwa 4-mal pro Tag 1 und an Tag 14 im Vergleich zu gesunden Probanden . Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund der unbekannten Auswirkungen einer erhöhten Ezetimib-Exposition bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score > 9) wird ZETIA bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Nierenversagen
Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (n = 8; mittlere CrCl ≤ 30 ml / min / 1,73 m2) stieg die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu gesunden Probanden (n = 9). Dieses Ergebnis wird als klinisch nicht signifikant angesehen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Ein zusätzlicher Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation und mit multipler medikamentöser Therapie, einschließlich Ciclosporin) behandelt, hatte eine 12-fache „Exposition gegenüber“ Gesamt-Ezetimib.
Sex
Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei Frauen geringfügig höher (ca. 20 %) als bei Männern. Die LDL-C-Reduktion und das Sicherheitsprofil sind zwischen Männern und Frauen, die mit ZETIA behandelt werden, vergleichbar. Daher ist keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts erforderlich.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
In tierexperimentellen Studien zur chronischen Toxizität von Ezetimib wurden keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert. Bei Hunden, die vier Wochen lang mit Ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/Tag) behandelt wurden, erhöhte sich die Cholesterinkonzentration in der zystischen Galle um den Faktor 2,5 bis 3,5. In einer einjährigen Studie an Hunden, die mit Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag behandelt wurden, wurde jedoch keine erhöhte Inzidenz von Cholelithiasis oder anderen hepatobiliären Wirkungen beobachtet.Die Bedeutung dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Ein mit der therapeutischen Anwendung von ZETIA verbundenes Risiko einer lithogenen Wirkung kann nicht ausgeschlossen werden.
In Studien zur gleichzeitigen Verabreichung von Ezetimib und Statinen waren die toxischen Wirkungen im Wesentlichen die, die typischerweise mit Statinen verbunden sind. Einige der toxischen Wirkungen waren ausgeprägter als bei einer alleinigen Statinbehandlung. Dies wird auf pharmakokinetische und pharmakodynamische Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Verabreichung zurückgeführt. Wechselwirkungen dieser Art traten in klinischen Studien nicht auf.Myopathie-Episoden traten bei Ratten nur nach Exposition gegenüber Dosierungen auf, die mehrfach höher waren als die therapeutische Dosierung beim Menschen (ungefähr das 20-Fache des AUC-Wertes für Statine und das 500- bis 2000-Fache des AUC-Werts für aktive Metaboliten).
In einer Reihe von Aufsätzen in vivo und in vitro Ezetimib allein oder zusammen mit Statinen zeigte kein genotoxisches Potenzial Langzeit-Karzinogenitätstests von Ezetimib waren negativ.
Ezetimib hatte keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Ratten, war bei Ratten oder Kaninchen nicht teratogen und hatte auch keinen Einfluss auf die prä- oder postnatale Entwicklung.Ezetimib passierte die Plazentaschranke bei trächtigen Ratten und behandelten Kaninchen / Tag. Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Statinen war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettdeformitäten beobachtet (Verschmelzung der Brust- und Schwanzwirbel, verringerte Anzahl der Schwanzwirbel). Es wurde gezeigt, dass die Verabreichung von Ezetimib in Kombination mit Lovastatin tödliche Wirkungen auf den Embryo hat.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Croscarmellose-Natrium
Lactose-Monohydrat
Magnesiumstearat
Mikrokristalline Cellulose
Povidon (K29-32)
Natriumlaurylsulfat
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer
3 Jahre.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
Blisterpackungen: In der Originalverpackung aufbewahren, um das Arzneimittel vor Feuchtigkeit zu schützen.
Flaschen: Halten Sie die Flasche fest verschlossen, um das Arzneimittel vor Feuchtigkeit zu schützen.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Transparente Einzeldosis-Blisterpackung aus Polychlortrifluorethylen / PVC, die mit Vinylharz auf eine Aluminium- / Papier- / Polyesterbeschichtung geschweißt ist. Die Tabletten können durch Anheben der Aluminium-/Papier-/Polyesterfolie entnommen werden
Packungen mit 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 oder 300 Tabletten.
Transparenter Polychlortrifluorethylen / PVC-Blister, der mit Vinylharz auf eine Aluminiumbeschichtung geschweißt wird. Die Tabletten können durch Drücken auf die Plastiktasche entnommen werden.
Packungen mit 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 oder 300 Tabletten.
Transparente Einzeldosis-Blisterpackung aus Polychlortrifluorethylen / PVC mit Aluminiumbeschichtung. Die Tabletten können durch Drücken auf die Plastiktasche entnommen werden.
Packungen mit 50, 100 oder 300 Tabletten.
HDPE-Flasche mit Polypropylenverschluss, die 100 Tabletten enthält.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Keine besonderen Anweisungen.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Neopharmed Gentili S.r.l.
Via San Giuseppe Cottolengo, 15 - 20143 Mailand
Italien
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
7 Tabletten in Einzeldosis-Blisterpackungen PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036017010 / M
10 Tabletten in Einzeldosis-Blisterpackungen PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036017022 / M
14 Tabletten in Einzeldosis-Blisterpackungen PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036017034 / M
20 Tabletten in Einzeldosis-Blisterpackungen PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036017251 / M
28 Tabletten in Einzeldosis-Blisterpackungen PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036017046 / M
30 Tabletten in Einzeldosis-Blisterpackungen PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036017059 / M
50 Tabletten in Einzeldosis-Blisterpackungen PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036017061 / M
98 Tabletten in Einzeldosis-Blisterpackungen PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036017073 / M
100 Tabletten in Einzeldosis-Blisterpackungen PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036017085 / M
300 Tabletten in Einzeldosis-Blisterpackungen PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036017097 / M
7 Tabletten in PCTFE / PVC / AL AIC Blister n.036017109 / M
10 Tabletten in PCTFE / PVC / AL AIC Blister n.036017111 / M
14 Tabletten in PCTFE / PVC / AL AIC Blister n.036017123 / M
20 Tabletten in PCTFE / PVC / AL AIC Blister n.036017263 / M
28 Tabletten in PCTFE / PVC / AL AIC Blister n.036017135 / M
30 Tabletten in PCTFE / PVC / AL AIC Blister n.036017147 / M
50 Tabletten in PCTFE / PVC / AL AIC Blister n.036017150 / M
84 Tabletten in PCTFE / PVC / AL AIC Blister n.036017236 / M
90 Tabletten in PCTFE / PVC / AL AIC Blister n.036017224 / M
98 Tabletten in PCTFE / PVC / AL AIC Blister n.036017162 / M
100 Tabletten in PCTFE / PVC / AL AIC Blister n.036017174 / M
300 Tabletten in PCTFE / PVC / AL AIC Blister n.036017186 / M
50 Tabletten in Einzeldosis-Blisterpackung PCTFE / PVC / AL AIC n.036017198 / M
100 Tabletten in Einzeldosis-Blisterpackungen PCTFE / PVC / AL AIC n.036017200 / M
300 Tabletten in Einzeldosis-Blisterpackungen PCTFE / PVC / AL AIC n.036017212 / M
100 Tabletten in HDPE-Flasche AIC n.036017248 / M
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Februar 2007
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Juni 2011
