Wirkstoffe: Denosumab
Prolia 60 mg Injektionslösung
Prolia Packungsbeilagen sind erhältlich für Packungsgrößen:- Prolia 60 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
- Prolia 60 mg Injektionslösung
Warum wird Prolia verwendet? Wofür ist das?
Was ist Prolia und wie funktioniert es
Prolia enthält Denosumab, ein Protein (monoklonaler Antikörper), das die Wirkung eines anderen Proteins stört, zur Behandlung von Knochenschwund und Osteoporose.Die Behandlung mit Prolia macht die Knochen stärker und weniger anfällig für Frakturen.
Knochen ist ein lebendes Gewebe, das sich ständig erneuert. Östrogen hilft, die Knochen gesund zu erhalten. Nach der Menopause kann die Verringerung des Östrogenspiegels die Knochen dünn und brüchig machen, was zur Entwicklung einer so genannten Osteoporose führen kann. Osteoporose kann auch bei Männern auftreten für verschiedene Ursachen, einschließlich Alterung und / oder ein niedriger Spiegel des männlichen Hormons Testosteron. Viele Patienten mit Osteoporose haben keine Symptome, sind aber dennoch gefährdet für Knochenbrüche, insbesondere an der Wirbelsäule, dem Oberschenkelknochen und den Handgelenken.
Operationen oder Medikamente, die die Produktion von Östrogen oder Testosteron stoppen, die zur Behandlung von Patienten mit Brust- oder Prostatakrebs verwendet werden, können ebenfalls zu Knochenschwund führen. Die Knochen werden brüchiger und brechen leichter.
Für welche Art von Behandlung wird Prolia angewendet?
Prolia wird angewendet zur Behandlung von:
- Osteoporose bei Frauen nach der Menopause (postmenopausale Osteoporose) und bei Männern mit erhöhtem Risiko für Frakturen (Knochenbrüche), um das Risiko von Wirbel-, Nicht-Wirbel- und Hüftfrakturen zu verringern.
- Knochenschwund bei Männern aufgrund eines verringerten Hormonspiegels (Testosteron) aufgrund einer Operation oder einer medikamentösen Therapie bei Patienten mit Prostatakrebs.
Kontraindikationen Wann Prolia nicht angewendet werden sollte
Verwenden Sie Prolia nicht
- wenn Sie einen niedrigen Calciumspiegel im Blut haben (Hypokalzämie).
- wenn Sie allergisch gegen Denosumab oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Prolia beachten?
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Prolia anwenden.
Während der Behandlung mit Prolia können Sie Rötungen und Schwellungen der Haut, am häufigsten im Unterschenkel, mit Hitzegefühl und Schmerzen (Cellulite) und möglicherweise mit fieberhaften Symptomen bemerken. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie eines dieser Symptome bemerken.
Sie sollten während der Behandlung mit Prolia auch Kalzium- und Vitamin-D-Präparate einnehmen, Ihr Arzt wird dies mit Ihnen besprechen.
Während der Behandlung mit Prolia können Sie einen niedrigen Kalziumspiegel im Blut haben. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie eines der folgenden Symptome bemerken: Krämpfe, Zucken oder Krämpfe in den Muskeln und / oder Taubheit oder Kribbeln in den Fingern, Zehen oder um den Mund und / oder Krampfanfälle, Verwirrung oder Bewusstlosigkeit.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie an schweren Nierenproblemen, einer Nierenfunktionsstörung oder einer Dialyse leiden oder jemals gelitten haben.
Bei Patienten, die Prolia zur Behandlung von Osteoporose erhielten, wurde selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen) über eine als Osteonekrose des Kiefers (schwere Knochendegeneration des Kiefers) bezeichnete Nebenwirkung berichtet, die auch nach Beendigung der Behandlung auftreten kann.
Es ist wichtig zu versuchen, die Entwicklung einer Kiefernekrose zu verhindern, da es sich um eine schmerzhafte Erkrankung handelt, die schwer zu behandeln sein kann. Um das Risiko einer Kieferknochennekrose zu verringern, müssen Sie bestimmte Vorsichtsmaßnahmen treffen.
Informieren Sie vor der Behandlung Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie:
- Probleme mit Ihrem Mund oder Ihren Zähnen haben, wie z. B. schlechte Zahnhygiene, Zahnfleischerkrankungen oder eine Zahnextraktion planen;
- keine regelmäßige Zahnpflege oder längere Zeit keine zahnärztliche Kontrolle haben;
- Sie rauchen (da dies das Risiko von Zahnproblemen erhöhen kann);
- zuvor mit einem Bisphosphonat (zur Behandlung oder Vorbeugung von Knochenerkrankungen) behandelt wurden;
- Sie Arzneimittel einnehmen, die als Kortikosteroide bezeichnet werden (wie Prednisolon oder Dexamethason);
- hat Krebs.
Ihr Arzt wird Sie möglicherweise zu einer zahnärztlichen Untersuchung (beim Zahnarzt) auffordern, bevor Sie mit der Behandlung mit Prolia beginnen.
Während der Behandlung ist auf eine gute Mundhygiene und regelmäßige zahnärztliche Kontrollen zu achten. Wenn Sie Prothesen tragen, müssen Sie darauf achten, dass diese richtig eingesetzt werden. Wenn Sie sich einer zahnärztlichen Behandlung unterziehen oder einen zahnärztlichen Eingriff (z. B. Zahnextraktion) planen, informieren Sie bitte Ihren zahnärztlichen behandelnden Arzt und Ihren Zahnarzt, dass Sie mit Prolia behandelt werden.
Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt und Zahnarzt, wenn Sie Probleme mit Ihrem Mund oder Ihren Zähnen bemerken, wie z. B. fallende Zähne, Schmerzen oder Schwellungen oder nicht heilende Wunden im Mund oder Ausfluss, da dies Anzeichen einer als Osteonekrose des Unterkiefers / Oberkiefers bezeichneten Nebenwirkung sein können (ONJ).
Kinder und Jugendliche
Prolia wird nicht für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren empfohlen. Die Anwendung von Prolia bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Prolia® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen. Es ist besonders wichtig, dass Sie Ihren Arzt informieren, wenn Sie andere Medikamente einnehmen, die Denosumab enthalten.
Sie sollten Prolia nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln einnehmen, die Denosumab . enthalten
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Prolia wurde bei schwangeren Frauen nicht untersucht. Es ist wichtig, dass Sie Ihren Arzt informieren, wenn Sie schwanger sind. wenn Sie vermuten, schwanger zu sein; oder wenn Sie eine Schwangerschaft planen.
Die Anwendung von Prolia wird nicht empfohlen, wenn Sie schwanger sind. Wenn Sie während der Einnahme von Prolia schwanger werden, informieren Sie bitte Ihren Arzt. Möglicherweise werden Sie ermutigt, am Schwangerschaftsüberwachungsprogramm von Amgen teilzunehmen. Die lokalen Kontaktdaten finden Sie in Abschnitt 6 dieser Packungsbeilage.
Es ist nicht bekannt, ob Prolia in die Muttermilch übergeht. Es ist wichtig, dass Sie Ihren Arzt informieren, wenn Sie stillen oder beabsichtigen zu stillen. Ihr Arzt wird Ihnen dann bei der Entscheidung helfen, ob Sie mit dem Stillen oder der Einnahme von Prolia aufhören, unter Berücksichtigung der Vorteile des Stillens für das Baby und der Vorteile der Einnahme von Prolia für die Mutter.
Wenn Sie während der Einnahme von Prolia stillen, informieren Sie bitte Ihren Arzt. Möglicherweise werden Sie ermutigt, am Stillüberwachungsprogramm von Amgen teilzunehmen. Die lokalen Kontaktdaten finden Sie in Abschnitt 6 dieser Packungsbeilage. Fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Prolia hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Prolia enthält Sorbitol (E420)
Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit (Sorbit E420) leiden.
Wenn Sie eine natriumarme Diät einhalten
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 60 mg, dh es ist praktisch „natriumfrei“.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Verabreichung Wie ist Prolia anzuwenden: Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt eine 60-mg-Durchstechflasche, die einmal alle 6 Monate als Einzelinjektion unter die Haut (subkutan) verabreicht wird. Die am besten geeigneten Injektionsstellen sind die Oberschenkel und der Bauch oder der äußere Oberarm. Jedes Prolia-Paket enthält eine Erinnerungskarte mit entfernbaren Aufklebern, die aus der Box entnommen werden können. Verwenden Sie die abnehmbaren Aufkleber, um das Datum der nächsten Injektion in Ihrem Kalender zu markieren und / oder verwenden Sie die Erinnerungskarte, um das Datum der nächsten Injektion zu verfolgen.
Sie sollten während der Behandlung mit Prolia auch Kalzium- und Vitamin-D-Präparate einnehmen, Ihr Arzt wird dies mit Ihnen besprechen.
Ihr Arzt kann entscheiden, ob es für Sie oder Ihre Pflegeperson am besten ist, Prolia zu injizieren. Ihr Arzt oder das medizinische Fachpersonal wird Ihnen oder Ihrer Pflegeperson zeigen, wie Prolia einzunehmen ist. Anweisungen zur Injektion von Prolia finden Sie im Abschnitt am Ende dieser Packungsbeilage .
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Prolia eingenommen haben?
Wenn Sie die Einnahme von Prolia vergessen haben
Wenn Sie eine Dosis von Prolia vergessen haben, sollte die Injektion so schnell wie möglich erfolgen, danach alle 6 Monate ab dem Datum der letzten Injektion.
Wenn Sie die Einnahme von Prolia abbrechen
Um den größtmöglichen Nutzen aus Ihrer Behandlung zu ziehen, ist es wichtig, dass Sie Prolia so lange einnehmen, wie es Ihr Arzt verordnet. Konsultieren Sie Ihren Arzt, bevor Sie erwägen, die Behandlung abzubrechen.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Prolia
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Gelegentlich können bei mit Prolia behandelten Patienten Hautinfektionen (hauptsächlich Cellulitis) auftreten. Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn Sie während der Einnahme von Prolia eines dieser Symptome bemerken: Rötung und Schwellung der Haut, am häufigsten im Unterschenkel, mit Hitze- und Schmerzgefühl und möglicherweise fieberhaften Symptomen.
In seltenen Fällen können Patienten, die mit Prolia behandelt werden, Schmerzen im Mund und/oder Kiefer, Schwellungen oder nicht heilende Läsionen im Mund oder Kiefer, Ausfluss, Taubheit oder Schweregefühl im Kiefer/Kiefer oder Zahnwackeln entwickeln. Dies können Anzeichen einer schweren Knochendegeneration des Kiefers (Osteonekrose) sein. Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt und Zahnarzt, wenn Sie solche Symptome während der Behandlung mit Prolia oder nach Beendigung der Behandlung bemerken.
In seltenen Fällen können Patienten, die mit Prolia behandelt werden, niedrige Calciumspiegel im Blut haben (Hypokalzämie). Zu den Symptomen gehören Muskelkrämpfe, Zucken oder Krämpfe und/oder Taubheitsgefühl oder Kribbeln in den Fingern, Zehen oder um den Mund und/oder Krampfanfälle, Verwirrung oder Bewusstlosigkeit. Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, wenn eines dieser Symptome auftritt. Niedrige Kalziumspiegel im Blut können auch zu einer Veränderung des Herzrhythmus führen, die als QT-Intervall-Verlängerung bezeichnet wird und im Elektrokardiogramm (EKG) sichtbar wird.
Sehr häufige Nebenwirkungen (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):
- Schmerzen in den Knochen, Gelenken und/oder Muskeln manchmal stark,
- Schmerzen in den Armen oder Beinen (Schmerzen in den Extremitäten).
Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):
- häufiger und schmerzhafter Harndrang, Blut im Urin, Harninkontinenz,
- Infektionen der oberen Atemwege,
- Schmerzen, Kribbeln oder Taubheitsgefühl mit Ausstrahlung in die unteren Gliedmaßen (Ischias),
- Trübung der Linse (Katarakt),
- Verstopfung,
- Bauchschmerzen,
- Ausschlag,
- Juckreiz, Rötung und/oder Trockenheit der Haut (Ekzem).
Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):
- Fieber, Erbrechen und Bauchschmerzen oder Bauchbeschwerden (Divertikulitis),
- Ohr-Infektion.
Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen):
- allergische Reaktionen (z. B. Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge, Rachen oder anderen Körperteilen; Hautausschlag, Juckreiz, Nesselsucht, pfeifendes Atmen oder Atembeschwerden).
Gelegentlich können Femurfrakturen auftreten.
Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn Sie während der Behandlung mit Prolia neue oder ungewöhnliche Schmerzen in Hüfte, Leiste oder Oberschenkel verspüren, da dies ein frühes Anzeichen für eine mögliche Femurfraktur sein könnte.
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem auf dem Etikett und der Packung nach „Verwendbar bis“ angegebenen Verfallsdatum Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
Im Kühlschrank lagern (2 ° C - 8 ° C).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um das Arzneimittel vor Licht zu schützen.
Nicht übermäßig schütteln.
Die Durchstechflasche kann vor der Injektion außerhalb des Kühlschranks aufbewahrt werden, um Raumtemperatur (bis zu 25 ° C) zu erreichen, um die Injektion angenehmer zu gestalten. Sobald die Durchstechflasche Raumtemperatur (bis zu 25 °C) erreicht hat, muss sie innerhalb von 30 Tagen verwendet werden.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen sollen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
6. Packungsinhalt und weitere Informationen
Was Prolia enthält
- Der Wirkstoff ist Denosumab. Jede Durchstechflasche enthält 60 mg Denosumab in 1 ml Lösung (60 mg / ml).
- Die sonstigen Bestandteile sind Eisessig, Natriumhydroxid, Sorbitol (E420) und Wasser für Injektionszwecke.
Wie Prolia aussieht und Inhalt der Packung
Prolia ist eine klare, farblose bis leicht gelbliche Injektionslösung in einer Durchstechflasche. Es kann Spuren von klaren bis weißen Proteinpartikeln enthalten.
Jede Packung enthält eine Durchstechflasche.
Die folgenden Informationen sind nur für medizinisches Fachpersonal bestimmt:
Vor der Verabreichung sollte die Prolia-Lösung visuell überprüft werden. Die Lösung kann Spuren von durchscheinenden bis weißen Proteinpartikeln enthalten. Injizieren Sie die Lösung nicht, wenn sie trüb oder verfärbt ist. Nicht übermäßig schütteln. Um Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden, lassen Sie die Durchstechflasche vor der Injektion Raumtemperatur (bis zu 25 °C) erreichen und injizieren Sie langsam.Injizieren Sie den gesamten Inhalt der Durchstechflasche.
Für die Verabreichung von Denosumab wird eine 27-Gauge-Nadel empfohlen.Nicht wieder in die Durchstechflasche einführen. Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu haben, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
PROLIA 60 MG LÖSUNG ZUR INJEKTION
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Durchstechflasche enthält 60 mg Denosumab in 1 ml Lösung (60 mg / ml).
Denosumab ist ein monoklonaler Antikörper vom humanen IgG2-Typ, der in einer Säugerzelllinie (CHO) durch rekombinante DNA-Technologie hergestellt wird.
Sonstiger Bestandteil (e) mit bekannter Wirkung:
jeder ml Lösung enthält 47 mg Sorbitol (E420) (siehe Abschnitt 4.4).
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung (Injektion).
Klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung, die Spuren von durchscheinenden bis weißen proteinartigen Partikeln enthalten kann.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und bei Männern mit erhöhtem Frakturrisiko.
Bei postmenopausalen Frauen reduziert Prolia das Risiko von Wirbel-, Nicht-Wirbel- und Hüftfrakturen signifikant.
Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit einer hormonablativen Therapie bei Männern mit Prostatakrebs mit erhöhtem Frakturrisiko (siehe Abschnitt 5.1). Bei Männern mit Prostatakrebs, die mit einer hormonablativen Therapie behandelt werden, reduziert Prolia das Risiko von Wirbelbrüchen erheblich.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die empfohlene Dosis von Prolia beträgt 60 mg, die einmal alle 6 Monate als einzelne subkutane Injektion in den Oberschenkel, Bauch oder Oberarm verabreicht wird.
Die Patienten sollten eine ausreichende Calcium- und Vitamin-D-Supplementierung erhalten (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4 für Empfehlungen zur Calciumüberwachung).
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab wurden bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).
Ältere Patienten (Alter ≥ 65)
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Prolia wird bei pädiatrischen Patienten (Alter
Art der Verabreichung
Die Verabreichung sollte von einer Person durchgeführt werden, die in den Injektionstechniken ausreichend geschult ist. Zur subkutanen Anwendung.
Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung siehe Abschnitt 6.6.
04.3 Kontraindikationen
- Hypokalzämie (siehe Abschnitt 4.4).
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Aufnahme von Calcium und Vitamin D
Es ist wichtig, dass alle Patienten eine ausreichende Zufuhr von Kalzium und Vitamin D erhalten.
Vorsichtsmaßnahmen für die Verwendung
Hypokalzämie
Es ist wichtig, Patienten mit einem Risiko für Hypokalzämie zu identifizieren. Eine Hypokalzämie sollte vor Beginn der Therapie durch eine ausreichende Zufuhr von Kalzium und Vitamin D korrigiert werden. Eine klinische Überwachung der Kalziumspiegel wird vor jeder Dosis und bei Patienten mit einer Prädisposition für die Entwicklung einer Hypokalzämie innerhalb von zwei Wochen nach der Einnahme empfohlen Hypokalzämie während der Behandlung (siehe Abschnitt 4.8 für eine Liste der Symptome) sollte der Calciumspiegel gemessen werden. Die Patienten sollten ermutigt werden, Symptome zu melden, die auf eine Hypokalzämie hinweisen.
Nach der Markteinführung wurde über schwere symptomatische Hypokalzämie berichtet (siehe Abschnitt 4.8), die in den meisten Fällen in den ersten Wochen nach Therapiebeginn auftrat, aber auch später auftreten kann.
Hautinfektionen
Patienten, die mit Prolia behandelt werden, können Hautinfektionen (hauptsächlich Cellulitis) entwickeln, die einen Krankenhausaufenthalt erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.8).Die Patienten sollten angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn sie Anzeichen oder Symptome einer Cellulitis entwickeln.
Osteonekrose des Kiefers (ONJ)
ONJ wurde in klinischen Studien und nach Markteinführung selten bei Patienten berichtet, die mit Denosumab in einer Dosis von 60 mg alle 6 Monate zur Behandlung von Osteoporose behandelt wurden.
ONJ wurde in klinischen Studien bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs, die mit Denosumab in der untersuchten Dosis von 120 mg einmal monatlich behandelt wurden, häufig berichtet.
Bekannte Risikofaktoren für ONJ sind eine vorangegangene Bisphosphonatbehandlung, fortgeschrittenes Alter, schlechte Mundhygiene, invasive zahnärztliche Eingriffe (z. B. Zahnextraktionen, Zahnimplantate, Oralchirurgie), Begleiterkrankungen (z. B. vorbestehende Zahnerkrankungen), bestehende Anämie, Koagulopathien , Infektionen), Rauchen, Krebsdiagnose mit Knochenläsionen, Begleittherapien (zB Chemotherapie, biologische antiangiogene Medikamente, Kortikosteroide, Strahlentherapie der Kopf-Hals-Region).
Vor Beginn der Behandlung ist es wichtig, die Patienten auf Risikofaktoren für ONJ zu untersuchen.Bei Patienten mit gleichzeitigen Risikofaktoren wird vor der Behandlung mit Prolia eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneter Zahnprophylaxe empfohlen.
Alle Patienten sollten ermutigt werden, eine gute Mundhygiene aufrechtzuerhalten, regelmäßige zahnärztliche Kontrollen durchzuführen und orale Symptome wie Zahnbeweglichkeit, Schmerzen oder Schwellungen sofort während der Behandlung mit Prolia zu melden.
Während der Behandlung sollten Patienten invasive zahnärztliche Eingriffe nach Möglichkeit vermeiden.
Bei Patienten, die während der Behandlung mit Prolia eine ONJ entwickeln, kann eine zahnärztliche Operation den Zustand verschlimmern. Der Behandlungsplan für einzelne Patienten, die eine ONJ entwickeln, sollte in enger Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem mit ONJ erfahrenen Zahnarzt oder Kieferchirurgen festgelegt werden. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung sollte in Betracht gezogen werden, bis die Erkrankung behoben ist und, wenn möglich, das Risiko mindert Faktoren, die zu seinem Auftreten beigetragen haben.
Atypische Frakturen des Oberschenkelknochens
Bei mit Prolia behandelten Patienten wurden Fälle von atypischen Femurfrakturen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Atypische Femurfrakturen können mit minimalem oder keinem Trauma im subtrochantären und diaphysären Bereich des Femurs auftreten. Diese Ereignisse sind durch spezifische Röntgenbefunde gekennzeichnet. Atypische Femurfrakturen wurden auch bei Patienten mit einigen Begleiterkrankungen (z. B. Vitamin-D-Mangel, rheumatoide Arthritis, Hypophosphatasie) und bei der Einnahme bestimmter Medikamente (z. B. Bisphosphonate, Glukokortikoide, Protonenpumpenhemmer) berichtet. Diese Ereignisse traten auch ohne antiresorptive Therapie auf. Ähnliche Frakturen, die im Zusammenhang mit der Anwendung von Bisphosphonaten berichtet wurden, sind oft bilateral, daher sollte der kontralaterale Femur bei mit Prolia behandelten Patienten untersucht werden, die eine Femurschaftfraktur erlitten haben dem „Abbruch der Prolia-Therapie, bis zur Beurteilung des Patienten auf der Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Analyse. Patienten mit solchen Symptomen sollten auf eine inkomplette Femurfraktur untersucht werden.
Gleichzeitige Behandlung mit anderen Denosumab-haltigen Arzneimitteln
Patienten, die mit Prolia behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit anderen Denosumab-haltigen Arzneimitteln behandelt werden (zur Vorbeugung von skelettalen Ereignissen bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen von soliden Tumoren).
Nierenfunktionsstörung
Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance-Dialyse haben ein erhöhtes Risiko, eine Hypokalzämie zu entwickeln. Das Risiko, eine Hypokalzämie zu entwickeln und die daraus resultierende Erhöhung der Parathormonspiegel nimmt mit zunehmendem Grad der Nierenfunktionsstörung zu. Ausreichende Kalziumzufuhr, Vitamin D und regelmäßige Kalziumüberwachung sind besonders wichtig bei diesen Patienten, wie oben erwähnt.
Warnhinweise für Hilfsstoffe
Patienten mit der seltenen hereditären Fruktoseintoleranz sollten Prolia nicht einnehmen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 60 mg, dh es ist praktisch „natriumfrei“.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
In einer Wechselwirkungsstudie hatte Prolia keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Midazolam, das durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert wird. Dies weist darauf hin, dass nicht erwartet wird, dass Prolia die Pharmakokinetik von Arzneimitteln verändert, die durch CYP3A4 metabolisiert werden.
Zur gleichzeitigen Anwendung von Denosumab und einer Hormonersatztherapie (Östrogen) liegen keine klinischen Daten vor, das potenzielle Risiko einer pharmakodynamischen Interaktion wird jedoch als gering eingeschätzt.
In einer klinischen Übergangsstudie (Alendronat zu Denosumab) bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose wurden die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Denosumab durch eine vorherige Alendronat-Therapie nicht verändert.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Prolia bei schwangeren Frauen vor.Reproduktionstoxizität wurde in einer Studie an Cynomolgus-Affen nachgewiesen, die während der Schwangerschaft mit Denosumab-Dosierungen behandelt wurden, die zu einer 119-fachen systemischen Exposition in Bezug auf die AUC führten, die höher war als die beim Menschen angewendete Dosis (siehe Abschnitt 5.3).
Die Anwendung von Prolia wird bei schwangeren Frauen nicht empfohlen.
Frauen, die während der Behandlung mit Prolia schwanger werden, wird ermutigt, am Amgen-Schwangerschaftsüberwachungsprogramm teilzunehmen. Die Kontaktdaten finden Sie in Abschnitt 6 der Packungsbeilage – Informationen für den Benutzer.
Fütterungszeit
Es ist nicht bekannt, ob Denosumab beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Studien an genetisch veränderten Mäusen, bei denen das für RANKL kodierende Gen entfernt wurde (Knockout-Mäuse), legen nahe, dass das Fehlen von RANKL (dem Ziel von Denosumab – siehe Abschnitt 5.1) während der Schwangerschaft die Reifung der Brustdrüse beeinträchtigen und Veränderungen verursachen könnte in der Stillzeit nach der Entbindung (siehe Abschnitt 5.3). Unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Neugeborene/des Säuglings und des Nutzens der Prolia-Therapie für die Frau muss entschieden werden, ob auf das Stillen oder auf die Prolia-Therapie verzichtet wird.
Frauen, die während der Behandlung mit Prolia stillen, wird empfohlen, am Laktationsüberwachungsprogramm von Amgen teilzunehmen. Die Kontaktdaten finden Sie in Abschnitt 6 der Packungsbeilage – Informationen für die Anwenderin.
Fruchtbarkeit Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Denosumab auf die menschliche Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Prolia hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Gesamtsicherheitsprofil von Prolia war bei Patienten mit Osteoporose und bei Patienten mit Brust- oder Prostatakrebs, die mit einer hormonablativen Therapie behandelt wurden, in fünf placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien ähnlich.
Unter Prolia wurden gelegentlich Fälle von Cellulite beobachtet; seltene Fälle von Hypokalzämie, Überempfindlichkeit, Osteonekrose des Oberkiefers / Unterkiefers; und atypische Femurfrakturen (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.8 – Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).
Tabelle der Nebenwirkungen
Die in Tabelle 1 aufgeführten Daten beschreiben Nebenwirkungen, die in klinischen Studien der Phasen II und III bei Patienten mit Osteoporose und bei Patienten mit Brust- oder Prostatakrebs, die eine ablative Hormontherapie erhielten, und/oder aus Spontanberichten berichtet wurden.
Für die Klassifizierung von Nebenwirkungen wurde die folgende Konvention verwendet (siehe Tabelle 1): sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,
Tabelle 1 Bei Patienten mit Osteoporose und Brust- oder Prostatakrebs berichtete Nebenwirkungen, die mit einer hormonablativen Therapie behandelt wurden
1 Siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
In einer gepoolten Analyse der Daten aus allen placebokontrollierten klinischen Studien der Phase II und III wurde ein grippeähnliches Syndrom mit einer groben Inzidenzrate von 1,2 % bei den mit Denosumab behandelten Patienten und 0,7 % bei den mit Placebo behandelten Patienten berichtet in einer "gepoolten Analyse der verschiedenen Studien wurde sie in einer" stratifizierten Analyse nicht beobachtet.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Hypokalzämie
In zwei placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose berichteten etwa 0,05% (2 von 4.050) der Patienten nach der Verabreichung von Prolia über eine Abnahme des Serumcalciumspiegels (weniger als 1,88 mmol/l). Allerdings wurde weder in den beiden placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien bei Patienten, die mit einer hormonablativen Therapie behandelt wurden, noch in der placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studie bei Männern mit Osteoporose über eine Abnahme des Serumcalciumspiegels (weniger als 1,88 mmol/l) berichtet.
Nach der Markteinführung wurden seltene Fälle von symptomatischer schwerer Hypokalzämie hauptsächlich bei mit Prolia behandelten Patienten mit erhöhtem Hypokalzämierisiko berichtet, das in den meisten Fällen innerhalb der ersten Wochen nach Therapiebeginn auftrat symptomatische Hypokalzämie, einschließlich Verlängerung des QT-Intervalls, Tetanie, Krampfanfälle und veränderter Geisteszustand (siehe Abschnitt 4.4). Zu den Symptomen einer Hypokalzämie in klinischen Studien mit Denosumab gehörten Taubheit oder Steifheit der Muskeln, Muskelzuckungen, Krämpfe und Krämpfe.
Hautinfektionen
In placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose war die Gesamthäufigkeit von Hautinfektionen in der Placebo- und der Prolia-Gruppe ähnlich (Placebo [1,2 %, 50 von 4.041] vs. Prolia [1,5 %, 59 von 4.050] ), bei Männern mit Osteoporose (Placebo [0,8 %, 1 von 120] vs. Prolia [0 %, 0 von 120]. Ähnliche Hinweise wurden auch in klinischen Studien in placebokontrollierten Phase-III-Studien bei Brust- oder Prostatakrebspatientinnen beobachtet, die mit . behandelt wurden Hormonablative Therapie (Placebo [1,7 %, 14 von 845] vs. Prolia [1,4 %, 12 von 860]), dass eine Krankenhauseinweisung erforderlich war, wurde bei 0,1 % (3 von 4.041) der Frauen mit postmenopausaler Osteoporose, die mit Placebo behandelt wurden, berichtet, im Vergleich zu 0,4 % (16 von 4.050) der Frauen, die Prolia erhielten. Meistens handelte es sich um Fälle von Cellulite In Studien, die an Patientinnen mit Brust- und Prostatakrebs durchgeführt wurden, und Hautinfektionen, die als schwerwiegende Nebenwirkungen gemeldet wurden, waren in der Placebo- (0,6 %, 5 von 845) und der Prolia-Gruppe (0,6 %, 5 von 860) ähnlich.
Osteonekrose des Kiefers
In klinischen Studien zu Osteoporose und bei Patienten mit Brust- oder Prostatakrebs, die sich einer hormonablativen Therapie unterziehen (12.347 Patienten, 9.912 behandelt > 1 Jahr), wurde unter Prolia selten über eine Osteonekrose des Kiefers (ONJ) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Atypische Frakturen des Oberschenkelknochens
Im klinischen Entwicklungsprogramm für Osteoporose wurde bei mit Prolia behandelten Patienten selten über atypische Femurfrakturen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Katarakt
In einer einzigen placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studie bei Prostatakrebspatienten, die eine Androgenentzugstherapie (ADT) erhielten, wurde ein Unterschied in der Inzidenz von Katarakten beobachtet (4,7 % Denosumab, 1,2 % Placebo), kein Unterschied wurde bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose beobachtet oder bei Männern mit Osteoporose oder bei Frauen, die bei nicht metastasiertem Brustkrebs mit Aromatasehemmern behandelt werden.
Divertikulitis
In einer einzigen placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studie bei Prostatakrebspatienten unter Androgenentzugstherapie (ADT) wurde ein Unterschied in der „Inzidenz von Divertikulitis (1,2 % Denosumab, 0 % Placebo). L“ der Divertikulitis-Inzidenz zwischen Behandlungsgruppen bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose oder Männern mit Osteoporose und bei Frauen, die bei nicht metastasiertem Brustkrebs mit Aromatasehemmern behandelt wurden.
Überempfindlichkeitsreaktionen auf das Medikament
In Berichten nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die Prolia erhielten, über seltene Fälle von Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel einschließlich Hautausschlag, Urtikaria, Gesichtsschwellung, Erythem und anaphylaktische Reaktionen berichtet.
Muskel-Skelett-Schmerzen
Muskel-Skelett-Schmerzen, einschließlich schwerer Fälle, wurden bei mit Prolia behandelten Patienten nach der Markteinführung berichtet. In klinischen Studien waren Muskel-Skelett-Schmerzen sowohl in der Denosumab- als auch in der Placebo-Gruppe sehr häufig. Muskel-Skelett-Schmerzen, die zu einem Abbruch in Studien führten.
Andere besondere Bevölkerungsgruppen
In klinischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden.Anhang V*.
04.9 Überdosierung
In klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. In klinischen Studien wurde Denosumab in Dosen bis zu 180 mg alle 4 Wochen (kumulative Dosen bis zu 1.080 mg über 6 Monate) verabreicht und es wurden keine weiteren Nebenwirkungen beobachtet.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen - andere Arzneimittel, die die Knochenstruktur und -mineralisierung beeinflussen.
ATC-Code: M05BX04.
Wirkmechanismus
Denosumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG2), der gegen RANKL gerichtet ist, an den er mit hoher Affinität und Spezifität bindet und die Aktivierung seines RANK-Rezeptors verhindert, der auf der Oberfläche von Osteoklasten und ihren Vorläufern vorhanden ist Bildung, Funktion und Überleben von Osteoklasten, wodurch die Knochenresorption sowohl auf kortikaler als auch auf trabekulärer Ebene reduziert wird.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die Behandlung mit Prolia reduzierte den Knochenumsatz schnell und erreichte den Tiefpunkt für den Serummarker der Knochenresorption C-terminales Telopeptid-Typ-I-Kollagen (CTX) (85 % Reduktion) in 3 Tagen und wurde während des gesamten Dosierungsintervalls beibehalten. Am Ende jedes Dosierungsintervalls wurde die CTX-Reduktion teilweise von einer maximalen Reduktion von ≥ 87 % auf etwa ≥ 45 % (Bereich 45–80 %) abgeschwächt, was die Reversibilität der Auswirkungen von Prolia auf den Knochenumbau bei sinkenden Serumspiegeln widerspiegelt. Diese Wirkungen wurden durch die Fortsetzung der Behandlung mit Prolia aufrechterhalten. Die Marker für den Knochenumsatz erreichten in der Regel innerhalb von 9 Monaten nach der letzten Dosis das Niveau vor der Behandlung.Bei Wiederaufnahme der Behandlung waren die Denosumab-induzierten CTX-Reduktionen ähnlich denen, die bei naiven Patienten zu Beginn der Denosumab-Behandlung beobachtet wurden.
Immunogenität
In klinischen Studien wurden keine neutralisierenden Antikörper gegen Prolia beobachtet. Basierend auf den Ergebnissen eines sensitiven Immunoassays wurden weniger als 1 % der mit Denosumab behandelten Patienten über einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren positiv auf nicht neutralisierende Antikörper getestet, ohne Anzeichen eines veränderten pharmakokinetischen, toxikologischen oder klinischen Ansprechprofils.
Behandlung der postmenopausalen Osteoporose
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Prolia, das alle 6 Monate über 3 Jahre verabreicht wurde, wurde bei postmenopausalen Frauen (7.808 Frauen im Alter zwischen 60 und 91 Jahren, von denen 23,6% vorherrschende Wirbelfrakturen hatten) mit Werten der BMD (Knochenmineraldichte) zum Ausgangswert, ausgedrückt in der Lendenwirbelsäule oder Gesamt-Femur-T-Score zwischen -2,5 und -4,0 und mit einer mittleren absoluten Frakturwahrscheinlichkeit über 10 Jahre von 18,60 % (Dezile: 7,9-32,4 %) für schwere osteoporotische Frakturen und 7,22 % (Dezile: 1,4-14,9 %) für Hüfte Frakturen zur Beeinflussung des Knochenstoffwechsels wurden aus der Studie ausgeschlossen Die Patienten erhielten täglich eine Supplementation mit Kalzium (mindestens 1.000 mg) und Vitamin D (mindestens 400 IE).
Auswirkungen auf Wirbelfrakturen
Prolia reduzierte das Risiko neuer Wirbelfrakturen nach 1, 2 und 3 Jahren signifikant (p
Tabelle 2 Auswirkungen von Prolia auf das Risiko neuer Wirbelfrakturen
* P
Auswirkungen auf Hüftfrakturen
Prolia zeigte eine 40%ige relative Reduktion (0,5% absolute Risikoreduktion) des 3-Jahres-Risikos für Hüftfrakturen (p
In einer Post-hoc-Analyse bei Frauen über 75 Jahren zeigte Prolia eine relative Risikoreduktion von 62 % (absolute Risikoreduktion von 1,4 %, p
Auswirkungen auf alle klinischen Frakturen
Prolia reduzierte alle Frakturtypen / -gruppen signifikant (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3 Auswirkungen von Prolia auf das klinische 3-Jahres-Frakturrisiko
* p 0,05; ** p = 0,0106 (sekundärer Endpunkt nach Mehrfachkorrektur), *** p ≤ 0,0001
+ Ereignishäufigkeit basierend auf 3-Jahres-Kaplan-Meier-Schätzungen.
Klinische vertebrale und nicht vertebrale Frakturen eingeschlossen.
Ausgenommen Wirbel, Schädel, Gesicht, Unterkiefer, Mittelhand und Phalangen der Finger und Zehen.
Umfasst Becken, distales Femur, proximale Tibia, Rippen, proximalen Humerus, Unterarm und Femur.
Einschließlich klinischer Wirbel-, Femur-, Unterarm- und Humerusfrakturen nach WHO-Definition.
Bei Frauen mit BMD-Ausgangswerten, ausgedrückt im T-Score des Oberschenkelhalses ≤ -2,5 reduzierte Prolia das Risiko von nicht-vertebralen Frakturen (relative Risikoreduktion um 35 %, absolute Risikoreduktion um 4,1 %, p
Prolias 3-Jahres-Reduktion der Inzidenz neuer Wirbelfrakturen, Hüftfrakturen und nicht-vertebralen Frakturen blieb unabhängig vom Ausgangsfrakturrisiko nach 10 Jahren konstant.
Auswirkungen auf die Knochenmineraldichte
Im Vergleich zur Placebo-Behandlung erhöhte Prolia die BMD an allen Skelettstellen, gemessen nach 1, 2 und 3 Jahren, signifikant. Prolia erhöhte die BMD um 9,2 % in der Lendenwirbelsäule, um 6,0 % im gesamten Femur, um 4,8 % im Oberschenkelhals, um 7,9 % im Trochanter, um 3, 5 % in Höhe des distalen Radiusdrittels und 4,1% auf Gesamtkörperebene über 3 Jahre (alle p
In klinischen Studien, in denen die Auswirkungen des Absetzens von Prolia untersucht wurden, kehrte die BMD innerhalb von 18 Monaten nach der letzten Dosis ungefähr auf das Niveau vor der Behandlung zurück und blieb über Placebo. Diese Daten weisen darauf hin, dass eine fortgesetzte Behandlung mit Prolia notwendig ist, um die Wirkung der Therapie aufrechtzuerhalten.Die Wiederaufnahme der Prolia-Therapie führte zu einem Anstieg der BMD, ähnlich wie bei der ersten Verabreichung von Prolia.
Open-Label-Erweiterungsstudie zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose
Insgesamt 4.550 Frauen (2.343 Prolia und 2.207 Placebo), die in der oben beschriebenen Zulassungsstudie nicht mehr als eine Arzneimittelverabreichung verpasst haben und die den Besuch im 36. multizentrische, offene, einarmige Verlängerung über 7 Jahre zur Bewertung der langfristigen Sicherheit und Wirksamkeit von Prolia Alle Frauen in der Verlängerungsstudie erhielten Prolia in einer Dosis von 60 mg alle 6 Monate sowie Calcium ( mindestens 1 g) und Vitamin D (mindestens 400 IE) täglich.In Monat 60 der Verlängerungsstudie, nach 8-jähriger Behandlung mit Prolia, erhöhte sich die BMD in der Langzeitgruppe (n = 1.542) um 18,4 % in der Lendenwirbelsäule, um 8,3 % im Femur insgesamt, 7,8 % am Femur Hals und 11,6 % auf Trochanterebene vom Ausgangswert in der ursprünglichen zulassungsrelevanten Studie.
Als Sicherheitsendpunkt wurde die Inzidenz von Frakturen bewertet.
Vom 4. bis 8. Jahr nahm die Inzidenz neuer Wirbel- und Nichtwirbelfrakturen im Zeitverlauf nicht zu; die Inzidenz auf Jahresbasis betrug ca. 1,1 % bzw. 1,3 %.
Acht bestätigte Fälle von Osteonekrose des Kiefers (ONJ) und zwei atypischen Frakturen des Femurs traten während der Extensionsstudie auf.
Behandlung von Osteoporose bei Männern
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Prolia, das 1 Jahr lang alle 6 Monate verabreicht wurde, wurde bei 242 Männern im Alter von 31 bis 84 Jahren untersucht.Die Probanden mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR)2 waren alle Männer, die täglich Calcium (mindestens 1.000 mg) erhielten. und Vitamin-D-Ergänzung (mindestens 800 IE).
Die primäre Wirksamkeitsvariable war die prozentuale Veränderung der BMD der Lendenwirbelsäule; Die Wirksamkeit gegen Fraktur wurde nicht untersucht.Prolia erhöhte die BMD an allen gemessenen Skelettstellen im Vergleich zu Placebo nach 12 Monaten signifikant: 4,8 % an der Lendenwirbelsäule, 2,0 % am gesamten Femur, 2,2 % auf Höhe des Oberschenkelhalses, 2,3 % an der Höhe des Trochanters und 0,9 % in Höhe des distalen Radiusdrittels (alle p
Knochenhistologie
Die Knochenhistologie wurde nach 1-3 Jahren Behandlung mit Prolia bei 62 Frauen mit postmenopausaler Osteoporose oder geringer Knochenmasse, die keine Osteoporosetherapie erhalten hatten oder die zuvor mit Alendronat behandelt worden waren, untersucht. 41 Frauen nahmen im 24. Monat der Verlängerungsstudie an der Knochenbiopsie-Unterstudie teil. Die Knochenhistologie wurde auch bei 17 Männern mit Osteoporose nach 1-jähriger Behandlung mit Prolia untersucht.Die Ergebnisse der Knochenbiopsie zeigten Knochen von normaler Architektur und Qualität ohne Anzeichen von Mineralisationsdefekten, nicht lamellarem Knochen oder medullärer Fibrose.
Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit einer Androgenentzugstherapie
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Prolia, verabreicht einmal alle 6 Monate über 3 Jahre, wurde bei Männern mit histologisch bestätigtem, nicht metastasiertem Prostatakrebs untersucht, die mit ADT behandelt wurden (1.468 Männer im Alter von 48 bis 97 Jahren) mit erhöhtem Frakturrisiko (definiert als Alter .). > 70 Jahre oder
Im Vergleich zur Placebo-Behandlung erhöhte Prolia die BMD an allen Stellen des Skeletts, gemessen nach 3 Jahren, signifikant um 7,9 % auf Ebene der Lendenwirbelsäule, um 5,7 % auf Ebene des gesamten Femurs, um 4,9 % am Oberschenkelhals, 6,9 % auf Ebene der Trochanter, 6,9 % im distalen Radiusdrittel und 4,7 % auf ganzer Körperebene (alle p
Prolia zeigte eine signifikante Verringerung des relativen Risikos neuer Wirbelfrakturen: 85 % (absolute Risikominderung um 1,6 %) nach 1 Jahr, 69 % (absolute Risikominderung um 2,2 %) nach 2 Jahren und 62 % (2,4 % absolute Risikominderung) ) mit 3 Jahren (alle p
Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit einer adjuvanten Aromatasehemmer-Therapie
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Prolia, das über 2 Jahre einmal alle 6 Monate verabreicht wurde, wurde bei Frauen mit nicht metastasiertem Brustkrebs (252 Frauen im Alter von 35 bis 84 Jahren) mit BMD-Ausgangswerten, ausgedrückt in T-Scores, im Bereich von -1,0 bis bewertet -2,5 auf Höhe der Lendenwirbelsäule, des gesamten Oberschenkelknochens oder des Oberschenkelhalses. Alle Frauen erhielten täglich Kalzium (mindestens 1.000 mg) und Vitamin D (mindestens 400 IE).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die prozentuale Veränderung der BMD der Lendenwirbelsäule, während die Wirksamkeit von Frakturen nicht bewertet wurde.Im Vergleich zur 2-Jahres-Placebo-Behandlung erhöhte Prolia die BMD an allen gemessenen Skelettstellen signifikant um 7,6% auf der Ebene der Lendenwirbelsäule , 4,7% in Höhe des gesamten Femurs, 3,6% in Höhe des Schenkelhalses, 5,9% in Höhe des Trochanters, 6,1% in Höhe des distalen Radiusdrittels und 4,2% in Höhe des Gesamtkörpers (alle p
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen mit Prolia in allen Untergruppen der pädiatrischen Bevölkerung zur Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit einer hormonablativen Therapie und in Untergruppen der pädiatrischen Bevölkerung im jüngeren Alter verzichtet die Behandlung von Osteoporose. Siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern.
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Absorption
Nach subkutaner Verabreichung einer Dosis von 1,0 mg/kg, was ungefähr der zugelassenen Dosis von 60 mg entspricht, betrug die Exposition basierend auf der AUC 78 % im Vergleich zur intravenösen Verabreichung derselben Dosis.Bei einer subkutanen Dosis von 60 mg betrug die maximale Serumkonzentration (Cmax) von Denosumab von 6 µg / ml (Bereich 1-17 µg / ml) wurde in 10 Tagen (Bereich 2-28 Tage) erreicht.
Biotransformation
Denosumab besteht ausschließlich aus Aminosäuren und Kohlenhydraten wie nativen Immunglobulinen und wird wahrscheinlich nicht über die Leber ausgeschieden. Es ist zu erwarten, dass Metabolismus und Elimination des Arzneimittels den Wegen der Immunglobulin-Clearance folgen, die beim Abbau in kleine Peptide und einzelne Aminosäuren auftreten.
Beseitigung
Nach Erreichen von Cmax nahmen die Serumspiegel mit einer "Halbwertszeit von 26 Tagen (Bereich 6-52 Tage) über einen Zeitraum von 3 Monaten (Bereich 1,5-4,5 Monate)) ab. Bei 53% der Patienten war nach 6 Monaten keine messbare Menge an Denosumab nachweisbar nach Dosisgabe.
Nach mehrfacher subkutaner Gabe von 60 mg einmal alle 6 Monate wurde keine Kumulation oder Veränderung der Pharmakokinetik von Denosumab im Laufe der Zeit beobachtet. Die Pharmakokinetik von Denosumab wurde durch die Bildung von arzneimittelbindenden Antikörpern nicht beeinflusst und war bei Männern und Frauen ähnlich. Alter (28-87 Jahre), Rasse und Krankheitsstatus (verminderte Knochenmasse oder Osteoporose; Prostata- oder Brustkrebs) scheinen keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Denosumab zu haben.
Basierend auf AUC und Cmax zeigte sich ein Trend zwischen höherem Körpergewicht und niedrigerer Arzneimittelexposition, der jedoch als klinisch nicht relevant angesehen wurde, da die pharmakodynamischen Effekte basierend auf den Knochenumsatzmarkern und dem Anstieg der BMD über einen weiten Körpergewichtsbereich konstant waren .
Linearität / Nichtlinearität
In Dosisbereichsstudien zeigte Denosumab eine nichtlineare, dosisabhängige Pharmakokinetik mit einer geringeren Clearance bei höheren Dosen oder Konzentrationen, jedoch mit einer ungefähr dosisproportionalen Erhöhung der Exposition bei Dosen von 60 mg oder mehr.
Nierenfunktionsstörung
In einer Studie mit 55 Patienten mit unterschiedlich ausgeprägter Nierenfunktion, einschließlich Dialysepatienten, hatte der Grad der Nierenfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Denosumab.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine spezifischen Studien durchgeführt. Im Allgemeinen werden monoklonale Antikörper nicht durch den Leberstoffwechsel eliminiert. Es wird erwartet, dass die Pharmakokinetik von Denosumab durch eine eingeschränkte Leberfunktion nicht beeinflusst wird.
Kinder und Jugendliche
Das pharmakokinetische Profil bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
In Toxizitätsstudien mit einmaliger und wiederholter Gabe an Cynomolgus-Affen hatten Dosierungen von Denosumab, die zu einer systemischen Exposition bis zum 100- bis 150-fachen der empfohlenen Dosis beim Menschen führten, keinen Einfluss auf die kardiovaskuläre Physiologie, die männliche oder weibliche Fertilität oder das Produkt zur spezifischen Organtoxizität.
Es wurden keine Standardtests zur Untersuchung der potentiellen Genotoxizität von Denosumab durchgeführt, da diese Tests für dieses Molekül nicht relevant sind. Aufgrund seiner Eigenschaften ist ein genotoxisches Potenzial von Denosumab jedoch unwahrscheinlich.
Das kanzerogene Potenzial von Denosumab wurde in Langzeit-Tierstudien nicht untersucht.
In präklinischen Studien an Knockout-Mäusen, die weder RANK noch RANKL exprimierten, wurde eine beeinträchtigte fetale Lymphknotenbildung beobachtet. Auch bei Knockout-Mäusen, die weder RANK noch RANKL exprimierten, wurde das Fehlen der Laktation aufgrund der Hemmung der Brustdrüsenreifung (Entwicklung der lobulo-alveolären Strukturen der Drüse während der Schwangerschaft) beobachtet.
In einer Studie an Cynomolgus-Affen, die während des Zeitraums, der dem ersten Trimester der Trächtigkeit entspricht, mit Denosumab-Dosierungen behandelt wurde, die zu einer systemischen Exposition in Bezug auf die AUC bis zum 99-Fachen der Humandosis (60 mg alle 6 Monate) führten, wurde keine Schädigung der Mutter oder Fötus wurde gemeldet. Fetale Lymphknoten wurden in dieser Studie nicht untersucht.
In einer anderen Studie an Cynomolgus-Affen, die während der Trächtigkeit mit Denosumab-Dosierungen behandelt wurden, die zu einer systemischen Exposition in Form einer 119-fach höheren AUC als die beim Menschen angewendete Dosis (60 mg alle 6 Monate) führten, wurde ein Anstieg der Föten beobachtet, Totgeburten und postnatale Mortalität; anormales Knochenwachstum mit reduzierter Knochenstärke, reduzierter Hämatopoese und Zahnfehlstellung; Fehlen von peripheren Lymphknoten und reduziertem Wachstum des Neugeborenen Es wurde kein Wert ermittelt, bei dem keine schädlichen Auswirkungen auf die Fortpflanzung beobachtet werden. Sechs Monate nach der Geburt gingen die beobachteten Knochenanomalien zurück und Es gab keinen Einfluss auf den Zahndurchbruch. Die Auswirkungen auf Lymphknoten und Zahnfehlstellungen blieben jedoch bestehen, und bei einem Tier wurde eine leichte bis mäßige Mineralisierung in verschiedenen Geweben (mit unsicherer Korrelation mit der Behandlung) beobachtet. Vor der Wehen gab es keine Hinweise auf eine Schädigung der Mutter, während der Wehen wurden selten unerwünschte Ereignisse bei der Mutter berichtet Die Entwicklung der mütterlichen Brustdrüse war normal.
In präklinischen Studien zur Knochenqualität, die an Affen durchgeführt wurden, die langfristig mit Denosumab behandelt wurden, ging ein verringerter Knochenumsatz mit einer verbesserten Knochenfestigkeit und einer normalen Histologie einher. Die Calciumspiegel waren vorübergehend erniedrigt, während die Parathormonspiegel bei mit Denosumab behandelten ovariektomierten Affen vorübergehend erhöht waren.
Bei männlichen Mäusen, die genmanipuliert wurden, um humanes RANKL zu exprimieren (Knockin-Mäuse) und transkortikalen Frakturen unterzogen wurden, verzögerte Denosumab im Vergleich zur Kontrollgruppe die Knorpelentfernung und den Kallus-Remodeling, aber die biomechanische Festigkeit wurde nicht beeinträchtigt.
Knockout-Mäuse (siehe Abschnitt 4.6), die RANK oder RANKL nicht exprimierten, zeigten Gewichtsverlust, reduziertes Knochenwachstum und fehlende Zahndurchbrüche. Bei neugeborenen Ratten war die Hemmung von RANKL (Ziel der Denosumab-Therapie) mit hohen Dosen von Fc-gebundenem Osteoprotegerin (OPG-Fc) mit einer Hemmung des Knochenwachstums und des Zahndurchbruchs verbunden. In diesem Modell waren diese Veränderungen nach Absetzen der RANKL-Inhibitor-Verabreichung teilweise reversibel Heranwachsende Primaten, die mit Denosumab-Dosen behandelt wurden, die 27 und 150 Mal höher waren (Dosen 10 und 50 mg/kg) als die in der Klinik verwendeten Dosen, zeigten Anomalien. Daher kann die Behandlung mit Denosumab das Knochenwachstum bei Kindern mit offenen Wachstumsfugen beeinträchtigen und den Zahndurchbruch hemmen.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Eisessig *
Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung) *
Sorbit (E420)
Wasser für Injektionszwecke
* Acetatpuffer wird durch Mischen von Essigsäure und Natriumhydroxid gewonnen
06.2 Inkompatibilität
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
06.3 Gültigkeitsdauer
3 Jahre.
Prolia ist bei Raumtemperatur (bis 25 °C) bis zu 30 Tage in der Originalverpackung lagerfähig. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank muss Prolia innerhalb dieser 30 Tage verwendet werden.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 ° C - 8 ° C).
Nicht einfrieren.
Bewahren Sie die Durchstechflasche im Umkarton auf, um das Arzneimittel vor Licht zu schützen.
Nicht übermäßig schütteln.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
1 ml Lösung in einer Durchstechflasche zum Einmalgebrauch (Typ-I-Glas) mit einem Stopfen (mit elastomerem Fluorpolymer beschichtet) und einem Verschluss (Aluminium) mit einer Flip-Off-Kappe.
Packung mit einem Stück.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Vor der Verabreichung sollte die Prolia-Lösung überprüft werden. Die Lösung kann Spuren von durchscheinenden bis weißen Proteinpartikeln enthalten. Injizieren Sie die Lösung nicht, wenn sie trüb oder verfärbt erscheint. Nicht übermäßig schütteln. Um Reaktionen an der Injektionsstelle zu vermeiden, lassen Sie die Durchstechflasche vor der Injektion Raumtemperatur (bis zu 25 °C) erreichen und injizieren Sie den gesamten Inhalt der Durchstechflasche. Entsorgen Sie alle Arzneimittelreste, die sich in der Durchstechflasche befinden.
Für die Verabreichung von Denosumab wird eine 27-Gauge-Nadel empfohlen.Verwenden Sie die Durchstechflasche nicht ein zweites Mal.
Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Amgen Europe B.V.
Minervu 7061
NL-4817 ZK Breda
Niederlande
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 1/10/618/004
040108045
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
26. Mai 2010
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
D.CCE Juli 2014
