Wirkstoffe: Clopidogrel, Acetylsalicylsäure
DuoPlavin 75 mg / 75 mg Filmtabletten
Duoplavin Packungsbeilagen sind für Packungsgrößen erhältlich:- DuoPlavin 75 mg / 75 mg Filmtabletten
- DuoPlavin 75 mg / 100 mg Filmtabletten
Indikationen Warum wird Duoplavin angewendet? Wofür ist das?
DuoPlavin enthält Clopidogrel und Acetylsalicylsäure (ASS) und gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Thrombozytenaggregationshemmer bezeichnet werden. Blutplättchen sind mikroskopisch kleine Elemente des Blutes, die während der Blutgerinnung zusammenklumpen. Durch die Verhinderung dieser Verklumpung in bestimmten Arten von Blutgefäßen (sogenannte Arterien) verringern Thrombozytenaggregationshemmer die Möglichkeit von Blutgerinnseln (ein Phänomen, das als Atherothrombose bezeichnet wird).
DuoPlavin wird von Erwachsenen eingenommen, um die Bildung von Blutgerinnseln in verhärteten Arterien zu verhindern, die atherothrombotische Ereignisse (wie Schlaganfall, Herzinfarkt oder Tod) verursachen können.
DuoPlavin wurde Ihnen anstelle der zwei getrennten Arzneimittel Clopidogrel und ASS verschrieben, um Blutgerinnsel zu verhindern, weil Sie zuvor an einer schweren Art von Brustschmerzen, die als „instabile Angina pectoris“ oder Herzinfarkt (Herzinfarkt) gelitten haben, gelitten haben. Um diesen Zustand zu behandeln, hat Ihr Arzt möglicherweise einen Stent in Ihre blockierte oder verengte Arterie platziert, um den Blutfluss wiederherzustellen.
Kontraindikationen Wenn Duoplavin nicht angewendet werden sollte
Nehmen Sie DuoPlavin nicht ein
- wenn Sie allergisch gegen Clopidogrel, Acetylsalicylsäure (ASS) oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind
- wenn Sie allergisch gegen andere Arzneimittel sind, die als nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel bezeichnet werden und im Allgemeinen zur Behandlung von schmerzhaften und/oder entzündlichen Erkrankungen der Muskeln oder Gelenke angewendet werden.
- wenn Sie an einer Erkrankung leiden, die eine Kombination aus Asthma, Nasenausfluss (laufende Nase) und Nasenpolypen (eine Art Geschwulst in der Nase) umfasst.
- wenn Sie aktive Blutungen haben, wie zum Beispiel ein Magengeschwür oder Blutungen in einem Bereich des Gehirns.
- wenn Sie eine schwere Lebererkrankung haben.
- wenn Sie eine schwere Nierenerkrankung haben.
- Wenn Sie sich im letzten Trimester der Schwangerschaft befinden
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Duoplavin® beachten?
Wenn eine der unten genannten Situationen auftritt, informieren Sie Ihren Arzt, bevor Sie DuoPlavin einnehmen:
wenn Sie ein Blutungsrisiko haben wie:
- ein medizinischer Zustand, der Sie einem Risiko für innere Blutungen aussetzt (wie ein „Magengeschwür)
- eine Bluterkrankung, die Sie anfällig für innere Blutungen macht (Blutungen in Geweben, Organen oder Gelenken Ihres Körpers)
- eine kürzliche schwere Verletzung
- kürzliche Operation (einschließlich Zahnoperation)
- geplante Operation (einschließlich zahnärztlicher Chirurgie) in den nächsten 7 Tagen, wenn Sie in den letzten 7 Tagen ein Blutgerinnsel in einer "Gehirnarterie (ischämischer Schlaganfall) hatten"
- wenn Sie eine Nieren- oder Lebererkrankung haben
- wenn Sie in der Vergangenheit an Asthma gelitten haben oder allergische Reaktionen hatten, einschließlich einer Reaktion auf ein Arzneimittel zur Behandlung Ihrer Krankheit
- wenn Sie Gicht haben,
- wenn Sie an einer Erkrankung leiden, die als Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel bekannt ist, aufgrund des Risikos einer bestimmten Form der Anämie (niedrige Anzahl roter Blutkörperchen).
Während Sie DuoPlavin einnehmen:
Sie müssen Ihren Arzt informieren
- falls Sie sich einer Operation unterziehen müssen (einschließlich Zahnoperationen)
- wenn Sie an Magen- oder Bauchschmerzen oder „Blutungen im Magen oder Darm“ (roter oder schwarzer Stuhl) leiden.
- Sie müssen Ihren Arzt sofort informieren, wenn Sie eine als thrombotische thrombozytopenische Purpura oder PTT bekannte Erkrankung entwickeln, die Fieber und blaue Flecken unter der Haut, die als rote Punkte erscheinen, mit oder ohne unerklärliche extreme Müdigkeit, Verwirrtheit, Gelbfärbung der Haut oder der Augen (Gelbsucht) ).
- Wenn Sie sich schneiden oder verletzen, kann es länger als gewöhnlich dauern, bis die Blutung aufhört. Dies liegt an der Wirkungsweise des Arzneimittels, da es die Bildung von Blutgerinnseln verhindert. Bei kleineren Schnitten und Verletzungen, wie sich selbst schneiden oder rasieren, ist dies normalerweise kein Problem. Wenn Sie jedoch wegen Ihrer Blutung Bedenken haben, sollten Sie sofort Ihren Arzt aufsuchen (siehe Abschnitt „Mögliche Nebenwirkungen“).
- Ihr Arzt kann Bluttests anordnen.
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von DuoPlavin wird bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen. Es besteht ein möglicher Zusammenhang zwischen Acetylsalicylsäure (ASS) und Reye-Syndrom, wenn ASS-haltige Arzneimittel von Kindern oder Jugendlichen mit einer Virusinfektion eingenommen werden. Das Reye-Syndrom ist eine sehr seltene Krankheit, die tödlich verlaufen kann.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Duoplavin® beeinflussen?
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.
Einige Arzneimittel können die Anwendung von DuoPlavin beeinflussen oder umgekehrt.
Sie sollten Ihren Arzt insbesondere informieren, wenn Sie Folgendes einnehmen:
- orale Antikoagulanzien, Arzneimittel zur Verringerung der Blutgerinnung
- ASS oder ein anderes nichtsteroidales entzündungshemmendes Arzneimittel, das normalerweise zur Behandlung von schmerzhaften und / oder entzündlichen Erkrankungen von Muskeln oder Gelenken verwendet wird
- Heparin oder ein anderes injizierbares Arzneimittel zur Verringerung der Blutgerinnung
- Omeprazol, Esomeprazol oder Cimetidin, Arzneimittel zur Behandlung von Magenproblemen Methotrexat, ein Arzneimittel zur Behandlung schwerer Gelenkerkrankungen (rheumatoide Arthritis) oder Hauterkrankungen (Psoriasis)
- Probenecid, Benzbromaron oder Sulfinpyrazon, Arzneimittel zur Behandlung von Gicht
- Fluconazol, Voriconazol, Ciprofloxacin oder Chloramphenicol, Arzneimittel zur Bekämpfung von Bakterien- und Pilzinfektionen
- Carbamazepin oder Oxcarbazepin, Arzneimittel zur Behandlung bestimmter Formen der Epilepsie
- Ticlopidin, andere Thrombozytenaggregationshemmer,
- ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Fluoxetin oder Fluvoxamin), Arzneimittel, die normalerweise zur Behandlung von Depressionen verwendet werden,
- Moclobemid, ein Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen.
Sie sollten jede andere Behandlung mit Clopidogrel abbrechen, während Sie DuoPlavin einnehmen.
Die gelegentliche Anwendung von ASS (nicht mehr als 1.000 mg in 24 Stunden) sollte im Allgemeinen keine Probleme verursachen, aber eine längere Anwendung von ASS unter anderen Umständen sollte mit Ihrem Arzt oder Apotheker besprochen werden.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht während des dritten Schwangerschaftstrimesters.
Es ist vorzuziehen, dieses Arzneimittel während des ersten und zweiten Schwangerschaftstrimesters nicht zu verwenden.
Wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein, informieren Sie vor der Einnahme von DuoPlavin Ihren Arzt oder Apotheker. Wenn Sie während der Einnahme von DuoPlavin schwanger werden, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, da empfohlen wird, DuoPlavin während der Schwangerschaft nicht einzunehmen.
Sie sollten während der Anwendung dieses Arzneimittels nicht stillen.
Wenn Sie stillen oder beabsichtigen zu stillen, konsultieren Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt.
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es ist unwahrscheinlich, dass DuoPlavin die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.
DuoPlavin enthält Lactose
Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer „Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern (zB Lactose) leiden.
DuoPlavin enthält gehärtetes Rizinusöl
Dies kann zu Magenverstimmung und Durchfall führen.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Anwendung Wie ist Duoplavin anzuwenden: Dosierung
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Wenn Sie sich nicht sicher sind, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Die empfohlene Dosis beträgt eine DuoPlavin-Tablette pro Tag, die während oder zwischen den Mahlzeiten mit einem Glas Wasser oral eingenommen wird.
Sie müssen das Arzneimittel jeden Tag zur gleichen Zeit einnehmen.
Abhängig von Ihrem Zustand wird Ihr Arzt die Dauer der Behandlung mit DuoPlavin bestimmen. Wenn Sie einen Herzinfarkt hatten, sollte dieses Arzneimittel für mindestens 4 Wochen verschrieben werden. DuoPlavin muss in jedem Fall so lange eingenommen werden, wie es der Arzt für notwendig hält.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Duoplavin eingenommen haben?
Wenn Sie eine größere Menge von DuoPlavin eingenommen haben, als Sie sollten
Bei erhöhtem Blutungsrisiko wenden Sie sich an Ihren Arzt oder die Notaufnahme des nächstgelegenen Krankenhauses.
Wenn Sie die Einnahme von DuoPlavin vergessen haben
Wenn Sie die Einnahme einer Dosis vergessen haben, sich aber innerhalb von 12 Stunden nach Ihrer üblichen Zeit daran erinnern, nehmen Sie sofort eine Tablette und dann die nächste zur gewohnten Zeit ein.
Wenn mehr als 12 Stunden vergangen sind, nehmen Sie einfach die nächste Dosis zur gewohnten Zeit ein Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, um die vergessene Tablette nachzuholen.
Bei Packungen mit 14, 28 und 84 Tabletten können Sie den Tag, an dem die letzte DuoPlavin-Tablette eingenommen wurde, anhand des auf der Blisterpackung aufgedruckten Kalenders überprüfen.
Wenn Sie die Einnahme von DuoPlavin® abbrechen
Brechen Sie die Behandlung nicht ab, es sei denn, Ihr Arzt fordert Sie dazu auf. Bevor Sie die Behandlung beenden oder wieder aufnehmen, wenden Sie sich an Ihren Arzt.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Duoplavin®
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, wenn:
- Fieber, Anzeichen einer Infektion oder schwere Schwäche. Diese Wirkungen können auf eine seltene Abnahme einiger Blutzellen zurückzuführen sein
- Anzeichen von Leberproblemen wie Gelbfärbung der Haut und/oder der Augen (Gelbsucht), mit oder ohne Blutungen, die als rote Punkte unter der Haut erscheinen, und/oder Verwirrtheit (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“)
- Schwellungen im Mund oder Hauterkrankungen wie Hautausschlag, Juckreiz, Blasen. Dies können Anzeichen einer allergischen Reaktion sein
Die am häufigsten von DuoPlavin berichtete Nebenwirkung ist Blutung. Blutungen können sich in Magen- oder Darmblutungen, Blutergüssen, Blutergüssen (ungewöhnliche Blutungen oder Blutergüsse unter der Haut), Nasenbluten, Blut im Urin äußern.In einigen Fällen wurden auch Blutungen im Auge, intrakraniell, berichtet bei älteren Menschen), in Lunge und Gelenken.
Wenn Sie während der Einnahme von DuoPlavin® länger anhaltende Blutungen verspüren
Wenn Sie sich schneiden oder verletzen, kann es länger als gewöhnlich dauern, bis die Blutung aufhört. Dies liegt an der Wirkungsweise des Arzneimittels, da es die Bildung von Blutgerinnseln verhindert. Bei kleineren Schnitten und Verletzungen, wie sich selbst schneiden oder rasieren, ist dies normalerweise kein Problem. Wenn Sie sich jedoch wegen Ihrer Blutung Sorgen machen, sollten Sie sofort Ihren Arzt aufsuchen (siehe Abschnitt 2 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).
Andere Nebenwirkungen sind:
Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Patienten betreffen):
Durchfall, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen und Sodbrennen.
Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Patienten betreffen):
Kopfschmerzen, Magengeschwür, Erbrechen, Übelkeit, Verstopfung, überschüssiges Gas im Magen oder Darm, Hautausschlag, Juckreiz, Schwindel, Kribbeln und Taubheitsgefühl.
Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1000 Patienten betreffen):
Schwindel
Sehr seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen):
Gelbsucht (Gelbfärbung der Haut und / oder der Augen); Sodbrennen und/oder Speiseröhre (Hals), starke Bauchschmerzen mit oder ohne Rückenschmerzen; Fieber, Kurzatmigkeit, manchmal verbunden mit Husten; generalisierte allergische Reaktionen (z im Mund; Blasen auf der Haut; Hautallergie; Brennen im Mund (Stomatitis); Blutdruckabfall; Verwirrtheit; Halluzinationen; Gelenkschmerzen; Muskelschmerzen; Geschmacksveränderungen, Entzündungen kleiner Arterien.
Nebenwirkungen mit nicht bekannter Häufigkeit (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):
Perforiertes Geschwür, Ohrensausen, Hörverlust, plötzliche lebensbedrohliche allergische Reaktionen, Nierenerkrankung, Hypoglykämie, Gicht (eine Erkrankung, die durch Gelenkschmerzen und Schwellungen durch Harnsäurekristalle gekennzeichnet ist), Verschlechterung von Nahrungsmittelallergien und eine bestimmte Form von Anämie (niedrige Anzahl roter Blutkörperchen) (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“.
Außerdem kann Ihr Arzt Veränderungen in Ihren Blut- oder Urintests feststellen.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht nach dem auf der Packung und der Blisterpackung nach „Verwendbar bis“ angegebenen Verfallsdatum verwenden.Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
Unter 25 °C lagern.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht, wenn Sie sichtbare Anzeichen einer Verschlechterung bemerken.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Was DuoPlavin enthält
Die Wirkstoffe sind Clopidogrel und Acetylsalicylsäure (ASS).Jede Tablette enthält 75 mg Clopidogrel (als Hydrogensulfat) und 75 mg Acetylsalicylsäure. Die anderen Zutaten sind:
- Tablettenkern: Mannit (E421), Macrogol 6000, mikrokristalline Cellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Maisstärke, gehärtetes Rizinusöl (siehe Abschnitt „DuoPlavin enthält gehärtetes Rizinusöl“), Stearinsäure und kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid
- Tablettenüberzug: Lactose-Monohydrat (siehe Abschnitt „DuoPlavin enthält Lactose“), Hypromellose (E464), Titandioxid (E171), Triacetin (E1518), gelbes Eisenoxid (E172)
- Poliermittel: Carnaubawachs
Wie DuoPlavin aussieht und Inhalt der Packung
DuoPlavin 75 mg / 75 mg Tabletten sind oval, leicht bikonvex, gelb, filmbeschichtet, mit der Prägung „C75“ auf der einen Seite und „A75“ auf der anderen Seite DuoPlavin wird in Umkartons geliefert, die Folgendes enthalten:
- 14, 28, 30 und 84 Tabletten in Aluminium-/Aluminium-Blisterpackungen
- 30x1, 50x1, 90x1 und 100x1 Tablette in perforierten Einzeldosis-Aluminium-/Aluminium-Blisterpackungen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
DUOPLAVIN 75 MG / 75 MG TABLETTEN MIT FILM . BESCHICHTET
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 75 mg Clopidogrel (als Hydrogensulfat) und 75 mg Acetylsalicylsäure (ASS).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Jede Filmtablette enthält 7 mg Lactose und 3,3 mg gehärtetes Rizinusöl.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Filmtablette (Tablette).
Gelb, oval, leicht bikonvex, graviert mit "C75" auf einer Seite und "A75" auf der anderen Seite.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
DuoPlavin ist angezeigt zur Vorbeugung von atherothrombotischen Ereignissen bei erwachsenen Patienten, die bereits mit Clopidogrel und Acetylsalicylsäure (ASS) behandelt werden.
DuoPlavin ist ein Arzneimittel bestehend aus einer festen Dosiskombination zur Fortsetzung der Therapie bei:
• akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt ohne Q-Wellen), einschließlich Patienten, die sich einer Stentimplantation nach einer perkutanen Koronarintervention unterziehen
• akutes Koronarsyndrom mit ST-Strecken-Hebung bei Patienten mit medikamentöser Therapie, die Kandidaten für eine thrombolytische Therapie sind.
Weitere Informationen finden Sie in Abschnitt 5.1.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Erwachsene und ältere Menschen
DuoPlavin wird als einmalige Tagesdosis von 75 mg / 75 mg verabreicht.
DuoPlavin wird nach Beginn der Behandlung mit Clopidogrel und ASS separat eingenommen.
- Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt ohne Q-Wellen): Die optimale Behandlungsdauer wurde nicht offiziell festgelegt. Daten aus klinischen Studien unterstützen die Anwendung bis zu 12 Monaten und der maximale Nutzen wurde nach 3 Monaten beobachtet (siehe Abschnitt 5.1) Wenn DuoPlavin abgesetzt wird, könnten die Patienten von einer fortgesetzten Behandlung mit einem einzelnen Thrombozytenaggregationshemmer profitieren.
- Bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung: Die Therapie sollte so bald wie möglich nach Auftreten der Symptome begonnen und für mindestens 4 Wochen fortgesetzt werden. Der Nutzen einer Kombination von Clopidogrel mit ASS über vier Wochen hinaus wurde in dieser Situation nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).Wenn DuoPlavin abgesetzt wird, könnten die Patienten von einer fortgesetzten Behandlung mit einem einzelnen Thrombozytenaggregationshemmer profitieren.
Wenn Sie eine Dosis vergessen haben:
• innerhalb von 12 Stunden nach der planmäßigen Zeit: Die Patienten sollten die Dosis sofort einnehmen und die nächste zur planmäßigen Zeit einnehmen.
• über 12 Stunden hinaus: Patienten sollten ihre Dosis zum regulären vorgesehenen Zeitpunkt einnehmen und nicht zwei Dosen gleichzeitig einnehmen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von DuoPlavin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist noch nicht erwiesen. DuoPlavin wird bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.
Nierenversagen
DuoPlavin darf bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist begrenzt (siehe Abschnitt 4.4), daher ist bei der Anwendung von DuoPlavin bei diesen Patienten Vorsicht geboten.
Leberinsuffizienz
DuoPlavin darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Die therapeutischen Erfahrungen bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung, die eine hämorrhagische Diathese haben können, sind begrenzt (siehe Abschnitt 4.4), daher ist bei der Anwendung von DuoPlavin bei diesen Patienten Vorsicht geboten.
Art der Verabreichung
Zur oralen Anwendung.
Es kann mit oder ohne Mahlzeiten verabreicht werden.
04.3 Kontraindikationen
Aufgrund des Vorhandenseins beider Komponenten im Arzneimittel ist DuoPlavin kontraindiziert bei:
• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Schwere Leberinsuffizienz.
• Pathologische Blutungen im Gange wie zB. bei Vorliegen eines Magengeschwürs oder einer Blutung
intrakraniell.
Darüber hinaus ist seine Verwendung aufgrund des Vorhandenseins von ASS auch kontraindiziert bei:
• Überempfindlichkeit gegen nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) und asthmatisches Syndrom, Rhinitis und Nasenpolypen. Patienten mit vorbestehender Mastozytose, bei denen die Anwendung von Acetylsalicylsäure schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Kreislaufschock mit Hitzegefühl, Hypotonie, Tachykardie und Erbrechen) auslösen kann.
• Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance
• Drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.6).
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Blutungen und hämatologische Störungen
Wegen des Risikos von Blutungen und hämatologischen Nebenwirkungen sollten ein großes Blutbild und/oder andere geeignete Untersuchungen in Erwägung gezogen werden, wenn während der Behandlung klinische Symptome auftreten, die auf eine Blutung hindeuten (siehe Abschnitt 4.8). mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, bei denen ein erhöhtes Blutungsrisiko nach Traumata, Operationen oder anderen pathologischen Zuständen bestehen kann, und bei Patienten, die mit anderen NSAIDs, einschließlich COX-2-Hemmern, behandelt werden, Heparin, Glykoprotein-IIb/IIIa-Hemmer, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) ) oder Thrombolytika Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen von Blutungen, einschließlich okkulter Blutungen, überwacht werden, insbesondere während der ersten Behandlungswochen und/oder nach invasiven kardialen Eingriffen oder Operationen. Die gleichzeitige Anwendung von DuoPlavin und oralen Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da dies zu einer erhöhten Blutungsintensität führen kann (siehe Abschnitt 4.5).
Vor einer Operation und vor der Einnahme eines neuen Arzneimittels sollten Patienten ihrem Arzt und Zahnarzt mitteilen, dass sie mit DuoPlavin behandelt werden. Wenn ein Patient sich einer elektiven Operation unterziehen muss, sollte die Notwendigkeit einer Therapie mit zwei Thrombozytenaggregationshemmern überprüft und die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, nur einen Thrombozytenaggregationshemmer zu verwenden vor der Operation.
DuoPlavin verlängert die Blutungszeit und sollte bei Patienten mit zu Blutungen neigenden Läsionen (insbesondere gastrointestinal und intraokular) mit Vorsicht angewendet werden.
Die Patienten sollten auch gewarnt werden, dass die Anwendung von DuoPlavin Blutungen verlängern kann und dass sie ihren Arzt im Falle einer abnormalen Blutung (nach Ort oder Dauer) informieren sollten.
Thrombotische thrombozytopenische Purpura (PTT)
Sehr selten wurde nach Anwendung von Clopidogrel, manchmal nach kurzer Exposition, über thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) berichtet, die durch Thrombozytopenie und mikroangiopathische hämolytische Anämie in Verbindung mit oder mit neurologischen Problemen, Nierenfunktionsstörungen oder Fieber gekennzeichnet ist.
TTP ist ein potenziell tödlicher Zustand, der eine sofortige Behandlung einschließlich Plasmapherese erfordert.
Erworbene Hämophilie
Nach der Anwendung von Clopidogrel wurde über erworbene Hämophilie berichtet. Im Falle einer isolierten Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) mit oder ohne anhaltender Blutung sollte eine erworbene Hämophilie in Betracht gezogen werden. Patienten mit einer bestätigten Diagnose einer erworbenen Hämophilie sollten von Fachärzten behandelt und behandelt werden. Die Behandlung mit Clopidogrel sollte abgebrochen werden.
Kürzlich vorübergehende ischämische Attacke oder Schlaganfall
Die Kombination von ASS mit Clopidogrel hat bei Patienten mit kürzlich aufgetretenen transitorischen ischämischen Attacken oder Schlaganfällen, die ein hohes Risiko für das Wiederauftreten ischämischer Ereignisse haben, vermehrt schwere Blutungen gezeigt.
Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)
Pharmakogenetik: Wenn Clopidogrel in der empfohlenen Dosis bei Patienten mit schlechten Metabolisierern von CYP2C19 angewendet wird, ist die Bildung des aktiven Metaboliten von Clopidogrel reduziert und die Wirkung auf die Thrombozytenfunktion gering.Es stehen Tests zur Identifizierung des CYP2C19-Genotyps eines Patienten zur Verfügung.
Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 in seinen aktiven Metaboliten umgewandelt wird, wird erwartet, dass die Anwendung von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einer Verringerung der pharmakologischen Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser Interaktion ist ungewiss. Als Vorsichtsmaßnahme sollte von der gleichzeitigen Anwendung starker oder mäßiger CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.5 für eine Liste der CYP2C19-Inhibitoren; siehe auch Abschnitt 5.2).
Kreuzreaktionen zwischen Thienopyridinen
Die Patienten sollten auf eine klinische Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Thienopyridine (wie Clopidogrel, Ticlopidin, Prasugrel) untersucht werden, da Kreuzreaktivität zwischen Thienopyridinen berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8). Thienopyridine können mittelschwere bis schwere allergische Reaktionen wie Hautausschlag, Angioödem oder hämatologische Kreuzreaktionen wie Thrombozytopenie und Neutropenie verursachen. Patienten, bei denen zuvor eine allergische und/oder hämatologische Reaktion auf ein Thienopyridin aufgetreten ist, können ein erhöhtes Risiko haben, dieselbe oder eine „andere Reaktion“ auf ein anderes Thienopyridin zu entwickeln. Bei Patienten mit bekannter Allergie gegen Thienopyridine wird eine Überwachung auf Anzeichen einer Überempfindlichkeit empfohlen.
Aufgrund des Vorhandenseins von ASS ist Vorsicht geboten
• bei Patienten mit Asthma oder allergischen Erkrankungen in der Vorgeschichte aufgrund des erhöhten Risikos von Überempfindlichkeitsreaktionen
• bei Patienten mit Gicht, da niedrige ASS-Dosen die Uratkonzentrationen erhöhen
• bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren, da ein möglicher Zusammenhang zwischen ASS und Reye-Syndrom besteht. Das Reye-Syndrom ist eine sehr seltene Krankheit, die tödlich verlaufen kann.
• Dieses Arzneimittel sollte bei Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel aufgrund des Hämolyserisikos (siehe Abschnitt 4.8) unter enger ärztlicher Überwachung verabreicht werden.
Magen-Darm-System (GI)
DuoPlavin sollte bei Patienten mit Magengeschwüren oder gastroduodenalen Blutungen in der Vorgeschichte oder mit leichten Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltrakts mit Vorsicht angewendet werden, da diese durch Magengeschwüre verursacht werden können, die zu Magenblutungen führen können. Gastrointestinale (GI) Nebenwirkungen wie Magenschmerzen, Brennen, Übelkeit, Erbrechen und Magen-Darm-Blutungen wurden berichtet. Geringfügige Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts, wie Dyspepsie, sind häufig und können jederzeit während der Therapie auftreten und Blutungen, auch wenn keine früheren Magen-Darm-Störungen aufgetreten sind. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome von gastrointestinalen Nebenwirkungen und die zu ergreifenden Maßnahmen bei deren Auftreten informiert werden (siehe Abschnitt 4.8).
Hilfsstoffe
DuoPlavin enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten das Arzneimittel nicht einnehmen.Dieses Arzneimittel enthält gehärtetes Rizinusöl, das Magenverstimmung und Durchfall verursachen kann.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Orale Antikoagulanzien
Die gleichzeitige Anwendung von DuoPlavin und oralen Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da dies zu einer erhöhten Blutungsintensität führen kann (siehe Abschnitt 4.4). Obwohl, Die Verabreichung von Clopidogrel 75 mg / Tag änderte die Pharmakokinetik von S-Warfarin oder die International Normalized Ratio (INR) bei Patienten unter einer Langzeitbehandlung mit Warfarin nicht, die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und Warfarin erhöht das Blutungsrisiko aufgrund der Wirkungen unabhängig von der Hämostase.
Inhibitoren von Glykoprotein IIb / IIIa
DuoPlavin sollte bei Patienten, die gleichzeitig Glykoprotein-IIb/IIIa-Hemmer einnehmen, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Heparin
In einer an gesunden Probanden durchgeführten klinischen Studie war nach Verabreichung von Clopidogrel weder eine Änderung der Heparin-Dosis noch eine Änderung der Wirkung von Heparin auf die Gerinnung erforderlich. Die gleichzeitige Gabe von Heparin hatte keinen Einfluss auf die Hemmung der durch Clopidogrel induzierten Thrombozytenaggregation. Da zwischen DuoPlavin und Heparin eine pharmakodynamische Wechselwirkung mit erhöhtem Blutungsrisiko möglich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).
Thrombolytika
Die Sicherheit der gleichzeitigen Anwendung von Clopidogrel, Fibrin oder nicht-fibrinspezifischen Thrombolytika und Heparinen wurde bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt untersucht. Die Inzidenz klinisch signifikanter Blutungen war ähnlich der, die bei gleichzeitiger Gabe von Thrombolytika und Heparin mit ASS beobachtet wurde (siehe Abschnitt 4.8). siehe Abschnitt 4.4).
NSAR
In einer klinischen Studie an gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel und Naproxen zu verstärkten okkulten gastrointestinalen Blutungen. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von NSAR einschließlich COX-2-Hemmern nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass Ibuprofen bei gleichzeitiger Verabreichung die Wirkung von niedrig dosiertem Aspirin auf die Thrombozytenaggregation hemmen kann. Allerdings sind die Grenzen dieser Daten und die Unsicherheiten bei der Extrapolation der Daten Ex-vivo aus der klinischen Situation implizieren, dass bei regelmäßiger Anwendung von Ibuprofen keine sicheren Schlussfolgerungen gezogen werden können und dass bei gelegentlicher Anwendung von Ibuprofen keine klinisch relevanten Wirkungen wahrscheinlich sind (siehe Abschnitt 5.1).
Metamizol
Metamizol kann bei gleichzeitiger Einnahme die Wirkung von ASS auf die Thrombozytenaggregation verringern. Daher sollte diese Kombination bei Patienten, die niedrige Dosen von ASS zur Kardioprotektion einnehmen, mit Vorsicht angewendet werden.
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs)
Da SSRIs die Thrombozytenaktivierung beeinflussen und das Blutungsrisiko erhöhen, sollte die gleichzeitige Anwendung von SSRIs mit Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen.
Andere Begleittherapie mit Clopidogrel
Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 in seinen aktiven Metaboliten umgewandelt wird, ist zu erwarten, dass die Anwendung von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einer Verringerung der pharmakologischen Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt nicht sicher. Als Vorsichtsmaßnahme sollte von der gleichzeitigen Anwendung starker oder mäßiger CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Arzneimittel, die CYP2C19 hemmen, umfassen Omeprazol und Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ticlopidin, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbazepin und Chloramphenicol.
Protonenpumpenhemmer (PPI):
Die gleichzeitige Gabe von Omeprazol in einer Einzeldosis von 80 mg / Tag und Clopidogrel im Abstand von 12 Stunden verringerte die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 45 % (Aufladedosis) und um 40 % (Erhaltungsdosis). bei der Hemmung der Thrombozytenaggregation um 39 % (Aufladedosis) und 21 % (Erhaltungsdosis). Sowohl in klinischen als auch in Beobachtungsstudien wurden widersprüchliche Daten zu den klinischen Auswirkungen dieser pharmakokinetischen (PK)/pharmakodynamischen (PD) Wechselwirkung in Bezug auf schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse berichtet. Als Vorsichtsmaßnahme sollte von der gleichzeitigen Anwendung von Omeprazol oder Esomeprazol abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Pantoprazol und Lansoprazol wurde eine weniger deutliche Verringerung der Metabolitenexposition beobachtet.
Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Pantoprazol 80 mg einmal täglich um 20 % (Aufladedosis) und 14 % (Erhaltungsdosis) reduziert. Dies war mit einer Verringerung der durchschnittlichen Hemmung der Thrombozytenaggregation um 15 % bzw. 11 % verbunden. Diese Ergebnisse zeigen, dass Clopidogrel zusammen mit Pantoprazol verabreicht werden kann.
Es gibt keine Hinweise darauf, dass andere magensäuresenkende Arzneimittel wie H2-Blocker (außer Cimetidin, das ein CYP2C19-Inhibitor ist) oder Antazida die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Clopidogrel beeinträchtigen.
Andere Medikamente
Viele andere klinische Studien wurden mit Clopidogrel und anderen Begleittherapien durchgeführt, um potenzielle pharmakodynamische und pharmakokinetische Wechselwirkungen zu untersuchen. Bei Anwendung von Clopidogrel mit Atenolol oder Nifedipin allein oder in Kombination wurden keine relevanten pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. Darüber hinaus wurde die pharmakodynamische Aktivität von Clopidogrel durch die gleichzeitige Gabe von Phenobarbital oder Östrogen nicht signifikant beeinflusst.
Die Pharmakokinetik von Digoxin und Theophyllin wurde durch die gleichzeitige Anwendung mit Clopidogrel nicht beeinflusst. Antazida veränderten die Resorption von Clopidogrel nicht.
Daten aus der CAPRIE-Studie zeigen, dass Phenytoin und Tolbutamid, die durch CYP2C9 metabolisiert werden, sicher gleichzeitig mit Clopidogrel verabreicht werden können.
Andere Begleittherapien mit ASS
Wechselwirkungen mit folgenden Arzneimitteln wurden mit ASS berichtet:
Urikosurika (Benzbromaron, Probenecid, Sulfinpyrazon)
Vorsicht ist geboten, da ASS die Wirkung von Urikosurika durch kompetitive Ausscheidung von Harnsäure hemmen kann.
Methotrexat
Aufgrund des Vorhandenseins von ASS sollte Methotrexat in Dosen über 20 mg/Woche mit Vorsicht gleichzeitig mit DuoPlavin verabreicht werden, da letzteres die renale Elimination von Methotrexat hemmen kann, was zu Knochenmarktoxizität führen kann.
Andere Interaktionen mit ASS
Wechselwirkungen zwischen den folgenden Arzneimitteln und höheren (entzündungshemmenden) ASS-Dosen wurden ebenfalls berichtet: Angiotensin-Converting-Enzym-(ACE)-Hemmer, Acetazolamid, Antiepileptika (Phenytoin und Valproinsäure), Betablocker, Diuretika und orale Antidiabetika.
Andere Wechselwirkungen mit Clopidogrel und ASS
Mehr als 30.000 Patienten wurden in klinische Studien mit Clopidogrel + ASS in Erhaltungsdosen von weniger als oder gleich 325 mg eingeschlossen und erhielten verschiedene Begleitmedikationen, einschließlich Diuretika, Betablocker, ACE-Hemmer, Kalziumkanalblocker, Cholesterinsenker, koronare Vasodilatatoren, Antidiabetika (einschließlich Insulin), Antiepileptika und Glykoprotein IIb/IIIa-Antagonisten ohne Hinweise auf klinisch signifikante negative Wechselwirkungen.
Zusätzlich zu den oben beschriebenen Informationen zu Wechselwirkungen mit bestimmten Arzneimitteln wurden keine Wechselwirkungsstudien mit DuoPlavin und einigen Arzneimitteln durchgeführt, die üblicherweise bei Patienten mit atherothrombotischer Erkrankung angewendet werden.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine klinischen Daten zur Exposition gegenüber DuoPlavin während der Schwangerschaft vor DuoPlavin sollte während der ersten beiden Schwangerschaftstrimester nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Clopidogrel / ASS.
Aufgrund des Vorhandenseins von ASS ist DuoPlavin während des dritten Schwangerschaftstrimesters kontraindiziert.
Clopidogrel:
Da keine klinischen Daten zur Exposition gegenüber Clopidogrel während der Schwangerschaft vorliegen, sollte die Anwendung von Diclopidogrel während der Schwangerschaft als Vorsichtsmaßnahme vermieden werden.
Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).
ALS EIN:
Niedrige Dosen (bis zu 100 mg / Tag):
Klinische Studien zeigen, dass Dosierungen von bis zu 100 mg / Tag, die auf die geburtshilfliche Anwendung beschränkt sind und eine fachärztliche Überwachung erfordern, sicher erscheinen.
Dosen von 100-500 mg / Tag:
Zur Anwendung von Dosen über 100 mg/Tag und bis zu 500 mg/Tag liegen keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vor.
Daher gelten die nachfolgenden Empfehlungen für Dosen ab 500 mg/Tag auch für diesen Dosisbereich.
Dosen von 500 mg / Tag und höher:
Die Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryofetale Entwicklung beeinträchtigen. Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass nach der Anwendung eines Synthesehemmers ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten, Herzfehlbildungen und Gastroschisis besteht. Prostaglandine in der Frühschwangerschaft Fehlbildungen sind von weniger als 1 % auf etwa 1,5 % erhöht, wobei das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie ansteigt.
Bei Tieren hat die Verabreichung von Prostaglandinsynthesehemmern eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Bis zur 24. Woche der Amenorrhoe (5. Schwangerschaftsmonat) sollte Acetylsalicylsäure nicht gegeben werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich.Bei Verabreichung von Acetylsalicylsäure an eine Frau, die schwanger werden möchte, oder bis zur 24. Woche der Amenorrhoe (5. Schwangerschaftsmonat) ), sollte die Dosis so niedrig wie möglich und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich sein.
Ab Beginn des sechsten Schwangerschaftsmonats können alle Prostaglandinsynthesehemmer den Fötus aussetzen:
• kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Arteriengangs und pulmonaler Hypertonie);
• Nierenfunktionsstörung, die sich bei Oligo-Hydroamnion zu Nierenversagen entwickeln kann;
der Mutter und dem Neugeborenen am Ende der Schwangerschaft:
• mögliche Verlängerung der Blutungszeit, eine thrombozytenaggregationshemmende Wirkung, die bereits bei sehr niedrigen Dosen auftreten kann;
• Hemmung von Uteruskontraktionen mit nachfolgender Verzögerung oder Verlängerung der Wehen.
Schwangerschaft
Es ist nicht bekannt, ob Clopidogrel in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Clopidogrel in die Muttermilch übergeht. Es ist bekannt, dass ASS in begrenzten Mengen in die Muttermilch übergeht.
Das Stillen sollte während der Behandlung mit DuoPlavin unterbrochen werden.
Fruchtbarkeit
Für DuoPlavin sind keine Daten zur Fertilität bekannt. Clopidogrel hat in Tierstudien keine Auswirkungen auf die Fertilität gezeigt. Es ist nicht bekannt, ob die ASS-Dosis in DuoPlavin die Fertilität beeinflusst.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
DuoPlavin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Clopidogrel wurde bei mehr als 42.000 Patienten, die an klinischen Studien teilnahmen, untersucht, darunter über 30.000 Patienten, die mit Clopidogrel + ASS behandelt wurden, und über 9.000 Patienten, die 1 Jahr oder länger behandelt wurden. Klinisch relevante Nebenwirkungen, die in vier Hauptstudien beobachtet wurden, der CAPRIE-Studie (Vergleichsstudie zwischen Clopidogrel und ASS) und den Studien CURE, CLARITY und COMMIT (Studien zum Vergleich von Clopidogrel in Kombination mit ASS vs. ASS allein) werden im Folgenden diskutiert. In der CAPRIE-Studie war Clopidogrel 75 mg/Tag insgesamt vergleichbar mit ASS 325 mg/Tag, unabhängig von Alter, Geschlecht und Rasse der Patienten. Zusätzlich zu den Erfahrungen aus klinischen Studien wurden spontan andere Nebenwirkungen berichtet.
Blutungen sind die am häufigsten berichtete Reaktion sowohl in klinischen Studien als auch nach Markteinführung, wo sie hauptsächlich während des ersten Behandlungsmonats berichtet wurde Die Blutung betrug 9,3%. Die Inzidenz schwerer Fälle war bei Clopidogrel und ASS ähnlich.
In der CURE-Studie traten bei Patienten, die die Therapie mehr als 5 Tage vor der Operation abbrachen, in den 7 Tagen nach der Koronararterien-Bypass-Transplantation keine übermäßigen schweren Blutungen mit Clopidogrel + ASS auf. Tage vor der Bypass-Operation betrug die Inzidenz 9,6% für Clopidogrel + ASS und 6,3% für ASS allein.
In der CLARITY-Studie kam es in der Clopidogrel + ASS-Gruppe insgesamt zu einer Zunahme der Blutungen im Vergleich zur ASS allein-Gruppe. Die Häufigkeit schwerer Blutungen war in allen Gruppen ähnlich. Dieses Ergebnis war in allen Patientenuntergruppen konsistent, die durch die Ausgangsmerkmale und die Art der Fibrinolyse- oder Heparintherapie definiert wurden. In der COMMIT-Studie wurde die Gesamtrate der nicht-zerebralen oder nicht-zerebralen schweren Blutungen von zerebralen Blutungen waren gering und in beiden Gruppen ähnlich.
Tabelle der Nebenwirkungen
Die folgende Tabelle listet klinisch relevante Nebenwirkungen auf, die in klinischen Studien beobachtet wurden oder die spontan bei Clopidogrel allein, bei ASS allein oder bei Clopidogrel in Kombination mit ASS berichtet wurden. Ihre Häufigkeit wird nach folgenden Konventionen definiert: gemeinsam (≥1 / 100,
* In der Literatur berichtete Informationen zu ASS mit der Häufigkeit „nicht bekannt“.
** Angaben zu Clopidogrel mit Häufigkeit „nicht bekannt“.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden.
04.9 Überdosierung
Clopidogrel
Eine Überdosierung von Clopidogrel kann zu einer verlängerten Blutungszeit und daraus folgenden Blutungskomplikationen führen. Wenn Blutungen beobachtet werden, sollte eine geeignete Therapie in Betracht gezogen werden.
Es ist kein Antidot gegen die pharmakologische Wirkung von Clopidogrel bekannt.Wenn eine schnelle Korrektur einer verlängerten Blutungszeit erforderlich ist, kann eine Thrombozytentransfusion die Wirkung von Clopidogrel aufheben.
ALS EIN
Folgende Symptome gehen mit einer mäßigen Intoxikation einher: Schwindel, Kopfschmerzen, Tinnitus, Verwirrtheit und Magen-Darm-Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen).
Bei schwerer Intoxikation kommt es zu schwerwiegenden Störungen des Säure-Basen-Haushalts, eine initiale Hyperventilation führt zur respiratorischen Alkalose, dann kommt es durch die dämpfende Wirkung auf das Atemzentrum zu einer respiratorischen Azidose. Eine metabolische Azidose wird auch durch das Vorhandensein von Salicylaten verursacht.Da Kinder und Säuglinge oft erst in einem fortgeschrittenen Stadium der Intoxikation gesehen werden, haben sie in der Regel bereits das Stadium der Azidose erreicht.
Außerdem können folgende Symptome auftreten: Hyperthermie und Schwitzen, die zu Dehydration, Ruhelosigkeit, Krampfanfällen, Halluzinationen und Hypoglykämie führen. Eine Depression des Nervensystems kann zu Koma, Herz-Kreislauf-Kollaps und Atemstillstand führen. Die tödliche Dosis von Acetylsalicylsäure beträgt 25-30 g. Konzentrationen von Salicylaten im Plasma über 300 mg / l (1,67 mmol / l) weisen auf eine Intoxikation hin.
Eine Überdosierung der Fixdosiskombination von Clopidogrel / ASS kann aufgrund der pharmakologischen Aktivität von Clopidogrel und ASS mit erhöhten Blutungen und daraus folgenden Blutungskomplikationen einhergehen.
Bei akuter und chronischer Überdosierung von Acetylsalicylsäure kann ein nicht kardiogenes Lungenödem auftreten (siehe Abschnitt 4.8).
Wenn eine toxische Dosis eingenommen wurde, ist ein Krankenhausaufenthalt erforderlich. Bei mäßiger Intoxikation kann versucht werden, Erbrechen herbeizuführen; bei Versagen ist eine Magenspülung indiziert. Anschließend werden Aktivkohle (Adsorptionsmittel) und Natriumsulfat (Abführmittel) verabreicht. Eine Alkalisierung des Urins (250 mmol Natriumbicarbonat für 3 Stunden) mit Überwachung des Urin-pH ist angezeigt. Bei schwerer Vergiftung wird eine Hämodialyse bevorzugt. Andere Anzeichen einer Vergiftung sollten auf der Grundlage der Symptome behandelt werden.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotika, Thrombozytenaggregationshemmer außer Heparin, ATC-Code: B01AC30.
Wirkmechanismus
Clopidogrel ist ein Prodrug, einer seiner Metaboliten stellt einen Thrombozytenaggregationshemmer dar. Clopidogrel muss durch CYP450-Enzyme metabolisiert werden, um den aktiven Metaboliten zu produzieren, der die Thrombozytenaggregation hemmt. Der aktive Metabolit von Clopidogrel hemmt selektiv die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an seinen Thrombozyten-P2Y12-Rezeptor und hemmt folglich die ADP-vermittelte Aktivierung des GPIIb-IIIa-Glykoproteinkomplexes und somit wird die Thrombozytenaggregation gehemmt. Aufgrund der irreversiblen Bindung sind Clopidogrel-exponierte Thrombozyten für den Rest ihres Lebens (ca. 7-10 Tage) beeinträchtigt und die Wiederherstellung der normalen Thrombozytenfunktion erfolgt mit einem vom Thrombozytenumsatz abhängigen Verlauf. Die durch andere Agonisten als ADP induzierte Blutplättchenaggregation wird auch durch Blockieren der Amplifikation der Blutplättchenaktivierung aufgrund von freigesetztem ADP gehemmt.
Da der aktive Metabolit durch die Aktivität von CYP450-Enzymen produziert wird, von denen einige polymorph sind oder durch andere Arzneimittel gehemmt werden, weisen nicht alle Patienten eine ausreichende Thrombozytenhemmung auf.
Pharmakodynamische Eigenschaften
Wiederholte Gaben von 75 mg Clopidogrel pro Tag bewirkten eine deutliche Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation vom ersten Tag an; In diesem Steady-State lag die durchschnittliche Hemmung, die bei einer Dosis von 75 mg pro Tag beobachtet wurde, im Bereich von 40 bis 60 %. Die Thrombozytenaggregation und die Blutungszeit kehrten in der Regel innerhalb von 5 Tagen nach Beendigung der Behandlung allmählich auf den Ausgangswert zurück.
Acetylsalicylsäure hemmt die Thrombozytenaggregation durch irreversible Blockade der Prostaglandincyclooxygenase und hemmt somit die Synthese von Thromboxan A2, einem Induktor der Thrombozytenaggregation und Vasokonstriktion. Dieser Effekt hält über den gesamten Lebenszyklus der Thrombozyten an.
Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass Ibuprofen bei gleichzeitiger Verabreichung die Wirkung von niedrig dosiertem Aspirin auf die Thrombozytenaggregation hemmen kann. Eine Studie ergab, dass bei Einnahme einer Einzeldosis von 400 mg Ibuprofen innerhalb von 8 Stunden vor oder 30 Minuten nach Aspirin mit sofortiger Freisetzung (81 mg) die Wirkung von ASS auf die Thromboxanbildung oder die Thrombozytenaggregation verringert wurde Grenzen dieser Daten und Unsicherheiten bei der Extrapolation der Daten Ex-vivo auf die klinische Situation implizieren, dass bei regelmäßiger Anwendung von Ibuprofen keine sicheren Schlussfolgerungen gezogen werden können und dass bei gelegentlicher Anwendung von Ibuprofen keine klinisch relevanten Wirkungen wahrscheinlich sind.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Clopidogrel + ASS wurden in drei Doppelblindstudien mit mehr als 61.900 Patienten untersucht: der CURE-, CLARITY- und COMMIT-Studie, in der Clopidogrel + ASS vs. ASS allein, beide in Kombination mit anderen Standardtherapien, verglichen wurden Die Studie wurde an 12.562 Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina pectoris oder Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt) durchgeführt, bei denen in den letzten 24 Stunden die letzte Episode von Brustschmerzen oder Symptomen im Zusammenhang mit einer Ischämie aufgetreten war. Die Patienten mussten entweder EKG-Veränderungen im Einklang mit einer neuen Ischämie oder eine Erhöhung der Herzenzyme oder Troponin I oder T aufweisen, die mindestens das Doppelte der Obergrenze des Normalwertes beträgt. Die Patienten wurden randomisiert Clopidogrel (300 mg Aufsättigungsdosis gefolgt von 75 mg / Tag, N = 6.259) + ASS (75-325 mg einmal täglich) oder ASS allein (N = 6.303) (75-325 mg einmal täglich) und anderen zugeteilt Standardtherapien. Die Patienten wurden bis zu einem Jahr behandelt. In der CURE-Studie erhielten 823 Patienten (6,6%) eine Begleittherapie mit GPIIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten. Heparin wurde mehr als 90 % der Patienten verabreicht und die relative Blutungsrate für Clopidogrel + ASS und ASS allein wurde durch eine gleichzeitige Heparintherapie nicht signifikant beeinflusst.
Die Anzahl der Patienten, die den primären Endpunkt [kardiovaskulären Tod, Myokardinfarkt (MI) oder Schlaganfall] erlebten, betrug 582 (9,3 %) in der Clopidogrel + ASS-Gruppe und 719 (11,4 %) in der Gruppe, die nur mit ASS behandelt wurde, mit einem 20 % relative Risikoreduktion (RRR) (95 % KI 10 % bis 28 %; p = 0,00009) für die Clopidogrel + ASS-Gruppe (17 % relative Risikoreduktion bei konservativ behandelten Patienten, 29 % bei perkutaner transluminaler Koronarangioplastie (PTCA)) mit oder ohne Stent und 10 % bei Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) Neue Ereignisse wurden verhindert kardiovaskuläre (primärer Endpunkt) mit einer relativen Risikoreduktion von 22 % (KI: 8,6 bis 33,4), 32 % (KI: 12,8 .) bis 46,4), 4 % (KI: -26, 9 bis 26,7), 6 % (KI: -33,5 bis 34,3) und 14 % (KI: -31,6 bis 44,2), während der Studienintervalle 0-1, 1 -3, 3-6, 6-9 bzw. 9-12 Monate, daher zusätzlich zu 3 Monaten Behandlung war der beobachtete Nutzen in der Clopidogrel + ASS-Gruppe bei anhaltendem Blutungsrisiko nicht weiter erhöht (siehe Abschnitt 4.4).
Die Anwendung von Clopidogrel bei CURE war mit einer Verringerung der Notwendigkeit einer thrombolytischen Behandlung (RRR = 43,3%; KI: 24,3% bis 57,5%) und GPIIb/IIIa-Hemmern (RRR = 18, 2%; KI: 6,5%, 28,3 .) verbunden %).
Die Anzahl der Patienten mit dem co-primären Endpunkt (kardiovaskuläre Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie) betrug 1.035 (16,5%) in der Clopidogrel + ASS-Gruppe und 1.187 (18,8%) in der Gruppe, die mit ASS allein behandelt wurde, mit eine relative Risikoreduktion von 14 % (95 % KI 6 % bis 21 %, p = 0,0005) für die mit Clopidogrel + ASS behandelte Gruppe.Dieser Nutzen wurde hauptsächlich durch eine statistisch signifikante Verringerung der Inzidenz von Myokardinfarkten bestimmt [287 (4,6 % in der mit Clopidogrel + ASS behandelten Gruppe und 363 (5,8 %) in der mit ASS allein behandelten Gruppe] Es wurde keine Auswirkung auf die Rehospitalisierungsrate bei instabiler Angina pectoris beobachtet.
Die Ergebnisse in Populationen mit unterschiedlichen Merkmalen (z. B. instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt ohne Q-Wellen, niedriges oder hohes Risiko, Diabetes, Revaskularisierungsbedarf, Alter, Geschlecht usw.) Insbesondere in einer Post-hoc-Analyse bei 2.172 Patienten (17 % der Gesamtpopulation der CURE-Studie), die sich einer Stentimplantation (Stent-CURE) unterzogen hatten, zeigten die Daten eine signifikante RRR von 26,2 % zugunsten von Clopidogrel für den co-primären Endpunkt (kardiovaskuläre Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall) und eine signifikante RRR von 23,9 % für den zweiten co-primären Endpunkt (kardiovaskuläre Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie) sowie das Sicherheitsprofil von Clopidogrel in diese Untergruppe von Patienten zeigte keine besonderen Probleme und daher stimmen die Ergebnisse dieser Untergruppe mit den Gesamtergebnissen der Studie überein.
Bei Patienten mit akutem MI mit ST-Strecken-Hebung wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Clopidogrel in 2 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien, CLARITY und COMMIT, untersucht.
An der CLARITY-Studie nahmen 3.491 Patienten teil, die sich innerhalb von 12 Stunden nach Beginn eines ST-Strecken-Hebungs-MI vorstellten und Kandidaten für eine thrombolytische Therapie waren.Die Patienten erhielten Clopidogrel (300 mg Aufsättigungsdosis, gefolgt von 75 mg/Tag). , n = 1.752) + ASS oder ASS allein (n = 1.739) (150 bis 325 mg Aufsättigungsdosis, gefolgt von 75-162 mg / Tag), ein Fibrinolytikum und ggf. Heparin. 30 Tage beobachtet. Primärer Endpunkt war das Auftreten eines der folgenden Ereignisse: infarktbedingter Arterienverschluss, der bei einer Angiographie vor der Entlassung festgestellt wurde, oder Tod oder Wiederauftreten eines MI vor einer Koronarangiographie Bei Patienten, die sich keiner Koronarangiographie unterzogen hatten, war der primäre Endpunkt Tod oder Wiederauftreten von MI bis Tag 8 oder durch Entlassung aus dem Krankenhaus Die Patientenpopulation umfasste 19,7 % Frauen und 29,2 % der Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren . Insgesamt erhielten 99,7 % der Patienten Fibrinolytika (spezifisches Fibrin: 68,7 %, unspezifisches Fibrin: 31,1 %), 89,5 % Heparin, 78,7 % Betablocker, 54,7 % ACE-Hemmer und 63 % Statine. Die Inzidenz des primären Endpunkts betrug 15,0 % bei Patienten in der Clopidogrel + ASS-Gruppe und 21,7 % bei Patienten in der ASS-Allein-Gruppe, mit einer absoluten Reduktion von 6,7 % und einer Risikoreduktion von 36 % zugunsten von Clopidogrel (95 %-KI: 24, 47 %; Herzinfarkt-assoziierte Parteien). der Nutzen war über alle vordefinierten Untergruppen hinweg konsistent, einschließlich altersabhängiger Untergruppen und Geschlecht, Ort des Herzinfarkts und Art des verwendeten Fibrinolytikums oder Heparins.
An der COMMIT-Studie mit 2x2-faktoriellem Design nahmen 45.852 Patienten teil, die sich innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten vermuteter MI-Symptome vorstellten, mit Unterstützung für EKG-Anomalien (z. B. ST-Strecken-Hebung, ST-Strecken-Senkung oder Blockade). Die Patienten erhielten Clopidogrel (75 mg / Tag, n = 22.961) in Kombination mit ASS (162 mg / Tag) oder ASS allein (162 mg / Tag) (n = 22.891) für 28 Tage oder bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus. primäre Endpunkte waren Tod jeglicher Ursache und das erste Auftreten von Reinfarkt, Schlaganfall oder Tod.Die Population umfasste 27,8 % Frauen, 58,4 % Patienten ≥ 60 Jahre (26 % ≥ 70 Jahre) und 54,5 % der Patienten erhielten Fibrinolytika.
Clopidogrel + ASS reduzierte das relative Sterberisiko jeglicher Ursache signifikant um 7 % (p = 0,029) und das relative Risiko einer Kombination von Reinfarkt, Schlaganfall oder Tod um 9 % (p = 0,002), mit einer absoluten Reduzierung um 0,5 % bzw. 0,9%. Dieser Vorteil stand im Einklang mit Alter, Geschlecht und Verwendung oder sonstiger Verwendung von Fibrinolytika und wurde bereits in den ersten 24 Stunden beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen mit DuoPlavin in allen Untergruppen der pädiatrischen Population zur Behandlung der koronaren Atherosklerose verzichtet (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur pädiatrischen Anwendung).
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Clopidogrel:
Absorption
Nach einmaligen und wiederholten oralen Dosen von 75 mg / Tag wird Clopidogrel schnell resorbiert. Die maximalen mittleren Plasmaspiegel von unverändertem Clopidogrel (etwa 2,2-2,5 ng/ml nach einer oralen Einzeldosis von 75 mg) treten etwa 45 Minuten nach der Einnahme auf. Die Resorption beträgt mindestens 50 %, basierend auf der Ausscheidung von Clopidogrel-Metaboliten über den Urin.
Verteilung:
In vitroder Clopidogrel und sein Hauptmetabolit (inaktiv) binden reversibel an menschliche Plasmaproteine (98 % bzw. 94 %). Die Anleihe ist nicht sättigbar in vitro über einen weiten Konzentrationsbereich.
Biotransformation
Clopidogrel wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. In vitro Und in vivo, Clopidogrel wird über zwei Hauptstoffwechselwege metabolisiert: eine Esterase-vermittelt, die zur Hydrolyse in ihr inaktives Carbonsäure-Derivat führt (85% der zirkulierenden Metaboliten) und eine andere über mehrere P450-Cytochrome -Clopidogrel Die anschließende Umwandlung des 2-Oxo-Clopidogrel-Zwischenmetaboliten führt zur Bildung des aktiven Metaboliten, einem Thiol-Derivat von Clopidogrel. In vitro dieser Stoffwechselweg wird durch CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6 vermittelt. Der isolierte aktive Thiol-Metabolit in vitroder es bindet schnell und irreversibel an Blutplättchenrezeptoren, mit einer daraus folgenden Hemmung der Blutplättchenaggregation.
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg Clopidogrel war die Cmax des aktiven Metaboliten doppelt so hoch wie nach Verabreichung der 75-mg-Erhaltungsdosis über 4 Tage. Cmax wird etwa 30 bis 60 Minuten nach der Verabreichung beobachtet.
Beseitigung
Beim Menschen werden nach einer oralen Dosis von 14C-markiertem Clopidogrel innerhalb von 120 Stunden nach der Einnahme etwa 50 % mit dem Urin und etwa 46 % mit den Fäzes ausgeschieden.Nach einer Einzeldosis von 75 mg hat Clopidogrel eine Halbwertszeit von etwa 6 Die Eliminationshalbwertszeit des wichtigsten zirkulierenden (inaktiven) Metaboliten beträgt 8 Stunden sowohl nach einmaliger als auch nach wiederholter Gabe.
Pharmakogenetik
CYP2C19 ist sowohl an der Bildung des aktiven Metaboliten als auch des 2-Oxo-Clopidogrel-Zwischenmetaboliten beteiligt. Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und thrombozytenaggregationshemmende Wirkungen, gemessen durch Thrombozytenaggregationsmethoden Ex-vivo, variieren je nach CYP2C19-Genotyp.
Das CYP2C19*1-Allel ist für den voll funktionsfähigen Metabolismus verantwortlich, während die CYP2C19*2- und CYP2C19*3-Allele dem nicht-funktionellen Metabolismus entsprechen. und Asiaten (99%). Andere Allele, die mit fehlendem oder reduziertem Metabolismus verbunden sind, sind weniger häufig und umfassen CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 und * 8. Ein schlechter Metabolisierer besitzt zwei nicht funktionierende Allele, wie oben erwähnt für CYP2C19-Genotypen, die zu schwachen Metabolisierern gehören, betragen ca. 2 % für Kaukasier, 4 % für Schwarze und 14 % für Chinesen Es stehen Tests zur Identifizierung des CYP2C19-Genotyps eines Patienten zur Verfügung.
Eine Cross-Over-Studie mit 40 gesunden Probanden, 10 Probanden für jede der 4 CYP2C19-metabolisierenden Gruppen (ultraschnell, extensiv, intermediär und langsam), bewertete die pharmakokinetische und thrombozytenaggregationshemmende Reaktion mit Clopidogrel 300 mg gefolgt von 75 mg / Tag und 600 mg gefolgt von 150 mg / Tag für eine Dauer von 5 Tagen (Steady State) für jede Gruppe. Es gab keinen wesentlichen Unterschied in der Exposition des aktiven Metaboliten und der mittleren Hemmung der Thrombozytenaggregation (PAH) zwischen ultraschnellen, extensiven und intermediären Metabolisierern. Bei schwachen Metaboliten nahm die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 63 % ab, 71 % im Vergleich zu extensiven Metaboliten. Die thrombozytenaggregationshemmende Reaktion nach einem 300 mg/75 mg Clopidogrel-Dosierungsschema war bei schwachen Metabolisierern mit mittlerer PAH (5 mcM ADP) um 24 % (24 Stunden) bzw. (24 Stunden) und 58 % (Tag 5) und die bei intermediären Metabolisierern um 37 % (24 Stunden) und 60 % (Tag 5) beobachtete Dosis von 600 mg / 150 mg war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten höher als die Exposition in der Clopidogrel 300 mg/75 mg-Gruppe gefunden.Außerdem betrug die PAH 32 % (24 Stunden) und 61 % (Tag 5), ein höherer Wert als in der Gruppe der schwachen Metabolisierer, die mit dem 300 mg/75 mg-Dosisschema behandelt wurden und war ähnlich wie bei den anderen CYP2C19-Metabolisierern, die mit dem 300 mg/75 mg Dosierungsschema behandelt wurden. Ergebnisse aus klinischen Studien ergaben keine geeignete Dosierung für diese Patientenpopulation.
In Übereinstimmung mit den obigen Ergebnissen zeigte eine Metaanalyse, die 6 Studien mit insgesamt 335 mit Clopidogrel im Steady State behandelten Patienten umfasste, eine Abnahme der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 28 % bei intermediär metabolisierenden Personen und 72 % bei intermediär metabolisierenden Personen während die Hemmung der Thrombozytenaggregation (5 μM ADP) mit Unterschieden in der PAH von 5,9 % bzw. 21,4 % im Vergleich zu extensiven Metabolisierern verringert war.
Der Einfluss des CYP2C19-Genotyps auf die klinischen Ergebnisse bei mit Clopidogrel behandelten Patienten wurde nicht in prospektiven, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien untersucht.Es gibt jedoch eine Reihe retrospektiver Analysen, um diesen Effekt bei mit Clopidogrel behandelten Patienten zu bewerten, für die Genotyp-Ergebnisse vorliegen : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) und ACTIVE-A (n = 601) sowie eine Reihe veröffentlichter Kohorten Studien.
In der TRITON-TIMI 38-Studie und in 3 Kohortenstudien (Collet, Sibbing, Giusti) berichtete die kombinierte Gruppe von Patienten mit sowohl intermediären als auch langsamen Metabolisierern über eine höhere Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen (Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) oder Stentthrombose zu umfangreichen Metabolisierern.
In der CHARISMA-Studie und in einer Kohortenstudie (Simon) wurde eine erhöhte Inzidenz von Ereignissen nur bei schwachen Metabolisierern im Vergleich zu extensiven Metabolisierern beobachtet.
In den Studien CURE, CLARITY, ACTIVE-A und in einer der Kohortenstudien (Trenk) wurde kein Anstieg der Inzidenz von Ereignissen basierend auf dem Metabolisiererstatus beobachtet.
Keine dieser Analysen war ausreichend dimensioniert, um Unterschiede in den Ergebnissen bei schlechten Metabolisierern zu erkennen.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel ist bei diesen speziellen Patientengruppen nicht bekannt.
Nierenversagen
Nach wiederholter täglicher Gabe von 75 mg/Tag Clopidogrel bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 5 bis 15 ml/min) war die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation geringer (25 %) als bei gesunden Probanden beobachtet, jedoch die Verlängerung der Blutungszeit war ähnlich wie bei gesunden Probanden, die Clopidogrel 75 mg/Tag erhielten. Darüber hinaus war die klinische Verträglichkeit bei allen Patienten gut.
Leberinsuffizienz
Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopidogrel/Tag über 10 Tage bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung war die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation ähnlich wie bei gesunden Probanden.
Auch die mittlere Verlängerung der Blutungszeit war zwischen den beiden Gruppen ähnlich.
Wettrennen
Die Prävalenz von CYP2C19-Allelen, die zu einer reduzierten und intermediären CYP2C19-Stoffwechselaktivität führen, variiert je nach Rasse/Ethnie (siehe Pharmakogenetik). Aus der Literatur sind begrenzte Daten zu asiatischen Populationen verfügbar, um die klinischen Auswirkungen der Genotypisierung dieses CYP auf klinische Ereignisse zu bewerten.
Acetylsalicylsäure (ASS):
Absorption
Nach der Resorption wird das in DuoPlavin enthaltene ASS zu Salicylsäure hydrolysiert mit einem Plasmapeak von Salicylsäure, der innerhalb von 1 Stunde nach der Verabreichung auftritt; diese Plasmaspiegel von ASS sind 1,5-3 Stunden nach der Verabreichung nicht mehr nachweisbar.
Verteilung:
Die Plasmaproteinbindung von ASS ist gering und das scheinbare Verteilungsvolumen ist gering (10 l). Sein Metabolit, Salicylsäure, ist stark an Plasmaproteine gebunden, aber seine Bindung ist konzentrationsabhängig (nicht linear). Bei niedrigen Konzentrationen (Albumin. Salicylsäure ist in allen Geweben und Flüssigkeiten des Körpers weit verbreitet, einschließlich der zentrales Nervensystem, Muttermilch und fetales Gewebe.
Biotransformation und Elimination
Das in DuoPlavin enthaltene ASS wird im Plasma schnell zu Salicylsäure hydrolysiert, mit einer Halbwertszeit von 0,3 bis 0,4 Stunden bei ASS-Dosen zwischen 75 und 100 mg. Salicylsäure wird hauptsächlich in der Leber zu Salicylursäure, einem phenolischen Glucuronid, einem Acylglucuronid und anderen Nebenmetaboliten konjugiert. Die in DuoPlavin enthaltene Salicylsäure hat eine Plasmahalbwertszeit von ca. 2 Stunden Die Körperclearance nimmt aufgrund der eingeschränkten Fähigkeit der Leber, sowohl Salicylursäure als auch Phenolglucuronid zu bilden, bei höheren Serumkonzentrationen ab. Nach toxischen Dosen (10-20 g) kann die Plasmahalbwertszeit über 20 Stunden ansteigen.Bei hohen Dosen von ASS folgt die Elimination von Salicylsäure einer Kinetik nullter Ordnung (d. h. die Eliminationsrate ist in Abhängigkeit von der Plasmakonzentration konstant). , mit einer scheinbaren Halbwertszeit von 6 Stunden oder mehr. Die renale Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs ist abhängig vom pH-Wert im Urin. Steigt der pH-Wert im Urin über 6,5, erhöht sich die renale Clearance von freiem Salicylat um 80 %. Nach Gabe therapeutischer Dosen werden ca. 10 % als Salicylsäure über den Urin ausgeschieden Säure, 75 % als Salicylursäure, 10 % als Phenolglucuronid und 5 % als Acylglucuronid der Salicylsäure. Aufgrund der pharmakokinetischen und metabolischen Eigenschaften beider Verbindungen ist das Auftreten klinisch relevanter pharmakokinetischer Wechselwirkungen unwahrscheinlich.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Clopidogrel
In präklinischen Studien an Ratten und Pavianen war eine Veränderung der Leberparameter die am häufigsten beobachtete Wirkung, die bei Dosen auftrat, die mindestens 25-mal höher waren als die entsprechende klinische Dosis von 75 mg / Tag, die beim Menschen angewendet wurde, und resultierte aus einer Wirkung auf Leberstoffwechselenzyme. In therapeutischen Dosen wurde beim Menschen keine Wirkung von Clopidogrel auf metabolische Enzyme der Leber beobachtet.
Bei sehr hohen Dosen wurde bei Ratten und Pavianen über eine schlechte Magenverträglichkeit (Gastritis, Magenerosionen und/oder Erbrechen) berichtet.
Es wurde keine kanzerogene Wirkung nach Verabreichung von Clopidogrel bei Mäusen über 78 Wochen und bei Ratten über 104 Wochen bis zu einer Dosis von 77 mg / kg / Tag (entspricht mindestens dem 25-fachen der bei einer klinischen Dosis von 75 mg / Tag auftretenden Exposition) beobachtet in Menschen).Clopidogrel wurde in einer Reihe von Genotoxizitätsstudien in getestet vitro und in vivoder es zeigte keine genotoxische Aktivität.
Clopidogrel zeigte keine Wirkung auf die Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten und zeigte weder bei Ratten noch bei Kaninchen teratogene Wirkungen. Bei säugenden Ratten führte Clopidogrel zu einer leichten Verzögerung in der Entwicklung der Nachkommen. Spezifische pharmakokinetische Studien, die mit markiertem Clopidogrel durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass die Hauptverbindung und ihre Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Folglich kann eine direkte (leichte Toxizität) oder indirekte (schlechte Schmackhaftigkeit) Wirkung nicht ausgeschlossen werden.
Acetylsalicylsäure
Studien mit Einzeldosis haben gezeigt, dass die orale Toxizität von ASS gering ist. Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe haben gezeigt, dass Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag von der Ratte gut vertragen werden; der Hund scheint empfindlicher zu sein, wahrscheinlich aufgrund der hohen Empfindlichkeit von Hunden gegenüber den ulzerogenen Wirkungen von NSAIDs. Hinsichtlich der Genotoxizität oder Klastogenität von ASS wurden keine signifikanten Probleme hervorgehoben. Obwohl keine formalen Karzinogenitätsstudien mit ASS durchgeführt wurden, wurde nicht gezeigt, dass es Krebs fördert.
Daten zur Reproduktionstoxizität zeigten, dass ASS bei mehreren Labortieren teratogen ist.
Bei Tieren wurde gezeigt, dass die Verabreichung eines Prostaglandinsynthesehemmers den Verlust vor und nach der Implantation und die embryofetale Letalität erhöht. Darüber hinaus wurde bei Tieren, denen während der organogenetischen Phase ein Prostaglandinsynthesehemmer verabreicht wurde, eine erhöhte Inzidenz verschiedener Missbildungen, einschließlich kardiovaskulärer, festgestellt.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Kern
Mannit (E421)
Macrogol 6000
Mikrokristalline Cellulose
Hydroxypropylcellulose mit niedriger Substitution
Maisstärke
Hydriertes Rizinusöl
Stearinsäure
Wasserfreies kolloidales Siliziumdioxid
Glasur
Lactose-Monohydrat
Hypromellose (E464)
Titandioxid (E171)
Triacetin (E1518)
Gelbes Eisenoxid (E172)
Poliermittel
Carnaubawachs
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer
2 Jahre
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Unter 25 °C lagern.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Aluminiumblisterpackungen in Kartons mit 14, 28, 30 und 84 Filmtabletten.
Perforierte Einzeldosis-Blisterpackungen aus Aluminium in einem Karton mit 30x1, 50x1, 90x1 und 100x1 Filmtablette.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Sanofi Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Paris
Frankreich
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 1/10/619/001 - Karton mit 14 Filmtabletten in Aluminiumblisterpackungen
EU / 1/10/619/002 - Karton mit 28 Filmtabletten in Aluminiumblisterpackungen
EU / 1/10/619/003 - Karton mit 30x1 Filmtabletten in Aluminiumblisterpackungen
EU / 1/10/619/004 - Karton mit 50x1 Filmtabletten in Aluminiumblisterpackungen
EU / 1/10/619/005 - Karton mit 84 Filmtabletten in Aluminiumblisterpackungen
EU / 1/10/619/006 - Karton mit 90x1 Filmtabletten in Aluminiumblisterpackungen
EU / 1/10/619/007 - Karton mit 100x1 Filmtabletten in Aluminiumblisterpackungen
EU / 1/10/619/015 - Karton mit 30 Filmtabletten in Aluminiumblisterpackungen
039763014
039763026
039763038
039763040
039763053
039763065
039763077
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 15. März 2010
Datum der letzten Verlängerung:
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
D.CCE November 2014