Wirkstoffe: Deferasirox
EXJADE 90 mg Filmtabletten
EXJADE 180 mg Filmtabletten
EXJADE 360 mg Filmtabletten
Exjade Packungsbeilagen sind für Packungsgrößen erhältlich: - EXJADE 125 mg Tabletten zum Einnehmen, EXJADE 250 mg Tabletten zum Einnehmen, EXJADE 500 mg Tabletten zum Einnehmen
- EXJADE 90 mg Filmtabletten, EXJADE 180 mg Filmtabletten, EXJADE 360 mg Filmtabletten
Warum wird Exjade verwendet? Wofür ist das?
Was ist EXJADE
EXJADE enthält einen Wirkstoff namens Deferasirox. Es ist ein Eisenchelatbildner, ein Arzneimittel, das verwendet wird, um überschüssiges Eisen aus dem Körper zu entfernen (Eisenüberladung).Deferasirox bindet überschüssiges Eisen und entfernt es, indem es es hauptsächlich über die Fäzes ausscheidet.
Wofür ist EXJADE?
Bei Patienten mit verschiedenen Formen der Anämie (zum Beispiel Thalassämie, Sichelzellenanämie oder myelodysplastischen Syndromen (MDS) können wiederholte Bluttransfusionen erforderlich sein. Diese können jedoch zu einem Eisenüberschuss im Körper führen. Dies liegt daran, dass das Blut Eisen im Körper hat keine natürliche Möglichkeit, überschüssiges Eisen, das durch Bluttransfusionen eingeführt wird, zu entfernen. Bei Patienten mit Thalassämie-Syndrom, die keine Bluttransfusionen erhalten, kann sich im Laufe der Zeit auch eine Eisenüberladung entwickeln, hauptsächlich aufgrund eines erhöhten Blutdrucks zu einer niedrigen Anzahl von Blutkörperchen.Im Laufe der Zeit kann überschüssiges Eisen wichtige Organe wie Leber und Herz schädigen.Arzneimittel, die als Eisenchelatoren bezeichnet werden, werden verwendet, um Eisenüberschuss zu eliminieren und das Risiko einer Schädigung einiger Organe zu verringern.
EXJADE wird zur Behandlung einer Eisenüberladung aufgrund häufiger Bluttransfusionen bei Patienten mit Beta-Thalassämie major ab 6 Jahren angewendet.
EXJADE wird auch zur Behandlung von Eisenüberladung angewendet, wenn eine Deferoxamin-Therapie kontraindiziert oder unzureichend ist bei Patienten mit Beta-Thalassämie major mit Eisenüberladung aufgrund seltener Bluttransfusionen, bei Patienten mit anderen Formen der Anämie und bei Kindern im Alter zwischen 2 und 5 Jahren .
EXJADE wird auch angewendet, wenn eine Deferoxamin-Therapie kontraindiziert oder für die Behandlung von Patienten ab 10 Jahren mit einer Eisenüberladung im Zusammenhang mit Thalassämie-Syndromen, die keine Bluttransfusion benötigen, kontraindiziert oder unzureichend ist.
Kontraindikationen Wenn Exjade nicht verwendet werden sollte
EXJADE® darf nicht eingenommen werden
- wenn Sie allergisch gegen Deferasirox oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind. Wenn dies auf Sie zutrifft, informieren Sie Ihren Arzt, bevor Sie EXJADE einnehmen.Wenn Sie vermuten, allergisch zu sein, fragen Sie Ihren Arzt um Rat.
- wenn Sie eine mittelschwere oder schwere Nierenerkrankung haben.
- wenn Sie derzeit andere eisenchelatisierende Arzneimittel einnehmen.
EXJADE wird nicht empfohlen
- wenn Sie sich in einem fortgeschrittenen Stadium des myelodysplastischen Syndroms (MDS: verminderte Produktion von Blutzellen im Knochenmark) befinden oder an Krebs im fortgeschrittenen Stadium leiden.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Exjade® beachten?
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie EXJADE einnehmen:
- wenn Sie ein Nieren- oder Leberproblem haben.
- wenn Sie aufgrund einer Eisenüberladung ein Herzproblem haben.
- wenn Sie eine deutliche Verringerung Ihrer Harnausscheidung bemerken (Anzeichen einer Nierenerkrankung).
- wenn Sie einen schweren Hautausschlag oder Atembeschwerden sowie Schwindel oder Schwellungen insbesondere von Gesicht und Rachen haben (Anzeichen einer schweren allergischen Reaktion).
- wenn Sie Hautausschlag, gerötete Haut, Blasenbildung an Lippen, Augen oder Mund, Abschälen der Haut, Fieber (Anzeichen einer schweren Hautreaktion) haben.
- wenn bei Ihnen eine Kombination aus Schläfrigkeit, Schmerzen im rechten Oberbauch, Gelbfärbung oder verstärkter Gelbfärbung der Haut oder der Augen und dunklem Urin (Anzeichen von Leberproblemen) auftritt.
- wenn Sie Blut erbrechen und/oder schwarzen Stuhl haben.
- wenn Sie häufig Bauchschmerzen haben, insbesondere nach dem Essen oder der Einnahme von EXJADE.
- wenn Sie häufig an Sodbrennen leiden.
- wenn Sie bei Blutuntersuchungen niedrige Werte von Blutplättchen oder weißen Blutkörperchen haben.
- wenn Sie verschwommen sehen.
- wenn Sie Durchfall oder Erbrechen haben.
Wenn einer dieser Punkte auf Sie zutrifft, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt.
Überwachung der Behandlung mit EXJADE
Während Ihrer Behandlung werden regelmäßig Blut- und Urintests durchgeführt. Sie werden die Eisenmenge in Ihrem Körper (Ferritinspiegel in Ihrem Blut) überprüfen, um zu sehen, wie EXJADE wirkt. Die Tests werden auch die Nierenfunktion (Blut-Kreatinin-Spiegel, Vorhandensein von Protein im Urin) und die Leberfunktion (Blut-Transaminase-Spiegel) überprüfen. Ihr Arzt wird Sie möglicherweise zu einer Nierenbiopsie auffordern, wenn er eine signifikante Nierenschädigung vermutet. Die Leber kann auch einer Magnetresonanztomographie (MRT) unterzogen werden, um den Eisengehalt in der Leber zu bestimmen. Ihr Arzt wird diese Tests auswerten, um zu entscheiden, welche Dosis von EXJADE für Sie am besten geeignet ist, und wird diese Tests auch verwenden, um zu entscheiden, wann die Einnahme von EXJADE beendet werden soll.
Vorsorglich wird Ihr Seh- und Hörvermögen während der Behandlung jedes Jahr untersucht.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Exjade® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen. Dies gilt insbesondere für:
- andere Eisenchelatoren, die nicht zusammen mit EXJADE eingenommen werden sollten,
- Antazida (Arzneimittel zur Behandlung von Sodbrennen) mit Aluminium, die nicht zur gleichen Tageszeit wie EXJADE eingenommen werden dürfen,
- Ciclosporin (zur Vorbeugung der Abstoßung eines transplantierten Organs oder bei anderen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis oder atopischer Dermatitis),
- Simvastatin (zur Senkung des Cholesterinspiegels),
- einige Schmerzmittel oder entzündungshemmende Medikamente (z. B. Aspirin, Ibuprofen, Kortikosteroide),
- orale Bisphosphonate (zur Behandlung von Osteoporose),
- Antikoagulanzien (zur Vorbeugung oder Behandlung der Blutgerinnung),
- hormonelle Kontrazeptiva (Antibabypillen),
- Bepridil, Ergotamin (zur Behandlung von Herzproblemen und Migräne),
- Repaglinid (zur Behandlung von Diabetes),
- Rifampicin (zur Behandlung von Tuberkulose),
- Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin (zur Behandlung von Epilepsie),
- Ritonavir (zur Behandlung einer HIV-Infektion),
- Paclitaxel (zur Behandlung von Krebs),
- Theophyllin (zur Behandlung von Atemwegserkrankungen wie Asthma),
- Clozapin (zur Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen wie Schizophrenie)
- Tizanidin (wird als Muskelrelaxans verwendet),
- Cholestyramin (zur Senkung des Cholesterinspiegels im Blut).
Zusätzliche Tests können erforderlich sein, um die Blutspiegel einiger dieser Arzneimittel zu überwachen.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Senioren (65 Jahre oder älter)
EXJADE kann von Personen ab 65 Jahren in der gleichen Dosis wie bei Erwachsenen angewendet werden. Bei älteren Patienten können mehr Nebenwirkungen (insbesondere Durchfall) auftreten als bei jüngeren Patienten. Sie sollten von Ihrem Arzt engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden, die eine Dosisanpassung erforderlich machen können.
Kinder und Jugendliche
EXJADE kann bei Kindern und Jugendlichen ab 2 Jahren, die regelmäßig Bluttransfusionen erhalten, sowie bei Kindern und Jugendlichen, die ab 10 Jahren keine regelmäßigen Bluttransfusionen erhalten, angewendet werden. Der Arzt wird die Dosis an das Wachstum des Patienten anpassen
EXJADE wird nicht für Kinder unter 2 Jahren empfohlen.
Schwangerschaft und Stillzeit
Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.
EXJADE wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich.
Wenn Sie derzeit ein orales Verhütungsmittel oder ein Pflaster zur Schwangerschaftsverhütung anwenden, müssen Sie eine zusätzliche oder andere Verhütungsmethode (z. B. Kondome) anwenden, da EXJADE die Wirksamkeit von oralen und Pflasterverhütungsmitteln verringern kann.
Stillen wird während der Behandlung mit EXJADE nicht empfohlen.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Wenn Sie sich nach der Einnahme von EXJADE schwindelig fühlen, dürfen Sie kein Fahrzeug führen und keine Werkzeuge oder Maschinen bedienen, bis Ihnen kein Schwindel mehr vorkommt.
EXJADE enthält Lactose
Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Verabreichung Wie ist Exjade anzuwenden: Dosierung
Die Behandlung mit EXJADE wird von einem Arzt überwacht, der Erfahrung in der Behandlung von Eisenüberladung durch Bluttransfusionen hat.
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker.
Wie viel EXJADE ist einzunehmen?
- Die übliche Tagesdosis von EXJADE Filmtabletten zu Beginn der Behandlung bei Patienten, die regelmäßig Bluttransfusionen erhalten, beträgt 14 mg pro Kilogramm Körpergewicht.Ihr Arzt kann je nach Bedarf einer individuellen Behandlung eine höhere oder niedrigere Anfangsdosis empfehlen.
- Die übliche Tagesdosis von EXJADE Filmtabletten zu Behandlungsbeginn bei Patienten, die keine regelmäßigen Bluttransfusionen erhalten 7 mg pro Kilogramm Körpergewicht e.
- Je nachdem, wie Sie auf die Behandlung ansprechen, kann Ihr Arzt Ihre Behandlung anschließend durch Erhöhung oder Verringerung der Dosis anpassen.
- Die maximal empfohlene Tagesdosis von EXJADE Filmtabletten beträgt:
- 28 mg pro Kilogramm Körpergewicht für Patienten, die regelmäßig Bluttransfusionen erhalten,
- 14 mg pro Kilogramm Körpergewicht für erwachsene Patienten, die keine regelmäßigen Bluttransfusionen erhalten,
- 7 mg pro Kilogramm Körpergewicht für Kinder und Jugendliche, die keine regelmäßigen Bluttransfusionen erhalten.
Deferasirox ist auch in Form von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen erhältlich. Wenn Sie von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen auf diese Filmtabletten umstellen, ist eine Dosisanpassung erforderlich.
Wann ist EXJADE® einzunehmen?
- Nehmen Sie EXJADE einmal täglich, jeden Tag, jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit mit etwas Wasser ein.
- Nehmen Sie EXJADE Filmtabletten auf nüchternen Magen oder zu einer leichten Mahlzeit ein. Wenn Sie EXJADE jeden Tag zur gleichen Zeit einnehmen, können Sie sich auch daran erinnern, wann Sie Ihre Tabletten einnehmen müssen.
Bei Patienten, die keine Tabletten im Ganzen schlucken können, können EXJADE Filmtabletten zerkleinert und durch Verteilen der vollen Dosis auf weiche Nahrung wie Joghurt oder Apfelmus (reiner Apfel) verabreicht werden. Lebensmittel müssen sofort und vollständig verzehrt werden. Bewahren Sie es nicht für die zukünftige Verwendung auf.
Wie lange ist EXJADE® einzunehmen?
Nehmen Sie EXJADE jeden Tag so lange ein, wie Ihr Arzt es Ihnen sagt. Dies ist eine Langzeitbehandlung, die Monate oder Jahre dauern kann. Ihre Erkrankung wird regelmäßig von Ihrem Arzt überprüft, um zu überprüfen, ob die Behandlung wirksam ist (siehe auch Abschnitt 2: „Überwachung der Behandlung mit EXJADE“).
Wenn Sie Fragen zur Einnahmedauer von EXJADE haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt.
Wenn Sie die Einnahme von EXJADE vergessen haben
Wenn Sie die Einnahme einer Dosis vergessen haben, nehmen Sie diese an diesem Tag ein, sobald Sie sich daran erinnern. Nehmen Sie die nächste Dosis wie geplant ein. Nehmen Sie am nächsten Tag nicht die doppelte Dosis ein, um die vergessene(n) Tablette(n) nachzuholen.
Wenn Sie die Einnahme von EXJADE® abbrechen
Brechen Sie die Einnahme von EXJADE nicht ab, es sei denn, Ihr Arzt hat es Ihnen gesagt.Wenn Sie die Einnahme abbrechen, wird das überschüssige Eisen nicht mehr aus Ihrem Körper entfernt (siehe auch oben unter „Wie lange ist EXJADE einzunehmen“).
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Exjade eingenommen haben?
Wenn Sie zu viel EXJADE eingenommen haben oder eine andere Person versehentlich Ihre Tabletten eingenommen hat, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt oder ein Krankenhaus, um Rat zu erhalten. Zeigen Sie ihm die Tablettenpackung. Möglicherweise benötigen Sie ärztliche Behandlung.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Exjade
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Die meisten Nebenwirkungen sind leicht bis mittelschwer und verschwinden in der Regel nach einer Behandlungsdauer von einigen Tagen bis einigen Wochen.
Einige Nebenwirkungen können schwerwiegend sein und erfordern sofortige ärztliche Hilfe.
Diese Nebenwirkungen treten gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen) oder selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen) auf.
- wenn Sie einen schweren Hautausschlag oder Atembeschwerden sowie Schwindel oder Schwellungen hauptsächlich im Gesicht und im Rachen haben (Anzeichen einer schweren allergischen Reaktion),
- wenn Sie starken Hautausschlag, gerötete Haut, Blasenbildung auf den Lippen, in den Augen oder im Mund, Abschälen der Haut, Fieber (Anzeichen einer schweren Hautreaktion),
- Wenn Sie eine deutliche Verringerung Ihrer Harnausscheidung bemerken (Anzeichen eines Nierenproblems),
- Wenn Sie eine Kombination aus Schläfrigkeit, Schmerzen im rechten Oberbauch, Gelbfärbung oder verstärkter Gelbfärbung der Haut oder Augen und dunklem Urin (Anzeichen von Leberproblemen),
- Wenn Sie Blut erbrechen und/oder schwarzen Stuhl haben,
- Wenn Sie häufig Bauchschmerzen haben, insbesondere nach dem Essen oder der Einnahme von EXJADE,
- Wenn Sie häufig an Sodbrennen leiden,
- Wenn Sie einen teilweisen Sehverlust erleiden,
- Wenn Sie starke Schmerzen im Oberbauch (Pankreatitis) verspüren, beenden Sie die Einnahme dieses Arzneimittels und informieren Sie sofort Ihren Arzt.
Einige Nebenwirkungen können schwerwiegend werden.
Diese Nebenwirkungen sind selten.
- Wenn Sie verschwommen oder verschwommen sehen,
- Wenn Sie eine Hörminderung haben,
informieren Sie Ihren Arzt so schnell wie möglich.
Andere Nebenwirkungen
Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)
- Veränderungen bei Nierenfunktionstests.
Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)
- Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Blähungen, Verstopfung, Verdauungsstörungen
- Ausschlag
- Kopfschmerzen
- Abnormale Leberfunktionstests
- Juckreiz
- Abnormaler Urintest (Protein im Urin)
Wenn einer dieser Punkte Sie stark beeinträchtigt, informieren Sie Ihren Arzt.
Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)
- Schwindel
- Fieber
- Halsschmerzen
- Schwellungen an Armen oder Beinen
- Hautverfärbungen
- Angst
- Schlafstörungen
- Müdigkeit
Wenn eine dieser Nebenwirkungen schwerwiegend auftritt, informieren Sie Ihren Arzt.
Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
- Eine Verringerung der Zahl der an der Blutgerinnung beteiligten Zellen (Thrombozytopenie), der Zahl der roten Blutkörperchen (Verschlechterung einer „Anämie), der Zahl der weißen Blutkörperchen (Neutropenie) oder der Zahl aller Arten von Blutkörperchen ( Panzytopenie)
- Haarverlust
- Nierensteine
- Niedrige Urinausscheidung
- Ein Riss in der Magen- oder Darmwand, der schmerzhaft sein und Übelkeit verursachen kann
- Starke Schmerzen im Oberbauch (Pankreatitis)
- Erhöhter Säuregehalt des Blutes (metabolische Azidose).
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem melden. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
- Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
- Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem Verfallsdatum, das auf der Blisterpackung nach „Exp“ und auf dem Karton nach „Exp“ angegeben ist.Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
- In der Originalverpackung aufbewahren, um das Arzneimittel vor Feuchtigkeit zu schützen.
- Verwenden Sie keine beschädigten oder manipulierten Verpackungen.
- Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Andere Informationen
Was EXJADE enthält
Der Wirkstoff ist Deferasirox.
Jede EXJADE 90 mg Filmtablette enthält 90 mg Deferasirox.
Jede EXJADE 180 mg Filmtablette enthält 180 mg Deferasirox.
Jede EXJADE 360 mg Filmtablette enthält 360 mg Deferasirox.
Die sonstigen Bestandteile sind mikrokristalline Cellulose; Crospovidon; Povidon (K30); Magnesiumstearat; kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid und Poloxamer 188.Der Tablettenüberzug enthält: Hypromellose; Titandioxid (E171); Makrogol; Talk; Indigo-Karmin-Aluminium-See (E132).
Beschreibung wie EXJADE aussieht und Inhalt der Packung
EXJADE wird in Form von Filmtabletten geliefert. Die Filmtabletten sind oval und bikonvex.
EXJADE 90 mg Filmtabletten sind hellblau und auf einer Seite mit „90“ und auf der anderen mit „NVR“ gekennzeichnet.
EXJADE 180 mg Filmtabletten sind mittelblau und auf einer Seite mit „180“ und auf der anderen mit „NVR“ gekennzeichnet.
EXJADE 360 mg Filmtabletten sind dunkelblau und auf einer Seite mit „360“ und auf der anderen mit „NVR“ gekennzeichnet.
Jede Packung enthält 30 oder 90 Filmtabletten in Blisterpackungen. Bündelpackungen enthalten 300 (10 Packungen mit 30) Filmtabletten.
In Ihrem Land werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen oder -stärken in Verkehr gebracht.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
EXJADE
▼ Arzneimittel, das einer zusätzlichen Überwachung unterliegt. Dies ermöglicht die schnelle Identifizierung neuer Sicherheitsinformationen. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Siehe Abschnitt 4.8 für Informationen zur Meldung von Nebenwirkungen.
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
EXJADE 90 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 90 mg Deferasirox.
EXJADE 180 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 180 mg Deferasirox.
EXJADE 360 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 360 mg Deferasirox.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
EXJADE 90 mg Filmtabletten
Hellblaue, ovale, bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten und dem Aufdruck NVR auf einer Seite und 90 auf der anderen Seite Ungefähre Tablettengröße 10,7 mm x 4,2 mm.
EXJADE 180 mg Filmtabletten
Mittelblaue, ovale, bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten und dem Aufdruck NVR auf einer Seite und 180 auf der anderen Seite Ungefähre Tablettengröße 14 mm x 5,5 mm.
EXJADE 360 mg Filmtabletten
Dunkelblaue, ovale, bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten und dem Aufdruck NVR auf einer Seite und 360 auf der anderen Seite Ungefähre Tablettengröße 17 mm x 6,7 mm.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
EXJADE ist angezeigt zur Behandlung einer chronischen Eisenüberladung aufgrund häufiger Bluttransfusionen (≥ 7 ml / kg / Monat konzentrierte rote Blutkörperchen) bei Patienten mit Beta-Thalassämie major ab 6 Jahren.
EXJADE ist auch angezeigt zur Behandlung einer chronischen Eisenüberladung aufgrund von Bluttransfusionen, wenn eine Deferoxamin-Therapie bei folgenden Patientengruppen kontraindiziert oder unzureichend ist:
- bei pädiatrischen Patienten mit Beta-Thalassämie major mit Eisenüberladung aufgrund häufiger Bluttransfusionen (≥ 7 ml / kg / Monat konzentrierte rote Blutkörperchen) im Alter von 2 bis 5 Jahren,
- bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Beta-Thalassämie major mit Eisenüberladung aufgrund seltener Bluttransfusionen (
- bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit anderer Anämie ab 2 Jahren.
EXJADE ist auch angezeigt zur Behandlung einer chronischen Eisenüberladung, die eine Chelattherapie erfordert, wenn eine Deferoxamin-Therapie bei Patienten mit nicht transfusionsabhängigen Thalassämie-Syndromen ab 10 Jahren kontraindiziert oder unzureichend ist.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung mit EXJADE sollte von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung chronischer Eisenüberladung eingeleitet und aufrechterhalten werden.
Dosierung
Eisenüberladung durch Bluttransfusionen
Es wird empfohlen, die Behandlung nach Transfusion von etwa 20 Einheiten (etwa 100 ml/kg) konzentrierter roter Blutkörperchen (RBCs) einzuleiten oder wenn die klinische Überwachung das Vorliegen einer chronischen Eisenüberladung (z. B. Serumferritin > 1.000 µg/l) zeigt. Dosen (in mg / kg) sollten berechnet und auf die nächste ganze Tablette gerundet werden.
Die Ziele der Eisenchelattherapie sind die Eliminierung der bei Transfusionen verabreichten Eisenmenge und ggf. die Reduzierung der bestehenden Eisenbelastung.
EXJADE Filmtabletten weisen eine höhere Bioverfügbarkeit auf als die EXJADE-Dispersionstablettenformulierung (siehe Abschnitt 5.2). Bei einer Umstellung von Tabletten zum Einnehmen auf Filmtabletten sollte die Dosis der Filmtabletten 30 % niedriger sein als die Dosis der Tabletten zum Einnehmen, gerundet auf die nächste ganze Tablette.
Die entsprechenden Dosierungen für beide Formulierungen sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
Tabelle 1 Empfohlene Dosierungen bei Eisenüberladung aufgrund von Bluttransfusionen
Anfangsdosis
Die empfohlene tägliche Anfangsdosis von EXJADE Filmtabletten beträgt 14 mg/kg Körpergewicht.
Eine tägliche Anfangsdosis von 21 mg/kg kann für Patienten in Betracht gezogen werden, die hohe Eisenspiegel im Körper reduzieren müssen und die auch mehr als 14 ml/kg/Monat GRC erhalten (etwa > 4 Einheiten/Monat für einen Erwachsenen).
Eine tägliche Anfangsdosis von 7 mg/kg kann für Patienten in Betracht gezogen werden, die keine Reduzierung des Eisenspiegels im Körper benötigen und die auch weniger als 7 ml/kg/Monat GRC (ca
Bei Patienten, die bereits ausreichend mit Deferoxamin behandelt wurden, kann eine Anfangsdosis von EXJADE Filmtabletten in Betracht gezogen werden, die numerisch einem Drittel der Deferoxamin-Dosis entspricht (z. kann auf eine anfängliche Tagesdosis von 14 mg / kg / Tag von EXJADE Filmtabletten verschoben werden). Wenn dies zu einer Tagesdosis von weniger als 14 mg/kg Körpergewicht führt, sollte das Ansprechen des Patienten überwacht und, falls keine ausreichende Wirksamkeit erreicht wird, eine Dosiserhöhung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).
Dosisanpassung
Es wird empfohlen, das Serum-Ferritin jeden Monat zu überwachen und die Dosis von EXJADE, falls erforderlich, alle 3-6 Monate entsprechend der Entwicklung der Serum-Ferritin-Werte anzupassen. kg und sollte dem individuellen Ansprechen und den Therapiezielen des Patienten angepasst werden (Erhaltung oder Reduzierung der Eisenbelastung) Bei Patienten, die mit Dosen von 21 mg / kg nicht ausreichend eingestellt sind (z im Laufe der Zeit), können als Dosen von bis zu 28 mg/kg angesehen werden Dosiseskalation) Wenn bei Dosierungen bis zu 21 mg / kg nur eine sehr schlechte Hämosiderosekontrolle erreicht wird, Erhöhung (auf maximal 28 mg/kg) kann keine zufriedenstellende Kontrolle erreicht werden, und alternative Behandlungsoptionen können in Betracht gezogen werden. Wenn bei Dosen über 21 mg/kg keine zufriedenstellende Kontrolle erreicht wird, sollte die Behandlung mit diesen Dosen nicht fortgesetzt und nach Möglichkeit alternative Behandlungsoptionen in Betracht gezogen werden. Dosen über 28 mg/kg werden nicht empfohlen, da nur begrenzte Erfahrungen mit Dosen über diesem Wert vorliegen.
Bei Patienten, die mit Dosen über 21 mg/kg behandelt werden, sollten Dosisreduktionen im Bereich von 3,5 bis 7 mg/kg erwogen werden, wenn die Kontrolle erreicht wurde (z. Bei Patienten, deren Serumferritinspiegel den Referenzwert erreicht hat (normalerweise zwischen 500 und 1.000 µg / L), sollten Dosisreduktionen im Bereich von 3,5 bis 7 mg / kg in Betracht gezogen werden, um die Blutspiegel zu halten. Serumferritin innerhalb des Referenzbereichs. Wenn Serum Wenn Ferritin dauerhaft unter 500 µg/l fällt, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Nicht transfusionsabhängige Thalassämie-Syndrome
Eine Chelattherapie sollte nur bei Anzeichen einer Eisenüberladung eingeleitet werden (Leber-Eisen-Konzentration (LIC) ≥5 mg Fe/g/dw oder Serum-Ferritin konstant > 800 µg/l). LIC ist die bevorzugte Methode zur Bestimmung einer Eisenüberladung und sollte, wo immer verfügbar, verwendet werden. Während der Chelat-Therapie ist bei allen Patienten Vorsicht geboten, um das Risiko einer übermäßigen Chelatbildung zu minimieren.
EXJADE-Filmtabletten weisen eine höhere Bioverfügbarkeit auf als die EXJADE-Dispersionstablettenformulierung (siehe Abschnitt 5.2). Bei einer Umstellung von Tabletten zum Einnehmen auf Filmtabletten sollte die Dosis der Filmtabletten 30 % niedriger sein als die Dosis der Tabletten zum Einnehmen, gerundet auf die nächste ganze Tablette.
Die entsprechenden Dosierungen für beide Formulierungen sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
Tabelle 2 Empfohlene Dosierungen für nicht transfusionsabhängige Thalassämie-Syndrome
* LIC ist die bevorzugte Methode zur Bestimmung einer Eisenüberladung.
Anfangsdosis
Bei Patienten mit nicht transfusionsabhängigen Thalassämie-Syndromen beträgt die empfohlene tägliche Anfangsdosis von EXJADE Filmtabletten 7 mg/kg Körpergewicht.
Dosisanpassung
Es wird empfohlen, das Serumferritin monatlich zu kontrollieren. Nach allen 3-6 Monaten der Behandlung sollte eine Dosissteigerung in Schritten von 3,5 bis 7 mg / kg in Betracht gezogen werden, wenn der LIC des Patienten ≥ 7 mg Fe / g dw beträgt oder wenn das Serumferritin konstant > 2000 µg / l beträgt und nicht einen abnehmenden Trend aufweisen und der Patient das Medikament gut verträgt. Dosen über 14 mg/kg werden nicht empfohlen, da keine Erfahrungen mit Dosen über diesem Wert bei Patienten mit nicht transfusionsabhängigen Thalassämie-Syndromen vorliegen.
Bei Patienten, bei denen die LIC nicht untersucht wurde und das Serumferritin ≤2000 µg / L beträgt, sollte die Dosierung 7 mg / kg nicht überschreiten.
Bei Patienten, deren Dosis über 7 mg / kg erhöht wurde, wird eine Dosisreduktion auf 7 mg / kg oder weniger empfohlen, wenn der LIC . ist
Abbruch der Behandlung
Die Behandlung sollte abgebrochen werden, sobald ein zufriedenstellender Eisenspiegel im Körper erreicht ist (LIC
Besondere Patientenkategorien
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Die Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten sind die gleichen wie oben beschrieben. In klinischen Studien traten bei älteren Patienten häufiger Nebenwirkungen auf als jüngere Patienten (insbesondere Durchfall) und sollten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden, die eine Dosisanpassung erforderlich machen könnten.
Kinder und Jugendliche
Eisenüberladung durch Bluttransfusionen:
Die Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten im Alter von 2-17 Jahren mit Eisenüberladung aufgrund von Bluttransfusionen sind die gleichen wie für erwachsene Patienten. Bei der Dosisberechnung sollten die Gewichtsveränderungen von pädiatrischen Patienten im Laufe der Zeit berücksichtigt werden.
Bei Kindern mit Eisenüberladung durch Bluttransfusionen im Alter von 2 bis 5 Jahren ist die Exposition niedriger als bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.2).Daher können Patienten in dieser Altersgruppe höhere Dosen als erforderlich benötigen.Bei Erwachsenen ist jedoch die Anfangsdosis sollte die gleiche sein wie für Erwachsene, gefolgt von einer individuellen Titration.
Nicht transfusionsabhängige Thalassämie-Syndrome:
Bei pädiatrischen Patienten mit nicht transfusionsabhängigen Thalassämie-Syndromen sollte die Dosierung 7 mg/kg nicht überschreiten. Bei diesen Patienten ist eine strengere Kontrolle von LIC und Serum-Ferritin unerlässlich, um eine übermäßige Chelatbildung zu vermeiden: Zusätzlich zur monatlichen Serum-Ferritin-Beurteilung sollte der LIC alle 3 Monate überprüft werden, wenn das Serum-Ferritin ≤ 800 µg/l beträgt.
Kinder ab Geburt bis 23 Monate:
Die Sicherheit und Wirksamkeit von EXJADE bei Säuglingen von der Geburt bis zum Alter von 23 Monaten sind nicht erwiesen.Es liegen keine Daten vor.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
EXJADE wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht und ist bei Patienten mit geschätzter Kreatinin-Clearance kontraindiziert.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
EXJADE wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht empfohlen. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) sollte die Dosis erheblich reduziert und anschließend schrittweise bis zu einer Grenze von 50 % erhöht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2) und EXJADE sollte mit Vorsicht angewendet werden solche Patienten. Die Leberfunktion sollte bei allen Patienten vor der Behandlung, im ersten Monat alle 2 Wochen und danach monatlich überprüft werden (siehe Abschnitt 4.4).
Art der Verabreichung
Zur oralen Anwendung.
Die Filmtabletten sollten im Ganzen mit etwas Wasser geschluckt werden.Bei Patienten, die keine ganzen Tabletten schlucken können, können die Filmtabletten zerkleinert und durch Verteilen der vollen Dosis auf weiche Nahrung, wie Joghurt oder Apfelmus (Apfelpüree) verabreicht werden. Die Portion sollte sofort und vollständig konsumiert und nicht für den zukünftigen Gebrauch aufbewahrt werden.
Die Filmtabletten sollten einmal täglich, vorzugsweise jeden Tag zur gleichen Zeit, eingenommen werden und können auf nüchternen Magen oder mit einer leichten Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Kombination mit anderen Eisenchelat-Therapien, da die Sicherheit solcher Kombinationen nicht erwiesen ist (siehe Abschnitt 4.5).
Patienten mit geschätzter Kreatinin-Clearance
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Nierenfunktion
Deferasirox wurde nur bei Patienten untersucht, deren Serumkreatinin-Ausgangswert im altersentsprechenden Normbereich lag.
Während klinischer Studien trat bei 2 aufeinanderfolgenden Gelegenheiten ein Anstieg des Serumkreatinins von > 33 %, manchmal über der Obergrenze des Normbereichs, bei etwa 36 % der Patienten auf. Dieser Anstieg war dosisabhängig. Bei etwa zwei Dritteln der Patienten bei den Patienten, die einen Anstieg des Serumkreatinins aufwiesen, kehrte er ohne Dosisanpassung auf Werte unter 33 % zurück. Bei den übrigen Patienten reagierte der Anstieg des Serumkreatinins nicht immer auf eine Dosisreduktion oder „Abbruch der Behandlung“. nach Dosisreduktion wurde nur eine Stabilisierung der Serumkreatininwerte beobachtet.Akutes Nierenversagen wurde nach der Markteinführung von Deferasirox berichtet (siehe Abschnitt 4.8).In einigen dieser Fälle führte eine Verschlechterung der Nierenfunktion nach der Markteinführung zu einem Nierenversagen, das eine vorübergehende oder permanente Dialyse.
Die Ursachen für den Anstieg des Serumkreatinins sind nicht geklärt, daher sollte der Überwachung des Serumkreatinins bei Patienten, die gleichzeitig nierendepressive Arzneimittel einnehmen, und bei Patienten, die hohe Dosen von Deferasirox und/oder niedrige Dosierungen erhalten, besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden von Bluttransfusionen (
Es wird empfohlen, das Serumkreatinin vor Beginn der Therapie zweimal zu bestimmen. Serumkreatinin, Kreatinin-Clearance (geschätzt mit Cockcroft-Gault-Formel oder MDRD bei Erwachsenen und Schwartz-Formel bei Kindern) und/oder Plasma-Cystatin-C-Spiegel sollten vor Therapiebeginn wöchentlich im ersten Monat nach Beginn oder Änderung der EXJADE-Therapie (einschließlich Formulierungsänderung) und danach einmal monatlich. Patienten mit Nierenproblemen in der Vorgeschichte und Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die die Nierenfunktion beeinträchtigen, können ein erhöhtes Risiko für Komplikationen haben. Bei Patienten mit Durchfall oder Erbrechen ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten.
Nach der Markteinführung der Behandlung mit Deferasirox wurden Fälle von metabolischer Azidose berichtet. Die Mehrheit dieser Patienten hatte eine Nierenfunktionsstörung, eine Nierentubulopathie (Fanconi-Syndrom) oder Durchfall oder Erkrankungen, bei denen ein Säure-Basen-Ungleichgewicht eine bekannte Komplikation ist. Bei diesen Populationen sollte der Säure-Basen-Haushalt wie klinisch angezeigt überwacht werden. Bei Patienten, die eine metabolische Azidose entwickeln, sollte ein Absetzen der EXJADE-Therapie in Betracht gezogen werden.
Tabelle 3 Dosisanpassung und Behandlungsunterbrechung für die Nierenüberwachung
Die Behandlung kann in Abhängigkeit von den individuellen klinischen Umständen wieder aufgenommen werden.
Eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung kann auch erwogen werden, wenn abnormale Spiegel von Markern der Tubulusfunktion auftreten und/oder wenn klinisch indiziert:
• Proteinurie (der Test muss vor Therapiebeginn und danach einmal monatlich durchgeführt werden).
• Glykosurie bei nicht-diabetischen Patienten und niedrige Serumspiegel von Kalium, Phosphat, Magnesium oder Urat, Phosphaturie, Aminoazidurie (nach Bedarf überwachen).
Nierentubulopathie wurde hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen mit Beta-Thalassämie berichtet, die mit EXJADE behandelt wurden.
Die Patienten sollten an einen Nephrologen überwiesen werden, und zusätzliche fachärztliche Untersuchungen (wie eine Nierenbiopsie) können in Betracht gezogen werden, wenn trotz Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung Folgendes auftritt:
• Serumkreatinin, das signifikant erhöht bleibt e
• Anhaltende Anomalie bei einem anderen Marker der Nierenfunktion (zB Proteinurie, Fanconi-Syndrom).
Leberfunktion
Bei Patienten, die mit Deferasirox behandelt wurden, wurde eine Erhöhung der Leberfunktionstests beobachtet. Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Deferasirox behandelt wurden, Fälle von Leberversagen, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet. Die meisten Fälle von Leberversagen betrafen Patienten mit signifikanter Morbidität, einschließlich vorbestehender Leberzirrhose. Die Rolle von Deferasirox als beitragender oder erschwerender Faktor kann jedoch nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.8).
Es wird empfohlen, die Serumtransaminasen, Bilirubin und alkalische Phosphatase vor Behandlungsbeginn alle 2 Wochen im ersten Monat und dann monatlich zu überprüfen.Bei anhaltendem und fortschreitendem Anstieg der Serumtransaminasen, der nicht auf andere Ursachen zurückzuführen ist, sollte EXJADE Nach Klärung der Ursache der Leberfunktionstest-Anomalien oder nach Rückkehr auf normale Werte kann eine vorsichtige Wiederaufnahme der Behandlung mit einer niedrigeren Dosis, gefolgt von einer schrittweisen Dosiserhöhung, in Betracht gezogen werden.
EXJADE wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Tabelle 4 Zusammenfassung der Empfehlungen zur Sicherheitsüberwachung
Bei Patienten mit kurzer Lebenserwartung (z. B. myolodysplastische Syndrome mit hohem Risiko), insbesondere wenn eine begleitende Morbidität das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen kann, kann der Nutzen von EXJADE begrenzt und geringer sein als die Risiken. Folglich wird die Behandlung mit EXJADE bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Bei älteren Patienten ist aufgrund einer höheren Häufigkeit von Nebenwirkungen (insbesondere Durchfall) Vorsicht geboten.
Die Daten bei Kindern mit nicht transfusionsabhängiger Thalassämie sind sehr begrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Daher sollte die Behandlung mit EXJADE bei Kindern und Jugendlichen sehr engmaschig auf Nebenwirkungen und die Eisenbelastung überwacht werden. Darüber hinaus sollten sich Ärzte vor der Behandlung von Kindern mit nicht transfusionsabhängiger Thalassämie und übermäßiger Eisenüberladung mit EXJADE bewusst sein, dass die Folgen einer Langzeitexposition bei diesen Patienten derzeit nicht bekannt sind.
Gastrointestinale Störungen
Bei Patienten, die Deferasirox erhielten, einschließlich Kindern und Jugendlichen, wurden Geschwüre und Blutungen im oberen Magen-Darm-Trakt berichtet. Bei einigen Patienten wurden multiple Ulzera beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Es gab Berichte über komplizierte Geschwüre mit Perforation des Verdauungssystems Es wurde auch über tödliche Magen-Darm-Blutungen berichtet, insbesondere bei älteren Patienten mit hämatologischen malignen Erkrankungen und/oder niedrigen Thrombozytenzahlen Ärzte und Patienten sollten während der Behandlung mit EXJADE informiert werden. Achten Sie auf Anzeichen und Symptome von Magen-Darm-Geschwüren und -Blutungen und leiten Sie bei Verdacht auf eine schwerwiegende gastrointestinale Nebenwirkung umgehend eine Untersuchung und eine begleitende Behandlung ein. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die EXJADE in Kombination mit Substanzen mit anerkanntem ulzerogenem Potenzial einnehmen, wie nichtsteroidalen Antirheumatika, Kortikosteroiden oder oralen Bisphosphonaten, bei Patienten, die Antikoagulanzien einnehmen, und bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl unter 50.000. / mm3 (50 x 109 / l) (siehe Abschnitt 4.5).
Hautkrankheiten
Während der Behandlung mit EXJADE können Hautausschläge auftreten. In den meisten Fällen verschwinden die Hautausschläge spontan. Wenn eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich ist, kann die Behandlung nach Abklingen der Eruption mit einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden, die dann schrittweise erhöht werden kann. In schweren Fällen kann die Behandlung in Verbindung mit einer kurzzeitigen oralen Steroidgabe wieder aufgenommen werden. Nach Markteinführung wurden Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) berichtet. Das Risiko anderer schwerwiegenderer Hautreaktionen einschließlich DRESS (Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) kann nicht ausgeschlossen werden. Bei Verdacht auf SJS oder andere schwerwiegende Hautreaktionen muss EXJADE sofort abgesetzt und darf nicht wieder eingeführt werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Bei Patienten, die Deferasirox erhielten, wurden Fälle schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Anaphylaxie und Angioödem) berichtet, wobei die Reaktion in den meisten Fällen innerhalb des ersten Behandlungsmonats einsetzte (siehe Abschnitt 4.8). Wenn solche Reaktionen auftreten, sollte EXJADE abgesetzt und eine geeignete medizinische Intervention eingeleitet werden. Aufgrund des Risikos eines anaphylaktischen Schocks sollte Deferasirox bei Patienten, bei denen eine Überempfindlichkeitsreaktion aufgetreten ist, nicht wieder verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).
Sehen und Hören
Es wurden auditive (Hörverlust) und okuläre (Linsentrübung) Störungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, vor Behandlungsbeginn und danach in regelmäßigen Abständen (alle 12 Monate) auditive und ophthalmologische Untersuchungen (einschließlich Fundoskopie) durchzuführen. .Wenn während der Behandlung Störungen festgestellt werden, kann eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.
Bluterkrankungen
Bei Patienten, die mit Deferasirox behandelt wurden, wurden nach Markteinführung Fälle von Leukopenie, Thrombozytopenie oder Panzytopenie (oder einer Verschlechterung dieser Zytopenien) und einer Verschlechterung einer Anämie berichtet.Die meisten dieser Patienten hatten vorbestehende hämatologische Erkrankungen, die häufig mit einem unzureichenden Blutdruck verbunden waren. Eine beitragende oder verschlimmernde Rolle der Behandlung kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten, die eine Zytopenie entwickeln, die keiner Ursache zuzuschreiben ist, sollte ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Andere Überlegungen
Es wird empfohlen, die Serumferritinspiegel monatlich zu überwachen, um das Ansprechen des Patienten auf die Therapie zu beurteilen (siehe Abschnitt 4.2). Fällt das Serumferritin dauerhaft unter 500 µg/l (bei Eisenüberladung durch Bluttransfusionen) bzw. unter 300 µg/l (bei nicht transfusionsabhängigen Thalassämie-Syndromen), sollte die Möglichkeit eines „Abbruchs der Behandlung“ in Betracht gezogen werden.
Die Ergebnisse von Serumkreatinin-, Serumferritin- und Serumtransaminase-Tests sollten aufgezeichnet und regelmäßig ausgewertet werden, um ihren Fortschritt zu überwachen.
In zwei klinischen Studien hatte eine Behandlung mit Deferasirox über einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren keinen Einfluss auf das Wachstum und die sexuelle Entwicklung von pädiatrischen Patienten (siehe Abschnitt 4.8). Als allgemeine Vorsichtsmaßnahme für die Behandlung von pädiatrischen Patienten mit Eisenüberladung aufgrund von Bluttransfusionen sollten jedoch Körpergewicht, Wachstum und sexuelle Entwicklung vor Therapiebeginn und in regelmäßigen Abständen (alle 12 Monate) überwacht werden.
Eine kardiale Dysfunktion ist eine bekannte Komplikation einer schweren Eisenüberladung. Bei Patienten mit schwerer Eisenüberladung sollte die Herzfunktion während der Langzeitbehandlung mit EXJADE überwacht werden.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die Sicherheit von Deferasirox in Kombination mit anderen Eisenchelatoren ist nicht erwiesen. Daher sollte es nicht mit anderen eisenchelatisierenden Therapien kombiniert werden (siehe Abschnitt 4.3).
Wechselwirkungen mit Lebensmitteln
Die Cmax von Deferasirox Filmtabletten war erhöht (um 29%), wenn sie mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurden. EXJADE Filmtabletten können entweder auf nüchternen Magen oder zu einem leichten Mittagessen eingenommen werden, vorzugsweise jeden Tag zur gleichen Zeit (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Wirkstoffe, die die systemische Exposition von EXJADE® verringern können
Deferasirox wird durch UGT-Enzyme metabolisiert. In einer Studie an gesunden Freiwilligen führte die gleichzeitige Gabe von Deferasirox (Einzeldosis von 30 mg/kg, Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) und Rifampicin, einem starken UGT-Enzym-Induktor, (wiederholte Dosis von 600 mg/Tag) zu einer Abnahme um 44 %. Deferasirox-Exposition (90 % KI: 37 % - 51 %). Daher kann die gleichzeitige Anwendung von EXJADE mit starken UGT-Enzym-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Ritonavir) zu einer verminderten Wirksamkeit von EXJADE führen die Dosis von EXJADE.
In einer mechanistischen Studie zur Bestimmung des Grades der enterohepatischen Rezirkulation reduzierte Cholestyramin die Deferasirox-Exposition signifikant (siehe Abschnitt 5.2).
Wechselwirkungen mit Midazolam und anderen über CYP3A4 . metabolisierten Wirkstoffen
In einer Studie an gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und Midazolam (Substrat von Cytochrom CYP3A4) zu einer Verringerung der Midazolam-Exposition um 17 % (90 %-KI: 8 % - 26 %). In der klinischen Praxis kann dieser Effekt Daher ist Vorsicht geboten, wenn Deferasirox mit Arzneimitteln kombiniert wird, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Ciclosporin, Simvastatin, hormonelle Kontrazeptiva, Bepridil, Ergotamin), da deren Wirksamkeit möglicherweise verringert wird.
Wechselwirkungen mit Repaglinid und anderen über CYP2C8 . metabolisierten Wirkstoffen
In einer Studie an gesunden Freiwilligen erhöhte die gleichzeitige Anwendung von Deferasirox als moderater CYP2C8-Inhibitor (30 mg/kg/Tag, Tabletten zum Einnehmen) mit dem CYP2C8-Substrat Repaglinid, verabreicht als Einzeldosis von 0,5 mg, die AUC und Cmax von Repaglinid ca. 2,3-fach (90 % KI [2,03-2,63]) bzw. 1,6-fach (90 % KI [1,42-1,84]) „Wechselwirkungen mit Repaglinid-Dosierungen über 0,5 mg wurden nicht festgestellt“, gleichzeitige Anwendung von Deferasirox mit Repaglinid sollte vermieden werden.Eine engmaschige klinische Überwachung und eine Blutzuckerkontrolle sollten durchgeführt werden, wenn die Kombination notwendig erscheint (siehe Abschnitt 4.4). Eine Wechselwirkung zwischen Deferasirox und anderen CYP2C8-Substraten wie Paclitaxel kann nicht ausgeschlossen werden.
Wechselwirkungen mit Theophyllin und anderen über CYP1A2 . metabolisierten Wirkstoffen
In einer Studie an gesunden Freiwilligen führte die gleichzeitige Gabe von Deferasirox als CYP1A2-Inhibitor (wiederholte Dosis von 30 mg/kg/Tag, Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) und Theophyllin, einem Substrat von CYP1A2, (Einzeldosis von 120 mg) zu ein Anstieg der Theophyllin-AUC um 84 % (90 % KI: 73 % -95 %). Die Cmax einer Einzeldosis wurde nicht beeinflusst, aber bei chronischer Anwendung wird ein Anstieg der Cmax von Theophyllin erwartet. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Deferasirox und Theophyllin nicht empfohlen.Bei gleichzeitiger Anwendung von Deferasirox und Theophyllin sollte eine Überwachung der Theophyllin-Konzentration und eine Reduzierung der Theophyllin-Dosis in Betracht gezogen werden.Eine Wechselwirkung zwischen Deferasirox und anderen CYP1A2-Substraten sollte nicht in Betracht gezogen werden ausgeschlossen. Dieselben Empfehlungen zu Theophyllin gelten für Substanzen, die überwiegend über Cytochrom CYP1A2 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite aufweisen (z. B. Clozapin, Tizanidin).
Andere Informationen
Die gleichzeitige Anwendung von Deferasirox und aluminiumhaltigen Antazidapräparaten wurde nicht formal untersucht. Obwohl Deferasirox eine geringere Affinität zu Aluminium als zu Eisen aufweist, wird die Einnahme von Deferasirox-Tabletten mit aluminiumhaltigen Antazida-Präparaten nicht empfohlen.
Die gleichzeitige Anwendung von Deferasirox mit Substanzen mit anerkanntem ulzerogenem Potenzial, wie nichtsteroidalen Antirheumatika (einschließlich hochdosierter Acetylsalicylsäure), oralen Kortikosteroiden oder Bisphosphonaten, kann das Risiko einer gastrointestinalen Toxizität erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). Deferasirox zusammen mit Antikoagulanzien kann auch das Risiko von gastrointestinalen Blutungen erhöhen. Eine sorgfältige klinische Überwachung ist erforderlich, wenn Deferasirox mit diesen Substanzen kombiniert wird.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Für Deferasirox liegen keine klinischen Daten zu exponierten Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei Dosen gezeigt, die sich als maternal toxisch erwiesen (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt.
Als Vorsichtsmaßnahme wird empfohlen, EXJADE nicht während der Schwangerschaft anzuwenden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich.
EXJADE kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern (siehe Abschnitt 4.5) Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, bei der Anwendung von EXJADE zusätzliche oder alternative nicht-hormonelle Verhütungsmethoden anzuwenden.
Fütterungszeit
In Tierstudien wurde festgestellt, dass Deferasirox schnell und umfassend in die Muttermilch übergeht. Es wurden keine Auswirkungen auf die Nachkommen beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob Deferasirox in die Muttermilch übergeht. Stillen wird während der Einnahme von EXJADE nicht empfohlen.
Fruchtbarkeit
Für den Menschen liegen keine Daten zur Fertilität vor.Bei Tieren wurden keine negativen Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
EXJADE hat geringe Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten, die Schwindel, eine gelegentliche Nebenwirkung, bemerken, sollten beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht walten lassen (siehe Abschnitt 4.8).
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Zu den häufigsten Reaktionen, die während einer chronischen Behandlung mit Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bei Erwachsenen und Kindern berichtet wurden, gehören Magen-Darm-Beschwerden (hauptsächlich Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Bauchschmerzen) und Hautausschlag. Durchfall wurde am häufigsten bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren und bei älteren Patienten berichtet. Diese Reaktionen sind dosisabhängig, meist von leichter bis mäßiger Intensität, in der Regel vorübergehend und verschwinden in den meisten Fällen auch bei fortgesetzter Behandlung.
Während klinischer Studien traten bei etwa 36 % der Patienten dosisabhängige Anstiege des Serumkreatinins auf, die jedoch in den meisten Fällen im Normbereich blieben Beta-Thalassämie und Eisenüberladung, aber es gibt Hinweise darauf, dass diese in den Folgejahren der Behandlung nicht weiter absinken. Über Erhöhungen der Lebertransaminasen wurde berichtet. Sicherheitsüberwachungsprogramme werden empfohlen für Nieren- und Leberparameter Hör- (vermindertes Hörvermögen) und Augen ( Linsentrübung) sind selten und jährliche Untersuchungen werden empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Tabelle der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen werden nachfolgend nach folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1 / 10); gewöhnlich (≥1 / 100,
Tabelle 5
1 Nach Markteinführung berichtete Nebenwirkungen Sie beruhen auf Spontanberichten, für die es nicht immer möglich ist, die Häufigkeit oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition zuverlässig nachzuweisen.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Bei etwa 2 % der Patienten wurden Gallensteine und damit verbundene Gallenwegserkrankungen berichtet. Ein Anstieg der Transaminasen wurde bei 2 % der Patienten als unerwünschte Arzneimittelwirkung berichtet. Ein Anstieg der Transaminasen um mehr als das Zehnfache des oberen Normbereichs, was auf eine Hepatitis hindeutet, war gelegentlich (0,3%). bei Patienten mit vorbestehender Leberzirrhose (siehe Abschnitt 4.4). Nach Markteinführung wurden Fälle von metabolischer Azidose berichtet. Die Mehrheit dieser Patienten hatte eine Nierenfunktionsstörung, eine Nierentubulopathie (Fanconi-Syndrom) oder Durchfall oder Zustände, bei denen ein Säure-Basen-Ungleichgewicht eine bekannte Komplikation ist (siehe Abschnitt 4.4). Fälle von schwerer akuter Pankreatitis wurden ohne dokumentierte zugrunde liegende biliäre Veränderungen beobachtet. Wie bei anderen Behandlungen mit Eisenchelatbildung wurden bei mit Deferasirox behandelten Patienten gelegentlich Hochtonschwerhörigkeit und Linsentrübung (frühe Katarakt) beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).
Kreatinin-Clearance bei transfusionsbedingter Eisenüberladung
In einer retrospektiven Metaanalyse von 2.102 erwachsenen und pädiatrischen Beta-Thalassämie-Patienten mit transfusionsbedingter Eisenüberladung, die in zwei randomisierten klinischen Studien und vier offenen Studien mit einer Dauer von bis zu fünf Jahren mit Deferasirox Tabletten zum Einnehmen behandelt wurden, wurde eine Wertminderung beobachtet Kreatinin-Clearance von 13,2 % bei erwachsenen Patienten (95 %-KI: -14,4 %, -12,1 %; n = 935) und 9,9 % bei pädiatrischen Patienten (95 %-KI: -11, 1 %, -8,6 %; n = 1.142) im ersten Behandlungsjahr. Bei 250 Patienten, die bis zu fünf Jahre lang beobachtet wurden, wurde keine weitere Abnahme der mittleren Kreatinin-Clearance beobachtet.
Klinische Studien bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängigen Thalassämie-Syndromen
In einer einjährigen Studie an Patienten mit nicht transfusionsabhängigen Thalassämie-Syndromen und Eisenüberladung (Tabletten zum Einnehmen in einer Dosis von 10 mg/kg/Tag) waren die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Studienmedikament Durchfall (9,1 %) , Hautausschlag (9,1%) und Übelkeit (7,3%).Veränderungen des Serumkreatinins und der Kreatinin-Clearance wurden bei 5,5 % bzw. 1,8 % der Patienten berichtet, Erhöhungen der Lebertransaminasen um mehr als das Zweifache des Ausgangswerts und das Fünffache der oberen Normgrenze wurden bei 1,8 % der Patienten berichtet.
Kinder und Jugendliche
In zwei klinischen Studien hatte eine Behandlung mit Deferasirox über einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren keinen Einfluss auf das Wachstum und die sexuelle Entwicklung von pädiatrischen Patienten (siehe Abschnitt 4.4).
Durchfall wurde bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren häufiger berichtet als bei älteren Patienten.
Nierentubulopathie wurde hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen mit Beta-Thalassämie berichtet, die mit Deferasirox behandelt wurden. In Berichten nach der Markteinführung trat ein „hoher Prozentsatz der Fälle von metabolischer Azidose bei Kindern im Rahmen eines Fanconi-Syndroms auf“.
Über akute Pankreatitis wurde insbesondere bei Kindern und Jugendlichen berichtet.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da dies eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über die italienische Arzneimittelbehörde zu melden. , Website: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Überdosierung
Fälle von Überdosierung (2- bis 3-fache der verschriebenen Dosis über mehrere Wochen) wurden berichtet. In einem Fall führte dies zu einer subklinischen Hepatitis, die nach „Behandlungsabbruch“ abheilte. Dragees) verursachte leichte Übelkeit und Durchfall.
Akute Anzeichen einer Überdosierung können Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Durchfall sein. Eine Überdosierung kann durch Induktion von Erbrechen oder Magenspülung sowie durch symptomatische Behandlung behandelt werden.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Eisenchelatbildner.
ATC-Code: V03AC03.
Wirkmechanismus
Deferasirox ist ein oral wirksamer Chelator, der hochselektiv für Eisen (III) ist. Es ist ein dreizähniger Ligand, der Eisen mit hoher Affinität im Verhältnis 2:1 bindet. Deferasirox fördert die Ausscheidung von Eisen, hauptsächlich mit den Fäzes.Deferasirox hat eine geringe Affinität zu Zink und Kupfer und verursacht keine stetige Abnahme der Serumspiegel dieser Metalle.
Pharmakodynamische Wirkungen
In einer Studie zum Eisenhaushaltsstoffwechsel bei eisenüberladenen erwachsenen Thalassämie-Patienten führte Deferasirox in Tagesdosen von 10, 20 und 40 mg/kg (Formulierung zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) zu einer mittleren Nettoausscheidung von 0,119, 0,329 bzw. 0,445 mg Fe/ kg Körpergewicht / Tag.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Klinische Wirksamkeitsstudien wurden mit Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen durchgeführt.
Deferasirox wurde bei 411 erwachsenen Patienten (Alter ≥ 16 Jahre) und 292 pädiatrischen Patienten (Alter 2 bis Sichelzellenanämie und anderen angeborenen und erworbenen Anämien (myelodysplastische Syndrome, Diamond-Blackfan-Syndrom, aplastische Anämie und andere sehr seltene Anämien) untersucht.
Die tägliche Behandlung von häufig transfundierten erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Beta-Thalassämie in Dosen von 20 und 30 mg / kg mit der Deferasirox-Dispersionstablettenformulierung für ein Jahr führte zu einer Verringerung der Gesamtkörper-Eisenindikatoren; die Eisenkonzentration in der Leber wurde im Durchschnitt um ca. -0,4 bzw. -8,9 mg Fe / g Leber (Trockengewicht aus Biopsie) und das Serumferritin um ca. -36 bzw. -926 µg / l im Durchschnitt reduziert. Bei denselben Dosen betrug das Verhältnis von Eisenausscheidung zu Eisenaufnahme 1,02 (was auf eine Netto-Eisenbilanz hindeutet) bzw. 1,67 (was auf eine "Netto-Eisenelimination" hinweist. Deferasirox induzierte ähnliche Reaktionen bei Patienten mit Eisenüberladung, die von anderen Anämien betroffen waren. Tägliche Dosen von 10 mg/kg (Formulierung zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) für ein Jahr kann bei Patienten, die seltene Transfusionen oder Erythrozytoapherese erhalten, den Eisen- und Serumferritinspiegel in der Leber aufrechterhalten und ein Netto-Eisengleichgewicht induzieren Der Trend des Serumferritins kann verwendet werden, um das Ansprechen auf die Therapie zu überwachen. Die begrenzten klinischen Daten (29 Patienten mit normaler Herzfunktion zu Studienbeginn) bei Anwendung von MRT weisen darauf hin, dass eine einjährige Behandlung mit Deferasirox 10-30 mg/kg/Tag (Formulierung zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) auch den Eisenspiegel im Herzen senken kann (auf durchschnittlich betrug der Anstieg des MRT T2* 18,3 auf 23,0 Millisekunden).
Die Hauptanalyse der zulassungsrelevanten Vergleichsstudie, die an 586 Patienten mit Beta-Thalassämie und Eisenüberladung aufgrund von Bluttransfusionen durchgeführt wurde, zeigte keine Nichtunterlegenheit von Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen gegenüber Deferoxamin in der Analyse der gesamten Patientenpopulation. Eine Post-hoc-Analyse dieser Studie zeigt, dass in der Untergruppe der Patienten mit einer Eisenkonzentration in der Leber ≥ 7 mg Fe / g Trockengewicht, die mit Deferasirox-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (20 und 30 mg / kg) oder Deferoxamin (35 bis ≥ 50 mg / kg) behandelt wurden, ) wurden die Nichtunterlegenheitskriterien erfüllt.
Bei Patienten mit Eisenkonzentration in der Leber
Präklinische und klinische Studien haben gezeigt, dass Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen als Deferoxamin wirksam sein können, wenn sie in einem Dosisverhältnis von 2: 1 angewendet werden (z. Für Deferasirox Filmtabletten kann ein Dosisverhältnis von 3: 1 in Betracht gezogen werden (z. B. beträgt eine Dosis von Deferasirox Filmtabletten zahlenmäßig ein Drittel der Dosis von Deferoxamin). Diese Dosierungsempfehlung wurde jedoch in klinischen Studien nicht prospektiv evaluiert.
Auch bei Patienten mit einer Eisenkonzentration in der Leber ≥ 7 mg Fe / g / Trockengewicht, die an verschiedenen seltenen Anämien oder Sichelzellenanämie leiden, bewirken Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bis zu 20 und 30 mg / kg eine Abnahme der Eisenkonzentration in der Leber und des Serumferritins die bei Patienten mit Beta-Thalassämie erhalten wurde.
In einer 5-Jahres-Beobachtungsstudie, in der 267 Kinder im Alter von 2 bis 33 % des Serumkreatinins und über der oberen Normgrenze bei ≥ 2 aufeinander folgenden Gelegenheiten (3,1 %) und Alanin die Aminotransferase (ALT) um mehr als das 5-fache der Obergrenze erhöht haben des Normalbereichs (4,3%) Einzelereignisse von ALT- und Aspartataminotransferase-Erhöhung wurden bei 20,0% bzw. 8,3% von 145 Patienten berichtet, die die Studie beendeten
173 erwachsene und pädiatrische Patienten mit transfusionsabhängiger Thalassämie oder myelodysplastischen Syndromen wurden in einer Studie zur Bewertung der Sicherheit von Deferasirox Filmtabletten und Tabletten zum Einnehmen 24 Wochen lang behandelt. Ein vergleichbares Sicherheitsprofil wurde für Filmtabletten und Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen beobachtet.
Bei Patienten mit nicht transfusionsabhängigen Thalassämie-Syndromen und Eisenüberladung wurde die Behandlung mit Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in einer einjährigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie evaluiert. Die Studie verglich die Wirksamkeit von zwei verschiedenen Dosierungsschemata von Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Anfangsdosen von 5 und 10 mg/kg/Tag, 55 Patienten in jedem Arm) und dem entsprechenden Placebo (56 Patienten). 145 Patienten wurden in die Studie aufgenommen. Erwachsene und 21 pädiatrische Patienten Der primäre Wirksamkeitsparameter war die Veränderung der Lebereisenkonzentration (LIC) gegenüber dem Ausgangswert nach 12-monatiger Behandlung. Einer der sekundären Wirksamkeitsparameter war die Veränderung des Serumferritins zwischen dem Ausgangswert und dem vierten Trimester Bei einer Anfangsdosis von 10 mg / kg / Tag, Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen führten zu einer Verringerung der Gesamtkörper-Eisenindikatoren.Im Durchschnitt sank die Eisenkonzentration in der Leber um 3,80 mg Fe / g / Trockengewicht bei behandelten Patienten mit Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Anfangsdosis von 10 mg / kg / Tag) und bei mit Placebo behandelten Patienten um 0,38 mg Fe / g / Trockengewicht erhöht (p
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit EXJADE in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Population zur Behandlung einer chronischen Eisenüberladung, die eine Chelattherapie erfordert, zurückgestellt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern).
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
EXJADE-Filmtabletten weisen eine höhere Bioverfügbarkeit auf als die EXJADE-Dispersionstablettenformulierung. Nach Dosisanpassung entsprach die Filmtablettenformulierung (360 mg Stärke) EXJADE Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (500 mg Stärke) im Vergleich zum Mittelwert der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) unter Nüchternbedingungen. Cmax war erhöht um 30 % (90 %-KI: 20,3 % - 40,0 %); eine klinische Expositions-/Ansprechanalyse ergab jedoch keine Hinweise auf klinisch relevante Effekte dieser Erhöhung.
Absorption
Deferasirox (Formulierung zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) wird nach oraler Verabreichung mit einer medianen Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von etwa 1,5 bis 4 Stunden resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit (AUC) von Deferasirox (Dispersionstablettenformulierung) beträgt etwa 70 % einer intravenösen Dosis. Die absolute Bioverfügbarkeit der Filmtablettenformulierung wurde nicht bestimmt. Die Bioverfügbarkeit von Deferasirox Filmtabletten war um 36 % höher als die von Tabletten zum Einnehmen.
Eine Studie über die Auswirkungen von Nahrungsmitteln auf die Einnahme der Filmtabletten bei gesunden Probanden, die nüchtern waren und eine fettarme (Kalorien-Fett) oder fettreiche (Fettgehalt > 50 % der Kalorien) Mahlzeit zu sich nahmen, hatte AUC und C waren nach einer fettarmen Mahlzeit leicht verringert (11 % bzw. 16 %). Nach einer fettreichen Mahlzeit waren AUC und Cmax erhöht (um 18 % bzw. 29 %) sind additiv und es wird daher empfohlen, die Filmtabletten entweder auf nüchternen Magen oder mit einer leichten Mahlzeit einzunehmen .
Verteilung
Deferasirox wird stark (99 %) an Plasmaproteine, fast ausschließlich an Serumalbumin, gebunden und hat bei Erwachsenen ein geringes Verteilungsvolumen von etwa 14 Litern.
Biotransformation
Die Glucuronidierung ist der wichtigste Stoffwechselweg von Deferasirox mit anschließender biliärer Ausscheidung. Eine Dekonjugation von Glucuroniden im Darm und anschließende Resorption (enterohepatische Rezirkulation) ist wahrscheinlich: In einer Studie an gesunden Probanden führte die Gabe von Cholestyramin nach einer Einzeldosis Deferasirox zu einer 45 %igen Abnahme der AUC von Deferasirox.
Deferasirox wird hauptsächlich über UGT1A1 und in geringerem Maße über UGT1A3 glukuronidiert. Der durch CYP450 katalysierte (oxidative) Metabolismus von Deferasirox scheint beim Menschen gering zu sein (ca. 8 %). In vitro es wurde keine Hemmung des Deferasirox-Metabolismus durch Hydroxyharnstoff beobachtet.
Beseitigung
Deferasirox und seine Metaboliten werden hauptsächlich mit den Fäzes ausgeschieden (84 % der Dosis). Die renale Ausscheidung von Deferasirox und seinen Metaboliten ist minimal (8 % der Dosis) Die mittlere Eliminationshalbwertszeit (t1 / 2) liegt zwischen 8 und 16 Stunden. MRP2- und MXR-Transporter (BCRP) sind an der biliären Ausscheidung von Deferasirox beteiligt.
Linearität / Nichtlinearität
Unter Steady-State-Bedingungen steigen Cmax und AUC0-24h von Deferasirox ungefähr linear mit der Dosis an, bei Mehrfachdosierung steigt die Exposition um einen Akkumulationsfaktor von 1,3 bis 2,3.
Merkmale der Patienten
Pädiatrische Patienten
Die Gesamtexposition von Jugendlichen (12 bis ≤17 Jahre) und Kindern (2 bis
Sex
Frauen haben eine moderat niedrigere (17,5%) scheinbare Clearance für Deferasirox als Männer. Da die Dosierung individuell an das Ansprechen angepasst wird, sind keine klinischen Konsequenzen zu erwarten.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Deferasirox wurde bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) nicht untersucht.
Nieren- oder Leberinsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Deferasirox wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Die Pharmakokinetik von Deferasirox wird durch Lebertransaminasespiegel bis zum 5-fachen der oberen Grenze des normalen Bereichs nicht beeinflusst.
In einer klinischen Studie mit Einzeldosen von 20 mg/kg Deferasirox Tabletten zum Einnehmen erhöhte sich die mittlere Exposition bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) um 16 % und bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 76 %. Child-Pugh-Klasse B) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die mittlere Cmax von Deferasirox um 22 % erhöht. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) erhöhte sich die Exposition um 2,8- falten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Präklinische Daten lassen auf der Grundlage konventioneller Studien zu keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität oder karzinogenes Potenzial. Die Hauptbefunde waren Nierentoxizität und Linsentrübung (Katarakt). Ähnliche Hinweise wurden bei neugeborenen und juvenilen Tieren gefunden. Es wird angenommen, dass die Nierentoxizität hauptsächlich auf den Eisenverlust bei Tieren zurückzuführen ist, die keine vorherige Eisenüberladung hatten.
Genotoxizitätstests in vitro negativ waren (Ames-Test, Chromosomenaberrationstest), während Deferasirox die Bildung von Mikronuklei verursachte in vivo im Knochenmark, aber nicht in der Leber, bei Ratten, denen keine tödliche Eisenbelastung gegeben wurde. Bei Ratten, die eine Eisenbelastung erhielten, wurden solche Effekte nicht beobachtet. Deferasirox war nicht karzinogen, wenn es in einer 2-Jahres-Studie an Ratten und in einer 6-Monats-Studie an p53 +/- transgene heterozygote Mäuse verabreicht wurde.
Das Potenzial für Reproduktionstoxizität wurde bei Ratten und Kaninchen untersucht. Deferasirox war nicht teratogen, verursachte jedoch bei Ratten in hohen Dosen eine erhöhte Häufigkeit von Skelettveränderungen und Totgeburten, die für die nicht eisenüberladene Mutter stark toxisch waren. Deferasirox verursachte keine anderen Auswirkungen auf die Fertilität oder Fortpflanzung.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose
Crospovidon
Povidon (K30)
Magnesiumstearat
Wasserfreies kolloidales Siliziumdioxid
Poloxamer 188
Beschichtungskomponenten:
Hypromellose
Titandioxid (E171)
Macrogol
Talk
Indigo-Karmin-Aluminium-See (E132)
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer
3 Jahre
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
PVC / PVDC / Aluminium-Blisterpackungen.
Einzelpackungen mit 30 oder 90 Filmtabletten oder Bündelpackungen mit 300 (10 Packungen mit 30) Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Keine besonderen Anweisungen.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Novartis Europharm Limited
Gewerbepark Frimley
Camberley GU16 7SR
Vereinigtes Königreich
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EXJADE 90 mg Filmtabletten
EU / 1/06/356/011
037421118
EU / 1/06/356/012
037421120
EU / 1/06/356/013
037421132
EXJADE 180 mg Filmtabletten
EU / 1/06/356/014
037421144
EU / 1/06/356/015
037421157
EU / 1/06/356/016
037421169
EXJADE 360 mg Filmtabletten
EU / 1/06/356/017
037421171
EU / 1/06/356/018
037421183
EU / 1/06/356/019
037421195
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 28. August 2006
Datum der letzten Verlängerung: 18. April 2016
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
26. Januar 2017