Wirkstoffe: Humaner Papillomavirus-Impfstoff [Typen 6, 11, 16, 18] (rekombinant, adsorbiert)
Gardasil, Injektionssuspension
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
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01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
GARDASIL INJIZIERBARE SUSPENSION
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Dosis (0,5 ml) enthält ungefähr:
Humanes Papillomavirus1 Typ 6 L1-Protein 20 µg
Humanes Papillomavirus1 Typ 11 L1-Protein 40 mcg
Humanes Papillomavirus1 Typ 16 L1-Protein 40 µg
Humanes Papillomavirus1 Typ 18 L1-Protein 20 µg
1 Humanes Papillomavirus = HPV.
2 L1-Protein in Form von virusähnlichen Partikeln, die von Hefezellen produziert werden (Saccharomycescerevisiae CANADE 3C-5 (Stamm 1895)) durch rekombinante DNA-Technologie.
3 adsorbiert an amorphem Aluminiumhydroxyphosphatsulfat-Adjuvans (0,225 mg Al).
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Suspension zur Injektion.
Vor dem Schütteln kann Gardasil als klare Flüssigkeit mit einem weißen Niederschlag erscheinen. Nach gründlichem Rühren erscheint es als weiße, opaleszierende Flüssigkeit.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Gardasil ist ein Impfstoff zur Anwendung ab 9 Jahren zur Vorbeugung von:
- Präkanzerosen genitaler Läsionen (des Gebärmutterhalses, der Vulva und Vagina), Präkanzerosen analen Läsionen, Gebärmutterhalskrebs und Analkrebs, die durch verschiedene onkogene Typen des Humanen Papillomavirus (HPV) verursacht werden
- Genitalläsionen (Condyloma acuminata), die durch bestimmte HPV-Typen verursacht werden
Siehe Abschnitte 4.4 und 5.1 für wichtige Informationen zu unterstützenden Daten für therapeutische Indikationen.
Die Anwendung von Gardasil muss gemäß den offiziellen Empfehlungen erfolgen.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Personen von 9 bis einschließlich 13 Jahren
Gardasil kann nach einem 2-Dosen-Schema (0,5 ml nach 0,6 Monaten) verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.1).
Wenn die zweite Impfdosis früher als 6 Monate nach der ersten Dosis verabreicht wird, sollte immer eine dritte Dosis verabreicht werden.
Alternativ kann Gardasil nach einem 3-Dosen-Schema (0,5 ml nach 0, 2, 6 Monaten) verabreicht werden.
Die zweite Dosis sollte mindestens einen Monat nach der ersten Dosis und die dritte Dosis mindestens 3 Monate nach der zweiten Dosis verabreicht werden. Alle drei Dosen sollten innerhalb von 1 Jahr verabreicht werden.
Personen ab 14 Jahren
Gardasil sollte nach einem 3-Dosen-Schema (0,5 ml nach 0, 2, 6 Monaten) verabreicht werden.
Die zweite Dosis sollte mindestens einen Monat nach der ersten Dosis und die dritte Dosis mindestens 3 Monate nach der zweiten Dosis verabreicht werden. Alle drei Dosen sollten innerhalb von 1 Jahr verabreicht werden.
Die Verwendung von Gardasil muss in Übereinstimmung mit den offiziellen Empfehlungen erfolgen.
Kinder und Jugendliche:
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gardasil bei Kindern unter 9 Jahren ist nicht erwiesen.Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).
Es wird empfohlen, dass Personen, die eine erste Dosis Gardasil erhalten, den Impfzyklus mit Gardasil abschließen (siehe Abschnitt 4.4).
Die Notwendigkeit einer Auffrischungsdosis ist nicht erwiesen.
Art der Verabreichung
Der Impfstoff sollte durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Die bevorzugte Stelle ist die Deltaregion des Oberarms oder der obere anterolaterale Bereich des Oberschenkels.
Gardasil darf nicht intravaskulär injiziert werden. Subkutane und intradermale Verabreichung wurden nicht untersucht. Diese Verabreichungsmethoden werden nicht empfohlen (siehe Abschnitt 6.6).
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile.
Personen, die nach einer Dosis Gardasil Symptome entwickeln, die auf eine Überempfindlichkeit hindeuten, sollten keine zusätzlichen Dosen Gardasil erhalten.
Bei Patienten mit akuter schwerer fieberhafter Erkrankung sollte die Verabreichung von Gardasil verschoben werden. Das Vorliegen einer geringfügigen Infektion, wie einer leichten Infektion der oberen Atemwege oder eines leichten Fiebers, ist jedoch keine Kontraindikation für eine Impfung.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei der Entscheidung, einen Patienten zu impfen, müssen das Risiko einer früheren HPV-Exposition und der potenzielle Nutzen der Impfung berücksichtigt werden.
Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen sollte im Falle einer seltenen anaphylaktischen Reaktion nach der Verabreichung des Impfstoffs immer eine angemessene medizinische Behandlung zur Verfügung stehen.
Synkope (Ohnmacht) kann nach oder sogar vor jeder Impfung insbesondere bei Jugendlichen als psychogene Reaktion auf eine Nadelinjektion auftreten Dieses Phänomen kann von verschiedenen neurologischen Störungen wie vorübergehenden Sehstörungen, Parästhesien und tonischen Bewegungen begleitet sein Erholungsphase Daher sollten die geimpften Personen nach der Verabreichung des Impfstoffs etwa 15 Minuten lang beobachtet werden.
Es ist wichtig, dass geeignete Maßnahmen ergriffen werden, um Verletzungen durch Ohnmacht zu vermeiden.
Wie bei jedem anderen Impfstoff kann die Impfung mit Gardasil möglicherweise nicht den Schutz aller geimpften Personen gewährleisten.
Gardasil schützt nur vor Krankheiten, die durch die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 verursacht werden, und in begrenztem Umfang vor Krankheiten, die durch einige verwandte HPV-Typen verursacht werden (siehe Abschnitt 5.1). Daher müssen weiterhin entsprechende Vorsichtsmaßnahmen gegen sexuell übertragbare Krankheiten getroffen werden.
Gardasil ist nur zur prophylaktischen Anwendung indiziert und hat keine Wirkung auf aktive Infektionen oder etablierte klinische HPV-Erkrankungen. Es wurde keine therapeutische Wirkung von Gardasil nachgewiesen. Der Impfstoff ist daher nicht zur Behandlung von Gebärmutterhalskrebs, hochgradigen dysplastischen Läsionen des Gebärmutterhalses, der Vulva und Vagina oder von Genitalwarzen indiziert. Der Impfstoff ist auch nicht angezeigt, um das Fortschreiten anderer bestehender Läsionen im Zusammenhang mit dem Humanen Papillomavirus zu verhindern.
Gardasil verhindert keine Verletzung durch einen Impfstoff vom HPV-Typ bei Personen, die zum Zeitpunkt der Impfung mit demselben HPV-Typ infiziert waren (siehe Abschnitt 5.1).
Bei der Anwendung von Gardasil bei erwachsenen Frauen muss die Variabilität der Prävalenz von HPV-Typen in verschiedenen geografischen Gebieten berücksichtigt werden.
Die Impfung ersetzt kein routinemäßiges Gebärmutterhals-Screening. Da kein Impfstoff zu 100 % wirksam ist und Gardasil nicht gegen alle Arten von HPV oder vorbestehenden HPV-Infektionen schützt, bleibt ein routinemäßiges Gebärmutterhals-Screening von entscheidender Bedeutung und sollte in Übereinstimmung mit den lokalen Empfehlungen durchgeführt werden.
Die Sicherheit und Immunogenität des Impfstoffs wurden bei Personen mit bekannter Infektion mit dem Humanen Immunschwächevirus (HIV) im Alter von 7 bis 12 Jahren untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Menschen mit einer verminderten Immunantwort aufgrund der Anwendung einer starken immunsuppressiven Therapie, eines genetischen Defekts oder anderer Ursachen sprechen möglicherweise nicht auf den Impfstoff an.
Dieser Impfstoff sollte Personen mit Thrombozytopenie oder einer anderen Gerinnungsstörung mit Vorsicht verabreicht werden, da bei diesen Personen nach intramuskulärer Verabreichung Blutungen auftreten können.
Zur Bestimmung der Schutzdauer werden derzeit Langzeitstudien zur Verlängerung durchgeführt (siehe Abschnitt 5.1).
Es liegen keine Daten zur Sicherheit, Immunogenität oder Wirksamkeit vor, die die Austauschbarkeit von Gardasil mit anderen HPV-Impfstoffen belegen.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
In allen klinischen Studien wurden Probanden ausgeschlossen, die innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Impfdosis Immunglobuline oder Humanblutprodukte erhalten hatten.
Anwendung mit anderen Impfstoffen
Die gleichzeitige Verabreichung (jedoch an verschiedenen Injektionsstellen für injizierbare Impfstoffe) von Gardasil mit einem (rekombinanten) Hepatitis-B-Impfstoff beeinträchtigt die Immunantwort auf HPV-Typen nicht. bei gleichzeitiger Impfung und 97,5% bei alleiniger Hepatitis-B-Impfung).
Die mittleren geometrischen Anti-HBs-Antikörpertiter waren bei gleichzeitiger Verabreichung reduziert, die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist jedoch nicht erwiesen.
Gardasil kann gleichzeitig mit einem kombinierten Auffrischimpfstoff verabreicht werden, der Diphtherie (d) und Tetanus (T) enthält, zusammen mit Pertussis [azelluläre Komponente] (ap) und/oder [inaktivierter] Poliomyelitis (IPV) (dTap-Impfstoffe, dT-IPV, dTap- IPV), ohne die Immunantwort auf die verschiedenen Komponenten jedes Impfstoffs in irgendeiner Weise zu beeinträchtigen. In der Gruppe der Patienten, die gleichzeitig verabreicht wurden, wurde jedoch ein geringerer Trend bei den Anti-HPV-GMT-Spiegeln beobachtet.
Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist unbekannt. Diese Daten basieren auf Ergebnissen, die in einer klinischen Studie bei gleichzeitiger Verabreichung eines dTap-IPV-Kombinationsimpfstoffs mit der ersten Gardasil-Dosis beobachtet wurden (siehe Abschnitt 4.8).
Die gleichzeitige Anwendung von Gardasil mit anderen als den oben genannten Impfstoffen wurde nicht untersucht.
Anwendung mit hormonellen Verhütungsmitteln
In klinischen Studien verwendeten 57,5 % der Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren und 31,2 % der Frauen im Alter von 24 bis 45 Jahren, die Gardasil erhielten, während des Impfzeitraums hormonelle Kontrazeptiva. Die Anwendung hormoneller Kontrazeptiva scheint die Immunantwort auf Gardasil nicht beeinflusst zu haben.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Bei schwangeren Frauen wurden keine spezifischen Impfstoffstudien durchgeführt. Während des klinischen Entwicklungsprogramms entwickelten 3.819 Frauen (von denen 1.894 den Impfstoff und 1.925 das Placebo erhielten) mindestens eine Schwangerschaft. Bei den Frauen, die Gardasil erhielten, und denen, die Placebo erhielten, wurden keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Art der Anomalien oder des Anteils erfolgloser Schwangerschaften berichtet. Diese Daten von schwangeren Frauen (mehr als 1.000 betroffene Fälle) weisen auf keine Fehlbildung oder Fötus-/Neugeborenentoxizität hin.
Daten zur Anwendung von Gardasil während der Schwangerschaft haben keine Berichte über die Sicherheit der Anwendung geliefert. Da diese Daten jedoch nicht ausreichen, um die Anwendung von Gardasil während der Schwangerschaft zu empfehlen, sollte die Impfung bis zum Abschluss der Schwangerschaft verschoben werden.
Fütterungszeit
Bei stillenden Müttern, die während des Impfzeitraums der klinischen Studien Gardasil oder Placebo erhielten, war die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei Müttern und Säuglingen zwischen der Impfstoff- und der Placebo-Gruppe vergleichbar.Außerdem war die Immunogenität des Impfstoffs zwischen stillenden Müttern und Frauen, die während der Impfstoffverabreichung nicht stillten.
Daher kann Gardasil während der Stillzeit angewendet werden.
Fruchtbarkeit
Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Bei Ratten wurde keine Auswirkung auf die männliche Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
04.8 Nebenwirkungen
A. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In 7 klinischen Studien (darunter 6 placebokontrollierte) erhielten die eingeschlossenen Personen Gardasil oder Placebo am Tag der Aufnahme in die Aufnahme und ungefähr 2 und 6 Monate nach Aufnahme. Nur wenige Personen (0,2%) brachen die Studie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die Sicherheit wurde sowohl für die gesamte Studienpopulation (6 Studien) als auch für eine vordefinierte Untergruppe der Studienpopulation (1 Studie) auf Grundlage der Impfpassüberwachung (VRC - Impfausweis), innerhalb von 14 Tagen nach jeder Injektion von Gardasil oder Placebo. Zu den Personen, die auf der Grundlage der Überwachung mit dem VRC-Impfausweis überwacht wurden, gehörten 10.088 Personen, die Gardasil erhielten (einschließlich 6.995 Frauen im Alter von 9 bis 45 Jahren und 3.093 Männer im Alter von 9 bis 26 Jahren zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie) und 7.995 Personen, die Placebo erhielten ( 5.692 Frauen und 2.303 Männer).
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren die an der Injektionsstelle (77,1 % der Geimpften innerhalb von 5 Tagen nach jeder Impfung) und Kopfschmerzen (16,6 % der Geimpften). Diese Nebenwirkungen waren im Allgemeinen von leichter oder mäßiger Intensität.
B. Übersichtstabelle der Nebenwirkungen
Klinische Studien
Tabelle 1 stellt die impfstoffbedingten Nebenwirkungen dar, die bei Patienten, die Gardasil erhielten, mit einer Häufigkeit von mindestens 1,0 % und auch häufiger als bei Patienten beobachtet wurden, die Placebo erhielten. Die Reaktionen wurden nach Häufigkeit gemäß der folgenden Konvention gruppiert: :
[Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100 bis
Post-Marketing-Erfahrung
Tabelle 1 enthält auch zusätzliche Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung von Gardasil weltweit spontan gemeldet wurden. Da diese Ereignisse freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet wurden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder eine Kausalität zu begründen Zusammenhang mit der Impfung. Folglich wird die Häufigkeit dieser unerwünschten Ereignisse als „nicht bekannt“ definiert.
Tabelle 1: Nebenwirkungen nach Verabreichung von Gardasil während der Studien Klinische und Post-Marketing-Überwachung
* Nebenwirkungen nach der Markteinführung (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
1 In klinischen Studien wurde Schwindel als häufige Nebenwirkung bei Frauen beobachtet. Bei Männern wurde Schwindel bei geimpften Personen nicht häufiger beobachtet als bei Personen, die Placebo erhielten.
Darüber hinaus wurden in klinischen Studien mit einer Häufigkeit von weniger als 1 % Nebenwirkungen beobachtet, die von den Prüfärzten als impf- oder plazebobedingt angesehen wurden:
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr selten: Bronchospasmus.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten: Nesselsucht.
Neun Fälle (0,06 %) von Urtikaria wurden in der Gardasil-Gruppe und 20 Fälle (0,15 %) in der adjuvanthaltigen Placebo-Gruppe beobachtet.
Während der klinischen Studien berichteten Personen aus der Population, die auf die Sicherheit bei der Anwendung untersucht wurde, über alle neuen Erkrankungen während der Nachbeobachtungszeit. Unter den 15.706 Personen, die Gardasil erhielten, und 13.617 Personen, die Placebo erhielten, wurden 39 Fälle von unspezifischer Arthritis/Arthropathie gemeldet, davon 24 in der Gardasil-Gruppe und 15 in der Placebo-Gruppe.
In einer klinischen Studie mit 843 gesunden Jugendlichen (Männer und Frauen) im Alter von 11 bis 17 Jahren zeigte die gleichzeitige Verabreichung der ersten Dosis Gardasil mit einer kombinierten Diphtherie, Tetanus, Pertussis [azelluläre Komponente] und [inaktivierter] Poliomyelitis, dass die Injektionsstelle Schwellungen und Kopfschmerzen wurden nach gleichzeitiger Anwendung häufiger berichtet. Die beobachteten Unterschiede waren
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden.
04.9 Überdosierung
Es gibt Berichte über die Verabreichung von Gardasil in höheren als den empfohlenen Dosen.
Insgesamt war das bei Überdosierung berichtete Nebenwirkungsprofil mit dem der empfohlenen Einzeldosen von Gardasil vergleichbar.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Viraler Impfstoff, ATC-Code: J07BM01
Wirkmechanismus
Gardasil ist ein rekombinanter nicht-infektiöser adjuvanter vierwertiger Impfstoff, der aus hochgereinigten virusähnlichen Partikeln (VLPs) des L1-Hauptkapsidproteins der HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 hergestellt wird.
VLPs enthalten keine virale DNA, können keine Zellen infizieren, sich vermehren oder Krankheiten verursachen.
HPV infiziert nur den Menschen, aber Tierstudien mit ähnlichen Papillomaviren deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit von L1-VLP-Impfstoffen durch die Entwicklung einer Immunantwort vom humoralen Typ vermittelt wird.HPV 16 und HPV 18 sind schätzungsweise für etwa 70 % der Zervixkarzinome verantwortlich und 75-80% der Analkrebse; von 80 % der Adenokarzinome in situ (AIS), von 45-70 % der hochgradigen intraepithelialen Neoplasien des Gebärmutterhalses (CIN 2/3); 25 % der niedriggradigen intraepithelialen Neoplasien des Gebärmutterhalses (CIN 1); ca. 70 % der hochgradigen HPV-bedingten intraepithelialen Neoplasien der Vulva (VIN 2/3) und Vagina (VaIN 2/3 ) und 80 % der HPV -assoziierte hochgradige anale intraepitheliale Neoplasien (AIN 2/3).
HPV 6 und 11 sind für ca. 90 % der Genitalwarzen und 10 % der niedriggradigen zervikalen intraepithelialen Neoplasien (CIN 1) verantwortlich CIN 3 und AIS wurden als direkte Vorläufer des invasiven Halskrebses der Gebärmutter angesehen.
Der in Abschnitt 4.1 beschriebene Begriff „präkanzeröse Genitalläsionen“ bezeichnet hochgradige intraepitheliale Neoplasien des Gebärmutterhalses (CIN 2/3), hochgradige intraepitheliale Neoplasien der Vulva (VIN 2/3) und hochgradige intraepitheliale Neoplasien der Vagina (VaIN 2/3).
Der in Abschnitt 4.1 beschriebene Begriff „anale Präkanzerosen“ entspricht einer hochgradigen analen intraepithelialen Neoplasie (AIN 2/3).
Die Indikation basiert auf dem Nachweis der Wirksamkeit von Gardasil bei Frauen im Alter von 16 bis 45 Jahren und Männern im Alter von 16 bis 26 Jahren sowie auf dem Nachweis der Immunogenität von Gardasil bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 9 bis 15 Jahren.
Klinische Studien
Wirksamkeit bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren
Die Wirksamkeit von Gardasil bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren wurde in 4 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien der Phasen II und III untersucht, an denen insgesamt 20.541 Frauen teilnahmen und geimpft wurden einer HPV-Infektion.
Zu den primären Wirksamkeitsendpunkten gehörten Läsionen der Vulva und Vagina (Genitalwarzen, VIN, VaIN) sowie alle Grade von CIN und Gebärmutterhalskrebs im Zusammenhang mit den HPV-Typen 6, 11, 16 oder 18 (Protokoll 013, FUTURE I), CIN 2/3 und " Adenokarzinom in situ (AIS) und Gebärmutterhalskrebs im Zusammenhang mit" HPV-Typen 16 oder 18 (Protokoll 015, FUTURE II), persistente Infektionen und verwandte Krankheiten HPV-Typen 6, 11, 16 oder 18 (Protokoll 007); und anhaltende Infektionen im Zusammenhang mit HPV-Typ 16 (Protokoll 005).
Die Wirksamkeitsergebnisse werden auf der Grundlage der kombinierten Analyse verschiedener Studienprotokolle präsentiert.Die Wirksamkeit für HPV 16/18-bezogene CIN 2/3 oder AIS basiert auf Daten, die aus den Protokollen 005 (nur Typ 16-bezogene Endpunkte) , 007, 013 und 015 extrahiert wurden für alle anderen Endpunkte basiert auf den Protokollen 007, 013 und 015. Die mediane Dauer der Nachbeobachtungszeit für diese Studien in den Protokollen 005, 007, 013 und 015 betrug 4, 3, 3 bzw. 3 Jahre Die Nachbeobachtungsdauer für die kombinierten Protokolle (005, 007, 013 und 015) betrug 3,6 Jahre Die Ergebnisse der einzelnen Studien stützen die Ergebnisse der kombinierten Analysen. Gardasil erwies sich als wirksam gegen HPV-Erkrankungen, die durch jedes der die vier im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen Am Ende der Studie wurden die Teilnehmer der beiden Phase-III-Studien (Protokoll 013 und Protokoll 015) bis zu 4 Jahre (Median 3,7 Jahre) nachbeobachtet.
Zervikale intraepitheliale Neoplasie (CIN) Grad 2/3 (mittelschwere bis schwere Dysplasie) und Adenokarzinom in situ (AIS) wurden in klinischen Studien als klinischer Surrogatmarker für Gebärmutterhalskrebs verwendet.
Wirksamkeit bei Frauen, die die im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen nicht kennen
Die primären Wirksamkeitsanalysen bezüglich der im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen (HPV 6, 11, 16 und 18) wurden in der Population pro Protokoll (PPE Wirksamkeit pro Protokoll) (z. B. alle 3 Impfungen innerhalb von 1 Jahr nach Aufnahme in die Studie, keine wesentliche Abweichung vom Studienprotokoll und naiv gegenüber relevanten HPV-Typen vor Dosis 1 und bis zu 1 Monat nach Dosis 3 (Monat 7) Die Wirksamkeit wurde vom Besuch bis Monat 7 gemessen. 73 % der Frauen waren für alle 4 HPV-Typen naiv (PCR-negativ und seronegativ).
Tabelle 2 zeigt die Wirksamkeitsergebnisse zu den entsprechenden Endpunkten, die 2 Jahre nach Aufnahme in die Studie und am Ende der Studie (mediane Nachbeobachtungsdauer = 3,6 Jahre) in der Population pro Protokoll analysiert wurden.
In einer ergänzenden Analyse wurde die Wirksamkeit von Gardasil gegen HPV 16/18-assoziierte CIN 3 und AIS bewertet.
Tabelle 2: Analyse der Wirksamkeit von Gardasil gegen hochgradige zervikale Läsionen in der PSA-Population
* Anzahl Personen mit mindestens einer Nachuntersuchung nach dem 7. Monat
** Basierend auf virologischen Erkenntnissen ist der erste Fall von CIN 3 bei einem chronisch infizierten Patienten mit HPV 52 wahrscheinlich ursächlich mit HPV 52 verbunden. Nur 1 der 11 Proben wies HPV 16 auf (im Monat 32,5) und war nicht in Gewebe nachgewiesen, das während des Loop Electro-Excision-Verfahrens (LEEP) entnommen und untersucht wurde. Im zweiten Fall von CIN 3, der bei einem mit HPV 51 infizierten Patienten an Tag 1 (in 2 von 9 Proben) beobachtet wurde, wurde HPV 16 in einer Biopsie im Monat 51 (in 1 von 9 Proben) und HPV 56 in nachgewiesen 3 von 9 Proben in Monat 52 auf Gewebe, das während des LEEP entnommen und untersucht wurde.
*** Die Patienten wurden bis zu 4 Jahre nachbeobachtet (Median 3,6 Jahre)
Hinweis: Prozentwerte und Konfidenzintervalle wurden bezüglich der Nachbeobachtungszeit pro Person normalisiert.
Am Ende der Studie und in den kombinierten Protokollen
die Wirksamkeit von Gardasil gegen HPV 6, 11, 16, 18 im Zusammenhang mit CIN 1 betrug 95,9 % (95 % KI: 91,4-98,4), die Wirksamkeit von Gardasil gegen CIN oder AIS im Zusammenhang mit HPV 6, 11, 16, 18 war 96,0 % (95 % KI: 92,3-98,2), die Wirksamkeit von Gardasil gegen VIN2/3 und VaIN 2/3 bezogen auf HPV 6, 11, 16, 18, betrug 100 % (95 %-KI: 67,2-100) und 100 % (95 %-KI: 55,4-100).
Die Wirksamkeit von Gardasil gegen Genitalwarzen im Zusammenhang mit HPV 6, 11, 16, 18 betrug 99,0 % (95 %-KI: 96,2-99,9).
In Protokoll 012 betrug die Wirksamkeit von Gardasil bei der 6-Monats-Definition einer persistierenden Infektion [positive Proben bei zwei oder mehr aufeinanderfolgenden Besuchen im Abstand von 6 Monaten (± 1 Monat) oder mehr] 98,7 % (95 %-KI: 95,1-99,8) für HPV 16 und 100,0 % (95 % KI: 93,2–100,0) für HPV 18, nach bis zu 4 Jahren Nachbeobachtung (Mittelwert 3,6 Jahre) Für die 12-Monats-Definition einer persistierenden Infektion betrug die Wirksamkeit 100,0 % (95 %-KI: 93,9-100,0) gegen HPV 16 und 100,0 % (95 %-KI: 79,9-100,0) gegenüber HPV 18.
Wirksamkeit bei Frauen mit Nachweis einer HPV 6, 11, 16 oder 18-Infektion oder -Erkrankung an Tag 1 Es gab keine Hinweise auf einen Schutz vor einer durch die im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen verursachten Erkrankung, für die die Frauen an Tag 1 PCR-positiv waren. Frauen die bereits vor der Impfung mit einem oder mehreren im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen infiziert waren, erwiesen sich als vor der durch die anderen im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen verursachten klinischen Erkrankung geschützt.
Wirksamkeit bei Frauen mit und ohne HPV 6-, 11, 16- oder 18-Infektion oder -Erkrankung
Die Bevölkerung Absicht zu behandeln modifiziert (ITT) schlossen Frauen ein, die unabhängig vom Ausgangs-HPV-Status an Tag 1 mindestens eine Impfung erhalten hatten und bei denen die Fallzählung ab Monat 1 nach Dosis 1 begann. Diese Population ähnelt der allgemeinen weiblichen Population in Bezug auf die Prävalenz von HPV-Infektion oder -Erkrankung bei der Aufnahme. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3: Wirksamkeit von Gardasil gegen hochgradige zervikale Läsionen in der Bevölkerung Modifizierte ITT, die Frauen unabhängig vom Ausgangs-HPV-Status einschloss
* Anzahl der Personen mit mindestens einer Nachuntersuchung nach 30 Tagen ab Tag 1
** Der Prozentsatz der Wirksamkeit wird basierend auf den kombinierten Protokollen berechnet. Die Wirksamkeit für HPV 16/18-bezogene CIN 2/3 oder AIS basiert auf Daten aus den Protokollen 005 (nur Typ 16-bezogene Endpunkte), 007, 013 und 015. Die Patienten wurden bis zu 4 Jahre (Median 3,6 Jahre) nachbeobachtet.
Hinweis: Prozentwerte und Konfidenzintervalle wurden bezüglich der Nachbeobachtungszeit pro Person normalisiert.
Die Wirksamkeit gegen HPV 6, 11, 16, 18-bezogene VIN 2/3 betrug 73,3 % (95 %-KI: 40,3 – 89,4), gegen HPV 6-bezogene VaIN 2/3, 11, 16, 18 betrug 85,7 % ( 95 %-KI: 37,6 – 98,4) und gegen HPV 6, 11, 16, 18-assoziierte Genitalwarzen betrug sie 80, 3 % (95 %-KI: 73,9 – 85,3) in den kombinierten Protokollen am Ende der Studie.
Insgesamt hatten 12 % der kombinierten Studienpopulation an Tag 1 einen abnormalen Pap-Abstrich, der auf eine CIN hindeutet „Die Wirksamkeit des Impfstoffs blieb hoch. Bei Frauen mit abnormalen Pap-Abstrichen am Tag 1, die bereits mit den im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen infiziert waren, wurde keine Wirksamkeit des Impfstoffs beobachtet.
Schutz vor den Gesamtauswirkungen von HPV-Zervixpathologien bei jungen Frauen zwischen 16 und 26 Jahren
Der Einfluss von Gardasil auf das Gesamtrisiko einer HPV-Zervixerkrankung (z. B. durch jede Art von HPV verursachte Erkrankungen) wurde 30 Tage nach der ersten Dosis bei 17.599 Personen untersucht, die an den beiden Studien zur Wirksamkeit der Phase III (Protokolle 013 und 015) teilnahmen. . Bei Frauen, die die 14 häufigsten HPV-Typen nicht kennen und an Tag 1 einen negativen Pap-Abstrich aufwiesen, reduzierte die Verabreichung von Gardasil die Inzidenz von CIN 2/3 oder AIS im Zusammenhang mit HPV-Typen, die im Impfstoff enthalten oder nicht enthalten waren. 95%-KI: 23,7-57,3) und die Inzidenz von Genitalwarzen 82,8% (95%-KI: 74,3-88,8) am Ende der Studie.
In der modifizierten ITT-Population war der Nutzen des Impfstoffs in Bezug auf die Gesamtinzidenz von CIN 2/3 oder AIS (verursacht durch jede Art von HPV) und Genitalwarzen mit einer Verringerung um 18,4 % (95 %-KI) viel geringer. : 7,0-28,4) bzw. 62,5% (95%-KI: 54,0-69,5), da Gardasil keinen Einfluss auf den Infektionsverlauf oder bereits zu Impfbeginn bestehende Erkrankungen hat.
Einfluss auf schlüssige zervikale Therapieverfahren
Der Einfluss von Gardasil auf die Häufigkeit der Anwendung schlüssiger zervikaler therapeutischer Verfahren, unabhängig von den HPV-Typen, die die Infektion verursachten, wurde bei 18.150 Personen, die in die Protokolle 007, 013 und 015 aufgenommen wurden, untersucht auf die 14 häufigsten HPV-Typen und mit negativen Pap-Abstrichen an Tag 1) reduzierte Gardasil den Prozentsatz der Frauen, die ein schlüssiges zervikales therapeutisches Verfahren (Loop-Elektroexzisionsverfahren) erhielten, um 41,9 % (95 %-KI: 27,7–53,5) Am Ende der Studie betrug die entsprechende Reduktion in der ITT-Population 23,9 % (95 %-KI: 15,2-31,7).
Wirksamkeit bei Cross-Protection
Die Wirksamkeit von Gardasil gegen CIN (jeder Grad) und CIN 2/3 oder AIS verursacht durch 10 HPV-Typen, die nicht im Impfstoff enthalten sind (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) , strukturell mit HPV 16 oder HPV 18 verwandt, wurde basierend auf gepoolten Phase-III-Wirksamkeitsdaten (N = 17.599) nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3,7 Jahren (am Ende der Studie) bewertet. Die Wirksamkeit wurde gegen Endpunkte wie Krankheiten, die durch HPV-Typen verursacht werden, die nicht im Impfstoff in vordefinierten Kombinationen enthalten sind, bewertet.Die Studien waren nicht darauf ausgelegt, die Wirksamkeit gegen Krankheiten zu untersuchen, die durch einzelne HPV-Typen verursacht wurden.
Die Primäranalyse wurde in typspezifischen Populationen durchgeführt, dh bei Frauen, die für den analysierten HPV-Typ seronegativ waren, aber für andere HPV-Typen seropositiv sein könnten (96 % der Gesamtpopulation). -Intervall erreichte die "Primäranalyse nicht für alle vordefinierten Endpunkte statistische Signifikanz. Die endgültigen Ergebnisse am Ende der Studie zur kombinierten Inzidenz von CIN 2/3 oder AIS in dieser Population nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3,7 Jahren sind in Tabelle 4 dargestellt gegen phylogenetisch verwandte HPV-Typen (insbesondere HPV 31) nachgewiesen, während für phylogenetisch verwandte HPV-Typen (einschließlich HPV 45) eine nicht statistisch signifikante Wirksamkeit beobachtet wurde für HPV31.
Tabelle 4: Ergebnisse für CIN 2/3 oder AIS bei Personen, die naiv gegenüber bestimmten HPV-Typen sind (Ergebnisse am Ende der Studie)
Wirksamkeit bei Frauen im Alter von 24 bis 45 Jahren
Die Wirksamkeit von Gardasil bei Frauen im Alter von 24 bis 45 Jahren wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studie (Protocol 019, FUTURE III) untersucht, an der insgesamt 3.817 eingeschlossene Frauen teilnahmen geimpft ohne vorheriges Screening auf das Vorliegen einer "HPV-Infektion".
Zu den primären Wirksamkeitsendpunkten gehörten die kombinierte Inzidenz persistierender Infektionen (Definition nach 6 Monaten), Genitalwarzen, Vulva- und Vaginalläsionen, alle Grade von CIN, AIS und Gebärmutterhalskrebs im Zusammenhang mit HPV-Typen.6, 11, 16 oder 18 und verwandte auf HPV-Typ 16 oder 18. Die mediane Nachbeobachtungsdauer dieser Studie betrug 4,0 Jahre.
Wirksamkeit bei Frauen, die die im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen nicht kennen
Primäre Wirksamkeitsanalysen wurden in der Per-Protokoll-(PPE)-Population durchgeführt (d. h. alle 3 Impfungen innerhalb von 1 Jahr nach Aufnahme, keine wesentliche Abweichung vom Studienprotokoll und naiv gegenüber relevanten HPV-Typen vor Dosis 1 und bis zu 1 Monat nach Dosis 3 (Monat 7)) Die Wirksamkeit wurde vom Besuch bis zum 7. Monat gemessen. Insgesamt waren 67 % der Frauen bei Aufnahme in die Studie für alle 4 HPV-Typen naiv (PCR-negativ und seronegativ). Genitalwarzen, Vulva- und Vaginalläsionen, alle Grade von CIN, AIS und Gebärmutterhalskrebs im Zusammenhang mit HPV Typ 6, 11, 16 oder 18 betrug 88,7% (95% CI: 78,1 - 94,8).
Die Wirksamkeit von Gardasil gegen die kombinierte Inzidenz von persistierenden Infektionen, Genitalwarzen, Läsionen der Vulva und Vagina, jeder Art von CIN, AIS und Gebärmutterhalskrebs im Zusammenhang mit HPV-Typen 16 oder 18 betrug "84,7% (95%-KI: 67,5 - 93.7).
Wirksamkeit bei Frauen mit und ohne HPV-Infektion oder -Erkrankung 6, 11, 16 oder 18 Die untersuchte Population vollständiger Satz (auch als ITT-Population bekannt) umfasste Frauen, die unabhängig vom Ausgangs-HPV-Status an Tag 1 mindestens eine Impfung erhalten hatten und bei denen die Fallzählungen ab Tag 1 begannen. Diese Population ähnelt der allgemeinen weiblichen Bevölkerung, verglichen mit der Prävalenz von HPV-Infektion oder -Erkrankung bei der Aufnahme.
Die Wirksamkeit von Gardasil gegen die kombinierte Inzidenz von persistierenden Infektionen, Genitalwarzen, Läsionen der Vulva und Vagina, jeder Art von CIN, AIS und Gebärmutterhalskrebs im Zusammenhang mit den HPV-Typen 6, 11, 16 oder 18 betrug 47,2 % (95 % CI .). : 33,5 - 58,2)).
Die Wirksamkeit von Gardasil gegen die kombinierte Inzidenz von persistierenden Infektionen, Genitalwarzen, Läsionen der Vulva und Vagina, jeder Art von CIN, AIS und Gebärmutterhalskrebs im Zusammenhang mit HPV-Typ 16 oder 18 betrug 41,6 % (95 %-KI: 24,3 – 55.2).
Wirksamkeit bei Frauen (16 bis 45 Jahre) mit Hinweis auf eine vorangegangene Infektion mit einem Impfstofftyp (seropositiv) HPV, der zu Beginn der Impfung nicht mehr nachweisbar war (PCR-negativ)
In Post-hoc-Analysen von Probanden (die mindestens eine Impfstoffdosis erhalten hatten) mit Hinweisen auf eine vorangegangene Infektion mit einem Impfstofftyp (seropositiv), der zu Beginn der Impfung nicht mehr nachweisbar (PCR-negativ) war, wurde die Wirksamkeit von Gardasil bei der Prävention der Erkrankungen aufgrund eines Rezidivs desselben HPV-Typs betrug 100 % (95 %-KI: 62,8 – 100,0; 0 vs. 12 Fälle [n = 2.572 Personen aus den kombinierten Studien an jungen Frauen]) im Vergleich von CIN 2/3 , VIN 2/3, VaIN 2/3 und Genitalwarzen im Zusammenhang mit HPV 6, 11, 16 und 18 bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren. Die Wirksamkeit betrug 68,2 % (95 % KI: 17,9 – 89,5; 6 vs. 20 Fälle [n = 832 Personen aus Studien, die mit jungen und erwachsenen Frauen zusammen durchgeführt wurden]) gegen persistierende Infektionen im Zusammenhang mit HPV 16 und 18 bei Frauen im Alter von 16 bis 45 Jahre.
Wirksamkeit bei Männern im Alter von 16 bis 26 Jahren
Die Wirksamkeit wurde gegen externe Genitalwarzen, penile / perineale / perianale intraepitheliale Neoplasie (PIN) Grad 1/2/3 und persistierende Infektionen im Zusammenhang mit HPV-Typen 6, 11, 16, 18 untersucht.
Die Wirksamkeit von Gardasil bei Männern im Alter von 16 bis 26 Jahren wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studie (Protokoll 020) untersucht, an der insgesamt 4.055 Männer teilnahmen, die ohne vorheriges Screening auf HPV-Infektion. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 2,9 Jahre.
Die Wirksamkeit gegen anale intraepitheliale Neoplasien (AIN-Grad 1/2/3) und Analkrebs sowie anhaltende intraanale Infektionen wurde in einer Untergruppe von 598 Männern (GARDASIL = 299; Placebo = 299), die dem Protokoll 020 angehören, untersucht nach eigenen Angaben Geschlechtsverkehr mit anderen Männern haben (MSM-Population).
Die MSM-Population hat ein höheres Risiko einer analen HPV-Infektion als die allgemeine Bevölkerung; ein absoluter Nutzen der Impfung im Hinblick auf die Analkrebsprävention in der Allgemeinbevölkerung wird als sehr gering angenommen.
Eine HIV-Infektion war ein Ausschlusskriterium (siehe auch Abschnitt 4.4).
Wirksamkeit bei impfnaiven Männern mit HPV-Typen
Die primären Wirksamkeitsanalysen bezüglich der im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen (HPV 6, 11, 16, 18) wurden in der Population pro Protokoll durchgeführt (PPE - d. h. alle 3 Impfungen innerhalb von 1 Jahr nach Aufnahme, keine Abweichung am höchsten um Studienprotokoll und naiv gegenüber relevanten HPV-Typen vor Dosis 1 und bis zu 1 Monat nach Dosis 3 (Monat 7)) Die Wirksamkeit wurde ab der Visite in Monat 7 gemessen. Insgesamt 83% der Männer (87% der heterosexuellen Probanden und 61 .) % der Patienten, die der MSM-Population angehören) waren zum Zeitpunkt der Aufnahme für alle 4 HPV-Typen naiv (PCR-negativ und seronegativ).
Anale intraepitheliale Neoplasie (AIN) Grad 2/3 (mittelschwere bis schwere Dysplasie) wurde in klinischen Studien als klinischer Surrogatmarker für Analkrebs verwendet.
Die Wirksamkeitsergebnisse für die relevanten Endpunkte, die am Ende der Studie (mediane Nachbeobachtungsdauer = 2,4 Jahre) in der Population pro Protokoll analysiert wurden, sind in Tabelle 5 dargestellt. Die Wirksamkeit gegen PIN Grad 1/2/3 wurde nicht nachgewiesen.
Tabelle 5: Wirksamkeit von Gardasil gegen äußere Genitalläsionen in der PSA*-Population der Männer im Alter von 16 bis 26 Jahren
* Probanden der PPE-Population erhielten alle 3 Impfungen innerhalb eines Jahres nach Aufnahme in die Studie, wiesen keine größeren Abweichungen vom Studienprotokoll auf und waren vor Dosis 1 und bis zu 1 Monat nach Dosis 3 (Monat 7) gegenüber relevanten HPV-Typen naiv.
Am Ende der Studienanalyse in Bezug auf anale Läsionen in der MSM-Population (mediane Nachbeobachtungsdauer 2,15 Jahre) betrug die präventive Wirkung gegen AIN 2/3 bezogen auf die HPV-Typen 6, 11, 16, 18 Status 74,9 % (95 %-KI: 8,8 – 95,4; 3/194 Fälle vs. 13/208) und gegen AIN 2/3 in Bezug auf HPV-Typen 16 oder 18 betrug 86,6 % (95 %-KI: 0,0 – 99,7; 1/194 Fälle vs. 8 .). /208).
Die Dauer des Schutzes gegen Analkrebs ist derzeit nicht bekannt.In der Langzeit-Erweiterungsstudie Protocol 020 für 16-26-jährige Männer, in der Per-Protokoll-Population von Männern, die in der Basisstudie mit Gardasil geimpft wurden, keine Fälle von HPV-Erkrankung (HPV 6/11-bedingte Genitalwarzen, externe Genitalläsionen durch HPV 6/11/16/18 und AIN jeden Grades von HPV 6/11/16/18 in der MSM-Population) wurde bis zu etwa 6 Jahren beobachtet.
Wirksamkeit bei Männern mit oder ohne vorherige HPV 6, 11, 16 oder 18-Infektion oder -Erkrankung
Die zu analysierende Bevölkerung vollständiger Satz (auch als ITT-Population bekannt) umfasste Männer, die unabhängig vom Ausgangs-HPV-Status an Tag 1 mindestens eine Impfung erhalten hatten und bei denen die Fallzahlen ab Tag 1 begannen. Diese Population ähnelt der erwachsenen männlichen Allgemeinbevölkerung in Bezug auf die Prävalenz einer HPV-Infektion oder -Erkrankung bei der Aufnahme.
Die Wirksamkeit von Gardasil gegen HPV 6, 11, 16, 18 externe Genitalwarzen betrug 68,1 % (95 % KI: 48,8 – 79,3).
Die Wirksamkeit von Gardasil gegen HPV 6, 11, 16 oder 18 und HPV 16 und 18-bezogene AIN 2/3 in der MSM-Unterstudie betrug jeweils 54,2 % (95 %-KI: 18,0 – 75, 3; 18/275 Fälle vs. 39 .). /276 Fälle) und 57,5 % (95 % KI: -1,8 – 83,9; 8/275 Fälle vs. 19/276 Fälle).
Schutz vor den Gesamtauswirkungen von HPV-Erkrankungen bei Männern zwischen 16 und 26 Jahren
Die Auswirkung von Gardasil auf das Gesamtrisiko einer äußeren Genitalverletzung wurde nach der ersten Dosis bei 2.545 Teilnehmern der Phase-III-Wirksamkeitsstudie (Protokoll 020) untersucht die Inzidenz äußerer Genitalläsionen im Zusammenhang mit HPV-Typen, die im Impfstoff enthalten oder nicht enthalten waren, um 81,5 % (95%-KI: 58,0 - 93,0).
In der untersuchten Population vollständiger Satz (FAS) war der Impfnutzen im Vergleich zur Gesamtinzidenz von externen Genitalläsionen (EGL) mit einer Reduktion um 59,3 % (95 %-KI: 40,0 - 72,9) geringer, da Gardasil keinen Einfluss auf den Infektions- oder Krankheitsverlauf hat bereits zu Beginn der Impfung vorhanden.
Einfluss auf Biopsien und schlüssige Therapieverfahren
Der Einfluss von Gardasil auf die Rate der durchgeführten Biopsien und EGL-Behandlungen unabhängig vom HPV-Typ wurde bei 2.545 Personen, die in Protokoll 020 eingeschrieben waren, untersucht von 54,2 % (95 %-KI: 28,3 – 71,4) und der Anteil der Behandelten 47,7 % (95 %-KI: 18,4 – 67,1) am Ende der Studie. In der FAS-Population betrug die entsprechende Reduktion 45,7 % ( 95 %-KI: 29,0 – 58,7) und 38,1 % (95 %-KI: 19,4 – 52,6).
Immunogenität
Test zur Messung der Immunantwort
Für HPV-Impfstoffe wurde kein mit dem Schutz verbundener Mindestantikörperspiegel identifiziert. Die Immunogenität von Gardasil wurde bei 20.132 Mädchen und Frauen im Alter von 9 bis 26 Jahren (Gardasil n = 10.723; Placebo n = 9.409), bei 5.417 Jungen und Männern im Alter von 9 bis 26 Jahren (Gardasil n = 3.109; Placebo n = 2.308) und in 3.819 Frauen im Alter zwischen 24 und 45 Jahren (Gardasil n = 1.911; Placebo n = 1.908).
Um die Immunogenität gegenüber jedem im Impfstoff enthaltenen Typ zu beurteilen, wurden typspezifische Immunoassays verwendet, insbesondere der auf der Luminex-Technologie basierende Competitive Assay (cLIA) mit typspezifischen Standards.Dieser Assay misst Antikörper gegen ein einzelnes neutralisierendes Epitop für jeden spezifischen Typ von HPV.
Immunantwort auf Gardasil 1 Monat nach der Dosis 3
In klinischen Studien mit Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren erwiesen sich 99,8 %, 99,8 %, 99,8 % bzw. 99,5 % der Personen, die Gardasil erhielten, als seropositiv 16 und Anti-HPV 18 innerhalb von 1 Monat nach Dosis 3. In der klinischen Studie mit Frauen im Alter von 24 bis 45 Jahren zeigten 98,4 %, 98,1 %, 98,8 % und 97,4 % der Personen, die Gardasil erhielten, eine Seropositivität gegenüber Anti-HPV 6 , Anti-HPV 11, Anti-HPV 16 bzw. Anti-HPV 18 um 1 Monat nach Dosis 3. In klinischen Studien mit Männern im Alter von 16 bis 26 Jahren 98,9 %, 99,2 %, 98,8 % und 97,4 % der Personen, die Gardasil erhielten, wurden 1 Monat nach Dosis 3 seropositiv für HPV 6, HPV 11, HPV 16 bzw. HPV 18. Gardasil induzierte insgesamt 1 Monat nach Dosis 3 einen „hohen geometrischen Mittelwert der Anti-HPV-Antikörpertiter“ Altersklassen ausgewertet.
Wie bei Frauen im Alter von 24 bis 45 Jahren (Protokoll 019) erwartet, waren die Antikörpertiter niedriger als bei jungen Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren. Die Anti-HPV-Spiegel bei Personen in der Placebo-Gruppe, die eine HPV-Infektion (seropositiv und PCR-negativ) bestanden haben, waren wesentlich niedriger als die durch den Impfstoff induzierten Spiegel.
Darüber hinaus blieben die Anti-HPV-Spiegel (GMTs) bei geimpften Personen während der nachverfolgen Langzeitstudien der Phase III (siehe Abschnitt über Persistenz der Gardasil-Immunantwort in klinischen Studien).
"Überbrückung" der Wirksamkeit von Gardasil zwischen Frauen und Mädchen
In einer klinischen Studie (Protokoll 016) wurde die Immunogenität von Gardasil bei Mädchen im Alter zwischen 10 und 15 Jahren mit der bei Frauen im Alter zwischen 16 und 23 Jahren verglichen. 100 % zeigten eine Seropositivität gegenüber allen im Impfstoff enthaltenen Serotypen innerhalb eines Monats nach Dosis 3.
Tabelle 6 zeigt einen Vergleich der Anti-HPV 6, 11, 16 und 18 GMT, die 1 Monat nach Dosis 3 bei Mädchen im Alter von 9 bis 15 Jahren beobachtet wurden, mit denen, die bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren beobachtet wurden.
Tabelle 6: Immunogenitätsüberbrückung zwischen 9-15-jährigen Mädchen und 16-26-jährigen Frauen (Per-Protokoll-Population) basierend auf den mit der cLIA-Methode gemessenen Titern
Anti-HPV-Antworten im Monat 7 bei 9-15-jährigen Mädchen waren nicht geringer als Anti-HPV-Antworten bei 16-26-jährigen Frauen, für die die Wirksamkeit in Phase-III-Studien definiert wurde Die Immunogenität war altersabhängig und im 7. Monat anti-HPV Bei jüngeren Personen unter 12 Jahren waren die Werte signifikant höher als bei älteren.
Auf Basis dieser Immunogenitätsüberbrückung wird die Wirksamkeit von Gardasil bei Mädchen zwischen 9 und 15 Jahren extrapoliert.
"Überbrückung" der Gardasil-Wirksamkeit zwischen Männern und Jungen
Drei klinische Studien (Protokolle 016, 018 und 020) wurden verwendet, um die Immunogenität von Gardasil bei Jungen im Alter von 9 bis 15 Jahren mit Männern im Alter von 16 bis 26 Jahren zu vergleichen. In der geimpften Gruppe, seit 97, zeigten 4 bis 99,9 % Seropositivität gegenüber allen enthaltenen Serotypen im Impfstoff innerhalb von 1 Monat nach Dosis 3.
Tabelle 7 vergleicht die Anti-HPV-GMTs 6, 11, 16 und 18 bei Jungen im Alter von 9 bis 15 Jahren mit denen bei Männern im Alter von 16 bis 26 Jahren 1 Monat nach Dosis 3.
Tabelle 7: Überbrückung der Immunogenität zwischen 9-15-jährigen Jungen und älteren Männern zwischen 16 und 26 Jahren (Per-Protokoll-Population) basierend auf Titern, die mit der cLIA-Methode gemessen wurden
GMT - mittlerer geometrischer Titer in mMU / ml (mMU = Milli-Merck-Einheiten)
Die Anti-HPV-Reaktionen im Monat 7 bei Jungen im Alter von 9 bis 15 Jahren waren nicht geringer als die bei Männern im Alter von 16 bis 26 beobachteten Anti-HPV-Reaktionen, deren Wirksamkeit in Phase-III-Studien nachgewiesen wurde im Monat 7 waren bei jüngeren Personen signifikant höher.
Auf Grundlage dieser Immunogenitätsüberbrückung wird die Wirksamkeit von Gardasil bei Kindern im Alter zwischen 9 und 15 Jahren abgeleitet.
Persistenz der Gardasil-Immunantwort in klinischen Studien
Für Frauen im Alter von 16-26 Jahren war die längste Immunogenitäts-Follow-up-Zeit in Protokoll 007, wo Anti-HPV 6, Anti-HPV 11, Anti-HPV 16, Anti-HPV 18 GMTs beobachtet wurden Monat 24 und dann bis mindestens Monat 60 stabilisiert. Die genaue Dauer der Immunität nach einem 3-Dosen-Schema wurde nicht ermittelt.
In Phase-III-Studien mit Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren waren am Ende der Studie 90 %, 95 %, 98 % bzw. 60 % der Personen, die Gardasil in der auf Immunogenität untersuchten Per-Protokoll-Population erhielten, anti- HPV 6, Anti-HPV 11, Anti-HPV 16 und Anti HPV 18 seropositiv mit dem cLIA-Test.
In der Phase-III-Studie mit Frauen im Alter von 24 bis 45 Jahren nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4,0 Jahren waren 91,5%, 92,0%, 97,4% und 47,9% der Personen, die Gardasil in der auf Immunogenität untersuchten Per-Protokoll-Population erhielten, anti- -HPV 6, Anti-HPV 11, Anti-HPV 16 bzw. Anti-HPV 18 seropositiv im cLIA-Test.
Männer, die im Alter von 16 bis 26 Jahren mit Gardasil in der Basisstudie Protokoll 020 geimpft wurden, werden in der Verlängerungsstudie bis zu 10 Jahre lang nachbeobachtet. Je nach HPV-Typ erwiesen sich 6 Jahre nach der Impfung 48-97 % bzw. 82-100 % der Probanden im cLIA- bzw. IgG-LIA-Test als seropositiv.
In der längerfristigen Nachbeobachtung bei Frauen im Alter von 16 bis 45 Jahren und bei Männern im Alter von 16 bis 26, Probanden, die für Anti-HPV 6, Anti-HPV 11, Anti-HPV 16, Anti-HPV 18 seronegativ waren, gemessen mit dem cLIA Test am Ende der Studie noch vor den klinischen Manifestationen der Krankheit geschützt waren.
Nachweis anamnestischer Reaktionen (Immungedächtnis)
Bei geimpften Frauen, die vor der Impfung für relevante HPV-Typen seropositiv waren, wurde ein anamnestisches Ansprechen nachgewiesen.Außerdem zeigte eine Untergruppe von geimpften Frauen, die 5 Jahre nach Beginn der Impfung eine zusätzliche Dosis Gardasil erhielten, eine schnelle und starkes anamnestisches Ansprechen mit Anti-HPV-GMT-Spiegeln, die höher sind als die, die einen Monat nach Dosis 3 beobachtet wurden.
HIV-infizierte Personen
Eine akademische Studie zur Dokumentation der Sicherheit und Immunogenität von Gardasil wurde an 126 HIV-infizierten Probanden im Alter von 7 bis 12 Jahren (darunter 96 mit Gardasil geimpften) durchgeführt. Bei mehr als 96 % der Probanden trat eine Serokonversion auf alle vier Antigene auf. Die GMTs waren etwas niedriger als in anderen Studien an gleichaltrigen Probanden ohne HIV-Infektion berichtet. Die klinische Relevanz der geringfügigen Reaktion ist nicht bekannt. Das Sicherheitsprofil war ähnlich dem von HIV-freien Probanden in anderen Studien. Die gemessenen Konzentrationen von CD4 oder HIV RNA im Plasma wurden durch die Impfung nicht beeinflusst.
Immunantwort auf Gardasil mit einem 2-Dosen-Schema bei Probanden im Alter von 9 bis 13 Jahren
Eine klinische Studie zeigte, dass bei Mädchen, die 2 Dosen HPV-Impfstoff im Abstand von 6 Monaten erhielten, die Antikörperreaktionen auf 4 HPV-Typen einen Monat nach der letzten Dosis nicht geringer waren als die Reaktionen bei jungen Frauen, die 3 Dosen des Impfstoffs innerhalb von 6 Monaten erhielten 6 Monate.
In Monat 7 war in der Per-Protokoll-Population die Immunantwort bei Mädchen im Alter von 9 bis 13 Jahren (n = 241), die 2 Dosen Gardasil (nach 0,6 Monaten) erhielten, nicht niedriger und zahlenmäßig höher als die Antwort bei Frauen 16 bis 26 Jahre (n = 246), die 3 Dosen Gardasil (0, 2, 6 Monate) erhalten hatten.
Bei der Nachbeobachtung nach 36 Monaten blieben die GMTs bei Mädchen (2 Dosen, n = 86) für alle 4 HPV-Typen nicht geringer als die GMTs bei Frauen (3 Dosen, n = 86).
In derselben Studie war bei Mädchen im Alter von 9 bis 13 Jahren die Immunantwort nach einem Schema mit 2 Dosen zahlenmäßig geringer als nach einem Schema mit 3 Dosen (n = 248 in Monat 7; n = 82 in Monat 36). Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen ist nicht bekannt.
Die Dauer des Schutzes eines 2-Dosen-Schemas von Gardasil ist nicht erwiesen.
05.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften
Unzutreffend.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Toxizitätsstudien mit einmaliger und wiederholter Gabe sowie Studien zur lokalen Verträglichkeit ließen kein besonderes Risiko für den Menschen erkennen.
Gardasil induzierte bei trächtigen Ratten nach einmaliger oder mehrfacher intramuskulärer Injektion spezifische Antikörperantworten gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18. Antikörper gegen alle vier HPV-Typen wurden während der Trächtigkeit und möglicherweise während der Laktation auf die Nachkommen übertragen.Es gab keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf Entwicklungsparameter, Verhalten, Reproduktionsfähigkeit oder Fertilität der Nachkommen.
Die Verabreichung von Gardasil in der vollen Humandosis (120 Mikrogramm Gesamtprotein) an männliche Ratten hatte keinen Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit, einschließlich Fertilität, Spermienzahl und Motilität, und es wurden keine offensichtlichen Veränderungen in den Hoden beobachtet auf das Hodengewicht.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Natriumchlorid
L-Histidin
Polysorbat 80
Natriumborat
Wasser für Injektionszwecke
Für das Adjuvans siehe Abschnitt 2.
06.2 Inkompatibilität
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
06.3 Gültigkeitsdauer
3 Jahre.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 ° C - 8 ° C).
Nicht einfrieren. Bewahren Sie die Durchstechflasche im Umkarton auf, um sie vor Licht zu schützen.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
0,5 ml Suspension in einer Durchstechflasche (Glas) mit Stopfen (mit FluroTec oder Teflon beschichtetes Chlorbutyl-Elastomer) und einer abklappbaren Kunststoffkappe (Aluminiumsiegel), in Packungen mit 1, 10 oder 20 Dosen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Der Impfstoff sollte wie geliefert verwendet werden; keine Verdünnung oder Rekonstitution erforderlich.
Es sollte die volle empfohlene Dosis des Impfstoffs verabreicht werden.
Vor Gebrauch gut schütteln Sorgfältiges Schütteln unmittelbar vor Gebrauch ist erforderlich, um den Impfstoff in Suspension zu halten.
Arzneimittel, die parenteral verabreicht werden sollen, sollten vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden.
Verwenden Sie den Impfstoff nicht in Gegenwart von Partikeln oder wenn die Farbe verändert zu sein scheint.
Verwendung der Einzeldosis-Durchstechflasche
Entnehmen Sie die 0,5 ml-Dosis des Impfstoffs aus der Einzeldosis-Durchstechflasche mit einer sterilen Nadel und einer Spritze, die frei von Konservierungsmitteln, Desinfektionsmitteln und Reinigungsmitteln ist. Nach dem Durchstechen der Einzeldosis-Durchstechflasche sollte der Impfstoff abgesetzt und unverzüglich verwendet und die Durchstechflasche entsorgt werden.
Entsorgung
Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Sanofi Pasteur MSD SNC, Avenue Jean Jaurès 162, 69007 Lyon, Frankreich
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 1/06/357/001
037311014
EU / 1/06/357/002
037311026
EU / 1/06/357/018
037311180
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 20. September 2006
Datum der letzten Verlängerung: 22. September 2011
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Juni 2014
