Wirkstoffe: Ezetimib, Simvastatin
INEGY 10 mg / 10 mg
INEGY 10 mg / 20 mg
INEGY 10 mg / 40 mg
INEGY 10 mg / 80 mg Tabletten
Indikationen Warum wird Inegy verwendet? Wofür ist das?
INEGY enthält die Wirkstoffe Ezetemib und Simvastatin. INEGY ist ein Arzneimittel, das verwendet wird, um den Gesamtcholesterinspiegel, den "schlechten" Cholesterinspiegel (LDL-Cholesterin) und Fettstoffe, sogenannte Triglyceride, im Blut zu senken. Außerdem erhöht INEGY den Spiegel des „guten“ Cholesterins (HDL-Cholesterin).
INEGY wirkt auf zwei Arten, um den Cholesterinspiegel zu senken. Der Wirkstoff Ezetimib reduziert das im Verdauungstrakt resorbierte Cholesterin. Der zur Klasse der „Statine“ gehörende Wirkstoff Simvastatin hemmt die körpereigene Cholesterinproduktion.
Cholesterin ist einer von mehreren Fettstoffen, die im Blutkreislauf vorkommen. Das Gesamtcholesterin setzt sich hauptsächlich aus LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin zusammen.
LDL-Cholesterin wird oft als "schlechtes" Cholesterin bezeichnet, da es sich in den Arterienwänden ansammeln und Plaques bilden kann. Im Laufe der Zeit kann diese Plaqueansammlung zu einer Verengung der Arterien führen. Diese Verengung kann den Blutfluss zu lebenswichtigen Organen wie Herz und Gehirn verlangsamen oder blockieren. Diese Blockade des Blutflusses kann einen Herzinfarkt oder Schlaganfall verursachen.
HDL-Cholesterin wird oft als "gutes" Cholesterin bezeichnet, weil es die Ansammlung von schlechtem Cholesterin in den Arterien verhindert und vor Herzerkrankungen schützt.
Triglyceride sind eine weitere Form von Fett im Blut, die das Risiko für Herzerkrankungen erhöhen kann.
INEGY wird bei Patienten angewendet, die ihren Cholesterinspiegel allein durch eine Diät nicht kontrollieren können. Während der Einnahme dieses Arzneimittels sollten Sie dennoch eine cholesterinsenkende Diät einhalten
. INEGY wird als Ergänzung zu einer Diät verwendet, um den Cholesterinspiegel zu senken, wenn Sie:
- erhöhte Cholesterinwerte im Blut (primäre Hypercholesterinämie) [familiäre und nichtfamiliäre heterozygote] oder erhöhte Blutfettwerte (gemischte Hyperlipidämie):
- die durch ein Statin allein nicht gut kontrolliert werden können;
- für die Sie eine Behandlung mit einem Statin und Ezetimib als separate Tabletten eingenommen haben;
- eine Erbkrankheit (homozygote familiäre Hypercholesterinämie), die Ihren Cholesterinspiegel im Blut erhöht. Es ist möglich, dass Sie auch mit anderen Behandlungen behandelt werden.
INEGY hilft Ihnen nicht beim Abnehmen.
Kontraindikationen, wenn Inegy nicht angewendet werden sollte
Nehmen Sie INEGY nicht ein, wenn:
- Sie allergisch (überempfindlich) gegen „Ezetimib, Simvastatin oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind (aufgeführt in Abschnitt 6: Inhalt der Packung und weitere Informationen).
- hat derzeit Leberprobleme
- du schwanger bist oder stillst
- Sie Arzneimittel mit einem oder mehreren der folgenden Wirkstoffe einnehmen:
- Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol oder Voriconazol (zur Behandlung von Pilzinfektionen)
-Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin (zur Behandlung von Infektionen)
- HIV-Protease-Hemmer wie Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir (HIV-Protease-Hemmer werden zur Behandlung von HIV-Infektionen eingesetzt)
- Boceprevir oder Telaprevir (zur Behandlung von Hepatitis-C-Virusinfektionen)
- Nefazodon (zur Behandlung von Depressionen)
- cobicistat
- Gemfibrozil (zur Senkung des Cholesterinspiegels)
- Ciclosporin (oft bei Organtransplantationspatienten verwendet)
- Danazol (ein vom Menschen hergestelltes Hormon zur Behandlung von Endometriose, einer Erkrankung, bei der die Gebärmutterschleimhaut außerhalb der Gebärmutter wächst).
- Sie ein Arzneimittel namens Fusidinsäure (zur Behandlung einer bakteriellen Infektion) einnehmen oder in den letzten 7 Tagen eingenommen haben oder erhalten haben.
Nehmen Sie nicht mehr als 10 mg / 40 mg INEGY ein, wenn Sie Lomitapid (zur Behandlung einer schweren und seltenen genetischen Cholesterinerkrankung) einnehmen.
Fragen Sie Ihren Arzt um Rat, wenn Sie sich nicht sicher sind, ob das von Ihnen angewendete Arzneimittel eines der oben aufgeführten ist.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Inegy beachten?
Sagen Sie Ihrem Arzt:
- aller Ihrer Erkrankungen, einschließlich Allergien.
- wenn Sie große Mengen Alkohol konsumieren oder wenn Sie jemals eine Lebererkrankung hatten. In diesem Fall ist INEGY möglicherweise nicht für Sie geeignet.
- wenn bei Ihnen eine Operation ansteht. Möglicherweise müssen Sie die Einnahme von INEGY für kurze Zeit abbrechen.
- wenn Sie Asiate sind, da eine andere Dosis für Sie geeignet sein kann.
Ihr Arzt muss einen Bluttest durchführen lassen, bevor Sie INEGY einnehmen und wenn Sie während der Einnahme von INEGY Symptome von Leberproblemen haben. Diese Analyse wird durchgeführt, um zu wissen, ob die Leber richtig funktioniert.
Ihr Arzt kann auch Blutuntersuchungen anordnen, um die Leberfunktion zu überprüfen, nachdem Sie mit der INEGY-Therapie begonnen haben.
Während Sie mit diesem Arzneimittel behandelt werden, wird Ihr Arzt sorgfältig prüfen, ob Sie keinen Diabetes haben oder kein Risiko für die Entwicklung von Diabetes besteht. Sie haben ein erhöhtes Risiko, an Diabetes zu erkranken, wenn Sie hohe Blutzucker- und Fettwerte haben, wenn Sie übergewichtig sind und hohen Blutdruck haben.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eine schwere Lungenerkrankung haben.
Die Anwendung von INEGY mit Fibraten (einige Arten von cholesterinsenkenden Arzneimitteln) sollte vermieden werden, da die Anwendung von INEGY mit Fibraten nicht untersucht wurde.
Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, wenn Sie Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit und Muskelschwäche ungeklärter Ursachen haben, da Muskelprobleme in seltenen Fällen schwerwiegend sein und zu einer Schädigung des Muskelgewebes mit Nierenschäden und sehr selten Todesfällen führen können.
Das Risiko einer Muskelverletzung ist bei höheren Dosen von INEGY größer, insbesondere bei der Dosis von 10 mg / 80 mg. Auch das Risiko einer Muskelverletzung ist bei einigen Patienten höher. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn einer der folgenden Punkte auf Sie zutrifft:
- Nierenprobleme haben
- habe Schilddrüsenprobleme
- ist 65 oder älter
- ist weiblich
- wenn Sie jemals Muskelprobleme hatten, während Sie mit cholesterinsenkenden Arzneimitteln, den sogenannten „Statinen“ (wie Simvastatin, Atorvastatin und Rosuvastatin) oder Fibraten (wie Gemfibrozil und Bezafibrat), behandelt wurden.
- Sie oder Ihre unmittelbare Familie eine erbliche Muskelerkrankung haben.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker auch, wenn Sie an ständiger Muskelschwäche leiden. Zusätzliche Tests und Medikamente können erforderlich sein, um diesen Zustand zu diagnostizieren und zu behandeln.
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von INEGY wird bei Kindern unter 10 Jahren nicht empfohlen.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Inegy® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel mit einem der folgenden Wirkstoffe einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen. Die Einnahme von INEGY zusammen mit einem der folgenden Arzneimittel kann das Risiko von Muskelproblemen erhöhen (einige wurden bereits oben im Abschnitt „INEGY darf nicht eingenommen, wenn“ erwähnt):
- Ciclosporin (wird häufig bei Patienten verwendet, die eine Organtransplantation erhalten)
- Danazol (ein künstliches Hormon zur Behandlung von Endometriose, einer Erkrankung, bei der die Gebärmutterschleimhaut außerhalb der Gebärmutter wächst)
- Arzneimittel mit einem Wirkstoff wie Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol oder Voriconazol (zur Behandlung von Pilzinfektionen)
- Fibrate mit Wirkstoffen wie Gemfibrozil und Bezafibrat (zur Senkung des Cholesterinspiegels)
- Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin oder Fusidinsäure (zur Behandlung bakterieller Infektionen). Nehmen Sie Fusidinsäure nicht ein, während Sie dieses Arzneimittel anwenden. Siehe auch Absatz 4 dieser Packungsbeilage.
- HIV-Proteasehemmer wie Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir (zur Behandlung von AIDS)
- Boceprevir oder Telaprevir (zur Behandlung von Hepatitis-C-Virusinfektionen)
- Nefazodon (zur Behandlung von Depressionen)
- Arzneimittel mit dem Wirkstoff Cobicistat
- Amiodaron (zur Behandlung eines unregelmäßigen Herzschlags)
- Verapamil, Diltiazem oder Amlodipin (zur Behandlung von Bluthochdruck, Brustschmerzen im Zusammenhang mit Herzerkrankungen oder anderen Herzerkrankungen)
- Lomitapid (zur Behandlung einer schweren und seltenen genetischen Cholesterinerkrankung)
- hohe Dosen (1 g oder mehr pro Tag) von Niacin oder Nikotinsäure (wird auch zur Senkung des Cholesterinspiegels verwendet)
- Colchicin (zur Behandlung von Gicht).
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker zusätzlich zu den oben genannten Arzneimitteln, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. Informieren Sie Ihren Arzt insbesondere, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:
- Arzneimittel mit einem Wirkstoff zur Vorbeugung von Blutgerinnseln wie Warfarin, Fluindion, Phenprocoumon oder Acenocoumarol (Antikoagulanzien)
- Cholestyramin (wird auch zur Senkung des Cholesterinspiegels verwendet), da es die Wirkungsweise von INEGY beeinflusst
- Fenofibrat (wird auch zur Senkung des Cholesterinspiegels verwendet)
- Rifampicin (zur Behandlung von Tuberkulose).
Sie sollten auch jeden Arzt, der ein neues Arzneimittel verschreibt, darüber informieren, dass Sie INEGY einnehmen.
Einnahme von INEGY zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
Grapefruitsaft enthält eine oder mehrere Substanzen, die den Stoffwechsel einiger Arzneimittel, einschließlich INEGY, verändern. Der Konsum von Grapefruitsaft sollte vermieden werden, da er das Risiko von Muskelproblemen erhöhen kann.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Verwenden Sie INEGY nicht, wenn Sie schwanger sind, beabsichtigen, schwanger zu werden oder wenn Sie eine Schwangerschaft vermuten. Wenn Sie während der Einnahme von INEGY schwanger werden, beenden Sie die Einnahme sofort und wenden Sie sich an Ihren Arzt. INEGY sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden, da nicht bekannt ist, ob das Arzneimittel in die Muttermilch übergeht.
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es ist nicht zu erwarten, dass INEGY Ihre Verkehrstüchtigkeit oder Ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Es ist jedoch zu bedenken, dass bei einigen Personen nach der Einnahme von INEGY Schwindel aufgetreten ist.
INEGY enthält Lactose
INEGY Tabletten enthalten einen Zucker, Laktose. Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.
Dosierung und Art der Anwendung Wie ist Inegy anzuwenden: Dosierung
Ihr Arzt wird basierend auf Ihrer aktuellen Behandlung und Ihrem Risikoprofil bestimmen, welche Tablettenstärke für Sie geeignet ist.
Die Tabletten sind nicht zerbrochen und dürfen nicht geteilt werden.
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker
- Bevor Sie mit der Einnahme von INEGY beginnen, müssen Sie bereits eine Diät zur Senkung des Cholesterinspiegels durchgeführt haben.
- Während der Behandlung mit INEGY sollten Sie diese Diät weiterhin befolgen, um Ihren Cholesterinspiegel zu senken.
Erwachsene: Die Dosis beträgt einmal täglich 1 Tablette INEGY.
Anwendung bei Jugendlichen (10 bis 17 Jahre): Die Dosis beträgt 1 Tablette INEGY oral einmal täglich (eine Höchstdosis von 10 mg / 40 mg einmal täglich sollte nicht überschritten werden). Die INEGY-Dosis von 10 mg / 80 mg wird nur bei erwachsenen Patienten mit sehr hohem Cholesterinspiegel und hohem Risiko für Herzerkrankungen empfohlen, die mit den niedrigsten Dosen ihren idealen Cholesterinspiegel nicht erreicht haben.
Nehmen Sie INEGY am Abend ein. Sie können es mit oder ohne Nahrung einnehmen.
Wenn Ihr Arzt Ihnen INEGY zusammen mit einem anderen cholesterinsenkenden Arzneimittel, das den Wirkstoff Cholestyramin oder einen anderen Gallensäurebinder enthält, verschrieben hat, sollten Sie INEGY mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach der Einnahme des Gallensäurebinders einnehmen.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Inegy eingenommen haben?
Wenn Sie eine größere Menge von INEGY eingenommen haben, als Sie sollten:
- wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Wenn Sie die Einnahme von INEGY vergessen haben:
- Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben, sondern nehmen Sie Ihre normale Dosis INEGY am nächsten Tag zur gewohnten Zeit ein.
Wenn Sie die Einnahme von INEGY abbrechen:
- sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, da Ihr Cholesterinspiegel wieder ansteigen kann.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Inegy
Wie alle Arzneimittel kann INEGY Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen (siehe Abschnitt Was sollten Sie vor der Einnahme von INEGY beachten).
Die folgenden häufigen Nebenwirkungen wurden berichtet (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):
- Muskelkater
- Erhöhungen der Blutlaborwerte für Leber (Transaminase) und/oder Muskel (CK) Funktion
Die folgenden gelegentlichen Nebenwirkungen wurden berichtet (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):
- Anstieg der Bluttestwerte in Bezug auf die Leberfunktion; Anstieg der Harnsäurewerte im Blut; Verlängerung der Zeit bis zur Blutgerinnung; Vorhandensein von Protein im Urin; verringertes Körpergewicht
- Schwindel Kopfschmerzen; Kribbeln
- Bauchschmerzen; Verdauungsstörungen; Blähung; Brechreiz; Er würgte; Blähungen; Durchfall; trockener Mund; Magenschmerzen
- Ausschlag; jucken; Urtikaria
- Gelenkschmerzen; Muskelschmerzen, Empfindlichkeit; Schwäche oder Krämpfe; Nackenschmerzen; Schmerzen in den Armen oder Beinen; Rückenschmerzen
- ungewöhnliche Müdigkeit oder Schwäche; fühle mich müde; Brustschmerzen; Schwellungen, insbesondere der Hände und Füße
- Schlafstörung; Schwierigkeiten beim Einschlafen
Darüber hinaus wurden bei Patienten, die INEGY oder Arzneimittel mit den Wirkstoffen Ezetimib oder Simvastatin einnahmen, folgende Nebenwirkungen berichtet:
- geringe Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie); Verminderte Anzahl von Blutkörperchen, die Blutergüsse/Blutungen verursachen können (Thrombozytopenie)
- Gefühlsverlust oder Schwäche in Armen und Beinen; schlechtes Gedächtnis; Gedächtnisverlust; Verwechslung
- Atemprobleme einschließlich anhaltendem Husten und/oder Kurzatmigkeit oder Fieber
- Verstopfung
- Entzündung der Bauchspeicheldrüse oft mit starken Bauchschmerzen
- Leberentzündung mit folgenden Symptomen: Gelbfärbung der Haut und der Augen; jucken; dunkler Urin oder heller Stuhl; sich müde oder schwach fühlen; Appetitverlust; Leberversagen; Gallensteine oder Gallenblasenentzündung (die Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen verursachen kann)
- Haarverlust; erhabener roter Hautausschlag, manchmal mit zielförmigen Läsionen (Erythema multiforme)
- eine Überempfindlichkeitsreaktion mit einigen der folgenden Merkmale: Überempfindlichkeit (allergische Reaktionen einschließlich Anschwellen von Gesicht, Lippen, Zunge und/oder Rachen, die Atem- oder Schluckbeschwerden verursachen können und eine sofortige Behandlung erfordern, Schmerzen oder Entzündungen der Gelenke, Entzündung des Blutes Blutergüsse, abnorme Blutergüsse, Hautausschlag und Schwellungen, Nesselsucht, Sonnenempfindlichkeit der Haut, Fieber, Hitzewallungen, Kurzatmigkeit und Übelkeit, Lupus-ähnliche Symptome (einschließlich Hautausschlag, Hautprobleme), Gelenke und Auswirkungen auf weiße Blutkörperchen).
- Muskelschmerzen; Empfindlichkeit; Muskelschwäche oder Krämpfe; Muskelverletzungen; Sehnenprobleme, manchmal kompliziert durch Sehnenrisse.
- verminderter Appetit
- Hitzewallungen; Bluthochdruck
- schmerzen
- erektile Dysfunktion
- Depression
- Veränderungen einiger Bluttestwerte in Bezug auf die Leberfunktion
Zusätzliche mögliche Nebenwirkungen, die bei einigen Statinen berichtet wurden:
- Schlafstörungen, einschließlich Albträume
- sexuelle Schwierigkeiten
- Diabetes. Es ist wahrscheinlicher, wenn Sie hohe Blutzucker- und Fettwerte haben, übergewichtig sind und hohen Blutdruck haben.Ihr Arzt wird Sie während der Behandlung mit diesem Arzneimittel überwachen.
- Konstante Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche, die nach Absetzen von INEGY möglicherweise nicht verschwinden (Häufigkeit nicht bekannt).
Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, wenn Sie Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit und Muskelschwäche ungeklärter Ursachen haben, da Muskelprobleme in seltenen Fällen schwerwiegend sein und zu einer Schädigung des Muskelgewebes mit Nierenschäden und sehr selten Todesfällen führen können.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem melden unter: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden
Ablauf und Aufbewahrung
- Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
- Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem Verfallsdatum, das auf der Verpackung nach „EXP“ angegeben ist.
- Lagern Sie INEGY Tabletten nicht bei Temperaturen über 30 ° C.
Blisterpackungen: In der Originalverpackung aufbewahren, um das Arzneimittel vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
Flaschen: Halten Sie die Flaschen fest verschlossen, um das Arzneimittel vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen sollen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Was bedeutet INEGY
Die Wirkstoffe von INEGY sind Ezetimib und Simvastatin. Jede Tablette enthält 10 mg Ezetimib und 10 mg, 20 mg, 40 mg oder 80 mg Simvastatin.
Die sonstigen Bestandteile sind: Butylhydroxyanisol, Citronensäure-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Propylgallat.
Beschreibung wie INEGY aussieht und Inhalt der Packung
INEGY ist als weiße bis cremefarbene kapselförmige Tabletten mit dem Code „311“, „312“, „313“ oder „315“ auf einer Seite erhältlich. Die Tabletten sind nicht zerbrochen und dürfen nicht geteilt werden.
INEGY ist in Packungen mit 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, Bündelpackungen mit 98 (2 Packungen mit 49), 100 oder 300 Tabletten erhältlich.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu haben, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
INEGY 10 MG / 10 MG, 10 MG / 20 MG, 10 MG / 40 MG, 10 MG / 80 MG TABLETTEN
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Tablette enthält 10 mg Ezetimib und 10, 20, 40 oder 80 mg Simvastatin.
Sonstiger Bestandteil (e) mit bekannter Wirkung:
Jede 10 mg/10 mg Tablette enthält 58,2 mg Lactose-Monohydrat.
Jede 10 mg/20 mg Tablette enthält 126,5 mg Lactose-Monohydrat.
Jede 10 mg / 40 mg Tablette enthält 262,9 mg Lactose-Monohydrat.
Jede 10 mg/80 mg Tablette enthält 535,8 mg Lactose-Monohydrat.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Tablette.
Weiße bis cremefarbene kapselförmige Tabletten mit dem Code „311“, „312“, „313“ oder „315“ auf einer Seite.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Hypercholesterinämie
INEGY ist als Ergänzung zur Diät bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (familiär und nicht familiär heterozygot) oder mit gemischter Hyperlipidämie angezeigt, wenn die Anwendung eines Kombinationspräparats angezeigt ist:
• Patienten, die mit einem Statin allein nicht ausreichend kontrolliert werden;
• Patienten, die bereits mit einem Statin und Ezetimib behandelt wurden.
INEGY enthält Ezetimib und Simvastatin. Simvastatin (20-40 mg) reduziert nachweislich die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse (siehe Abschnitt 5.1). Eine positive Wirkung von Ezetimib auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde noch nicht nachgewiesen.
Homozygote familiäre Hypercholesterinämie (homozygot IF)
INEGY ist als Ergänzung zur Diät bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie angezeigt. Patienten können sich auch zusätzlichen therapeutischen Maßnahmen unterziehen (z. B. Low-Density-Lipoprotein-[LDL]-Apherese).
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Hypercholesterinämie
Der Patient sollte eine angemessene fettarme Diät einhalten und die Diät während der Behandlung mit INEGY fortsetzen.
Das Arzneimittel sollte oral verabreicht werden. Der Dosisbereich von INEGY beträgt 10 mg / 10 mg / Tag bis 10 mg / 80 mg / Tag am Abend. Möglicherweise sind nicht alle Dosierungen in allen Mitgliedstaaten verfügbar. Die übliche Dosis beträgt 10 mg / 20 mg / Tag. o 10 mg / 40 mg / Tag abends als Einzeldosis verabreicht Die Dosis von 10 mg / 80 mg wird nur bei Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen empfohlen, die mit niedrigeren Dosen die Therapieziele nicht erreicht haben und wenn die Es wird erwartet, dass der Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Der Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C)-Spiegel, das Risiko einer koronaren Herzkrankheit und das Ansprechen des Patienten auf die aktuelle cholesterinsenkende Therapie sollten zu Beginn der Behandlung oder bei einer Dosisänderung berücksichtigt werden.
Die Dosis von INEGY sollte basierend auf der anerkannten Wirksamkeit der verschiedenen INEGY-Stärken (siehe Abschnitt 5.1, Tabelle 1) und dem Ansprechen auf eine laufende cholesterinsenkende Therapie individuell angepasst werden. Dosisanpassungen sollten, falls erforderlich, in Intervallen vorgenommen werden als 4 Wochen INEGY kann mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden. Die Tablette sollte nicht geteilt werden.
Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt INEGY 10 mg / 40 mg / Tag abends. Die Dosis von 10 mg/80 mg wird nur empfohlen, wenn der Nutzen voraussichtlich die potenziellen Risiken überwiegt (siehe oben; Abschnitte 4.3 und 4.4). INEGY kann bei diesen Patienten als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (z. B. LDL-Apherese) oder wenn solche Behandlungen nicht verfügbar sind, angewendet werden.
Bei Patienten, die Lomitapid gleichzeitig mit INEGY einnehmen, sollte die Dosis von INEGY 10 mg / 40 mg / Tag nicht überschreiten (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).
Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
Die Verabreichung von INEGY muss entweder ≥2 Stunden vor oder ≥4 Stunden nach der Verabreichung eines Gallensäure-Sequestriermittels erfolgen.
Bei Patienten, die Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem gleichzeitig mit INEGY einnehmen, sollte die INEGY-Dosis 10 mg/20 mg/Tag nicht überschreiten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Bei Patienten, die gleichzeitig mit INEGY lipidsenkende Dosen von Niacin (≥ 1 g / Tag) erhalten, sollte die INEGY-Dosis 10 mg / 20 mg / Tag nicht überschreiten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Senioren
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Einleitung der Behandlung muss unter Aufsicht eines Spezialisten erfolgen.
Jugendliche ≥ 10 Jahre (Pubertätsstatus: Jungen im Tanner-Stadium II und höher und Mädchen, die seit mindestens einem Jahr nach der Menarche sind): Die klinische Erfahrung bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten (10 bis 17 Jahre) ist begrenzt die Dosis beträgt 10 mg / 10 mg einmal täglich abends Der empfohlene Dosierungsbereich beträgt 10 mg / 10 mg bis maximal 10 mg / 40 mg / Tag (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Kinder
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5 bis 6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Behandlung mit INEGY wird bei Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh-Score 7 bis 9) oder schwerer (Child-Pugh-Score > 9) Leberfunktionsstörung nicht empfohlen. (Siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Patienten mit Nierenschäden
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥ 60 ml / min / 1,73 m2) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und geschätzter glomerulärer Filtrationsrate 2 beträgt die empfohlene Dosis von INEGY 10 mg/20 mg einmal täglich abends (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2). Höhere Dosen sollten mit Vorsicht verabreicht werden.
Art der Verabreichung
Inegy wird oral verabreicht. Inegy kann abends als Einzeldosis verabreicht werden.
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den (die) Wirkstoff(e) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).
Aktive Lebererkrankung oder erhöhte, anhaltende und unbestimmte Werte von Serumtransaminasen.
Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Hemmern (Wirkstoffe, die die AUC um etwa das 5-Fache oder mehr erhöhen) (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Hemmer (z Produkte, die Cobicistat enthalten) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil, Ciclosporin oder Danazol (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Bei Patienten mit homozygoter IF gleichzeitige Anwendung von Lomitapid mit Dosen von INEGY 10 mg / 40 mg (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Myopathie / Rhabdomyolyse
Nach der Markteinführung von Ezetimib wurden Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, wurden gleichzeitig mit Ezetimib und einem Statin behandelt. Rhabdomyolyse wurde jedoch sehr selten unter Ezetimib und Monotherapie berichtet Ezetimib zusammen mit anderen Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie mit einem erhöhten Risiko einer Rhabdomyolyse verbunden sind.
INEGY enthält Simvastatin. Simvastatin verursacht, wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, gelegentlich eine Myopathie, die sich als Muskelschmerzen, Druckempfindlichkeit oder Schwäche äußert, verbunden mit einem Anstieg der Kreatinkinase (CK)-Spiegel über das 10-fache des oberen Normwertes. Myopathie manifestiert sich manchmal als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen als Folge einer Myoglobinurie und sehr selten tödliche Folgen Das Risiko einer Myopathie wird durch hohe Konzentrationen der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht.
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse bei Simvastatin dosisabhängig.In einer klinischen Studiendatenbank, in der 41.413 Patienten mit Simvastatin behandelt wurden, waren 24.747 (ca Nachbeobachtung von mindestens 4 Jahren betrug die Inzidenz der Myopathie ca. 0,03 %, 0,08 % bzw. 0,61 % bei 20, 40 bzw. 80 mg/Tag. In diesen Studien wurden die Patienten engmaschig überwacht und einige Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln wurden ausgeschlossen.
In einer klinischen Studie, in der Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte mit Simvastatin 80 mg/Tag behandelt wurden (durchschnittliche Nachbeobachtungszeit von 6,7 Jahren), betrug die Myopathie-Inzidenz etwa 1,0 % im Vergleich zu einer Inzidenz von 0,02 % bei Patienten mit 20 mg/Tag behandelt. Ungefähr die Hälfte dieser Fälle von Myopathie trat im ersten Behandlungsjahr auf. Die Inzidenz der Myopathie in jedem weiteren Behandlungsjahr betrug ungefähr 0,1 % (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).
Das Risiko einer Myopathie ist bei Patienten, die mit INEGY 10 mg / 80 mg behandelt werden, höher als bei anderen statinbasierten Therapien mit ähnlicher Wirksamkeit bei der Senkung des LDL-C. Daher sollte die INEGY-Dosis 10 mg/80 mg nur bei Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen angewendet werden, die die Behandlungsziele mit niedrigeren Dosen nicht erreicht haben und bei denen ein größerer Nutzen erwartet wird. Bei Patienten, die mit INEGY 10 mg / 80 mg behandelt werden und bei denen ein Wechselwirkungen mit anderen erforderlich ist, sollte eine niedrigere Dosis von INEGY oder ein alternatives Statin-Regime mit einem geringeren Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen verwendet werden (siehe unten). Maßnahmen zur Verringerung des Risikos einer Myopathie durch Arzneimittelwechselwirkungen und Absätze 4.2, 4.3 und 4.5).
In einer klinischen Studie, in der über 9.000 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung randomisiert wurden, um INEGY 10 mg/20 mg täglich (n = 4.650) oder Placebo (n = 4.620) (mediane Nachbeobachtungszeit von 4,9 Jahren) zu erhalten, wurde die Inzidenz von Myopathie betrug 0,2 % für INEGY und 0,1 % für Placebo (siehe Abschnitt 4.8).
In einer klinischen Studie, in der Patienten mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit Simvastatin 40 mg/Tag behandelt wurden (mediane Nachbeobachtungszeit von 3,9 Jahren), betrug die Inzidenz der Myopathie bei Patienten etwa 0,05 %. gegenüber 0,24 % bei chinesischen Patienten (n = 5.468).Obwohl die einzige asiatische Population, die in dieser klinischen Studie untersucht wurde, Chinesen waren, ist bei der Verschreibung von INEGY an asiatische Patienten Vorsicht geboten und es muss unbedingt die niedrigste Dosis verwendet werden.
Reduzierte Funktionalität von Transportproteinen
Eine eingeschränkte Funktion von hepatischen OATP-Transportproteinen kann die systemische Exposition gegenüber Simvastatinsäure erhöhen und das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen.Eine Beeinträchtigung der Funktion kann sowohl als Folge einer Hemmung durch interagierende Arzneimittel (z. B. Ciclosporin) als auch bei Patienten, die Träger des SLCO1B1-Genotyps c sind, auftreten. 521T> C.
Patienten mit dem SLCO1B1-Genallel (c.521T> C), das für ein weniger aktives OATP1B1-Protein kodiert, haben eine erhöhte systemische Exposition gegenüber Simvastatinsäure und ein erhöhtes Myopathierisiko. Das Risiko einer Myopathie im Zusammenhang mit einer hohen Dosis (80 mg) von Simvastatin beträgt ohne Gentest insgesamt ca. 1 % Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben Träger des homozygoten C-Allels (auch CC genannt), die mit 80 mg behandelt wurden ein Risiko von 15 %, innerhalb eines Jahres eine Myopathie zu entwickeln, während das Risiko bei heterozygoten Trägern des C-Allels (CT) 1,5 % beträgt und bei Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) das relative Risiko 0,3 % beträgt (siehe Abschnitt 5.2). Sofern verfügbar, sollte eine Genotypisierung für das Vorhandensein des C-Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Abwägung in Betracht gezogen werden, bevor Simvastatin 80 mg einzelnen Patienten und hohen Dosen verschrieben wird, wenn es gefunden wird. Das Fehlen dieses Gens bei der Genotypisierung schließt jedoch die Möglichkeit der Entwicklung einer Myopathie nicht aus.
Messung der Kreatinkinase-Werte
Der CK-Spiegel sollte nicht nach anstrengendem Training oder bei Vorliegen einer anderen Ursache für einen CK-Anstieg gemessen werden, da dies die Interpretation der Daten erschweren kann. Wenn die CK-Werte zu Studienbeginn signifikant erhöht sind (mehr als das 5-fache der oberen Normgrenze), sollten diese innerhalb von 5-7 Tagen erneut gemessen werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.
Vor der Behandlung
Alle Patienten, die mit einer INEGY-Therapie beginnen oder die INEGY-Dosis erhöhen, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und angewiesen werden, unerklärliche Muskelschmerzen, Druckempfindlichkeit und Schwäche unverzüglich zu melden.
Bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht geboten. Um einen Basislinien-Referenzwert festzulegen, sollte der CK-Spiegel vor Beginn der Behandlung in den folgenden Fällen gemessen werden:
• ältere Menschen (Alter ≥ 65 Jahre)
• weibliches Geschlecht
• Nierenschäden
• unkontrollierte Hypothyreose
• persönliche oder familiäre Vorgeschichte erblicher Muskelerkrankungen
• Anamnese früherer Episoden von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• Alkoholmissbrauch.
In den oben genannten Fällen muss das mit der Behandlung verbundene Risiko gegen den möglichen Nutzen abgewogen werden und im Behandlungsfall eine engere Überwachung des Patienten empfohlen werden. Wenn der Patient während der Behandlung mit einem Fibrat oder einem Statin bereits Erfahrungen mit Muskelerkrankungen hatte, sollte die Behandlung mit einem statinhaltigen Produkt (wie INEGY) nur mit Vorsicht begonnen werden. Wenn die CK-Werte zu Studienbeginn signifikant erhöht sind (mehr als das 5-fache der oberen Normgrenze), sollte keine Behandlung eingeleitet werden.
Während der Behandlung
Wenn der Patient während der Behandlung mit INEGY über Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfe berichtet, sollten die CK-Werte gemessen werden. Bei deutlich erhöhten CK-Spiegeln (mehr als das 5-fache des oberen Normwertes) sollte die Therapie bei fehlender körperlicher Anstrengung abgebrochen werden. Ein Abbruch der Behandlung kann erwogen werden, wenn schwere Muskelsymptome auftreten, die tägliche Beschwerden verursachen, selbst wenn die CK-Werte unter dem 5-fachen der oberen Normgrenze bleiben. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn aus anderen Gründen der Verdacht auf eine Myopathie besteht.
Es gab sehr seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM) während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen. IMNM ist klinisch durch anhaltende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase gekennzeichnet, die trotz Absetzen der Statinbehandlung bestehen bleiben (siehe Abschnitt 4.8).
Wenn die Symptome nachlassen und sich der CK-Spiegel wieder normalisiert, kann die Wiedereinführung von INEGY oder eines anderen Arzneimittels, das ein anderes Statin enthält, in der niedrigsten Dosis und unter engmaschiger Überwachung in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten, die auf 80 mg Simvastatin titriert wurden, wurde eine höhere Inzidenzrate von Myopathie beobachtet (siehe Abschnitt 5.1) Es wird empfohlen, die CK-Werte regelmäßig zu messen, da sie bei der Identifizierung subklinischer Fälle von Myopathie hilfreich sein können.Es gibt jedoch keine Gewissheit, dass eine solche Überwachung einer Myopathie vorbeugen wird.
Die INEGY-Therapie sollte einige Tage vor einer größeren elektiven Operation und bei Auftreten einer größeren medizinischen oder chirurgischen Erkrankung vorübergehend unterbrochen werden.
Maßnahmen zur Verringerung des Risikos einer durch Arzneimittelwechselwirkungen verursachten Myopathie (siehe auch Abschnitt 4.5)
Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von INEGY mit starken CYP3A4-Inhibitoren (wie Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z. Nefazodon und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten), ebenso wie Ciclosporin, Danazol und Gemfibrozil. Die Anwendung dieser Arzneimittel ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Aufgrund des Vorhandenseins von Simvastatin in INEGY wird das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse auch durch die gleichzeitige Anwendung von anderen Fibraten, Niacin in lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g / Tag) oder durch die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron, Amlodipin, Verapamil erhöht oder Diltiazem mit einigen Dosen von INEGY (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, kann erhöht sein, wenn INEGY zusammen mit Fusidinsäure angewendet wird. Bei Patienten mit homozygoter IF kann dieses Risiko durch die gleichzeitige Anwendung von Lomitapid mit INEGY erhöht werden (siehe Abschnitt 4.5).
Folglich ist in Bezug auf CYP3A4-Inhibitoren die gleichzeitige Anwendung von INEGY mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telphithromycin, das und 4.5). Wenn eine Therapie mit starken CYP3A4-Hemmern (Mittel, die die AUC um etwa das 5-Fache oder mehr erhöhen) nicht vermieden werden kann, sollte die Behandlung mit INEGY während der Behandlung abgebrochen (und die Anwendung eines anderen Statins in Betracht gezogen werden).Außerdem ist Vorsicht geboten, wenn Kombination von INEGY mit einigen anderen weniger wirksamen CYP3A4-Inhibitoren: Fluconazol, Verapamil, Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5) Die gleichzeitige Einnahme von Grapefruitsaft und INEGY sollte vermieden werden.
Simvastatin darf nicht zusammen mit Fusidinsäure angewendet werden. Es gab Berichte über Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Todesfälle) bei Patienten, die diese Kombination erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten, bei denen die Anwendung von systemischer Fusidinsäure als wesentlich erachtet wird, sollte die Statin-Behandlung für die Dauer der Fusidinsäure-Behandlung unterbrochen werden. Den Patienten sollte geraten werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn sich Symptome von Muskelschwäche, Schmerzen oder Druckempfindlichkeit entwickeln.
Die Statintherapie kann sieben Tage nach der letzten Dosis von Fusidinsäure wieder aufgenommen werden.In Ausnahmefällen, in denen eine längere systemische Anwendung von Fusidinsäure erforderlich ist, beispielsweise zur Behandlung schwerer Infektionen, sollte die Notwendigkeit einer gleichzeitigen Anwendung von INEGY und Fusidinsäure nur geprüft werden von Fall zu Fall unter strenger ärztlicher Aufsicht.
Die gleichzeitige Anwendung von INEGY in Dosen über 10 mg/20 mg pro Tag und Niacin in lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) sollte vermieden werden, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt wahrscheinlich das erhöhte Myopathierisiko (siehe Abschnitte 4.2 und ). 4.5).
Seltene Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden mit der gleichzeitigen Anwendung von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern und lipidmodifizierenden Dosen von Niacin (Nikotinsäure) (≥ 1 g/Tag) in Verbindung gebracht, die beide bei alleiniger Gabe eine Myopathie verursachen können.
In einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtungszeit von 3,9 Jahren) mit Patienten mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und mit gut kontrollierten LDL-C-Spiegeln unter Simvastatin 40 mg/Tag mit oder ohne Ezetimib 10 mg gab es keinen Zusatznutzen kardiovaskuläre Ergebnisse mit der Zugabe von lipidmodifizierenden Dosen von Niacin (Nikotinsäure) (≥ 1 g / Tag) Daher erwägen Ärzte eine Kombinationstherapie mit Simvastatin und Dosen von lipidmodifizierendem Niacin (Nikotinsäure) (≥ 1 g / Tag) oder niacinhaltige Arzneimittel sollten den potenziellen Nutzen und die Risiken sorgfältig abwägen und die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche überwachen, insbesondere während der ersten Behandlungsmonate und wenn die Dosen des einen oder anderen Arzneimittels erhöht werden .
Darüber hinaus betrug die Myopathie-Inzidenz in dieser Studie etwa 0,24 % bei chinesischen Patienten, die mit Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40 mg behandelt wurden, verglichen mit 1,24 % bei chinesischen Patienten, die mit Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvastatin 10 mg behandelt wurden / 40 mg zusammen mit Nicotinsäure / Laropiprant 2.000 mg / 40 mg mit veränderter Wirkstofffreisetzung. Obwohl die einzige asiatische Population, die in dieser klinischen Studie untersucht wurde, die chinesische war, kann die gleichzeitige Anwendung von INEGY mit Dosen von Niacin (Nikotinsäure) das Lipidprofil verändern, da die Inzidenz von Myopathien bei chinesischen Patienten höher ist als bei nicht-chinesischen Patienten ( ≥ 1 g / Tag) wird bei asiatischen Patienten nicht empfohlen.
Acipimox ist strukturell mit Niacin verwandt. Obwohl Acipimox nicht untersucht wurde, kann das Risiko muskelbedingter toxischer Wirkungen dem von Niacin ähnlich sein.
Die gleichzeitige Anwendung von INEGY in Dosen über 10 mg / 20 mg pro Tag und Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem sollte vermieden werden Bei Patienten mit homozygoter IF die kombinierte Anwendung von INEGY in Dosen über 10 mg / 40 mg pro Tag mit Lomitapid sollte vermieden werden. (Siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5)
Patienten, die in therapeutischen Dosen andere Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie eine mäßige Hemmwirkung auf CYP3A4 haben, können bei gleichzeitiger Anwendung mit INEGY, insbesondere mit höheren Dosen von INEGY, ein erhöhtes Myopathierisiko haben. Bei gleichzeitiger Anwendung von INEGY mit einem mäßigen CYP3A4-Inhibitor (Wirkstoffe, die die AUC um etwa das 2- bis 5-Fache erhöhen) kann eine Dosisanpassung erforderlich sein. Für einige mittelschwere CYP3A4-Inhibitoren, beispielsweise Diltiazem, wird eine Höchstdosis von 10 mg/20 mg INEGY empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von INEGY zusammen mit Fibraten wurde nicht untersucht.Bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin und Fibraten (insbesondere Gemfibrozil) besteht ein erhöhtes Risiko für Myopathien. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von INEGY und Gemfibrozil kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). und die gleichzeitige Anwendung mit anderen Fibraten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Leberenzyme
In kontrollierten Kombinationsstudien, in denen Patienten mit Ezetimib und Simvastatin behandelt wurden, wurden konsekutive Erhöhungen der Transaminasen (≥3-facher oberer Normwert [ULN]) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
In einer kontrollierten klinischen Studie, in der über 9.000 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung randomisiert wurden, um INEGY 10 mg/20 mg täglich (n = 4.650) oder Placebo (n = 4.620) zu erhalten (mediane Nachbeobachtungszeit von 4,9 Jahren), war die Inzidenz der konsekutiven Transaminase-Erhöhungen (> 3-facher ULN) betrug 0,7 % für INEGY und 0,6 % für Placebo (siehe Abschnitt 4.8).
Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit INEGY und danach, wenn klinisch indiziert, Leberfunktionstests durchzuführen. Patienten, die auf die Dosis von 10 mg / 80 mg titriert wurden, sollten vor der Titration, 3 Monate nach der Titration auf die Dosis von 10 mg / 80 mg und danach regelmäßig (z. B. alle sechs Monate) im ersten Behandlungsjahr einem zusätzlichen Test unterzogen werden. Besondere Aufmerksamkeit sollte Patienten gewidmet werden, die erhöhte Serumtransaminasen entwickeln, und bei diesen Patienten sollten Bluttests unverzüglich wiederholt und danach häufiger durchgeführt werden. Wenn die Transaminase-Spiegel Anzeichen einer Progression zeigen, insbesondere wenn sie auf das 3-fache des ULN ansteigen und persistieren, sollte die medikamentöse Behandlung abgebrochen werden. Beachten Sie, dass ALT aus Muskeln entstehen kann, daher kann ein Anstieg von ALT und CK auf eine Myopathie hinweisen (siehe oben Myopathie / Rhabdomyolyse).
Nach der Markteinführung gab es seltene Berichte über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Statine, einschließlich Simvastatin, einnahmen. Wenn während der Behandlung mit INEGY eine schwere Leberschädigung mit klinischen Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht auftritt, die Behandlung sofort abbrechen. Wenn keine alternative Ätiologie gefunden wird, darf die Therapie mit INEGY nicht wieder aufgenommen werden.
INEGY sollte bei Patienten, die erhebliche Mengen Alkohol konsumieren, mit Vorsicht angewendet werden.
Leberfunktionsstörung
Aufgrund der unbekannten Auswirkungen einer erhöhten Ezetimib-Exposition bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird INEGY nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Diabetes Mellitus
Einige Hinweise deuten darauf hin, dass Statine als Klasseneffekt den Blutzucker erhöhen und bei einigen Patienten mit hohem Diabetesrisiko eine Hyperglykämie auslösen können, so dass eine antidiabetische Therapie angemessen ist.
Dieses Risiko wird jedoch durch die Verringerung des vaskulären Risikos bei der Anwendung von Statinen aufgewogen und sollte daher kein Grund sein, die Behandlung mit Statinen abzubrechen.
Risikopatienten (Nüchternglukose 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30Kg/m2, erhöhte Triglyceridspiegel, Hypertonie) sollten entsprechend den nationalen Richtlinien sowohl klinisch als auch biochemisch überwacht werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib zusammen mit Simvastatin bei Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei heranwachsenden Jungen (Tanner-Stadium II oder höher) und bei Mädchen untersucht mindestens ein Jahr.
In dieser begrenzten kontrollierten Studie gab es im Allgemeinen keine Auswirkungen auf das sexuelle Wachstum oder die Reifung bei heranwachsenden Jungen oder Mädchen oder auf die Länge des Menstruationszyklus bei Mädchen. Die Auswirkungen von Ezetimib über einen Behandlungszeitraum von > 33 Wochen auf das sexuelle Wachstum und die Reifung wurden jedoch nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib zusammen mit Simvastatin in Dosen von mehr als 40 mg täglich wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren nicht untersucht.
Ezetimib wurde bei Patienten unter 10 Jahren oder bei Mädchen vor der Menarche nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Die langfristige Wirksamkeit einer Ezetimib-Therapie bei Patienten unter 17 Jahren zur Verringerung der Morbidität und Mortalität bei Erwachsenen wurde nicht untersucht.
Bündel
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib zusammen mit Fibraten ist nicht erwiesen (siehe oben und Abschnitte 4.3 und 4.5).
Antikoagulanzien
Wenn INEGY zu Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion hinzugefügt wird, sollte die International Normalized Ratio angemessen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).
Interstitielle Lungenerkrankung
Bei einigen Statinen, einschließlich Simvastatin, wurden Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen berichtet, insbesondere bei Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.8). Zu den Symptomen können Dyspnoe, unproduktiver Husten und eine Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszustands (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber) gehören. Wenn der Verdacht besteht, dass ein Patient eine interstitielle Lungenerkrankung entwickelt hat, sollte die INEGY-Therapie abgebrochen werden.
Hilfsstoff
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bei alleiniger Gabe eine Myopathie verursachen können
Das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin mit Fibraten erhöht. Darüber hinaus führt eine „pharmakokinetische Wechselwirkung von Simvastatin mit Gemfibrozil zu einem Anstieg der Plasmaspiegel von Simvastatin (siehe unten, Pharmakokinetische Wechselwirkungen und Abschnitte 4.3 und 4.4). Seltene Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden mit der gleichzeitigen Anwendung von Simvastatin und lipidändernden Dosen von Niacin (≥ 1 g/Tag) in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).
Fibrate können die Ausscheidung von Cholesterin über die Galle erhöhen und zu Cholelithiasis führen.In einer präklinischen Studie an Hunden erhöhte Ezetimib das Cholesterin in der Gallenblase (siehe Abschnitt 5.3). Obwohl die Relevanz dieser präklinischen Daten für den Menschen nicht bekannt ist, wird die gleichzeitige Anwendung von INEGY mit Fibraten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Verschreibungsempfehlungen für Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst (weitere Details sind im Text enthalten; siehe auch Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).
Wechselwirkungen mit Arzneimitteln im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für Myopathie / Rhabdomyolyse
von Myopathie / Rhabdomyolyse
Auswirkungen anderer Arzneimittel auf INEGY
INEGY
Niacin: In einer Studie mit 15 gesunden Erwachsenen führte die gleichzeitige Anwendung von INEGY (10 mg / 20 mg täglich für 7 Tage) zu einem leichten Anstieg der mittleren AUC-Werte von Niacin (22%) und Nicotinursäure (19%). als NIASPAN-Retardtabletten (1.000 mg für 2 Tage und 2.000 mg für 5 Tage, eingenommen nach einem fettarmen Frühstück). In derselben Studie führte die gleichzeitige Anwendung von NIASPAN zu einem leichten Anstieg der mittleren AUC-Werte von Ezetimib (9%), Gesamt-Ezetimib (26%), Simvastatin (20%) und Simvastatinsäure (35%). Abschnitte 4.2 und 4.4).
Es wurden keine Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen mit höheren Dosen von Simvastatin durchgeführt.
Ezetimib
Antazida: Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verringerte die Resorptionsrate von Ezetimib, hatte jedoch keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Ezetimib. Diese Abnahme der Resorptionsrate wird als klinisch nicht signifikant angesehen.
Cholestyramin: Die gleichzeitige Gabe von Cholestyramin verringerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib + Ezetimib-Glucuronid) um etwa 55 %. Die weitere Senkung des Lipoprotein-Cholesterins niedriger Dichte (LDL-C) aufgrund der Zugabe von INEGY zu Cholestyramin kann durch diese Wechselwirkung verringert werden (siehe Abschnitt 4.2).
Cyclosporin: In einer Studie mit acht postnierentransplantierten Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min bei stabilen Ciclosporin-Dosen führte die Gabe einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib zu einer 3,4-fachen Erhöhung (Bereich 2,3- 7,9-fach) des mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu einer gesunden Kontrollpopulation aus einer anderen mit Ezetimib allein behandelten Studie (n = 17) In einer anderen Studie zeigte ein Transplantationspatient mit schwerer Nierenfunktionsstörung, der Ciclosporin und mehrere andere Arzneimittel einnahm, eine 12-fach höhere „Gesamtexposition gegenüber" Ezetimib im Vergleich zu verwandten Kontrollen, die mit Ezetimib allein behandelt wurden. In einer zweizeitigen Crossover-Studie führte die tägliche Gabe von Ezetimib 20 mg über 8 Tage mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin an Tag 7 von zwölf gesunden Probanden zu a mittlerer Anstieg der Ciclosporin-AUC um 15 % (Bereich zwischen einer Abnahme der um 10 % und eine Steigerung um 51 %) im Vergleich zu einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin allein. Es wurden keine kontrollierten Studien zur Wirkung einer gleichzeitigen Anwendung von Ezetimib auf die Ciclosporin-Exposition bei Nierentransplantationspatienten durchgeführt Die gleichzeitige Anwendung von INEGY und Ciclosporin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Bündel: Die gleichzeitige Anwendung von Fenofibrat oder Gemfibrozil erhöhte die Gesamtkonzentrationen von Ezetimib um das etwa 1,5- bzw. 1,7-Fache. Obwohl diese Erhöhungen nicht als klinisch signifikant angesehen werden, ist die gleichzeitige Anwendung von INEGY mit Gemfibrozil kontraindiziert und mit anderen Fibraten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Simvastatin
Simvastatin ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4. Starke Hemmstoffe von Cytochrom P450 3A4 erhöhen das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse, indem sie die Konzentration der HMG-CoA-Reduktase-hemmenden Aktivität im Plasma während der Simvastatin-Therapie erhöhen. Zu diesen Inhibitoren gehören Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten Beta-Hydroxysäure-Metabolit). Telithromycin verursachte eine 11-fache Erhöhung der Simvastatinsäure-Exposition.
Die Kombination mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Proteasehemmern (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Cobicistat enthaltenden Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) . Wenn eine Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (Mittel, die die AUC um etwa das 5-Fache oder mehr erhöhen) unvermeidbar ist, sollte die INEGY-Therapie während der Behandlung abgebrochen (und die Anwendung eines anderen Statins in Betracht gezogen werden) während der Behandlung Bei der Kombination von INEGY . ist Vorsicht geboten mit einigen anderen weniger wirksamen CYP3A4-Inhibitoren: Fluconazol, Verapamil oder Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Fluconazol: Seltene Fälle von Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin und Fluconazol wurden berichtet. (siehe Abschnitt 4.4).
Cyclosporin: das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin mit INEGY erhöht; Daher ist die Anwendung mit Ciclosporin kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).Obwohl der Mechanismus nicht vollständig verstanden ist, wurde gezeigt, dass Ciclosporin die AUC von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern erhöht CYP3A4 und/oder OATP1B1.
Danazol: das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Danazol mit INEGY erhöht; daher ist die Anwendung mit Danazol kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Gemfibrozil: Gemfibrozil erhöht die AUC des Säuremetaboliten von Simvastatin um das 1,9-Fache, möglicherweise aufgrund einer Hemmung der Glucuronidierung und/oder von OATP1B1 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Die gleichzeitige Anwendung mit Gemfibrozil ist kontraindiziert.
Fusidinsäure: Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Anwendung von systemischer Fusidinsäure mit Statinen erhöht sein. Die gleichzeitige Anwendung dieser Kombination kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen beider Wirkstoffe führen. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung (ob pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beides) ist noch unbekannt. Es gab Berichte über Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Todesfälle) bei Patienten, die diese Kombination erhielten. Wenn eine Behandlung mit Fusidinsäure erforderlich ist, sollte die Behandlung mit INEGY für die Dauer der Behandlung mit Fusidinsäure unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Amiodaron: das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron mit Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer klinischen Studie wurde bei 6 % der mit Simvastatin 80 mg und Amiodaron behandelten Patienten über Myopathie berichtet. Daher sollte die Dosis von INEGY bei Patienten, die gleichzeitig mit Amiodaron behandelt werden, 10 mg / 20 mg pro Tag nicht überschreiten.
Kalziumkanalblocker
•Verapamil: das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Verapamil mit Simvastatin 40 mg oder 80 mg erhöht (siehe Abschnitt 4.4).
In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Verapamil zu einem 2,3-fachen Anstieg der Simvastatinsäure-Exposition, vermutlich teilweise aufgrund der Hemmung von CYP3A4. Die Dosis von INEGY sollte daher bei Patienten, die gleichzeitig mit Verapamil behandelt werden, 10 mg / 20 mg pro Tag nicht überschreiten.
• Diltiazem: das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Diltiazem mit 80 mg Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Diltiazem und Simvastatin zu einem 2,7-fachen Anstieg der Simvastatinsäure-Exposition, möglicherweise aufgrund einer Hemmung von CYP3A4. Die Dosis von INEGY sollte daher bei Patienten, die gleichzeitig mit Diltiazem behandelt werden, 10 mg/20 mg pro Tag nicht überschreiten.
• Amlodipin: Patienten, die gleichzeitig mit Amlodipin und Simvastatin behandelt werden, haben ein erhöhtes Myopathierisiko. In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Gabe von Amlodipin zu einem 1,6-fachen Anstieg der Simvastatinsäure-Exposition.Die Dosis von INEGY sollte daher bei Patienten, die gleichzeitig Amlodipin erhielten, 10 mg/20 mg täglich nicht überschreiten.
Lomitapid: das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Anwendung von Lomitapid mit Simvastatin erhöht sein (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Daher sollte bei Patienten mit homozygoter IF die Dosis von INEGY bei Patienten, die gleichzeitig mit Lomitapid behandelt werden, 10 mg / 40 mg pro Tag nicht überschreiten.
Moderate CYP3A4-Inhibitoren: Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie eine mäßige Hemmwirkung auf CYP3A4 haben, wenn sie gleichzeitig mit INEGY angewendet werden, insbesondere mit höheren Dosen von INEGY, können ein erhöhtes Myopathierisiko haben (siehe Abschnitt 4.4).
Hemmstoffe des Transportproteins OATP1B1: Simvastatinsäure ist ein Substrat des Transportproteins OATP1B1. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die das Transportprotein OATP1B1 hemmen, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatinsäure und einem erhöhten Myopathierisiko führen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Grapefruitsaft: Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Die gleichzeitige Einnahme von Simvastatin und großen Mengen (mehr als 1 Liter pro Tag) Grapefruitsaft führte zu einem 7-fachen Anstieg der Simvastatinsäure-Exposition. Die Einnahme von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und Simvastatin am Abend führte ebenfalls zu einer 1,9-fachen Erhöhung, daher sollte die Einnahme von Grapefruitsaft während der Behandlung mit INEGY vermieden werden.
Colchicin: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen Berichte über Myopathie und Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Simvastatin vor. Eine engmaschige klinische Überwachung solcher Patienten, die diese Kombination einnehmen, wird empfohlen.
Rifampicin: Da Rifampicin ein starker Induktor von CYP3A4 ist, kann es bei Patienten, die eine Langzeittherapie mit Rifampicin (z. B. zur Behandlung von Tuberkulose) erhalten, zu einem Wirksamkeitsverlust von Simvastatin kommen. In einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Freiwilligen war die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) von Simvastatinsäure bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin um 93 % verringert.
Niacin: Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin mit lipidändernden Dosen von Niacin (≥ 1 g/Tag) beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).
Auswirkungen von INEGY auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Ezetimib
In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimib keine Cytochrom-P450-Enzyme induziert, die am Arzneimittelstoffwechsel beteiligt sind. Es wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Ezetimib und Arzneimitteln beobachtet, die einer Metabolisierung durch Cytochrome P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 und 3A4 oder N- unterliegen. Acetyltransferase.
Antikoagulanzien: In einer Studie mit zwölf gesunden erwachsenen Männern hatte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 mg einmal täglich) keinen signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und die Prothrombinzeit. Es gab jedoch nach Markteinführung Berichte über einen Anstieg der International Normalized Ratio bei Patienten, die Warfarin oder Fluindion zusätzlich mit Ezetimib erhielten. siehe Abschnitt 4.4).
Simvastatin: Simvastatin hat keine hemmende Wirkung auf Cytochrom P450 3A4. Daher ist eine Wirkung von Simvastatin auf die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die über Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden, nicht zu erwarten.
Orale Antikoagulanzien: in zwei klinischen Studien, eine bei gesunden Probanden und die andere bei hypercholesterinämischen Patienten, verstärkte Simvastatin 20-40 mg / Tag die Wirkung von Cumarin-Antikoagulanzien mäßig; die als International Normalized Ratio (INR) angegebene Prothrombinzeit erhöhte sich von einem Ausgangswert von 1,7 auf 1,8 bzw. von einem Ausgangswert von 2,6 auf 3,4 bei den Probanden bzw. Studienpatienten. Sehr seltene Fälle von erhöhter INR wurden berichtet. Bei Patienten, die mit Cumarin-Antikoagulanzien behandelt werden, sollte die Prothrombinzeit vor Beginn der Behandlung mit INEGY und in den frühen Stadien der Therapie häufig genug bestimmt werden, um sicherzustellen, dass keine signifikante Änderung der Prothrombinzeit auftritt. Sobald eine stabile Prothrombinzeit dokumentiert wurde, können die Prothrombinzeiten in den routinemäßig empfohlenen Intervallen für Patienten unter Cumarin-Antikoagulanzien überwacht werden. Wenn die Dosis von INEGY geändert oder die Verabreichung unterbrochen wird, muss das gleiche Verfahren wiederholt werden. Die Simvastatin-Therapie wurde bei Patienten, die keine Antikoagulanzien erhielten, nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit in Verbindung gebracht.
Kinder und Jugendliche
Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Atherosklerose ist ein chronischer Prozess und das routinemäßige Absetzen von lipidsenkenden Medikamenten während der Schwangerschaft muss einen vernachlässigbaren Einfluss auf das Langzeitrisiko im Zusammenhang mit einer primären Hypercholesterinämie haben.
INEGY
INEGY ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Zur Anwendung von INEGY während der Schwangerschaft liegen keine klinischen Daten vor Tierexperimentelle Studien zur Kombinationstherapie haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Simvastatin
Die Sicherheit von Simvastatin bei schwangeren Frauen ist nicht erwiesen. Es wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit Simvastatin bei schwangeren Frauen durchgeführt. In seltenen Fällen wurde über angeborene Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern berichtet. In einer prospektiven Analyse von etwa 200 Schwangerschaften, die im ersten Trimester Simvastatin oder einen anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Hemmer ausgesetzt waren, war die Häufigkeit angeborener Anomalien jedoch mit der in der Allgemeinbevölkerung vergleichbar.Diese Anzahl von Schwangerschaften reichte statistisch aus, um eine 2,5-fache Zunahme angeborener Anomalien oder mehr als die Ausgangsinzidenz auszuschließen.
Obwohl es keine Hinweise darauf gibt, dass sich die Häufigkeit angeborener Anomalien bei den Nachkommen von Patienten, die mit Simvastatin oder anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Hemmern behandelt werden, von der in der Allgemeinbevölkerung unterscheidet, kann die Behandlung von Müttern mit Simvastatin die fetalen Spiegel senken. eine Vorstufe der Cholesterinbiosynthese. Aus diesem Grund sollte INEGY nicht bei Frauen angewendet werden, die schwanger sind, schwanger werden möchten oder vermuten, schwanger zu sein. Die Behandlung mit INEGY sollte für die Dauer der Schwangerschaft bzw dass die Frau nicht schwanger ist (siehe Abschnitt 4.3).
Ezetimib
Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zur Anwendung von Ezetimib während der Schwangerschaft vor.
Fütterungszeit
INEGY ist während der Stillzeit kontraindiziert.Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ezetimib in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob die aktiven Bestandteile von INEGY in die Muttermilch übergehen (siehe Abschnitt 4.3).
Fruchtbarkeit
Ezetimib
Es liegen keine klinischen Studiendaten zu den Auswirkungen von Ezetimib auf die Fertilität beim Menschen vor Ezetimib hatte keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Ratten (siehe Abschnitt 5.3).
Simvastatin
Es liegen keine klinischen Studiendaten zu den Auswirkungen von Simvastatin auf die Fertilität beim Menschen vor Simvastatin hatte in Fertilitätsstudien an Ratten keine Wirkung (siehe Abschnitt 5.3).
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt, jedoch sollte beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen beachtet werden, dass über Schwindel berichtet wurde.
04.8 Nebenwirkungen
Tabelle der Nebenwirkungen (klinische Studien)
Die Sicherheit von INEGY (oder der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimib und Simvastatin, die INEGY entsprechen) wurde in klinischen Studien bei etwa 12.000 Patienten untersucht.
Die Häufigkeiten von Nebenwirkungen werden wie folgt klassifiziert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei mit INEGY behandelten Patienten (N = 2.404) und mit einer höheren Inzidenz als mit Placebo (N = 1.340) beobachtet.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten beobachtet, die mit INEGY (N = 9.595) und mit einer höheren Inzidenz als nach Gabe von Statinen (N = 8.883) behandelt wurden.
Kinder und Jugendliche
In einer Studie an jugendlichen Patienten (10 bis 17 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n = 248) wurden bei 3 % (4 Patienten) von Patienten in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe versus 2 % (2 Patienten) der Patienten in der Simvastatin-Monotherapiegruppe; die Prozentsätze der CPK-Erhöhungen (≥10 X ULN) betrugen 2 % (2 Patienten) bzw. 0 %. Es wurden keine Fälle von Myopathie gemeldet.
Diese Studie war nicht geeignet, um seltene Arzneimittelnebenwirkungen zu vergleichen.
Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
In der Studie zum Herz- und Nierenschutz (SHARP) (siehe Abschnitt 5.1), an der über 9.000 Patienten teilnahmen, die mit 10 mg / 20 mg INEGY täglich (n = 4.650) oder Placebo (n = 4.620) behandelt wurden, waren die Sicherheitsprofile vergleichbar eine mediane Nachbeobachtungszeit von 4,9 Jahren. In dieser Studie wurden nur schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Abbrüche aufgrund eines unerwünschten Ereignisses aufgezeichnet. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren vergleichbar (10,4 % bei mit INEGY behandelten Patienten, 9,8 % bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden). Die Inzidenz von Myopathie/Rhabdomyolyse betrug 0,2 % bei den mit INEGY behandelten Patienten und 0,1 % bei den mit Placebo behandelten Patienten Konsekutive Erhöhungen der Transaminasen (> 3x ULN) traten bei 0,7 % der mit INEGY behandelten Patienten im Vergleich zu 0,6 % der mit behandelten Patienten auf In dieser Studie gab es keinen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von vorab spezifizierten unerwünschten Ereignissen, einschließlich Krebs (9,4 % für INEGY, 9,5 % für Placebo), Hepatitis, Cholezystektomie oder Komplikationen von Gallensteinen oder Pankreatitis.
Laborwerte
In Kombinationsdosierungsstudien betrug die Inzidenz klinisch bedeutsamer Erhöhungen der Serumtransaminasen (ALT und/oder AST ≥ 3 X ULN, konsekutive Werte) bei mit INEGY behandelten Patienten 1,7 %. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, nicht mit Cholestase verbunden und kehrten zurück nach Absetzen der Therapie oder im Verlauf der Behandlung auf den Ausgangswert (siehe Abschnitt 4.4).
Klinisch relevante Anstiege der CK (≥10 X ULN) wurden bei 0,2 % der mit INEGY behandelten Patienten beobachtet.
Post-Marketing-Erfahrung
Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden nach der Markteinführung mit INEGY oder in klinischen Studien oder während der Anwendung nach der Markteinführung mit einem der Einzelkomponenten berichtet.
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems: Thrombozytopenie; Anämie
Erkrankungen des Nervensystems: periphere Neuropathie; Gedächtnisschwäche
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Husten; Dyspnoe; interstitielle Lungenerkrankung (siehe Abschnitt 4.4)
Gastrointestinale Störungen: Verstopfung; Pankreatitis; Gastritis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Alopezie; Erythema multiforme; Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Hautausschlag, Urtikaria, Anaphylaxie, Angioödem
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Muskelkrämpfe; Myopathie * (einschließlich Myositis); Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4); Tendinopathie, manchmal durch Ruptur kompliziert; immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM) (Häufigkeit nicht bekannt) **
* In einer klinischen Studie trat bei Patienten, die mit Simvastatin 80 mg/Tag behandelt wurden, eine Myopathie häufiger auf als bei Patienten, die mit 20 mg/Tag behandelt wurden (1,0 % bzw. 0,02 %) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
** Es gab sehr seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine Autoimmunmyopathie, während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen. IMNM ist gekennzeichnet durch: anhaltende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase, die trotz Absetzen der Statin-Behandlung bestehen bleiben Muskelbiopsie mit nekrotisierendem Myopathie ohne signifikante Entzündung Besserung durch Immunsuppressiva (siehe Abschnitt 4.4).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: verminderter Appetit
Gefäßerkrankungen: Hitzewallungen; Hypertonie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: schmerzen
Leber- und Gallenerkrankungen: Hepatitis / Gelbsucht; tödliches und nicht tödliches Leberversagen; Cholelithiasis; Cholezystitis
Erkrankungen des Fortpflanzungssystems und der Brust: erektile Dysfunktion
Psychische Störungen: Depressionen, Schlaflosigkeit
Selten wurde über ein scheinbares Überempfindlichkeitssyndrom berichtet, einschließlich einiger der folgenden: Angioödem, Lupus-ähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit, Arthritis und Arthralgie, Urtikaria, Lichtempfindlichkeit, Fieber, Hitzewallungen, Keuchen und Unwohlsein.
Laborwerte: erhöhte alkalische Phosphatase; Leberfunktionstest anormal.
Bei Statinen, einschließlich Simvastatin, wurden Anstiege des HbA1c- und Nüchtern-Serumglukosespiegels berichtet.
Nach der Markteinführung gab es seltene Berichte über kognitive Beeinträchtigungen (z. B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörungen, Verwirrtheit) im Zusammenhang mit der Anwendung von Statinen, einschließlich Simvastatin. Die Berichte waren im Allgemeinen nicht schwerwiegend und nach Absetzen der Statintherapie reversibel. mit unterschiedlichen Zeitpunkten für Symptombeginn (1 Tag bis Jahre) und Symptomabklingen (Median 3 Wochen).
Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:
• Schlafstörungen, einschließlich Albträume
• Sexuelle Dysfunktion
• Diabetes mellitus: Die Häufigkeit hängt vom Vorhandensein oder Fehlen von Risikofaktoren ab (Nüchternblutzucker ≥ 5,6 mmol / L, BMI > 30 kg / m2, erhöhte Triglyceridspiegel, Hypertonie in der Vorgeschichte).
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels aufgetreten sind, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden. "Adresse: www .agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Überdosierung
INEGY
Im Falle einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib (1.000 mg/kg) und Simvastatin (1.000 mg/kg) wurde in akuten oralen Toxizitätsstudien an Mäusen und Ratten gut vertragen. Bei diesen Tieren wurden keine klinischen Anzeichen von Toxizität beobachtet. Der orale LD50-Schätzwert für beide Spezies betrug Ezetimib ≥ 1.000 mg/kg / Simvastatin ≥ 1.000 mg/kg.
Ezetimib
In klinischen Studien wurde die Verabreichung von Ezetimib 50 mg/Tag an 15 gesunde Probanden über bis zu 14 Tage oder 40 mg/Tag an 18 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie über bis zu 56 Tage im Allgemeinen gut vertragen. Es wurden nur wenige Fälle von Überdosierung berichtet; die meisten von ihnen waren nicht mit Nebenwirkungen verbunden. Die berichteten Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend. Bei Tieren wurde nach einmaliger oraler Gabe von 5.000 mg/kg Ezetimib bei Ratten und Mäusen und 3.000 mg/kg bei Hunden keine Toxizität beobachtet.
Simvastatin
Es wurden nur wenige Fälle von Überdosierung berichtet; die eingenommene Höchstdosis betrug 3,6 g. Alle Patienten erholten sich ohne Folgen.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer in Kombination mit anderen pharmakologischen Wirkstoffen, die das Lipidprofil verändern, ATC-Code: C10BA02
INEGY (Ezetimib / Simvastatin) ist ein lipidsenkendes Produkt, das selektiv die intestinale Aufnahme von Cholesterin und verwandten Pflanzensterinen hemmt und die endogene Synthese von Cholesterin hemmt.
Wirkmechanismus
INEGY
Plasmacholesterin wird aus der intestinalen Absorption und endogenen Synthese gewonnen.INEGY enthält Ezetimib und Simvastatin, zwei lipidsenkende Verbindungen mit komplementären Wirkmechanismen. INEGY senkt den erhöhten Gesamtcholesterinspiegel (Gesamt-C), LDL-C, Apolipoprotein B (Apo B), Triglyceride (TG), Nicht-High-Density-Lipoprotein (C-Nicht-HDL)-Cholesterin und erhöht den Cholesterinspiegel bei hohem Dichte Lipoprotein (HDL-C) durch die doppelte Hemmung der Aufnahme und Synthese von Cholesterin.
Ezetimib
Ezetimib hemmt die Aufnahme von Cholesterin im Darm. Ezetimib ist oral wirksam und hat einen anderen Wirkmechanismus als andere Klassen cholesterinsenkender Substanzen (z , Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), verantwortlich für die intestinale Aufnahme von Cholesterin und Phytosterinen.
Ezetimib ist auf der Höhe des Bürstensaums des Dünndarms lokalisiert und hemmt die Aufnahme von Cholesterin, wodurch die Passage von Darmcholesterin in die Leber verringert wird; Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber und diese beiden unterschiedlichen Mechanismen bewirken eine komplementäre Senkung des Cholesterinspiegels. In einer 2-wöchigen klinischen Studie an 18 hypercholesterinämischen Patienten hemmte Ezetimib die intestinale Resorption von Cholesterin um 54 % im Vergleich zu Placebo.
Eine Reihe präklinischer Studien wurde durchgeführt, um die Selektivität von Ezetimib bei der Hemmung der Cholesterinabsorption zu bestimmen.Ezetimib hemmte die Resorption von [14C]-Cholesterin ohne Einfluss auf die Resorption von Triglyceriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder den fettlöslichen Vitaminen A und D.
Simvastatin
Nach oraler Einnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber in die entsprechende aktive Beta-Hydroxysäure-Form hydrolysiert, die eine starke Hemmwirkung auf die HMG-CoA-Reduktase (3-Hydroxy-3methylglutaryl-CoA-Reduktase) besitzt. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat, einem frühen und limitierenden Schritt in der Cholesterinbiosynthese.
Es wurde gezeigt, dass Simvastatin sowohl normale als auch erhöhte LDL-C-Konzentrationen senkt. LDL wird aus Lipoproteinen sehr niedriger Dichte (VLDL) gebildet und wird hauptsächlich durch den hochaffinen LDL-Rezeptor (C-VLDL) und die Induktion des LDL-Rezeptors katabolisiert, was zu einer Verringerung der Produktion und einer Erhöhung des LDL-C-Katabolismus führt. Apolipoprotein B nimmt während der Behandlung mit Simvastatin ebenfalls erheblich ab. Simvastatin erhöht auch mäßig HDL-C und senkt Plasma-TG. Als Folge dieser Veränderungen werden die Verhältnisse zwischen Gesamtcholesterin / HDL-C und LDL-C / C-HDL reduziert.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
In kontrollierten klinischen Studien reduzierte INEGY signifikant Gesamt-C, LDL-C, Apo B, TG und Nicht-HDL-C und erhöhte HDL-C bei Patienten mit Hypercholesterinämie.
Primäre Hypercholesterinämie
In einer 8-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden 240 Patienten mit Hypercholesterinämie, die bereits eine Simvastatin-Monotherapie erhielten und die das LDL-C-Ziel gemäß dem National Cholesterol Education Program (NCEP) nicht erreicht hatten (von 2, 6 bis 4,1 mmol/l [100 bis 160 mg/dl je nach Ausgangscharakteristika) erhielten randomisiert 10 mg Ezetimib oder Placebo zusätzlich zu ihrer vorbestehenden Simvastatin-Therapie mehr Patienten, die Ezetimib randomisiert und gleichzeitig mit Simvastatin erhielten, erreichten den LDL-C-Zielwert am Studienendpunkt im Vergleich zu Patienten, die randomisiert einem Placebo mit gleichzeitiger Gabe von Simvastatin zugeteilt wurden, 76 % bzw. 21,5%.
Entsprechende Senkungen des LDL-C bei gleichzeitiger Gabe von Ezetimib oder Placebo mit Simvastatin waren signifikant unterschiedlich (27 % bzw. 3 %).
Darüber hinaus verringerte Ezetimib, das gleichzeitig mit einer Simvastatin-Therapie verabreicht wurde, die Gesamt-C-, Apo-B- und TG-Werte im Vergleich zu Placebo, das gleichzeitig mit Simvastatin verabreicht wurde, signifikant.
In einer 24-wöchigen doppelblinden multizentrischen Studie wurden 214 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit Thiazolidindionen (Rosiglitazon und Pioglitazon) über mindestens 3 Monate und Simvastatin 20 mg über mindestens 6 Wochen mit einem mittleren LDL-C von 2,4 . behandelt mmol / l (93 mg / dl), wurden randomisiert und erhielten entweder Simvastatin 40 mg oder die gleichzeitige Verabreichung von Wirkstoffen entsprechend INEGY 10 mg / 20 mg. INEGY 10 mg/20 mg war signifikant wirksamer als die Verdopplung der Simvastatin-Dosis auf 40 mg bei der weiteren Senkung des LDL-C (-21% bzw. 0%), des Gesamt-C (-14% bzw. -1%), ApoB (-14% bzw. -2%) und C-non-HDL (-20% bzw. -2%) gegenüber den mit Simvastatin 20 mg beobachteten Reduktionen Die Ergebnisse für HDL-C und TG zwischen den beiden Behandlungsgruppen unterschieden sich nicht signifikant und die Ergebnisse wurden nicht durch die Art der Behandlung mit Thiazolidindione beeinflusst.
Die Wirksamkeit der verschiedenen Dosierungen von INEGY (10 mg / 10 mg bis 10 mg / 80 mg / Tag) wurde in einer 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie nachgewiesen, die alle Dosierungen umfasste alle zugehörigen Simvastatin-Stärken.
Beim Vergleich von Patienten, die mit allen Dosen von INEGY behandelt wurden, mit Patienten, die mit allen Dosen von Simvastatin behandelt wurden, reduzierte INEGY signifikant Gesamt-C, LDL-C und TG (siehe Tabelle 1) und auch Apo B (-42% bzw. -29%). , Nicht-HDL-C (-49% bzw. -34%) und C-reaktives Protein (-33% bzw. -9%). Die Wirkungen von INEGY auf HDL-C waren denen von Simvastatin ähnlich. Weitere Analysen zeigten, dass INEGY den HDL-C im Vergleich zu Placebo signifikant erhöhte.
Tabelle 1
Ansprechen auf INEGY bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (mittlere Veränderunga % gegenüber dem Ausgangswert ohne Behandlungb)
a Bei Triglyceriden Median-%-Abweichung vom Ausgangswert
b Basal – nicht bei lipidsenkender medikamentöser Behandlung
c Kombinierte Dosen von INEGY (10 / 10-10 / 80) reduzierten Gesamt-C, LDL-C und TG im Vergleich zu Simvastatin signifikant und erhöhten HDL-C im Vergleich zu Placebo signifikant.
In einer ähnlich angelegten Studie waren die Ergebnisse für alle Lipidparameter im Allgemeinen konsistent. In einer kombinierten Analyse dieser beiden Studien war die Lipidreaktion auf INEGY bei Patienten mit TG-Spiegeln von mehr als oder weniger als 200 mg / dl ähnlich.
In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie (ENHANCE) erhielten 720 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie randomisiert 10 mg Ezetimib in Kombination mit 80 mg Simvastatin (n = 357) oder 80 mg Simvastatin (n = 363) für 2 Jahre. Das primäre Ziel der Studie war es, die Wirkung der Kombinationstherapie Ezetimib / Simvastatin auf die Dicke der Tunica intima and media (IMT) der Halsschlagader im Vergleich zu Simvastatin allein zu untersuchen.Der Einfluss dieses Markers ist noch nicht nachgewiesen für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität.
Der primäre Endpunkt, die mittlere IMT-Änderung aller sechs Karotissegmente, unterschied sich nicht signifikant (p = 0,29) zwischen den beiden Behandlungsgruppen, basierend auf B-Bild-Ultraschallmessungen. Bei 10 mg Ezetimib in Kombination mit 80 mg Simvastatin oder 80 mg Simvastatin allein nahm die Dicke der Intima und der medialen Tunika über die 2-jährige Studiendauer um 0,0111 mm bzw 0,68 mm bzw. 0,69 mm).
Ezetimib 10 mg in Kombination mit Simvastatin 80 mg senkte LDL-C, Gesamt-C, Apo B und TG signifikant stärker als Simvastatin 80 mg. Für die beiden Behandlungsgruppen war der prozentuale Anstieg von C-HDL ähnlich. Die unter Ezetimib 10 mg in Kombination mit Simvastatin 80 mg berichteten Nebenwirkungen stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil überein.
INEGY enthält Simvastatin. In zwei großen placebokontrollierten klinischen Studien wurde Skandinavische Simvastatin-Überlebensstudie (20-40 mg n = 4.444 Patienten) e Herzschutzstudie (40 mg; N = 20.536 Patienten) wurde die Wirkung der Simvastatin-Therapie bei Patienten mit hohem Risiko für koronare Ereignisse aufgrund einer anhaltenden koronaren Herzkrankheit, Diabetes, peripherer Gefäßerkrankung, eines Schlaganfalls in der Vorgeschichte oder einer anderen zerebrovaskulären Erkrankung untersucht nachweislich verringert: das Gesamtmortalitätsrisiko durch die Verringerung der Todesfälle aufgrund von KHK, das Risiko eines nicht tödlichen Myokardinfarkts und Schlaganfalls und die Notwendigkeit einer Operation mit koronaren und nicht-koronaren Revaskularisationsverfahren.
Die Studie zur Wirksamkeit zusätzlicher Reduzierungen von Cholesterin und Homocystein (SEARCH) bewertete die Wirkung einer Behandlung mit Simvastatin 80 mg versus 20 mg (mediane Nachbeobachtungszeit von 6,7 Jahren) auf schwere vaskuläre Ereignisse (MVEs; definiert als tödliches ischämisches Herz .). Krankheit, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, koronare Revaskularisierung, nicht-tödlicher oder tödlicher Schlaganfall oder periphere Revaskularisierung) bei 12.064 Patienten mit Myokardinfarkt in der Anamnese Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Inzidenz von MVE zwischen 2 Gruppen; Simvastatin 20 mg (n = 1.553; 25,7%) vs. Simvastatin 80 mg (n = 1.477; 24,5 %) RR 0,94, 95 % KI: 0,88 bis 1, 01. Der absolute Unterschied des LDL-C-Spiegels zwischen den beiden Gruppen über die Der Studienverlauf betrug 0,35 ± 0,01 mmol/l. Die Sicherheitsprofile waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen ähnlich, mit Ausnahme der „Inzidenz von Myopathie, die bei Patienten, die mit behandelt wurden, etwa 1,0 % betrug Simvastatin 80 mg im Vergleich zu 0,02 % bei Patienten, die mit 20 mg behandelt wurden. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle trat im ersten Behandlungsjahr auf. Die Inzidenz von Myopathien in jedem weiteren Behandlungsjahr betrug etwa 0,1 %.
INEGY reduziert nachweislich schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung; ein Anstieg des Nutzens von INEGY auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität im Vergleich zu Simvastatin ist jedoch nicht endgültig belegt.
Kinder und Jugendliche
In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie wurden 142 Jungen (Tanner-Stadium II und höher) und 106 postmenarchische Mädchen im Alter von 10 bis 17 Jahren (Durchschnittsalter 14,2 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (IF heterozygot) mit LDL-C .-Ausgangswert Werte zwischen 4,1 und 10,4 mmol/L wurden randomisiert auf Ezetimib 10 mg zusammen mit Simvastatin (10, 20 oder 40 mg) oder Simvastatin (10, 20 oder 40 mg) allein für 6 Wochen, Ezetimib und Simvastatin 40 mg co -verabreicht oder Simvastatin 40 mg allein für die nächsten 27 Wochen, und dann Ezetimib und Simvastatin (10 mg, 20 mg oder 40 mg) gemeinsam über 20 Wochen unverblindet verabreicht.
In Woche 6 verringerte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib mit Simvastatin (alle Dosen) die Gesamt-Cmax (38 % vs. 26%), LDL-C (49 % vs. 34%), Apo B (39 % vs. 27 %) signifikant. HDL-C (47 % vs. 33 %) im Vergleich zu Simvastatin allein (alle Dosen) Die Ergebnisse waren in den beiden Behandlungsgruppen für TG und HDL-C ähnlich (-17 % vs. -12 % bzw. +7 % vs. +6 %) In Woche 33 stimmten die Ergebnisse mit denen von Woche 6 überein und signifikant mehr Patienten unter Ezetimib und Simvastatin 40 mg (62%) erreichten das „ideale Therapieziel gemäß NCEP AAP (
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib zusammen mit Simvastatin in Dosen von mehr als 40 mg täglich wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren nicht untersucht Die Wirksamkeit wurde bei Patienten unter 17 Jahren nicht untersucht bei der Verringerung von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen mit INEGY in allen Untergruppen der pädiatrischen Population bei Hypercholesterinämie verzichtet (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur pädiatrischen Anwendung).
Homozygote familiäre Hypercholesterinämie (homozygot IF)
Eine 12-wöchige, doppelblinde, randomisierte Studie wurde bei Patienten mit einer klinischen und/oder genotypischen Diagnose von homozygotem IF durchgeführt. Die Daten einer Untergruppe von Patienten (n = 14), die zu Studienbeginn mit 40 mg Simvastatin behandelt wurden, wurden analysiert. Eine Erhöhung der Simvastatin-Dosis von 40 auf 80 mg (n = 5) führte zu einer 13 %igen Abnahme des LDL-C im Vergleich zu 40 mg Simvastatin gegenüber dem Ausgangswert / 80 mg kombiniert, n = 9) führte zu einer 23 %igen Senkung des LDL-C im Vergleich zu Simvastatin 40 mg gegenüber dem Ausgangswert Bei Patienten, die gleichzeitig mit Ezetimib und Simvastatin äquivalent zu INEGY (10 mg / 80 mg mg, n = 5 .) ) wurde im Vergleich zu Simvastatin 40 mg eine LDL-C-Reduktion von 29 % gegenüber dem Ausgangswert erzielt.
Prävention schwerwiegender vaskulärer Ereignisse bei chronischer Nierenerkrankung (CKD)
Die Study of Heart and Renal Protection (SHARP) war eine multinationale, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie mit 9.438 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, von denen ein Drittel zu Studienbeginn dialysepflichtig war. Insgesamt wurden 4.650 Patienten INEGY 10/20 und 4.620 Patienten mit Placebo zugeteilt und über einen medianen Zeitraum von 4,9 Jahren nachbeobachtet. Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 62 Jahren und 63 % waren männlich, 72 % Kaukasier, 23 % Diabetiker, und bei Patienten ohne Dialyse betrug die mittlere geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2 kein lipidbasiertes Einschlusskriterium für die Studie Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 108 mg / dl Nach einem Jahr, einschließlich der Patienten, die das Studienmedikament nicht mehr einnahmen, war LDL-C im Vergleich zu Placebo durch Simvastatin 20 mg allein und um 38 % reduziert % von INEGY 10 mg / 20 mg.
Der im SHARP-Protokoll angegebene primäre Vergleich war eine "Intention-to-treat-Analyse von" schwerwiegenden vaskulären Ereignissen" (MVE; definiert als nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder Herztod, Schlaganfall oder ein beliebiges Revaskularisierungsverfahren) nur bei den ursprünglich randomisierten Patienten in INEGY- (n = 4.193) oder Placebo- (n = 4.191) Gruppen Sekundäranalysen umfassten dieselbe Zusammensetzung, die für die gesamte randomisierte Kohorte (Studienausgangslinie oder 1 Jahr) analysiert wurde, zu INEGY (n = 4.650) oder Placebo (n = 4.620) as sowie die Bestandteile dieses Verbunds.
Die primäre Endpunktanalyse zeigte, dass INEGY das Risiko schwerer vaskulärer Ereignisse (749 Patienten mit Ereignissen in der Placebo-Gruppe vs. 639 Patienten in der INEGY-Gruppe) mit einer relativen Risikoreduktion von 16 % (p = 0,001) signifikant reduzierte.
Das Design dieser Studie ließ jedoch keinen separaten Beitrag des Monokomponenten Ezetimib zur Wirksamkeit zu, um das Risiko schwerwiegender vaskulärer Ereignisse bei Patienten mit CKD signifikant zu reduzieren.
Die einzelnen Komponenten der MVEs bei allen randomisierten Patienten sind in Tabelle 2 dargestellt.INEGY reduzierte das Schlaganfallrisiko und jegliche Revaskularisierung signifikant, ohne signifikante numerische Unterschiede zugunsten von INEGY bei nicht-tödlichem Myokardinfarkt und Herztod.
Tabelle 2
Wichtige vaskuläre Ereignisse nach Behandlungsgruppe bei allen randomisierten Patienten in SHARPa
a Analyse nach Behandlungsabsicht bei allen SHARP-Patienten, die zu Studienbeginn oder nach 1 Jahr auf INEGY oder Placebo randomisiert wurden
b MAE; definiert als die Kombination aus nicht-tödlichem Myokardinfarkt, koronarem Tod, nicht-hämorrhagischem Schlaganfall oder jeglicher Revaskularisation
Die absolute Senkung des LDL-Cholesterins, die mit INEGY erreicht wurde, war bei Patienten mit einem niedrigeren LDL-C-Ausgangswert geringer (
Aortenklappenstenose
Simvastatin und Ezetimib zur Behandlung der Aortenklappenstenose (SEAS) war eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit einer durchschnittlichen Dauer von 4,4 Jahren an 1.873 Patienten mit asymptomatischer Aortenklappenstenose (AS), dokumentiert durch die maximale Aortenflussrate, gemessen durch Doppler zwischen 2,5 und 4,0 m/s. Es wurden nur Patienten eingeschlossen, bei denen eine Statinbehandlung nicht als notwendig erachtet wurde, um das Risiko einer atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung zu verringern. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten täglich Placebo oder Ezetimib 10 mg und Simvastatin 40 mg gleichzeitig.
Der primäre Endpunkt war die Kombination aus schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen (MCE), bestehend aus kardiovaskulärem Tod, chirurgischem Aortenklappenersatz (AVR), kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) infolge einer Progression von AS, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, Koronararterien-Bypass (CABG .) ) ), perkutane Koronarintervention (PCI), Hospitalisierung wegen instabiler Angina und nicht hämorrhagischer Schlaganfall Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren zusammengesetzte Teilmengen der Ereigniskategorien des primären Endpunkts.
Im Vergleich zu Placebo reduzierte Ezetimib / Simvastatin 10 mg / 40 mg das MCE-Risiko nicht signifikant. Der primäre Endpunkt trat bei 333 Patienten (35,3 %) in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und bei 355 Patienten (38,2 %) in der Placebo-Gruppe auf (Hazard Ratio in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe 0,96; Konfidenzintervall 95 %, 0,83 bis 1,12); p = 0,59) Ein Aortenklappenersatz wurde bei 267 Patienten (28,3 %) in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und bei 278 Patienten (29,9 %) in der Placebo-Gruppe durchgeführt (Hazard Ratio 1,00; 95 %-KI 0,84 bis 1,18; p = 0,97) In der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe (n = 148) hatten weniger Patienten ischämische kardiovaskuläre Ereignisse als in der Placebo-Gruppe (n = 187) (Hazard Ratio 0,78; 95 %-KI 0,63 bis 0,97; p = 0,02), hauptsächlich aufgrund auf die kleinere Anzahl von Patienten, bei denen sie sich einer Bypass-Transplantation der Koronararterien unterzogen hatten.
Krebs trat häufiger in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe auf (105 vs. 70, p = 0,01). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist ungewiss, da sich in der größeren SHARP-Studie die Gesamtzahl der Patienten mit jeder Art von Krebsvorfall (438 in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe versus 439 in der Placebo-Gruppe) nicht unterschied und daher das Ergebnis der SEAS Studie konnte von SHARP nicht bestätigt werden.
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib und Simvastatin wurden keine signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.
Absorption
INEGY
INEGY ist bioäquivalent zur gleichzeitigen Anwendung von Ezetimib und Simvastatin.
Ezetimib
Nach oraler Verabreichung wird Ezetimib in Konjugation mit dem pharmakologisch wirksamen Phenolglucuronid (Ezetimib-Glucuronid) schnell und umfassend resorbiert. Die mittleren Plasmaspitzenkonzentrationen (Cmax) werden bei Ezetimib-Glucuronid innerhalb von 1-2 Stunden und bei Ezetimib innerhalb von 4-12 Stunden beobachtet Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimib kann nicht bestimmt werden, da die Verbindung in einem zur Injektion geeigneten wässrigen Medium praktisch unlöslich ist.
Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme (fettreiche oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimib als 10 mg Tabletten.
Simvastatin
Es wurde festgestellt, dass die Verfügbarkeit der aktiven β-Hydroxysäure für den systemischen Kreislauf nach einer oralen Dosis von Simvastatin weniger als 5 % der Dosis beträgt, was mit einer umfangreichen hepatischen First-Pass-Extraktion übereinstimmt β-Hydroxysäure und vier weitere aktive Metaboliten.
Die Plasmaprofile sowohl der Gesamt- als auch der aktiven Inhibitoren wurden durch die Verabreichung von Simvastatin unmittelbar vor einer Standardmahlzeit im Vergleich zum Fasten nicht verändert.
Verteilung
Ezetimib
Ezetimib und Ezetimib-Glucuronid werden zu 99,7 % bzw. 88 – 92 % an menschliche Plasmaproteine gebunden.
Simvastatin
Sowohl Simvastatin als auch β-Hydroxysäure werden an menschliche Plasmaproteine (95 %) gebunden.
Die Pharmakokinetik von Simvastatin bei Einzel- und Mehrfachdosis zeigte nach Mehrfachdosierung keine Akkumulation des Arzneimittels. In allen oben genannten pharmakokinetischen Studien trat die maximale Inhibitorkonzentration 1,3 bis 2,4 Stunden nach der Einnahme auf.
Biotransformation
Ezetimib
Ezetimib wird hauptsächlich im Dünndarm und in der Leber über eine Glucuronid-Konjugation (eine Phase-II-Reaktion) mit anschließender biliärer Ausscheidung metabolisiert. Bei allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib und Ezetimib-Glucuronid sind die wichtigsten von Arzneimitteln abgeleiteten Verbindungen im Plasma und machen etwa 10-20% bzw. 80-90% des gesamten im Plasma vorhandenen Arzneimittels aus. Sowohl Ezetimib als auch Ezetimib-Glucuronid werden langsam aus dem Plasma eliminiert eines signifikanten enterohepatischen Zyklus Die Halbwertszeit von Ezetimib und Ezetimib-Glucuronid beträgt ca. 22 Stunden.
Simvastatin
Simvastatin ist ein inaktives Lacton, das schnell hydrolysiert wird in vivo in der entsprechenden β-Hydroxysäure ein potenter Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase Hydrolyse findet hauptsächlich in der Leber statt; die Hydrolysegeschwindigkeit im menschlichen Plasma ist sehr langsam.
Beim Menschen wird Simvastatin gut resorbiert und wird in der Leber umgehend einer First-Pass-Extraktion unterzogen.Die Extraktion in der Leber ist vom hepatischen Blutfluss abhängig. Die Leber ist ihr primärer Wirkungsort mit anschließender Ausscheidung von gleichwertigen Substanzen über die Galle. Die Verfügbarkeit des Wirkstoffs im systemischen Kreislauf ist daher gering.
Nach intravenöser Verabreichung des β-Hydroxysäure-Metaboliten betrug seine mittlere Halbwertszeit 1,9 Stunden.
Beseitigung
Ezetimib
Nach oraler Gabe von 14C-Ezetimib (20 mg) beim Menschen machte das Gesamt-Ezetimib etwa 93 % der gesamten Plasmaradioaktivität aus. Ungefähr 78 % bzw. 11 % der verabreichten Radioaktivität wurden in den Fäzes bzw. im Urin über einen Probennahmezeitraum von 10 Tagen nachgewiesen Nach 48 Stunden waren keine Radioaktivitätswerte im Plasma nachweisbar.
Simvastatin
Simvastatinsäure wird über den Träger OATP1B1 aktiv zu Hepatozyten transportiert.
Nach oraler Gabe von Simvastatin wurden beim Menschen innerhalb von 96 Stunden 13 % der Radioaktivität mit dem Urin und 60 % mit den Fäzes ausgeschieden Nach intravenöser Gabe des β-Hydroxysäure-Metaboliten wurden nur durchschnittlich 0,3 % der intravenösen Dosis als Hemmstoffe mit dem Urin ausgeschieden.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Kinder und Jugendliche
Resorption und Metabolismus von Ezetimib sind bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 18 Jahre) und Erwachsenen ähnlich. Basierend auf dem Gesamt-Ezetimib gibt es keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Jugendlichen und Erwachsenen Pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen Sitosterolämie (siehe Abschnitt 4.2).
Senioren
Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) etwa doppelt so hoch wie bei jungen Menschen (18-45 Jahre) Die LDL-C-Senkung und das Sicherheitsprofil sind bei älteren und jüngeren Personen, die mit Ezetimib behandelt werden, vergleichbar (siehe Abschnitt 4.2). ).
Leberfunktionsstörung
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib erhöhte sich die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) für Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5 oder 6) im Vergleich zu gesunden Probanden um das 1,7-Fache. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierung (10 mg/Tag) bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7 bis 9) erhöhte sich die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib etwa 4-mal pro Tag 1 und an Tag 14 im Vergleich zu gesunden Probanden. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund der unbekannten Auswirkungen einer erhöhten Ezetimib-Exposition bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score > 9) wird Ezetimib bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Nierenschäden
Ezetimib
Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (n = 8; mittlere CrCl ≤ 30 ml/min) erhöhte sich die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu gesunden Probanden (n = 9) etwa um das 1,5-Fache. (siehe Abschnitt 4.2).
Ein zusätzlicher Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation und mit multipler medikamentöser Therapie, einschließlich Ciclosporin) behandelt, hatte eine 12-fache „Exposition gegenüber“ Gesamt-Ezetimib.
Simvastatin
In einer Studie mit Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance
Sex
Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei Frauen geringfügig höher (ca. 20 %) als bei Männern Die LDL-C-Reduktion und das Sicherheitsprofil sind zwischen Männern und Frauen, die mit Ezetimib behandelt werden, vergleichbar.
SLCO1B1-Polymorphismus
Träger des c.521T> C-Allels des SLCO1B1-Gens haben eine reduzierte OATP1B1-Aktivität.Die mittlere Exposition (AUC) gegenüber dem aktiven Hauptmetaboliten Simvastatinsäure beträgt 120 % bei heterozygoten Trägern des C-Allels (CT) und 221% bei Homozygoten (CC) im Vergleich zu Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) Das C-Allel hat eine Häufigkeit von 18% in der europäischen Bevölkerung. Bei Patienten mit SLCO1B1-Polymorphismus besteht das Risiko einer erhöhten Exposition gegenüber Simvastatinsäure, was zu einem erhöhten Risiko einer Rhabdomyolyse führen kann (siehe Abschnitt 4.4).
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
INEGY
In Studien zur gleichzeitigen Verabreichung von Ezetimib und Simvastatin waren die beobachteten toxischen Wirkungen im Wesentlichen die, die typischerweise mit Statinen verbunden sind. Einige der toxischen Wirkungen waren ausgeprägter als bei einer alleinigen Statinbehandlung. Dies wird auf pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Verabreichung zurückgeführt. Wechselwirkungen dieser Art traten in klinischen Studien nicht auf. Myopathie-Episoden traten bei Ratten nur nach Exposition gegenüber Dosen auf, die mehrfach höher waren als die therapeutische Dosis beim Menschen (ungefähr das 20-fache des AUC-Spiegels für Simvastatin und das 1800-fache des AUC-Spiegels für den aktiven Metaboliten). Es gab keine Hinweise darauf, dass die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib einen Einfluss auf das myotoxische Potenzial von Simvastatin hatte.
Bei Hunden, die zusammen mit Ezetimib und Statinen verabreicht wurden, bei geringer Exposition (Gallenganghyperplasie, Pigmentakkumulation, mononukleäre Zellinfiltration und kleine Hepatozyten). Diese Veränderungen traten nicht auf, wenn längere Dosen von bis zu 14 Monaten ausgesetzt wurden. Nach Beendigung der Exposition wurde eine allgemeine Erholung der Lebertestergebnisse beobachtet. Diese Daten stimmen mit denen überein, die für HMG-CoA-Hemmer beschrieben wurden, oder werden den sehr niedrigen Cholesterinwerten zugeschrieben, die bei den untersuchten Hunden erreicht wurden.
Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib und Simvastatin war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen weiblichen Kaninchen wurde eine begrenzte Anzahl von Skelettdeformitäten (Verschmelzung der Schwanzwirbel, verringerte Anzahl der Schwanzwirbel) beobachtet.
In einer Reihe von Aufsätzen in vivo Und in vitro Ezetimib allein oder zusammen mit Simvastatin zeigte kein genotoxisches Potenzial.
Ezetimib
Tierexperimentelle Studien mit chronischer Toxizität mit Ezetimib haben keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert. Bei Hunden, die 4 Wochen lang mit Ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/Tag) behandelt wurden, erhöhte sich die Cholesterinkonzentration in der Galle um den Faktor 2,5 bis 3,5. In einer einjährigen Studie mit Hunden, die mit Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag behandelt wurden, wurde jedoch keine erhöhte Inzidenz von Cholelithiasis oder anderen hepatobiliären Wirkungen beobachtet. Der klinische Wert dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt Ein mit der therapeutischen Anwendung von Ezetimib verbundenes Risiko einer Lithogenese kann nicht ausgeschlossen werden.
Langzeittests zur Kanzerogenität von Ezetimib waren negativ.
Ezetimib hatte bei Ratten keine Auswirkung auf die Fertilität bei beiden Geschlechtern, bei Ratten oder Kaninchen wurde keine Teratogenität festgestellt, noch wurde die prä- oder postnatale Entwicklung verändert.Ezetimib passierte die Plazentaschranke bei weiblichen Ratten und trächtigen Kaninchen, die Mehrfachdosen von 1.000 mg/ kg / Tag.
Simvastatin
Basierend auf konventionellen Tierstudien zur Pharmakodynamik, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Karzinogenese bestehen für den Patienten keine anderen Risiken als die aufgrund des pharmakologischen Mechanismus zu erwartenden. Bei maximal verträglichen Dosen führte Simvastatin sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen nicht zu fetalen Missbildungen und hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität, die Fortpflanzungsfunktion oder die Entwicklung des Neugeborenen.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Butylhydroxyanisol
Zitronensäure-Monohydrat
Croscarmellose-Natrium
Hypromellose
Lactose-Monohydrat
Magnesiumstearat
Mikrokristalline Cellulose
Propylgallat
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer
2 Jahre.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
Blisterpackungen: In der Originalverpackung aufbewahren, um das Arzneimittel vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
Flaschen: Halten Sie die Flasche fest verschlossen, um das Arzneimittel vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
INEGY 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg und 10 mg / 40 mg
Weiße Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen und Silikongel mit Trockenmittel, versiegelt mit einer speziellen Lasche, mit 100 Tabletten.
INEGY 10 mg / 10 mg
Blister aus PVC / Aluminium-Polyamid mit Vinylharz auf Aluminiumfolie geschweißt. Die Tabletten können durch Drücken auf die Plastiktasche entnommen werden Packungen mit 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, Bündelpackung mit 98 (2 Schachteln zu 49), 100 oder 300 Tabletten.
Einzeldosis-Blisterpackung aus PVC/Aluminium-Polyamid mit Vinylharz auf eine Aluminiumfolie geschweißt. Die Tabletten können durch Druck auf die Plastiktasche entnommen werden, Packungen mit 30, 50, 100 oder 300 Tabletten.
INEGY 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Opake Polychlortrifluorethylen/PVC-Blisterpackung mit Vinylharz auf Aluminiumfolie versiegelt. Die Tabletten können durch Drücken auf die Plastiktasche entnommen werden.Packung mit 90 Tabletten.
INEGY 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg und 10 mg / 80 mg
Opake Polychlortrifluorethylen/PVC-Blisterpackung mit Vinylharz auf Aluminiumfolie versiegelt. Die Tabletten können durch Drücken auf die Plastiktasche entnommen werden Packungen mit 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 oder 300 Tabletten.
Einzeldosis-Blisterpackung aus Polychlortrifluorethylen/PVC, die mit Vinylharz auf Aluminiumfolie versiegelt ist. Die Tabletten können durch Druck auf die Plastiktasche entnommen werden, Packungen mit 30, 50, 100 oder 300 Tabletten.
INEGY 10 mg / 40 mg und 10 mg / 80 mg
Opake Polychlortrifluorethylen/PVC-Blisterpackung mit Vinylharz auf Aluminiumfolie versiegelt. Die Tabletten können durch Drücken auf die Plastiktasche entnommen werden Packungen mit 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, Bündelpackung mit 98 (2 Schachteln zu 49), 100 oder 300 Tabletten.
Einzeldosis-Blisterpackung aus Polychlortrifluorethylen/PVC, die mit Vinylharz auf Aluminiumfolie versiegelt ist. Die Tabletten können durch Druck auf die Plastiktasche entnommen werden, Packungen mit 30, 50, 100 oder 300 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Keine besonderen Anweisungen.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertfordstraße,
Hoddesdon, Hertfordshire
EN11 9BU Vereinigtes Königreich
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
100 Tabletten in einer Flasche mit 10 mg / 10 mg AIC n. 036679013
7 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 10 mg AIC n. 036679025
10 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 10 mg AIC n. 036679037
14 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 10 mg AIC n. 036679049
28 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 10 mg AIC n. 036679052
30 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 10 mg AIC n. 036679064
50 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 10 mg AIC n. 036679076
56 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 10 mg AIC n. 036679088
84 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 10 mg AIC n. 036679607
98 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 10 mg AIC n. 036679090
2 x 49 Tabletten in 10 mg / 10 mg AIC-Blisterpackungen. n. 036679645
100 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 10 mg AIC n. 036679102
300 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 10 mg AIC n. 036679114
30 Tabletten in 10 mg / 10 mg Einzeldosis-Blisterpackungen AIC n. 036679126
50 Tabletten in 10 mg / 10 mg Einzeldosis-Blisterpackungen AIC n. 036679138 100 Tabletten in 10 mg / 10 mg Einzeldosis-Blisterpackungen AIC n. 036679140
300 Tabletten in 10 mg / 10 mg Einzeldosis-Blisterpackungen AIC n. 036679153
100 Tabletten in einer Flasche mit 10 mg / 20 mg AIC n. 036679165
7 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 20 mg AIC n. 036679177
10 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 20 mg AIC n. 036679189
14 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 20 mg AIC n. 036679191
28 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 20 mg AIC n. 036679203
30 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 20 mg AIC n. 036679215
50 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 20 mg AIC n. 036679227
56 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 20 mg AIC n. 036679239
84 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 20 mg AIC n. 036679619
98 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 20 mg AIC n. 036679241
100 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 20 mg AIC n. 036679254
300 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 20 mg AIC n. 036679266
30 Tabletten in 10 mg / 20 mg Einzeldosis-Blisterpackungen AIC n. 036679278
50 Tabletten in 10 mg / 20 mg Einzeldosis-Blisterpackungen AIC n. 036679280
100 Tabletten in 10 mg / 20 mg Einzeldosis-Blisterpackungen AIC n. 036679292
300 Tabletten in 10 mg / 20 mg Einzeldosis-Blisterpackungen AIC n. 036679304
100 Tabletten in einer Flasche mit 10 mg / 40 mg AIC n. 036679316
7 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 40 mg AIC n. 036679328
10 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 40 mg AIC n. 036679330
14 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 40 mg AIC n. 036679342
28 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 40 mg AIC n. 036679355
30 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 40 mg AIC n. 036679367
50 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 40 mg AIC n. 036679379
56 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 40 mg AIC n. 036679381
84 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 40 mg AIC n. 036679621
98 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 40 mg AIC n. 036679658
2x49 Tabletten in 10 mg / 40 mg AIC-Blisterpackungen. n. 036679393
100 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 40 mg AIC n. 036679405
300 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 40 mg AIC n. 036679417
30 Tabletten in 10 mg / 40 mg Einzeldosis-Blisterpackungen AIC n. 036679429
50 Tabletten in 10 mg / 40 mg Einzeldosis-Blisterpackungen AIC n. 036679431
100 Tabletten in 10 mg / 40 mg Einzeldosis-Blisterpackungen AIC n. 036679443
300 Tabletten in 10 mg / 40 mg Einzeldosis-Blisterpackungen AIC n. 036679456
7 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 80 mg AIC n. 036679468
10 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 80 mg AIC n. 036679470
14 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 80 mg AIC n. 036679482
28 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 80 mg AIC n. 036679494
30 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 80 mg AIC n. 036679506
50 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 80 mg AIC n. 036679518
56 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 80 mg AIC n. 036679520
84 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 80 mg AIC n. 036679633
98 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 80 mg AIC n. 036679660
2 x 49 Tabletten in 10 mg / 80 mg AIC-Blisterpackungen. n. 036679532
100 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 80 mg AIC n. 036679544
300 Tabletten in Blisterpackungen mit 10 mg / 80 mg AIC n. 036679557
30 Tabletten in 10 mg / 80 mg Einzeldosis-Blisterpackungen AIC n. 036679569
50 Tabletten in 10 mg / 80 mg Einzeldosis-Blisterpackungen AIC n. 036679571
100 Tabletten in 10 mg / 80 mg Einzeldosis-Blisterpackungen AIC n. 036679583
300 Tabletten in 10 mg / 80 mg Einzeldosis-Blisterpackungen AIC n. 036679595
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: August 2005
Letztes Verlängerungsdatum: Februar 2010
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Dezember 2015
