Wirkstoffe: Sildenafil
Revatio 0,8 mg / ml Injektionslösung
Revatio Packungsbeilagen sind erhältlich für Packungsgrößen:- Revatio 20 mg Filmtabletten
- Revatio 0,8 mg / ml Injektionslösung
- Revatio 10 mg / ml Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
Warum wird Revatio verwendet? Wofür ist das?
evatio enthält den Wirkstoff Sildenafil, der zu einer Klasse von Arzneimitteln gehört, die als Phosphodiesterase-Typ-5-(PDE5)-Hemmer bezeichnet werden.
Revatio senkt den Blutdruck in den Blutgefäßen der Lunge, indem es die Blutgefäße in der Lunge erweitert. Revatio wird zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 17 Jahren mit hohem Blutdruck in den Blutgefäßen der Lunge (pulmonal arterielle Hypertonie) angewendet.
Revatio Injektionslösung ist eine alternative Darreichungsform von Revatio für Patienten, die vorübergehend nicht in der Lage sind Revatio Tabletten einzunehmen.
Kontraindikationen Wann Revatio nicht angewendet werden sollte
Nehmen Sie Revatio nicht ein
- wenn Sie allergisch gegen Sildenafil oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind
- wenn Sie Arzneimittel einnehmen, die Nitrate enthalten, oder wenn Sie Substanzen einnehmen, die Stickoxid freisetzen, wie z. B. Amylnitrat („Poppers“). Diese Arzneimittel werden häufig verwendet, um Anfälle von Brustschmerzen (oder „Angina pectoris“) zu lindern. Revatio kann die Wirkung dieser Arzneimittel erheblich verstärken. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eines dieser Arzneimittel einnehmen. Wenn Sie sich nicht sicher sind, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker
- wenn Sie Riociguat einnehmen. Dieses Arzneimittel wird zur Behandlung von "pulmonaler arterieller Hypertonie (dh Bluthochdruck in der Lunge) und chronischer thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (dh Bluthochdruck in der Lunge infolge von Blutgerinnseln) angewendet. PDE5-Hemmer haben gezeigt, dass sie Revatio mögen, sie erhöhen die blutdrucksenkende Wirkung dieses Arzneimittels Wenn Sie Riociguat einnehmen oder sich nicht sicher sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt.
- wenn Sie kürzlich einen Schlaganfall, Herzinfarkt oder eine schwere Lebererkrankung oder einen sehr niedrigen Blutdruck (<90/50 mmHg) hatten.
- wenn Sie ein Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen einnehmen, wie Ketoconazol oder Itraconazol oder Arzneimittel, die Ritonavir (gegen HIV) enthalten.
- wenn Sie jemals einen Sehverlust hatten, der durch ein Problem mit dem Blutfluss zum Nerv im Auge verursacht wurde, das als nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION) bezeichnet wird.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Revatio® beachten?
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Revatio einnehmen, wenn:
- die Krankheit ist eher auf eine Obstruktion oder Verengung einer Lungenvene als auf eine "Arterie" zurückzuführen.
- ein schweres Herzproblem haben.
- Sie Probleme mit der Herzkammer haben.
- Bluthochdruck in den Blutgefäßen der Lunge haben.
- in Ruhe niedrigen Blutdruck haben.
- Sie verlieren große Mengen an Körperflüssigkeiten (Dehydration), die auftreten können, wenn Sie viel schwitzen oder zu wenig Flüssigkeit zu sich nehmen. Dies kann passieren, wenn Sie an Fieber, Erbrechen oder Durchfall leiden.
- wenn Sie an einer seltenen erblichen Augenerkrankung (Retinitis pigmentosa) leiden.
- wenn Sie eine Anomalie der roten Blutkörperchen (Sichelzellenanämie), einen Blutzelltumor (Leukämie), einen Knochenmarktumor (multiples Myelom) oder eine andere Erkrankung oder Deformierung des Penis haben.
- Sie derzeit ein Magengeschwür, eine Blutgerinnungsstörung (wie Hämophilie) oder ein Problem mit Nasenbluten haben.
- Sie Medikamente gegen erektile Dysfunktion einnehmen.
Bei Anwendung zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (ED) mit PDE5-Hemmern, einschließlich Sildenafil, wurden die folgenden visuellen Nebenwirkungen mit nicht bekannter Häufigkeit berichtet: teilweise, plötzliche, vorübergehende oder dauerhafte Abnahme oder Verlust des Sehvermögens in einem oder beiden Augen .
Wenn Sie eine plötzliche Abnahme oder einen Verlust des Sehvermögens bemerken, beenden Sie die Einnahme von Revatio und wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt.
Bei Männern wurde nach der Einnahme von Sildenfil über verlängerte und manchmal schmerzhafte Erektionen berichtet.Wenn Sie eine Erektion haben, die länger als 4 Stunden ununterbrochen anhält, beenden Sie die Einnahme von Revatio und wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt.
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für Patienten mit Nieren- oder Leberproblemen
Wenn Sie Nieren- oder Leberprobleme haben, sollten Sie Ihren Arzt informieren, da Ihre Dosis möglicherweise angepasst werden muss.
Kinder und Jugendliche
Revatio darf Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht verabreicht werden.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Revatio® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.
- Arzneimittel, die Nitrate oder Stickoxid freisetzende Substanzen enthalten, wie Amylnitrat („Poppers“). Diese Arzneimittel werden häufig angewendet, um Anfälle von Angina pectoris oder „Brustschmerzen“ zu lindern (siehe Abschnitt 2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Revatio beachten?
- Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie bereits Riociguat einnehmen.
- Behandlungen der pulmonalen arteriellen Hypertonie (z. B. Bosentan, Iloprost) Fragen Sie vor der Einnahme von Revatio Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
- Arzneimittel, die Johanniskraut enthalten (pflanzliches Arzneimittel), Rifampicin (zur Behandlung bakterieller Infektionen), Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital (auch zur Behandlung von Epilepsie).
- Arzneimittel, die die Blutgerinnung hemmen (z. B. Warfarin), auch wenn keine Nebenwirkungen gezeigt wurden.
- Arzneimittel, die Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin (dies sind Antibiotika zur Behandlung einiger bakterieller Infektionen), Saquinavir (gegen HIV) oder Nefazodon (gegen Depression) enthalten, da eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.
- Alpha-Blocker-Therapie (zB Doxazosin) zur Behandlung von Bluthochdruck oder Prostatabeschwerden, da die Kombination der beiden Arzneimittel zu blutdrucksenkenden Symptomen führen kann (zB Schwindel, Benommenheit).
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Revatio mit Speisen und Getränken
Während der Behandlung mit Revatio sollten Sie keinen Grapefruitsaft trinken.
Schwangerschaft und Stillzeit
Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Revatio sollte während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich. Revatio darf Frauen im gebärfähigen Alter nicht verabreicht werden, es sei denn, sie wenden geeignete Verhütungsmethoden an.
Beenden Sie das Stillen, wenn Sie die Behandlung mit Revatio beginnen Revatio sollte stillenden Frauen nicht verabreicht werden, da nicht bekannt ist, ob das Arzneimittel in die Muttermilch übergeht.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Revatio kann Schwindel verursachen und das Sehvermögen beeinträchtigen. Bevor Sie ein Fahrzeug führen und Maschinen bedienen, müssen Sie sich darüber im Klaren sein, wie Sie auf dieses Arzneimittel reagieren.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Verabreichung Wie ist Revatio anzuwenden: Dosierung
Revatio wird intravenös verabreicht und wird Ihnen immer von einem Arzt oder einer Krankenschwester verabreicht. Ihr Arzt wird die Behandlungsdauer und die Dosis Revatio, die Sie täglich verabreichen müssen, bestimmen und Ihr Ansprechen auf die Behandlung sowie Ihren klinischen Zustand überwachen. Die übliche Dosis beträgt dreimal täglich 10 mg (entsprechend 12,5 ml).
Als Ersatz für die Revatio-Tabletten wird eine intravenöse Injektion von Revatio verabreicht.
Wenn Sie die Anwendung von Revatio vergessen haben
Da Ihnen dieses Arzneimittel unter strenger ärztlicher Überwachung verabreicht wird, ist es unwahrscheinlich, dass eine Dosis vergessen wird. Informieren Sie jedoch Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie glauben, dass eine Dosis vergessen wurde. Es sollte nicht die doppelte Dosis gegeben werden, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
Wenn Sie die Einnahme von Revatio abbrechen
Ein plötzliches Beenden der Behandlung mit Revatio kann Ihre Symptome verschlimmern.Ihr Arzt kann Ihre Dosis über einige Tage reduzieren, bevor er die Behandlung vollständig abbricht.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Revatio eingenommen haben
Wenn Sie befürchten, dass Ihnen zu viel Revatio verabreicht wurde, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Revatio
Wie alle Arzneimittel kann Revatio Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Wenn eine der folgenden Nebenwirkungen bei Ihnen auftritt, sollten Sie die Einnahme von Revatio abbrechen und sofort Ihren Arzt aufsuchen:
- wenn Sie eine plötzliche Abnahme oder einen Verlust des Sehvermögens bemerken (Häufigkeit nicht bekannt)
- wenn Sie eine Erektion bekommen, die ununterbrochen länger als 4 Stunden andauert: Unter Sildenafil wurde mit unbekannter Häufigkeit über verlängerte und manchmal schmerzhafte Erektionen berichtet.
Erwachsene
Nebenwirkungen, die in einer klinischen Studie mit Revatio injizierbar berichtet wurden, ähneln denen, die in klinischen Studien mit Revatio-Tabletten berichtet wurden.In klinischen Studien wurden häufig berichtete Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen) Gesichtsrötung, Kopfschmerzen, niedriger Blutzuckerspiegel Druck und Übelkeit.
In klinischen Studien wurden häufig von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie berichtete Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen) Gesichtsrötung und Übelkeit.
In kontrollierten Studien, die mit Revatio-Tabletten durchgeführt wurden, wurden sehr häufig als Nebenwirkungen (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen) Kopfschmerzen, Hitzegefühl, Verdauungsstörungen, Durchfall und Schmerzen in Armen oder Beinen berichtet.
Häufig berichtete Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen) umfassen: subkutane Infektionen, Grippesymptome, Sinusitis, verminderte Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie), Flüssigkeitsretention, Schlafstörungen, Asien, Kopfschmerzen, Zittern, Nadelstichgefühl, Brennen Empfindung, verminderter Tastsinn, Blutung im Augenhintergrund, Auswirkungen auf das Sehen, verschwommenes Sehen und Lichtempfindlichkeit, Auswirkungen auf die Farbwahrnehmung, Augenreizung, Entzündung / Rötung der Augen, Schwindel, Bronchitis, Nasenbluten, vermehrter Nasenausfluss , Husten, verstopfte Nase, Magenentzündung, Gastroenteritis, Sodbrennen, Hämorrhoiden, Blähungen, Mundtrockenheit, Haarausfall, Hautrötung, Nachtschweiß, Muskelschmerzen, Rückenschmerzen und erhöhte Körpertemperatur.
Gelegentlich berichtete Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen) umfassen: verminderte Sehschärfe, Doppeltsehen, abnormes Augengefühl, Penisblutung, Blut in Sperma und/oder Urin und übermäßige Entwicklung der männlichen Brust.
Hautausschlag, „plötzliche Abnahme oder Verlust des Hörvermögens“ und Blutdruckabfall mit nicht bekannter Häufigkeit (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) wurden ebenfalls berichtet.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem melden. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem auf dem Etikett der Durchstechflasche und der Faltschachtel angegebenen Verfallsdatum nach Verwendbarkeit Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.
Revatio erfordert keine besonderen Lagerbedingungen.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Andere Informationen
Was Revatio enthält
Der Wirkstoff ist Sildenafil. Jeder ml Lösung enthält 0,8 mg Sildenafil (als Citrat). Jede 20-ml-Durchstechflasche enthält 10 mg Sildenafil (als Citrat). Die sonstigen Bestandteile sind Glucose und Wasser für Injektionszwecke.
Wie Revatio aussieht und Inhalt der Packung
Jede Packung Revatio Injektionslösung enthält eine 20-ml-Durchstechflasche aus Klarglas, verschlossen mit einem Chlorbutyl-Gummistopfen und einem Aluminiumsiegel.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
REVATIO 0,8 MG / ML LÖSUNG ZUR INJEKTION
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jeder ml Lösung enthält 0,8 mg Sildenafil (in Form von Citrat). Jede 20-ml-Durchstechflasche enthält 12,5 ml Lösung (10 mg Sildenafil, als Citrat).
Die vollständige Liste der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1
03.0 DARREICHUNGSFORM
Injizierbare Lösung.
Klare und farblose Lösung.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Revatio Injektionslösung ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten (≥ 18 Jahre alt) mit pulmonaler arterieller Hypertonie, die derzeit mit oralem Revatio behandelt werden und die eine orale Therapie vorübergehend nicht einnehmen können, die aber dennoch zu einem bestimmten Zeitpunkt stabil sind und hämodynamischer Sicht.
Revatio (oral) ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie der WHO-Funktionsklassen II und III zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit.Die Wirksamkeit wurde bei primärer pulmonaler Hypertonie und pulmonaler Hypertonie in Verbindung mit Bindegewebserkrankungen nachgewiesen.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung sollte nur von einem in der Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.Im Falle einer klinischen Verschlechterung trotz Behandlung mit Revatio sollten Behandlungsalternativen in Betracht gezogen werden.
Revatio Injektionslösung sollte Patienten verabreicht werden, die bereits mit oralem Revatio als Ersatz für die orale Verabreichung behandelt werden, wenn Patienten vorübergehend nicht in der Lage sind, orales Revatio einzunehmen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dosen von mehr als 12,5 ml (10 mg) TID sind nicht erwiesen.
Dosierung
Erwachsene
Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg (entsprechend 12,5 ml) dreimal täglich als intravenöse Bolusinjektion (siehe Abschnitt 6.6).
Eine 10-mg-Dosis Revatio-Injektionslösung sollte eine vergleichbare Exposition gegenüber Sildenafil und seinem N-Desmethyl-Metaboliten und eine vergleichbare pharmakologische Wirkung wie die orale 20-mg-Dosis bieten.
Patienten, die mit anderen Arzneimitteln behandelt werden
Im Allgemeinen sollten Dosisanpassungen nur nach einer „sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung“ vorgenommen werden. Eine Dosisreduktion auf 10 mg zweimal täglich sollte erwogen werden, wenn Sildenafil an Patienten verabreicht wird, die bereits mit Arzneimittelhemmern behandelt werden. CYP3A4, wie Erythromycin oder Saquinavir. Bei gleichzeitiger Anwendung mit stärkeren CYP3A4-Inhibitoren wie Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon wird eine Dosisreduktion auf 10 mg einmal täglich empfohlen.Zur Anwendung von Sildenafil mit stärkeren CYP3A4-Inhibitoren siehe Abschnitt 4.3. Bei gleichzeitiger Anwendung von Sildenafil mit CYP3A4-Induktoren können Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).
Besondere Bevölkerungsgruppen
Ältere Menschen (≥ 65 Jahre)
Bei älteren Patienten sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Die klinische Wirksamkeit, gemessen an der in 6 Minuten zurückgelegten Strecke, kann bei älteren Patienten geringer sein.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschließlich Patienten mit schwerer Einschränkung (Kreatinin-Clearance
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A und B) sind keine Anpassungen der Anfangsdosis erforderlich. Eine Dosisreduktion auf 10 mg zweimal täglich sollte nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung in Erwägung gezogen werden, wenn die Therapie nicht gut vertragen wird.
Revatio ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von Revatio Injektionslösung wird bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.
Abbruch der Behandlung
Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass ein abruptes Absetzen von Revatio nicht mit einer plötzlichen Verschlechterung der pulmonalen arteriellen Hypertonie verbunden ist.In der Behandlungspause wird eine intensive Überwachung empfohlen.
Art der Verabreichung
Revatio Injektionslösung ist zur intravenösen Anwendung bestimmt und muss als Bolusinjektion verabreicht werden.
Gebrauchsanweisung siehe Abschnitt 6.6.
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Die gleichzeitige Anwendung mit Stickstoffmonoxid-Donatoren (wie Amylnitrat) oder mit Nitraten in jeglicher Form ist aufgrund der blutdrucksenkenden Wirkung von Nitraten kontraindiziert (siehe Abschnitt 5.1).
Die gleichzeitige Anwendung von PDE5-Hemmern, einschließlich Sildenafil, mit Guanylatcyclase-Stimulanzien wie Riociguat ist kontraindiziert, da sie zu einer symptomatischen Hypotonie führen kann (siehe Abschnitt 4.5).
Kombination mit stärkeren CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir) (siehe Abschnitt 4.5).
Patienten, die aufgrund einer nicht-arteritischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie (Nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie, NAION), unabhängig davon, ob dieses Ereignis im Zusammenhang mit der vorherigen Anwendung eines PDE5-Hemmers stand (siehe Abschnitt 4.4).
Die Sicherheit von Sildenafil wurde bei den folgenden Patientenuntergruppen nicht untersucht und seine Anwendung ist daher kontraindiziert:
schwere Leberfunktionsstörung,
Schlaganfall oder Myokardinfarkt in der Vorgeschichte,
Schwere Hypotonie (Blutdruck
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Es liegen keine klinischen Daten zur intravenösen Anwendung von Sildenafil bei klinisch oder hämodynamisch instabilen Patienten vor, daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Die Wirksamkeit von Revatio ist bei Patienten mit schwerer pulmonaler arterieller Hypertonie (Funktionsklasse IV) nicht erwiesen. Bei Verschlechterung der klinischen Situation sollten Therapien in Betracht gezogen werden, die in der schweren Phase der Erkrankung empfohlen werden (z. B. Epoprostenol) (siehe Abschnitt 4.2). .
Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Sildenafil wurde bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie der WHO-Funktionsklasse I nicht untersucht.
Es wurden Studien mit Sildenafil bei Formen der pulmonalen arteriellen Hypertonie (Pulmonale Hypertonie, PAH) im Zusammenhang mit einer primären (idiopathischen) Erkrankung und bei Formen von PAH in Verbindung mit einer Bindegewebserkrankung oder einer angeborenen Herzerkrankung (siehe Abschnitt 5.1). Die Anwendung von Sildenafil bei anderen PAH-Formen wird nicht empfohlen.
Retinitis pigmentosa
Die Sicherheit der Anwendung von Sildenafil wurde bei Patienten mit bekannten erblichen degenerativen Erkrankungen der Netzhaut, wie z Retinitis pigmentosa (eine Minderheit dieser Patienten hat genetische Störungen der retinalen Phosphodiesterasen) und daher wird die Anwendung nicht empfohlen.
Gefäßerweiternde Wirkung
Bei der Verschreibung von Sildenafil sollten Ärzte sorgfältig abwägen, ob die leichte bis mittelschwere gefäßerweiternde Wirkung von Sildenafil bei Patienten mit bestimmten Grunderkrankungen, z Abschnitt 4.4).
Herz-Kreislauf-Risikofaktoren
Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse einschließlich Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, plötzlicher Herztod, ventrikuläre Arrhythmien, zerebrovaskuläre Blutungen, vorübergehende ischämische Attacken, Hypertonie und Hypotonie in zeitlicher Verbindung wurden nach der Markteinführung von Sildenafil bei männlichen Patienten mit erektiler Dysfunktion berichtet von Sildenafil Die meisten, aber nicht alle dieser Patienten hatten vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren.Viele Ereignisse wurden während oder kurz nach dem Geschlechtsverkehr und einige kurz nach Einnahme von Sildenafil ohne sexuelle Aktivität berichtet. Es ist nicht möglich festzustellen, ob diese Ereignisse in direktem Zusammenhang mit diesen oder anderen Faktoren stehen.
Priapismus
Sildenafil sollte bei Patienten mit anatomischen Deformationen des Penis (z. B. Angulation, Schwellkörperfibrose oder Peyronie-Krankheit) oder bei Patienten mit Erkrankungen, die zu Priapismus prädisponieren können (z. B. Sichelzellenanämie, multiples Myelom oder Leukämie), mit Vorsicht angewendet werden.
Nach der Markteinführung von Sildenafil wurde über verlängerte Erektionen und Priapismus berichtet. Wenn eine Erektion länger als 4 Stunden anhält, sollte der Patient sofort einen Arzt aufsuchen. Wenn Priapismus nicht sofort behandelt wird, kann es zu einer Schädigung des Penisgewebes und einem dauerhaften Verlust des Penis kommen erektile Funktion (siehe Abschnitt 4.8).
Vasookklusive Krisen bei Patienten mit Sichelzellenanämie Sildenafil sollte bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie infolge einer Sichelzellenanämie nicht angewendet werden. In einer klinischen Studie wurden bei Patienten, die Revatio einnahmen, häufiger Fälle von vasookklusiven Anfällen berichtet, die einen Krankenhausaufenthalt erforderten, als bei Patienten, die Placebo erhielten, was zu einem vorzeitigen Abbruch dieser Studie führte.
Ereignisse im Zusammenhang mit der visuellen Funktion
Fälle von Sehstörungen wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Sildenafil und anderen PDE5-Hemmern spontan berichtet. Fälle von nicht arteritischer anteriorer ischämischer Optikusneuropathie, einer seltenen Erkrankung, wurden sowohl spontan als auch in einer Beobachtungsstudie im Zusammenhang mit der „Anwendung von Sildenafil und andere PDE5-Hemmer (siehe Abschnitt 4.8). Bei plötzlichen Sehstörungen sollte Revatio sofort abgesetzt und eine alternative Therapie in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.3).
Alphablocker
Bei der Anwendung von Sildenafil an Patienten, die mit einem Alpha-Blocker behandelt werden, ist Vorsicht geboten, da eine gleichzeitige Anwendung bei empfindlichen Personen zu einer symptomatischen Hypotonie führen kann (siehe Abschnitt 4.5). Um die Entwicklung einer posturalen Hypotonie zu minimieren, sollten die Patienten vor Beginn der Behandlung mit Sildenafil mit einer Alpha-Blocker-Behandlung hämodynamisch stabilisiert werden. Ärzte sollten den Patienten raten, was zu tun ist, wenn sie Symptome einer posturalen Hypotonie haben.
Blutungsstörungen
Studien an menschlichen Blutplättchen zeigen, dass Sildenafil die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Natriumnitroprussid verstärkt in vitro. Es liegen keine Informationen zur Sicherheit der Anwendung von Sildenafil bei Patienten mit Blutgerinnungsstörungen oder einem aktiven peptischen Ulkus vor.
Daher sollte Sildenafil diesen Patienten nur nach einer „sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung“ verabreicht werden.
Vitamin-K-Antagonisten
Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie kann zu Beginn der Behandlung mit Sildenafil bei Patienten, die bereits einen Vitamin-K-Antagonisten einnehmen, ein erhöhtes Blutungsrisiko auftreten, insbesondere bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie infolge einer Bindegewebserkrankung.
Venenverschlusskrankheit
Es liegen keine Daten zu Sildenafil bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie in Verbindung mit pulmonaler venookklusiver Erkrankung vor. Es wurden jedoch Fälle von lebensbedrohlichen Lungenödemen unter Anwendung von Vasodilatatoren (hauptsächlich Prostacyclin) bei diesen Patienten berichtet. Sollten bei der Anwendung von Sildenafil bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie Anzeichen eines Lungenödems auftreten, sollte daher die Möglichkeit einer assoziierten venookklusiven Erkrankung in Betracht gezogen werden.
Anwendung von Sildenafil mit Bosentan
Die Wirksamkeit von Sildenafil bei Patienten, die bereits eine Bosentan-Therapie erhalten, wurde nicht mit Sicherheit nachgewiesen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Gleichzeitige Anwendung mit anderen PDE5-Hemmern
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sildenafil bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen PDE5-Hemmern, einschließlich Viagra, wurden bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie nicht untersucht, daher wird die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Sofern nicht anders angegeben, wurden Wechselwirkungsstudien an gesunden männlichen Erwachsenen durchgeführt, die mit oralem Sildenafil behandelt wurden. Diese Ergebnisse gelten für andere Patientenpopulationen und Verabreichungswege.
Auswirkungen anderer Arzneimittel auf intravenöses Sildenafil
Vorhersagen, die auf einem pharmakokinetischen Modell basieren, legen nahe, dass die Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren geringer sein sollten als die, die mit oral verabreichtem Sildenafil beobachtet wurden.
Es wird erwartet, dass das Ausmaß der Wechselwirkungen für injizierbares Sildenafil verringert ist, da die Wechselwirkungen für orales Sildenafil zumindest teilweise auf die Auswirkungen des First-Pass-Metabolismus bei oraler Verabreichung zurückzuführen sind.
Auswirkungen anderer Arzneimittel auf orales Sildenafil
Ausbildung in vitro
Sildenafil wird hauptsächlich durch die Cytochrom-P450 (CYP)-Isoenzyme 3A4 (Hauptweg) und 2C9 (Nebenweg) metabolisiert. Daher können Inhibitoren dieser Isoenzyme die Clearance von Sildenafil verringern und Induktoren dieser Isoenzyme können die Clearance von Sildenafil erhöhen. Dosierungsempfehlungen siehe Abschnitte 4.2 und 4.3.
Ausbildung in vivo
Die gleichzeitige Anwendung von oralem Sildenafil und intravenösem Epoprostenol wurde untersucht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sildenafil bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Behandlungen der pulmonalen arteriellen Hypertonie (z. B. Ambrisentan, Iloprost) wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht, daher ist bei gleichzeitiger Anwendung Vorsicht geboten.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sildenafil bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen PDE-5-Hemmern wurde bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).
Populationspharmakokinetische Analysen, die in klinischen Studien zur pulmonalen arteriellen Hypertonie durchgeführt wurden, zeigen eine Verringerung der Sildenafil-Clearance und/oder eine Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit, wenn sie zusammen mit CYP3A4-Substraten und der Kombination von CYP3A4-Substraten und Betablockern verabreicht werden. Dies waren die einzigen Faktoren mit einem statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von oralem Sildenafil bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie. Die Sildenafil-Exposition war bei Patienten, die CYP3A4-Substrate und CYP3A4-Substrate plus Betablocker erhielten, 43 % bzw. 66 % höher als bei Patienten, die diese Wirkstoffklassen nicht erhielten.Sildenafil war bei der oralen Dosis von 80 mg dreimal täglich fünfmal höher verglichen mit der Exposition, die mit der oralen Dosis von 20 mg dreimal täglich erhalten wurde.Dieser Konzentrationsbereich entspricht dem Anstieg der Sildenafil-Exposition, der in Interaktionsstudien beobachtet wurde, die speziell mit CYP3A4-Inhibitoren durchgeführt wurden (mit Ausnahme der stärksten der CYP3A4-Inhibitoren, z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir).
Induktoren von CYP3A4 scheinen einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von oralem Sildenafil bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie zu haben, was in der Wechselwirkungsstudie bestätigt wurde. in vivo mit Bosentan, einem CYP3A4-Induktor, durchgeführt.
Gleichzeitige Anwendung von Bosentan (mittlerer Induktor von CYP3A4, CYP2C9 und möglicherweise auch CYP2C19) 125 mg zweimal täglich und Sildenafil oral 80 mg dreimal täglich (at Gleichgewichtszustand), die an gesunden Freiwilligen an 6 Tagen durchgeführt wurde, führte zu einer 63%igen Verringerung der AUC von Sildenafil.Eine populationspharmakokinetische Analyse der Sildenafil-Daten bei erwachsenen PAH-Patienten in klinischen Studien einschließlich einer 12-wöchigen Studie zur Bewertung der „Wirksamkeit und Sicherheit von oral Sildenafil 20 mg dreimal täglich zusätzlich zu einer stabilen Bosentan-Dosis (62,5 mg – 125 mg zweimal täglich) zeigte bei gleichzeitiger Anwendung eine Verringerung der Sildenafil-Exposition, ähnlich wie bei gesunden Probanden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Die Wirksamkeit von Sildenafil sollte bei Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital,
Johanniskraut und Rifampicin.
Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir, einem HIV-Protease-Inhibitor und einem hochspezifischen Cytochrom-P450-Inhibitor, im Steady State (500 mg zweimal täglich) und oralem Sildenafil (100 mg Einzeldosis) führte zu einem Anstieg von 300 % (4-fach) Sildenafil Cmax und ein Anstieg der Sildenafil-AUC um 1.000 % (11-fach) Nach 24 Stunden lagen die Sildenafil-Plasmaspiegel immer noch bei etwa 200 ng/ml, verglichen mit etwa 5 ng/ml bei alleiniger Gabe von Sildenafil die ausgeprägte Wirkung von Ritonavir auf ein breites Spektrum von Cytochrom-P450-Substraten Aufgrund dieser pharmakokinetischen Ergebnisse ist die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil und Ritonavir bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Die gleichzeitige Anwendung von Saquinavir, einem HIV-Protease- und CYP3A4-Inhibitor im Steady State (1200 mg dreimal täglich) und oralem Sildenafil (100 mg Einzeldosis) führte zu einer 140 %igen Erhöhung der Cmax von Sildenafil und einer 210 %igen Erhöhung der Sildenafil AUC Sildenafil veränderte die Pharmakokinetik von Saquinavir nicht. Dosierungsempfehlungen siehe Abschnitt 4.2.
Bei gleichzeitiger Gabe einer oralen Einzeldosis von 100 mg Sildenafil mit Erythromycin, einem mäßigen CYP3A4-Inhibitor, im Steady State (500 mg zweimal täglich über 5 Tage) kam es zu einem 182 %igen Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Sildenafil (AUC). Dosierungsempfehlungen siehe Abschnitt 4.2. Bei gesunden männlichen Probanden zeigte Azithromycin (500 mg/Tag über 3 Tage) keine Wirkung auf AUC, Cmax, Tmax, Eliminationskonstante oder Halbwertszeit von oralem Sildenafil oder seinem zirkulierenden Hauptmetaboliten.Keine Anpassung erforderlich Cimetidin (800 mg), ein Cytochrom-P450-Inhibitor und ein unspezifischer CYP3A4-Inhibitor, und orales Sildenafil (50 mg) bei gesunden Probanden führten zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Sildenafil um 56 %.
Es wird erwartet, dass die stärkeren CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol und Itraconazol ähnliche Wirkungen wie Ritonavir haben (siehe Abschnitt 4.3). Inhibitoren wie Saquinavir oder Erythromycin, wobei von einer 7-fachen Erhöhung der Arzneimittelexposition ausgegangen wird. Daher werden Dosisanpassungen empfohlen, wenn CYP3A4-Inhibitoren verwendet werden (siehe Abschnitt 4.2).
Eine populationspharmakokinetische Analyse bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie, die orales Sildenafil erhielten, deutete darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe von Betablockern und CYP3A4-Substraten im Vergleich zur alleinigen Gabe von CYP3A4-Substraten zu einer weiteren Erhöhung der Sildenafil-Exposition führen kann.
Grapefruitsaft ist ein schwacher CYP3A4-Inhibitor des Darmwandstoffwechsels und kann daher zu einem leichten Anstieg der oralen Sildenafil-Plasmaspiegel führen. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil und Grapefruitsaft wird jedoch nicht empfohlen.
Die einmalige Gabe von Antacida (Magnesiumhydroxid/Aluminiumhydroxid) veränderte die Bioverfügbarkeit von oralem Sildenafil nicht.
Die gleichzeitige Anwendung von oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol 30 Mikrogramm und Levonorgestrel 150 Mikrogramm) veränderte die Pharmakokinetik von oralem Sildenafil nicht.
Nicorandil ist ein Hybrid, der als Nitrat und als Medikament wirkt, das Kaliumkanäle aktiviert. Als Nitrat kann es bei gleichzeitiger Anwendung mit Sildenafil schwerwiegende Wechselwirkungen verursachen (siehe Abschnitt 4.3).
Auswirkungen von oralem Sildenafil auf andere Arzneimittel
Ausbildung in vitro
Sildenafil ist ein schwacher Inhibitor der Cytochrom-P450-Isoenzyme: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 (IC50 > 150 μM).
Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen zwischen Sildenafil und unspezifischen Phosphodiesterase-Hemmern wie Theophyllin oder Dipyridamol vor.
Ausbildung in vivo
Bei gleichzeitiger Anwendung von oralem Sildenafil (50 mg) mit Tolbutamid (250 mg) oder Warfarin (40 mg), die beide über CYP2C9 metabolisiert werden, wurden keine signifikanten Wechselwirkungen beobachtet.
Orales Sildenafil hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Atorvastatin-Exposition (11 % Anstieg der AUC), was darauf hindeutet, dass Sildenafil keine klinisch relevante Wirkung auf CYP3A4 hat.
Zwischen Sildenafil (100 mg orale Einzeldosis) und Acenocoumarol wurden keine Wechselwirkungen beobachtet.
Orales Sildenafil (50 mg) verstärkte die durch Acetylsalicylsäure (150 mg) verursachte Verlängerung der Blutungszeit nicht.
Orales Sildenafil (50 mg) verstärkte die blutdrucksenkende Wirkung von Alkohol bei gesunden Probanden mit einem maximalen Blutalkoholspiegel von durchschnittlich 80 mg/dl nicht.
In einer Studie mit gesunden Freiwilligen führte orales Sildenafil im Steady State (80 mg dreimal täglich) zu einem 50 %igen Anstieg der AUC von Bosentan (125 mg zweimal täglich). Patienten mit einer Hintergrundtherapie mit Bosentan (62,5 mg – 125 mg zweimal täglich) zeigten einen Anstieg (20 % (95 % KI: 9,8 – 30,8) der „AUC von Bosentan bei gleichzeitiger Anwendung mit Sildenafil im Steady State (20 mg dreimal täglich)“ ), weniger als bei gesunden Freiwilligen bei gleichzeitiger Anwendung mit Sildenafil 80 mg dreimal täglich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
In einer spezifischen Wechselwirkungsstudie, in der orales Sildenafil (100 mg) zusammen mit Amlodipin bei hypertensiven Patienten verabreicht wurde, betrug die zusätzliche Senkung des systolischen Blutdrucks in Rückenlage 8 mmHg. Die entsprechende zusätzliche Senkung des diastolischen Blutdrucks in Rückenlage betrug 7 mmHg Diese zusätzlichen Die Blutdrucksenkungen waren mit denen vergleichbar, die bei alleiniger Gabe von Sildenafil bei gesunden Freiwilligen beobachtet wurden.
In drei spezifischen Wechselwirkungsstudien wurden der Alpha-Blocker Doxazosin (4 mg und 8 mg) und orales Sildenafil (25 mg, 50 mg oder 100 mg) bei Patienten mit durch die Therapie stabilisierter benigner Prostatahypertrophie (BPH) gleichzeitig verabreicht Populationen wurden zusätzliche mittlere Senkungen des systolischen und diastolischen Blutdrucks in Rückenlage von 7/7 mmHg, 9/5 mmHg bzw. 8/4 mmHg und mittlere zusätzliche Senkungen des stehenden Blutdrucks von 6/6 mmHg, 11 /4 mmHg und 4/5 mmHg Bei gleichzeitiger Gabe von Sildenafil und Doxazosin bei Patienten, die unter einer Doxazosin-Therapie stabilisiert waren, gab es seltene Berichte von Patienten, die über symptomatische posturale Hypotonie berichteten, einschließlich Schwindel und Benommenheit, aber keine Synkope Patienten, die mit Alpha-Blockern behandelt werden, können eine symptomatische Hypotonie verursachen. und empfindliche Personen (siehe Abschnitt 4.4).
Sildenafil (100 mg orale Einzeldosis) veränderte die Steady-State-Pharmakokinetik des HIV-Protease-Inhibitors Saquinavir, der ein Substrat/Inhibitor von CYP3A4 ist, nicht. In Übereinstimmung mit den nachgewiesenen Wirkungen auf den Stickoxid-/cGMP-Pfad (siehe Abschnitt 5.1) wurde beobachtet, dass Sildenafil die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten verstärkt, und daher ist die gleichzeitige Anwendung mit Stickoxid-Donatoren oder Nitraten in jeglicher Form kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). .
Riociguat: Präklinische Studien haben eine additive systemische blutdrucksenkende Wirkung gezeigt, wenn PDE5-Hemmer mit Riociguat kombiniert wurden. Klinische Studien haben gezeigt, dass Riociguat die blutdrucksenkende Wirkung von PDE5-Hemmern verstärkt.Es gab keine Hinweise auf eine günstige klinische Wirkung der Kombination in der untersuchten Population. Die gleichzeitige Anwendung von Riociguat mit PDE5-Hemmern, einschließlich Sildenafil, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Orales Sildenafil hatte keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Plasmaspiegel oraler Kontrazeptiva (Ethinylöstradiol 30 µg und Levonorgestrel 150 µg).
Kinder und Jugendliche Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter und Verhütung bei Männern und Frauen
Aufgrund fehlender Daten zu den Wirkungen von Revatio bei schwangeren Frauen wird Revatio nicht für Frauen im gebärfähigen Alter empfohlen, es sei denn, sie wenden gleichzeitig angemessene empfängnisverhütende Maßnahmen an.
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Sildenafil bei Schwangeren vor.Tierstudien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft und embryonale/fetale Entwicklung.Tierstudien zeigten Toxizität auf die postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).
Aufgrund fehlender Daten sollte Revatio bei Schwangeren nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich.
Fütterungszeit
Es ist nicht bekannt, ob Sildenafil in die Muttermilch übergeht. Revatio darf stillenden Frauen nicht verabreicht werden.
Fruchtbarkeit
Basierend auf den konventionellen Fertilitätsstudien lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen (siehe Abschnitt 5.3).
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Revatio beeinträchtigt mäßig die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Da in klinischen Studien mit Sildenafil über Schwindel und Sehstörungen berichtet wurde, sollten sich Patienten vor dem Autofahren oder Bedienen von Maschinen bewusst sein, wie sie auf Revatio reagieren.
04.8 Nebenwirkungen
Die bei der intravenösen Anwendung von Revatio beobachteten Nebenwirkungen ähneln denen bei der oralen Anwendung von Revatio. Da nur begrenzte Daten über die Anwendung von Revatio zur intravenösen Anwendung vorliegen und da aufgrund der pharmakokinetischen Modellierung erwartet wird, dass die beiden Formulierungen zu 20 mg oral und 10 mg intravenös aus ähnlichen Plasmaexpositionen resultieren, werden die Sicherheitsinformationen für Revatio injizierbar durch diejenigen unterstützt, die für orales Revatio verfügbar sind .
Intravenöse Verabreichung
Es wird erwartet, dass eine 10-mg-Dosis Revatio-Injektionslösung zu einer Gesamtexposition des freien Sildenafil und seines N-Desmethyl-Metaboliten und zu kombinierten pharmakologischen Wirkungen führt, die denen einer oralen Dosis von 20 mg vergleichbar sind.
Studie A1481262 ist eine monozentrische, offene Einzeldosis-Studie, die durchgeführt wurde, um die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik einer intravenösen Einzeldosis von Sildenafil (10 mg), die als Bolusinjektion an Patienten mit bereits pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) verabreicht wird, zu bewerten in Behandlung und stabilisiert mit oralem Revatio 20 mg dreimal täglich.
Insgesamt wurden 10 Patienten mit PAH in die Studie aufgenommen und beendeten die Studie. Die durchschnittlichen Haltungsänderungen des systolischen und diastolischen Blutdrucks über die Zeit waren gering (die Herzfrequenz war klinisch nicht signifikant. Zwei Probanden berichteten von insgesamt 3 Nebenwirkungen (Gesichtsrötung, Blähungen und Hitzewallungen). Proband mit schwerer ischämischer Kardiomyopathie, der über Kammerflimmern berichtete und 6 Tage nach der Studie starb. Dieses Ereignis wurde als nicht mit dem Studienmedikament verbunden beurteilt.
Mündliche Verabreichung
In der zulassungsrelevanten placebokontrollierten Studie zu Revatio bei pulmonaler arterieller Hypertonie wurden insgesamt 207 Patienten randomisiert und mit oralem Revatio in Dosen von 20 mg, 40 mg oder 80 mg dreimal täglich behandelt und 70 Patienten wurden randomisiert Placebo zugeteilt . betrug 12 Wochen Bei Patienten, die mit Sildenafil in Dosen von 20 mg, 40 mg und 80 mg TID behandelt wurden, betrug die Gesamthäufigkeit der Behandlungsabbrüche 2,9 %, 3,0 % bzw. 8,5 % im Vergleich zu 2,9 % unter Placebo 277 Patienten, die in der zulassungsrelevanten Studie behandelt wurden, nahmen 259 an einer Langzeit-Erweiterungsstudie teil Es wurden Dosen von bis zu 80 mg dreimal täglich verabreicht (4-fache der empfohlenen Dosis von 20 mg dreimal täglich) und nach 3 Jahren 87 % von 183 Patienten, die sich in der Studienbehandlung befanden, nahmen Revatio 80 mg TID ein.
In einer placebokontrollierten Studie, die mit Revatio als Zusatzbehandlung zu intravenösem Epoprostenol bei pulmonaler arterieller Hypertonie durchgeführt wurde, wurden insgesamt 134 Patienten mit oralem Revatio behandelt (vorbestimmte Titration beginnend bei 20 mg und ansteigend auf 40 mg und dann 80 mg, drei mal täglich, je nach Verträglichkeit) und Epoprostenol und 131 Patienten wurden mit Placebo und Epoprostenol behandelt. Die Behandlungsdauer betrug 16 Wochen. Die Gesamthäufigkeit der Behandlungsabbrüche bei den mit Sildenafil/Epoprostenol behandelten Patienten aufgrund von Nebenwirkungen betrug 5,2 % im Vergleich zu 10,7 % bei den mit Placebo/Epoprostenol behandelten Patienten. Zuvor nicht berichtete unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in der Sildenafil/Epoprostenol-Behandlungsgruppe häufiger auftraten, waren okuläre Hyperämie, verschwommenes Sehen, verstopfte Nase, Nachtschweiß, Rückenschmerzen und Mundtrockenheit. Bekannte Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Gesichtsrötung, Schmerzen in den Extremitäten und Ödeme wurden bei mit Sildenafil/Epoprostenol behandelten Patienten häufiger beobachtet als bei mit Placebo/Epoprostenol behandelten Patienten. Von den Probanden, die die Erststudie abgeschlossen hatten, wurden 242 in eine Langzeit-Erweiterungsstudie aufgenommen. Es wurden Dosen bis zu 80 mg TID verabreicht und nach 3 Jahren nahmen 68 % von 133 Patienten, die sich in der Studienbehandlung befanden, Revatio 80 mg TID ein.
In den beiden placebokontrollierten Studien mit oralem Revatio waren die Nebenwirkungen im Allgemeinen leicht bis mittelschwer.Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Revatio (Prozentsatz größer oder gleich 10 %) im Vergleich zu Placebo waren Kopfschmerzen, Hitzegefühl, Dyspepsie, Durchfall und Schmerzen in den Extremitäten.
Tabelle der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, die bei > 1 % der mit Revatio behandelten Patienten und häufiger (Unterschied > 1 %) unter Revatio in der zulassungsrelevanten Zulassungsstudie oder den gepoolten Daten für Revatio auftraten, die beide Placebo-kontrollierte Studien zur pulmonalen arteriellen Hypertonie abdeckten, at orale Dosen von 20, 40 oder 80 mg TID, sind in der folgenden Tabelle nach Klasse und Häufigkeit gruppiert (sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis
Erfahrungsberichte nach Markteinführung sind in Kursivschrift aufgeführt.
* Diese unerwünschten Ereignisse/Reaktionen wurden bei Patienten berichtet, die Sildenafil wegen Funktionsstörungen erhielten
männliche erektile (DEM).
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung von vermuteten Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden.
04.9 Überdosierung
In Studien an Freiwilligen mit oralen Einzeldosen von bis zu 800 mg waren die Nebenwirkungen ähnlich denen, die bei niedrigeren Dosen beobachtet wurden, jedoch waren die Inzidenzrate und der Schweregrad der Ereignisse erhöht. Bei oralen Einzeldosen von 200 mg ist die Häufigkeit von Nebenwirkungen (Kopfschmerzen, Hitzegefühl, Schwindel, Dyspepsie, verstopfte Nase und Sehstörungen) erhöht.Bei Überdosierung sollten standardmäßige unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.
Hämodialyse beschleunigt die renale Clearance nicht, da Sildenafil stark an Plasmaproteine gebunden ist und nicht mit dem Urin ausgeschieden wird.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Urologische Arzneimittel, Arzneimittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion, ATC-Code: G04BE03
Wirkmechanismus
Sildenafil ist ein potenter selektiver Inhibitor der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5), des Enzyms, das für den Abbau von cGMP verantwortlich ist.Zusätzlich zum Vorhandensein dieses Enzyms im Körper des Penis ist PDE5 auch in der glatten Muskulatur vorhanden der Gefäße Sildenafil erhöht daher das cGMP in den glatten Muskelzellen der Lungengefäße, was zu einer Entspannung führt.Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie kann dies zu einer Vasodilatation des pulmonalen Gefäßbetts und in geringerem Maße zu einer Vasodilatation des systemischen Kreislaufs führen.
Pharmakodynamische Wirkungen
Studien in vitro zeigten, dass Sildenafil eine Selektivität für PDE5 besitzt. Seine Wirkung ist bei PDE5 höher als bei anderen Phosphodiesterasen. Es hat eine 10-mal höhere Selektivität als die von PDE6, die an der Phototransduktion der Netzhaut beteiligt ist. Es hat eine 80-mal höhere Selektivität als die für PDE1 und über 700-mal für PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 und 11. Insbesondere ist die Selektivität von Sildenafil für PDE5 4.000-mal höher als die für PDE3, die spezifisches cAMP-Phosphodiesterase-Isoenzym, das an der Kontrolle der Herzkontraktilität beteiligt ist.
Sildenafil verursacht einen leichten und vorübergehenden Abfall des systemischen Blutdrucks, der sich in den meisten Fällen nicht in klinischen Wirkungen niederschlägt. Nach chronischer oraler Gabe von dreimal täglich 80 mg bei Patienten mit systemischer Hypertonie war die mittlere Veränderung des systolischen und diastolischen Drucks gegenüber dem Ausgangswert eine Verringerung um 9,4 mmHg bzw. 9,1 mmHg Nach chronischer Gabe von dreimal 80 mg Geringfügige blutdrucksenkende Wirkung (eine Verringerung sowohl des systolischen als auch des diastolischen Blutdrucks um 2 mmHg) wurde bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie beobachtet. Bei der empfohlenen Dosis von 20 mg dreimal täglich oral wurden sie nicht beobachtet. Es wurden keine Verringerungen des systolischen oder diastolischen Blutdrucks festgestellt. Die Verabreichung von oralen Einzeldosen von Sildenafil von bis zu 100 mg an gesunde Freiwillige hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf das EKG. Nach chronischer Verabreichung von 80 mg dreimal täglich bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf das EKG berichtet.
In einer Studie über die hämodynamischen Wirkungen einer oralen Einzeldosis von 100 mg Sildenafil bei 14 Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit (Koronare Herzkrankheit, CAD) (Stenose von mindestens einer "Koronararterie> 70%), mittlere systolische und diastolische Ruheblutdruckwerte um 7% bzw. 6% gegenüber dem Ausgangswert gesenkt. Der mittlere systolische Lungendruck sank um 9%. Sildenafil änderte sich nicht Herzzeitvolumen und beeinträchtigte die Blutzirkulation durch stenotische Koronararterien nicht.
Bei einigen Probanden wurden mit Hilfe des Farnsworth-Munsell 100 HUE-Tests eine "Stunde nach der Verabreichung einer 100-mg-Dosis leichte und vorübergehende Veränderungen der Farbwahrnehmung (blau / grün) ohne erkennbare Auswirkungen festgestellt. 2 Stunden nach" Verwaltung. Es wird angenommen, dass der dieser Veränderung der Farbwahrnehmung zugrunde liegende Mechanismus mit der Hemmung von PDE6 zusammenhängt, die an der Phototransduktionskaskade in der Netzhaut beteiligt ist. Sildenafil verändert weder die Sehschärfe noch den Farbsinn.In einer placebokontrollierten Studie mit einer kleinen Anzahl von Patienten (n = 9) mit dokumentierter altersbedingter Makuladegeneration im Frühstadium zeigte die Anwendung von Sildenafil (Einzeldosis 100 mg) keine klinisch signifikante Veränderungen der durchgeführten Sehtests (Sehschärfe, Amsler-Absehen, Farbwahrnehmung mit Ampelsimulation, Humphrey-Perimetrie und Photostress).
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Wirksamkeit von intravenös verabreichtem Sildenafil bei erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH)
Es wird erwartet, dass eine 10-mg-Dosis Revatio-Injektionslösung zu einer Gesamtexposition des freien Sildenafil und seines N-Desmethyl-Metaboliten und zu kombinierten pharmakologischen Wirkungen führt, die denen einer oralen Dosis von 20 mg vergleichbar sind. Diese Überlegung basiert nur auf pharmakokinetischen Daten (siehe Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften). Die Folgen einer anschließenden geringeren Exposition gegenüber dem aktiven N-Desmethyl-Metaboliten, die nach wiederholter intravenöser Verabreichung beobachtet wurden, sind nicht dokumentiert. Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt, um zu zeigen, dass diese Formulierungen eine "überlappende Wirksamkeit" aufweisen.
Studie A1481262 ist eine monozentrische, offene Einzeldosisstudie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik einer intravenösen Einzeldosis von Sildenafil (10 mg), die als Bolusinjektion an Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) verabreicht wird, die bereits in behandelt und stabilisiert mit oralem Revatio 20 mg TID.
Insgesamt wurden 10 Patienten mit PAH in die Studie aufgenommen und beendeten die Studie. Acht Probanden nahmen Bosentan ein und ein Patient wurde zusätzlich zu Bosentan und Revatio mit Treprostinil behandelt. Nach der Verabreichung wurden der Blutdruck im Sitzen und im Stehen sowie die Herzfrequenz 30, 60, 120, 180 und 360 Minuten nach der Verabreichung aufgezeichnet. Die mittleren Veränderungen des Blutdrucks in sitzender Position gegenüber dem Ausgangswert waren nach 1 Stunde größer, -9,1 mmHg (SD ± 12,5) bzw. -3,0 mmHg (SD ± 4,9) für den systolischen und diastolischen Druck. Die mittleren Haltungsänderungen des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Laufe der Zeit waren gering (
Wirksamkeit von oralem Sildenafil bei erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde an 278 Patienten mit primärer pulmonaler arterieller Hypertonie, pulmonaler arterieller Hypertonie im Zusammenhang mit einer Bindegewebserkrankung und pulmonaler arterieller Hypertonie nach chirurgischer Reparatur angeborener Herzläsionen durchgeführt : Placebo, Sildenafil 20 mg, Sildenafil 40 mg oder Sildenafil 80 mg, dreimal täglich. Von den 278 randomisierten Patienten erhielten 277 mindestens eine Dosis des Studienmedikaments. Die Studienpopulation bestand aus 68 (25 %) Männern und 209 ( 75%) Frauen mit einem Durchschnittsalter von 49 Jahren (Spanne: 18-81 Jahre) und einer 6-minütigen Distanzmessung an der Basislinie zwischen 100 und 450 Metern (einschließlich) (Durchschnitt = 344 Meter). Bei 175 Patienten (63 %) wurde eine primäre pulmonale Hypertonie diagnostiziert, bei 84 Patienten (30 %) eine pulmonale arterielle Hypertonie mit Bindegewebserkrankung und bei 18 Patienten (7 %) eine pulmonale arterielle Hypertonie nach einer Operation zur Reparation angeborener Herzfehlbildungen . Die meisten Patienten befanden sich in der WHO-Funktionsklasse II (107/277; 39 %) oder III (160/277; 58 %) mit einer mittleren Gehstrecke in 6 Minuten zu Studienbeginn von 378 bzw. 326 Metern; weniger Patienten waren Klasse I (1/277; 0,4%) oder IV (9/277; 3%). Patienten mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion linker Ventrikel
Sildenafil (oder Placebo) wurde der Hintergrundtherapie der Patienten hinzugefügt, die eine Kombination aus Antikoagulanzien, Digoxin, Kalziumkanalblockern, Diuretika oder Sauerstoff hätte umfassen können. Die Anwendung von Prostacyclin, Prostacyclin-Analoga und Endothelin-Rezeptor-Antagonisten als Zusatztherapie war nicht erlaubt und auch die Zugabe von Arginin war nicht erlaubt.Patienten, die auf eine vorherige Behandlung mit Bosentan nicht ansprachen, wurden von der Therapie ausgeschlossen in 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) nach 12 Wochen. In allen 3 mit Sildenafil behandelten Gruppen wurde im Vergleich zu Placebo ein statistisch signifikanter Anstieg der 6MWD beobachtet. Der placebokorrigierte Anstieg der 6MWD betrug 45 Meter (p
Bei Analyse nach WHO-Funktionsklasse wurde in der 20-mg-Dosisgruppe ein statistisch signifikanter Anstieg der 6MWD beobachtet. Für Klasse II und III wurden placebokorrigierte Zunahmen von 49 Metern (p = 0,0007) bzw. 45 Metern (p = 0,0031) beobachtet.
Die Verbesserung der 6MWD war nach 4-wöchiger Behandlung offensichtlich und dieser Effekt hielt in den Wochen 8 und 12 an. Die Ergebnisse waren in den Untergruppen basierend auf der Ätiologie (primäre pulmonale arterielle Hypertonie und assoziierte Bindegewebserkrankung) im Allgemeinen konsistent. ), WHO-Funktionsklasse, Geschlecht, Rasse, geografisches Gebiet, mittlerer Lungenarteriendruck (mittlerer pulmonalarterieller Druck - mPAP) und pulmonaler Gefäßwiderstandsindex (Lungengefäßwiderstandsindex - PVRI).
Patienten mit allen Sildenafil-Dosen erzielten im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, eine statistisch signifikante Verringerung des mittleren pulmonalarteriellen Drucks (mPAP) und des pulmonalen Gefäßwiderstands (PVR). Die Auswirkungen einer placebokorrigierten Behandlung auf mPAP waren - 2,7 mmHg (p = 0,04), - 3,0 mmHg (p = 0,01) und - 5,1 mmHg (p
Ein größerer Anteil der Patienten, die jede der Sildenafil-Dosen erhielten (d. h. 28 %, 36 % und 42 % der Patienten, die Sildenafil in Dosen von 20 mg, 40 mg bzw. 80 mg TID einnahmen) zeigte eine Verbesserung auf mindestens eine WHO-Funktionsklasse nach 12 Wochen, verglichen mit Placebo (7%). Die jeweiligen Odds Ratios betrugen 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) und 5,75 (p
Langzeitüberlebensdaten in der naiven Population
Patienten, die in die Hauptstudie mit oralem Sildenafil aufgenommen wurden, konnten an einer offenen Langzeit-Erweiterungsstudie teilnehmen. Nach 3 Jahren nahmen 87 % der Patienten eine Dosis von 80 mg TID ein.In der Hauptstudie wurden insgesamt 207 Patienten mit Revatio behandelt und ihr Langzeitüberleben wurde für mindestens 3 Jahre ausgewertet , 2- und 3-Jahres-Kaplan-Meier-Überlebensschätzungen betrugen 96 %, 91 % bzw. 82 %.Bei Patienten mit WHO-Funktionsklasse II zu Studienbeginn betrug das Überleben nach 1, 2 bzw. 3 Jahren 99 %, 91 % bzw. 84 % und bei Patienten mit WHO-Funktionsklasse III zu Studienbeginn 94 %, 90 % bzw. 81 % .
Wirksamkeit von oralem Sildenafil bei erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (bei Anwendung von Revatio in Kombination mit Epoprostenol)
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde an 267 Patienten mit intravenöser Epoprostenol-stabilisierter pulmonaler arterieller Hypertonie durchgeführt.Zu den Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie gehörten solche mit primärer pulmonaler arterieller Hypertonie (212/267; 79 %) und mit pulmonaler arterieller Hypertonie assoziiert mit Bindegewebserkrankung (55/267; 21 %), die meisten Patienten waren der WHO-Funktionsklasse II (68/267; 26 %) oder III (175/267; 66 %) zugeordnet, einige Patienten waren der Funktionsklasse I (3/ 267, 1 %) oder IV (16/267; 6 %) zu Studienbeginn, für eine kleine Anzahl von Patienten (5/267; 2 %) wurde die WHO-Funktionsklasse nicht angegeben.
Bei intravenöser Anwendung in Kombination mit Epoprostenol wurden die Patienten randomisiert einer Placebo- oder Sildenafil-Behandlung (mit einer vorgegebenen Titration beginnend bei 20 mg und ansteigend auf 40 mg bis zu 80 mg, dreimal täglich, je nach Verträglichkeit) zugeteilt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 16 im 6-Minuten-Gehstrecke-Test.Es gab einen statistisch signifikanten klinischen Nutzen von Sildenafil gegenüber Placebo bei einer 6-Minuten-Gehstrecke.Placebo-korrigierter mittlerer Anstieg über eine Strecke von 26 Meter wurde zugunsten von Sildenafil beobachtet (95%-KI: 10,8; 41,2) (p = 0,0009) Bei Patienten mit einer Ausgangs-Gehstrecke ≥ 325 Meter betrug der Behandlungseffekt 38,4 Meter zugunsten von Sildenafil; für Patienten mit einer zu Beginn zurückgelegten Strecke
Mit Sildenafil behandelte Patienten erreichten eine statistisch signifikante Senkung des mittleren pulmonalen Blutdrucks (mPAP) im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Ein Placebo-korrigierter mittlerer Behandlungseffekt von -3,9 mmHg wurde zugunsten von Sildenafil beobachtet (95%-KI: -5,7; -2,1) (p = 0,00003) Ein sekundärer Endpunkt ist die Angabe der Zeit bis zur klinischen Verschlechterung, definiert als die Zeit von Randomisierung auf den Beginn des ersten Ereignisses einer klinischen Verschlechterung (Tod, Lungentransplantation, Beginn einer Bosentan-Therapie oder klinische Verschlechterung, die eine Modifikation der Epoprostenol-Therapie erfordert). Die Behandlung mit Sildenafil verlängerte die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung der pulmonalen arteriellen Hypertonie im Vergleich zu Placebo signifikant (p = 0,0074). Klinische Verschlechterungen traten bei 23 Patienten in der Placebo-Gruppe (17,6%) auf, verglichen mit 8 Patienten in der Sildenafil-Behandlungsgruppe (6,0 .). %).
Langzeitüberlebensdaten in der Hintergrundstudie mit Epoprostenol
Patienten, die an der Epoprostenol-Add-on-Therapie-Studie teilnahmen, waren für die Teilnahme an einer offenen Langzeit-Verlängerungsstudie geeignet.Nach 3 Jahren nahmen 68 % der Patienten eine Dosis von 80 mg TID ein.Insgesamt wurden 134 Patienten mit Revatio® behandelt in der ersten Studie und ihr Langzeitüberleben wurde für mindestens 3 Jahre bewertet.In dieser Population betrugen die Kaplan-Meier-Überlebensschätzungen für 1, 2 und 3 Jahre 92% bzw. 81% und 74%.
Wirksamkeit und Sicherheit bei erwachsenen Patienten mit PAH (Anwendung in Kombination mit Bosentan)
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde an 103 klinisch stabilen Patienten mit PAH (WHO-Funktionsklasse II und III) durchgeführt, die seit mindestens drei Monaten Bosentan erhielten.Zu den Patienten mit PAH gehörten Patienten mit PAH Die Patienten wurden randomisiert entweder Placebo oder Sildenafil (20 mg dreimal täglich) in Kombination mit Bosentan (62,5-125 mg zweimal täglich) zugeteilt.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine Veränderung der 6MWD gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12. Die Ergebnisse zeigen, dass zwischen Sildenafil (20 mg dreimal täglich) und Placebo (13, 62 m (95 %-KI: -3,89 bis 31,12) bzw. 14,08 m (95%-KI: -1,78 bis 29,95).
Unterschiede in der 6MWD wurden zwischen Patienten mit primärer PAH und Patienten mit PAH im Zusammenhang mit einer Bindegewebserkrankung beobachtet. Bei Patienten mit primärer PAH (67 Patienten) betrugen die mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert 26,39 m (95%-KI: 10,70 bis 42,08) bzw. 11,84 m (95%-KI: -8,83 bis 32,52) für die Sildenafil- bzw. Placebo-Gruppe. Bei Patienten mit PAH im Zusammenhang mit einer Bindegewebserkrankung (36 Patienten) betrugen die mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert jedoch -18,32 m (95%-KI: -65,66 bis 29,02) und 17,50 m (95%-KI: -9,41 bis 44,41), für die Sildenafil- und die Placebo-Gruppe.
Insgesamt waren die Nebenwirkungen in den beiden Behandlungsgruppen (Sildenafil plus Bosentan vs. Bosentan allein) im Allgemeinen ähnlich und stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Sildenafil als Monotherapie überein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Absorption
Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von oralem Sildenafil beträgt 41 % (Bereich 25-63 %). In Studie A1481262 wurden Cmax, CL und AUC (0-8) von 248 ng / ml, 30,3 l / h bzw. 330 ng h / ml beobachtet. Die Cmax und AUC (0-8) des N-Desmethyl-Metaboliten betrugen 30,8 ng/ml bzw. 147 ng h/ml.
Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen von Sildenafil (Vss) im Steady State, d. h. die Gewebeverteilung, beträgt 105 l. Nach oraler Einnahme von 20 mg dreimal täglich beträgt die mittlere bis maximale Gesamtplasmakonzentration von Sildenafil im Steady State etwa 113 ng/ml.
Sildenafil und sein zirkulierender Hauptmetabolit N-Desmethyl werden zu 96 % an Plasmaproteine gebunden Die Proteinbindung ist unabhängig von der Gesamtkonzentration des Arzneimittels.
Biotransformation
Sildenafil wird hauptsächlich durch die hepatischen mikrosomalen Isoenzyme CYP3A4 (Hauptweg) und CYP2C9 (Nebenweg) metabolisiert. Der Hauptmetabolit stammt aus der N-Demethylierung von Sildenafil. Dieser Metabolit hat ein ähnliches Selektivitätsprofil für Phosphodiesterase wie Sildenafil und eine Potenz in vitro für PDE5 etwa 50 % des Wertes des unveränderten Arzneimittels.
Der N-Desmethyl-Metabolit wird mit einer terminalen Halbwertszeit von etwa 4 Stunden weiter metabolisiert.
Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie betragen die Plasmakonzentrationen des N-Desmethyl-Metaboliten nach oraler Gabe von 20 mg dreimal täglich etwa 72 % der von Sildenafil (was zu einem Beitrag von 36 % zu den pharmakologischen Wirkungen von Sildenafil führt). Die resultierende Wirkung auf die Wirksamkeit ist nicht bekannt.Bei gesunden Freiwilligen sind die Plasmaspiegel des N-Desmethyl-Metaboliten nach intravenöserVerabreichung signifikant niedriger als die nach oraler Verabreichung.Die Steady-State-Plasmakonzentrationen des N-Desmethyl-Metaboliten betragen ungefähr16% im Vergleich zu 61 % beobachtet mit Sildenafil nach intravenöser und oraler Verabreichung.
Beseitigung
Die Gesamtkörperclearance von Sildenafil beträgt 41 l / h und die terminale Halbwertszeit beträgt 3-5 Std. Nach oraler oder intravenöser Verabreichung wird Sildenafil als Metaboliten, hauptsächlich in den Fäzes (ca. 80% der verabreichten oralen Dosis) und zu a . ausgeschieden geringerer Anteil im Urin (ca. 13 % der verabreichten oralen Dosis).
Pharmakokinetik in bestimmten Patientengruppen
Senioren
Bei älteren gesunden Probanden (≥ 65 Jahre) wurde eine Verringerung der Sildenafil-Clearance beobachtet, wobei die Plasmakonzentrationen von Sildenafil und des aktiven Metaboliten N-Desmethyl um etwa 90 % höher waren als bei jüngeren gesunden Probanden (18-45 Jahre). Aufgrund altersbedingter Unterschiede in der Plasmaproteinbindung betrug der entsprechende Anstieg der Plasmakonzentrationen von freiem Sildenafil etwa 40 %.
Nierenfunktionsstörung
Bei Probanden mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance = 30-80 ml/min) wurden nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 50 mg keine Veränderungen der Pharmakokinetik von Sildenafil beobachtet. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance
Darüber hinaus waren die AUC und Cmax des N-Desmethyl-Metaboliten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion signifikant um 200 % bzw. 79 % erhöht.
Leberfunktionsstörung
Bei Freiwilligen mit leichter bis mittelschwerer Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) wurde eine Verringerung der Sildenafil-Clearance beobachtet, die zu einem Anstieg der AUC (85 %) und Cmax (47 %) im Vergleich zu älteren Freiwilligen führte keine Leberfunktionsstörung haben. Darüber hinaus waren die AUC und Cmax des N-Desmethyl-Metaboliten bei Patienten mit Leberzirrhose im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion signifikant um 154 % bzw. 87 % erhöht Die Pharmakokinetik von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.
Populationspharmakokinetik
Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie waren die mittleren Steady-State-Konzentrationen über den untersuchten oralen Dosisbereich von 20-80 mg dreimal täglich im Vergleich zu gesunden Probanden um 20-50 % höher als bei gesunden Probanden, ein doppelter Anstieg der Cmin im Vergleich zu gesunden Probanden. Beide Daten deuten auf eine geringere Clearance und/oder eine höhere orale Bioverfügbarkeit von Sildenafil bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie im Vergleich zu gesunden Probanden hin.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und kanzerogenem Potenzial, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Bei Welpen von Mäusen, die vor und nach der Geburt mit 60 mg/kg Sildenafil behandelt wurden, kam es zu einer Verringerung der Welpengröße, einer Verringerung des Welpengewichts am 1. mit der intravenösen Dosis von 10 mg dreimal täglich.Wirkungen in nicht-klinischen Studien wurden bei Expositionen beobachtet, die als ausreichend über der maximalen menschlichen Exposition erachtet wurden, und dies weist auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hin.
Bei Tieren mit klinisch relevanten Expositionskonzentrationen, die nicht auch in klinischen Studien beobachtet wurden, traten bei Tieren keine Nebenwirkungen mit möglicher Relevanz für die klinische Anwendung auf.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
G | ucose
Wasser für Injektionszwecke
06.2 Inkompatibilität
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln außer den in Abschnitt 6.6 genannten gemischt werden.
06.3 Gültigkeitsdauer
3 Jahre.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Jede Packung enthält eine 20-ml-Durchstechflasche aus klarem Typ-I-Glas mit einem Chlorbutyl-Gummistopfen und einem Aluminiumsiegel.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Dieses Arzneimittel erfordert keine besondere Verdünnung oder Rekonstitution vor der Anwendung.Eine Durchstechflasche mit 20 ml enthält 10 mg Sildenafil (als Citrat). Die empfohlene Dosis von 10 mg erfordert ein Volumen von 12,5 ml und sollte als Bolusinjektion verabreicht werden.
Für folgende Verdünnungsmittel wurde physikalisch-chemische Verträglichkeit nachgewiesen:
5% Glucoselösung
Natriumchloridlösung 9 mg / ml (0,9%)
Ringer-Laktatlösung
5% Glucoselösung / 0,45% Natriumchloridlösung
5% Glukoselösung / Ringer-Laktatlösung
5% Glucoselösung / 20 mEq Kaliumchloridlösung
Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Vereinigtes Königreich.
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 1/05/318/002
036982027
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 28. Oktober 2005
Letztes Verlängerungsdatum: 23. September 2010
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
D.CCE Juli 2016
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