Wirkstoffe: Dipyridamol, Acetylsalicylsäure
AGGRENOX 200 mg + 25 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung
Indikationen Warum wird Aggrenox verwendet? Wofür ist das?
KATEGORIE PHARMAKOTHERAPEUTIK
Antithrombotika, Thrombozytenaggregationshemmer - Kombination von Dipyridamol / Acetylsalicylsäure.
THERAPEUTISCHE HINWEISE
Schlaganfallprävention bei Patienten mit vorangegangenen transitorischen ischämischen Attacken oder vollständigem ischämischen Schlaganfall aufgrund einer Thrombose (Sekundärprävention).
Kontraindikationen Wann Aggrenox nicht angewendet werden sollte
- Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe (Dipyridamol und Acetylsalicylsäure), gegen Salicylate oder einen der sonstigen Bestandteile.
- Patienten mit aktivem Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwür oder mit Gerinnungsstörungen.
- Schwangerschaft und Stillzeit: AGGRENOX ist im ersten und zweiten Schwangerschaftstrimester sowie während der Stillzeit generell kontraindiziert, im dritten Trimester kontraindiziert (siehe auch „Besondere Warnhinweise“).
- Die Anwendung dieses Arzneimittels ist bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren kontraindiziert.
- Aufgrund des Vorhandenseins von Acetylsalicylsäure sollte die Verabreichung von AGGRENOX bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate unter 10 ml/min) oder Leberfunktionsstörungen vermieden werden.
Bei seltenen Erbkrankheiten, die mit einem sonstigen Bestandteil des Arzneimittels nicht vereinbar sind, ist dieser kontraindiziert.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Aggrenox® beachten?
Warnhinweise in Bezug auf Acetylsalicylsäure
Aufgrund des Vorhandenseins von Acetylsalicylsäure sollte AGGRENOX bei Patienten mit Asthma, allergischer Rhinitis, Nasenpolypen, chronischen oder wiederkehrenden Magen- oder Zwölffingerdarmschmerzen, Nieren- oder Leberinsuffizienz oder Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel mit Vorsicht angewendet werden. Vor Therapiebeginn mit AGGRENOX muss sichergestellt sein, dass der Patient zuvor keine Überempfindlichkeitsreaktionen auf Acetylsalicylsäure oder andere nichtsteroidale Antirheumatika hatte.
Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Dipyridamol hat unter anderem eine gefäßerweiternde Wirkung. Dipyridamol sollte bei Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit einschließlich instabiler Angina pectoris oder kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt, ventrikulärer Ausflussobstruktion oder hämodynamischer Instabilität (z. B. kongestive Herzinsuffizienz) mit Vorsicht angewendet werden.
Myasthenia gravis
Bei Patienten mit Myasthenia gravis kann eine Änderung des Behandlungsschemas erforderlich sein, wenn die Dipyridamol-Dosierung geändert wird (siehe „Wechselwirkungen“).
Die in AGGRENOX enthaltene Dosis von Acetylsalicylsäure wurde zur Sekundärprävention von Myokardinfarkten nicht untersucht.
Kinder und Jugendliche
Es besteht ein möglicher Zusammenhang zwischen Acetylsalicylsäure und dem Reye-Syndrom, wenn es Kindern verabreicht wird. AGGRENOX sollte daher aufgrund des Risikos des Reye-Syndroms nicht bei Kindern und Jugendlichen mit Fieberzuständen oder Virusinfektionen mit oder ohne Fieber angewendet werden seltene Krankheit, die das Gehirn und die Leber betrifft und tödlich sein kann.
Senioren
Personen über 70 Jahre, insbesondere bei gleichzeitiger Behandlung, sollten dieses Arzneimittel nur nach Rücksprache mit einem Arzt anwenden.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Aggrenox® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie vor kurzem andere Arzneimittel eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) / Kortikosteroide / Alkohol
Gastrointestinale Nebenwirkungen werden verstärkt, wenn Acetylsalicylsäure in Kombination mit NSAR, Kortikosteroiden oder chronischem Alkoholkonsum verabreicht wird.
Die Assoziation von Dipyridamol mit Acetylsalicylsäure erhöht die Häufigkeit von Blutungen nicht.
Die gleichzeitige Gabe von Ibuprofen, aber sicherlich nicht die von anderen NSAIDs oder Paracetamol, kann die positiven kardiovaskulären Wirkungen von Aspirin bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko einschränken.
Stoffe, die die Blutgerinnung beeinflussen
Wenn Dipyridamol in Kombination mit anderen die Gerinnung beeinflussenden Substanzen wie Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern angewendet wird, sind die in der Packungsbeilage dieser Arzneimittel beschriebenen Vorsichtsmaßnahmen, Warnhinweise und Verträglichkeit zu beachten.
Es wurde gezeigt, dass Acetylsalicylsäure das Blutungsrisiko erhöht, wenn es zusammen mit Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) oder Anagrelid verabreicht wird.
Wenn Dipyridamol zusammen mit Warfarin gegeben wird, treten Blutungen nicht häufiger oder stärker auf als bei alleiniger Gabe von Warfarin.
Antikonvulsiva
Es wurde gezeigt, dass Acetylsalicylsäure die Wirkung von Valproinsäure und Phenytoin verstärkt und das Risiko von Nebenwirkungen erhöht.
Adenosin
Dipyridamol erhöht die Blutspiegel und die kardiovaskulären Wirkungen von Adenosin, daher sollte eine Anpassung der Adenosindosis in Betracht gezogen werden.
Antihypertensiva
Dipyridamol kann die blutdrucksenkende Wirkung von blutdrucksenkenden Arzneimitteln verstärken.
Cholinesterasehemmer
Dipyridamol kann der Anticholinesterase-Wirkung von Cholinesterase-Hemmern entgegenwirken und die Fälle von Myasthenia gravis möglicherweise verschlimmern.
Hypoglykämie / Methotrexat
Die Wirkung von blutzuckersenkenden Arzneimitteln und die Toxizität von Methotrexat können durch die gleichzeitige Gabe von Acetylsalicylsäure verstärkt werden.
Spironolacton / Urikosurika
Acetylsalicylsäure kann die natriuretische Wirkung von Spironolacton vermindern und die Wirkung von Urikosurika (wie Probenecid, Sulfinpyrazon) hemmen.
Die Behandlungswirkung kann verändert werden, wenn Acetylsalicylsäure gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln eingenommen wird, wie zum Beispiel:
- Antikoagulanzien (zB Warfarin);
- Medikamente gegen Abstoßung (zB Cyclosporin, Tacrolimus);
- Antihypertensiva (zB Diuretika und ACE-Hemmer);
- Schmerzmittel und entzündungshemmende Mittel (z. B. Steroide, NSAIDs);
- Gichtmedikamente (Probenecid);
- Medikamente gegen Krebs und rheumatoide Arthritis (Methotrexat).
Informieren Sie Ihren Arzt vor der Anwendung von Acetylsalicylsäure, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen (einschließlich Selbstmedikation).
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Blutung
Aufgrund des Blutungsrisikos sollte AGGRENOX wie bei anderen Thrombozytenaggregationshemmern bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko mit Vorsicht angewendet werden. Sie sollten engmaschig auf Anzeichen einer Blutung, einschließlich okkulter Blutungen, überwacht werden (siehe „Wechselwirkungen“).
Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen, die das Blutungsrisiko erhöhen können, wie Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmer, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), Anagrelid, sollten mit Vorsicht behandelt werden (siehe „Wechselwirkungen“).
Gallenwegserkrankungen
Es wurde über eine kleine Anzahl von Fällen berichtet, in denen unkonjugiertes Dipyridamol in unterschiedlichen Mengen (bis zu 70 % des Trockengewichts des Steins) in Gallensteine eingebaut wurde. Diese Patienten waren alle älter, litten an einer aufsteigenden Cholangitis und wurden mehrere Jahre lang mit oralem Dipyridamol behandelt. Dipyridamol hat sich bei diesen Patienten nicht als Auslöser für Gallensteine erwiesen. Es ist möglich, dass die bakterielle Deglucuronidierung von konjugiertem Dipyridamol in der Galle der Mechanismus ist, der für das Vorhandensein von Dipyridamol in Gallensteinen verantwortlich ist.
Kopfschmerzen oder Migräne
Kopfschmerzen oder Migräne, die insbesondere zu Beginn der Therapie mit AGGRENOX auftreten können, sollten nicht mit schmerzstillenden Dosen von Acetylsalicylsäure behandelt werden.
Belastungstest mit intravenösem Dipyridamol
Klinische Erfahrungen legen nahe, dass Patienten, die mit oralem Dipyridamol behandelt werden und sich auch einem Drogenstresstest mit intravenösem Dipyridamol unterziehen sollten, die orale Therapie mit Dipyridamol-haltigen Arzneimitteln 24 Stunden vor der Behandlung mit intravenösem Dipyridamol abbrechen sollten mit intravenösem Dipyridamol kann die Sensitivität des Tests beeinträchtigen.
Anwendung während der Schwangerschaft oder Stillzeit
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Schwangerschaft
Es gibt keine ausreichenden Beweise für die Sicherheit von Dipyridamol und niedrig dosierter Acetylsalicylsäure in der Schwangerschaft. Daher sollte AGGRENOX im ersten und zweiten Schwangerschaftstrimester nur dann angewendet werden, wenn es der Arzt im Hinblick auf den zu erwartenden Nutzen im Vergleich zu den potenziellen Risiken für erforderlich hält. Darüber hinaus darf AGGRENOX im dritten Schwangerschaftstrimester nicht angewendet werden (siehe „Gegenanzeigen“).
Fütterungszeit
Dipyridamol und Salicylate gehen in die Muttermilch über. Daher sollte AGGRENOX bei stillenden Frauen nur angewendet werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist.
Fruchtbarkeit
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen des Arzneimittels auf die menschliche Fertilität durchgeführt.
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zur Wirkung des Arzneimittels auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
In klinischen Studien wurden jedoch Symptome wie Schwindel und Verwirrtheit berichtet (siehe „Nebenwirkungen“). Daher wird den Patienten geraten, beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen Vorsicht walten zu lassen.
Wenn bei Patienten solche Symptome auftreten, sollten sie potenziell gefährliche Aktivitäten wie das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.
Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von AGGRENOX®
AGGRENOX enthält Lactose und Saccharose. Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.
Dosierung und Art der Anwendung Wie ist Aggrenox anzuwenden: Dosierung
Zur oralen Verabreichung. Die empfohlene Dosis beträgt 1 Kapsel zweimal täglich, normalerweise 1 Kapsel morgens und 1 Kapsel abends, vorzugsweise zu den Mahlzeiten.
Die Kapseln sollten unzerkaut im Ganzen geschluckt werden.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung von AGGRENOX haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Aggrenox eingenommen haben?
Im Falle einer versehentlichen Einnahme / Einnahme einer übermäßigen Dosis von AGGRENOX benachrichtigen Sie sofort Ihren Arzt oder begeben Sie sich in das nächstgelegene Krankenhaus.
Symptome
Angesichts des Dosisverhältnisses von Dipyridamol zu Acetylsalicylsäure wird eine Überdosierung von den Anzeichen und Symptomen von Dipyridamol dominiert.
Aufgrund der geringen Anzahl gemeldeter Fälle liegen nur begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung mit Dipyridamol vor. Es werden Symptome wie Hitzegefühl, Hitzegefühl, Schwitzen, Ruhelosigkeit, Schwächegefühl, Schwindel und Angina-Schmerzen erwartet. Blutdruckabfall und Tachykardie können beobachtet werden.
Die Anzeichen und Symptome einer leichten akuten Überdosierung von Acetylsalicylsäure sind Hyperventilation, Summen, Übelkeit, Erbrechen, Seh- und Hörstörungen, Schwindel und Verwirrtheit Delirium, Zittern, Atemnot, Schwitzen, können bei schweren Vergiftungen beobachtet werden Blutungen, Dehydratation, Störungen im Säure-Basen-Haushalt und in der Elektrolytzusammensetzung des Blutes, Hypothermie und Koma. Schwindel und Ohrensausen können ein Symptom einer Überdosierung sein, insbesondere bei älteren Patienten.
Therapie
Eine symptomatische Therapie wird empfohlen. Eine Magenspülung sollte in Betracht gezogen werden. Die Gabe von Xanthinderivaten (z. B. Aminophyllin) kann den hämodynamischen Wirkungen einer Dipyridamol-Überdosierung entgegenwirken. Aufgrund seiner weiten Gewebeverteilung und überwiegenden hepatischen Elimination ist Dipyridamol für eine beschleunigte Entfernung kaum verfügbar.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung von AGGRENOX haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Aggrenox®
Wie alle Arzneimittel kann AGGRENOX Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Nebenwirkungen von AGGRENOX nach systemisch-organischen Klassen geordnet:
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Thrombozytopenie (verminderte Thrombozytenzahl), Anämie, Eisenmangelanämie aufgrund okkulter gastrointestinaler Blutungen.
Störungen des Immunsystems
Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Hautausschlag, Urtikaria, schwerer Bronchospasmus und Angioödem.
Erkrankungen des Nervensystems
Intrakranielle Blutung, Schwindel, Kopfschmerzen, sogar Migräne (insbesondere zu Beginn der Behandlung).
Augenerkrankungen
Blutung des Auges.
Herzerkrankungen
Tachykardie, Verschlechterung der Symptome der koronaren Herzkrankheit, Synkope.
Gefäßpathologien
Hypotonie, Hitzewallungen.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Epistaxis.
Gastrointestinale Störungen
Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Dyspepsie, Magengeschwür, Zwölffingerdarmgeschwür, erosive Gastritis, Magen-Darm-Blutungen, Bauchschmerzen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Hautblutungen einschließlich Quetschungen, Blutergüsse und Hämatome.
Erkrankungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes
Myalgie.
Diagnosetest
Längere Blutungszeit.
Verletzung, Vergiftung und verfahrensbedingte Komplikationen
Nachbehandlungsblutung, prozedurale Blutung.
Weitere bekannte Nebenwirkungen der einzelnen Wirkstoffe sind wie folgt, sie gelten auch als für AGGRENOX vorgesehen.
Dipyridamol:
Weitere Nebenwirkungen, die unter Dipyridamol allein berichtet wurden, sind wie folgt:
Es wurde berichtet, dass Dipyridamol in Gallensteine eingebaut wird.
Acetylsalicylsäure:
Weitere Nebenwirkungen, die bei alleiniger Acetylsalicylsäure berichtet wurden, sind wie folgt:
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Disseminierte intravaskuläre Gerinnung, Koagulopathie.
Störungen des Immunsystems
Anaphylaktische Reaktionen (insbesondere bei Patienten mit Asthma).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Hypoglykämie (Kinder), Hyperglykämie, Durst, Dehydration, Hyperkaliämie, metabolische Azidose, respiratorische Alkalose.
Psychische Störungen
Verwirrender Zustand.
Erkrankungen des Nervensystems
Erregung, Hirnödem, Lethargie, Krämpfe. Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Tinnitus, Taubheit.
Herzerkrankungen
Arrhythmie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Dyspnoe, Zahnfleischbluten, Kehlkopfödem, Hyperventilation, Lungenödem, Tachypnoe.
Gastrointestinale Störungen
Perforiertes Magengeschwür, perforiertes Zwölffingerdarmgeschwür, Melaena, Hämatemesis, Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Hepatitis, Reye-Syndrom.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Polymorphes Erythem.
Erkrankungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes
Rhabdomyolyse.
Nieren- und Harnwegserkrankungen
Nierenversagen, interstitielle Nephritis, papilläre Nierennekrose, Proteinurie.
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
Verlängerte Schwangerschaft, verlängerte Geburt, termingeborene Säuglinge, Totgeburt, Blutung in der Schwangerschaft, postpartale Blutung.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Fieber, Unterkühlung.
Diagnosetest
Abnorme Leberfunktionstests, erhöhte Harnsäure im Blut (kann zu Gichtanfällen führen), verlängerte Prothrombinzeit.
Die Beachtung der Anweisungen in der Packungsbeilage verringert das Risiko von Nebenwirkungen.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Nebenwirkungen können auch direkt über das nationale Meldesystem unter www.agenziafarmaco.it/it/responsabili gemeldet werden.Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
Achtung: Verwenden Sie das Arzneimittel nicht nach dem auf der Packung angegebenen Verfallsdatum.
Das angegebene Verfallsdatum bezieht sich auf das Produkt in intakter Verpackung, richtig gelagert.
Unter 30 °C lagern, Flasche zum Schutz vor Feuchtigkeit geschlossen halten.
HALTEN SIE AGGRENOX AUSSER REICHWEITE UND SICHT VON KINDERN AUF.
Arzneimittel dürfen nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel entsorgen, die Sie nicht mehr verwenden. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Andere Informationen
KOMPOSITION
Eine Kapsel enthält: Wirkstoffe: Dipyridamol 200 mg; Acetylsalicylsäure 25 mg.
Hilfsstoffe: Weinsäure, Povidon, Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:2), Talkum, Gummi Arabicum, Hypromellosephthalat, Hypromellose, Triacetin, Dimethicone 350, Stearin-/Pamitinsäure, Lactose-Monohydrat, Aluminiumstearat, kolloidale Kieselsäure, Stärkemais , mikrokristalline Cellulose, Saccharose, E 171; Kapsel (hart): Gelatine, E 171, E 172, gereinigtes Wasser.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung. Packungen mit: 50, 60 Kapseln.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu haben, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
AGGRENOX 200 MG + 25 MG HARTMODIFIZIERTE KAPSELN
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Kapsel enthält:
Dipyridamol 200 mg
Acetylsalicylsäure 25 mg
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Eine Kapsel enthält 53 mg Lactose und 11,3 mg Saccharose
Die vollständige Liste der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1
03.0 DARREICHUNGSFORM
Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
AGGRENOX ist angezeigt zur Vorbeugung von Schlaganfällen bei Patienten mit vorangegangenen transitorischen ischämischen Attacken oder vollständigem ischämischen Schlaganfall aufgrund einer Thrombose (Sekundärprävention).
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die empfohlene Dosis beträgt zweimal täglich eine Kapsel, in der Regel einmal morgens und einmal abends, vorzugsweise zu den Mahlzeiten.
Die Kapseln sollten unzerkaut im Ganzen geschluckt werden.
04.3 Kontraindikationen
• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, gegen Salicylate oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Patienten mit aktivem Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwür oder mit Gerinnungsstörungen.
• Schwangerschaft und Stillzeit: AGGRENOX ist im ersten und zweiten Schwangerschaftstrimester und während der Stillzeit generell kontraindiziert, im dritten Trimester kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).
• Die Anwendung dieses Arzneimittels ist bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren kontraindiziert.
• Aufgrund des Vorhandenseins von Acetylsalicylsäure sollte die Anwendung von AGGRENOX bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate unter 10 ml/min) oder Leberinsuffizienz vermieden werden (siehe auch Abschnitt 5.2).
Bei seltenen Erbkrankheiten, die mit einem sonstigen Bestandteil des Arzneimittels nicht vereinbar sind, ist dieser kontraindiziert.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Blutung
Aufgrund des Blutungsrisikos sollte AGGRENOX wie bei anderen Thrombozytenaggregationshemmern bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko mit Vorsicht angewendet werden. Sie sollten engmaschig auf Anzeichen einer Blutung, einschließlich okkulter Blutungen, überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).
Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die das Blutungsrisiko erhöhen können, wie Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmer, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) oder Anagrelid, sollten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).
Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Dipyridamol hat unter anderem eine gefäßerweiternde Wirkung. Dipyridamol sollte bei Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit einschließlich instabiler Angina pectoris oder kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt, ventrikulärer Ausflussobstruktion oder hämodynamischer Instabilität (z. B. kongestive Herzinsuffizienz) mit Vorsicht angewendet werden.
Die in AGGRENOX enthaltene Dosis von Acetylsalicylsäure wurde zur Sekundärprävention von Myokardinfarkten nicht untersucht.
Myasthenia gravis
Bei Patienten mit Myasthenia gravis kann im Falle einer Änderung der Dipyridamol-Dosierung eine Änderung des Behandlungsschemas erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).
Gallenwegserkrankungen
Es wurde über eine kleine Anzahl von Fällen berichtet, in denen unkonjugiertes Dipyridamol in unterschiedlichen Mengen (bis zu 70 % des Trockengewichts des Steins) in Gallensteine eingebaut wurde. Diese Patienten waren alle älter, litten an einer aufsteigenden Cholangitis und wurden mehrere Jahre lang mit oralem Dipyridamol behandelt. Dipyridamol hat sich bei diesen Patienten nicht als Auslöser für Gallensteine erwiesen. Es ist möglich, dass die bakterielle Deglucuronidierung von konjugiertem Dipyridamol in der Galle der Mechanismus ist, der für das Vorhandensein von Dipyridamol in Gallensteinen verantwortlich ist.
Kopfschmerzen oder Migräne
Kopfschmerzen oder Migräne, die insbesondere zu Beginn der Therapie mit AGGRENOX auftreten können, sollten nicht mit schmerzstillenden Dosen von Acetylsalicylsäure behandelt werden.
Überempfindlichkeit
Darüber hinaus ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen NSAR Vorsicht geboten.
Warnhinweise in Bezug auf Acetylsalicylsäure
Aufgrund des Vorhandenseins von Acetylsalicylsäure sollte AGGRENOX bei Patienten mit Asthma, allergischer Rhinitis, Nasenpolypen, chronischen oder rezidivierenden Magen- oder Zwölffingerdarmschmerzen, Nieren- oder Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 5.2) oder Glucose-6-Phosphat-Mangel mit Vorsicht angewendet werden. Dehydrogenase.
Kinder und Jugendliche
Es besteht ein möglicher Zusammenhang zwischen Acetylsalicylsäure und dem Reye-Syndrom, wenn es Kindern verabreicht wird. AGGRENOX sollte daher aufgrund des Risikos des Reye-Syndroms nicht bei Kindern und Jugendlichen mit Fieberzuständen oder Virusinfektionen mit oder ohne Fieber angewendet werden seltene Krankheit, die das Gehirn und die Leber betrifft und tödlich sein kann.
Senioren
Personen über 70 Jahre, insbesondere bei gleichzeitiger Behandlung, sollten dieses Arzneimittel nur nach Rücksprache mit einem Arzt anwenden.
Belastungstest mit intravenösem Dipyridamol
Klinische Erfahrungen legen nahe, dass Patienten, die mit oralem Dipyridamol behandelt werden und sich auch einem Drogenstresstest mit intravenösem Dipyridamol unterziehen sollten, die orale Therapie mit Dipyridamol-haltigen Arzneimitteln 24 Stunden vor der Behandlung mit intravenösem Dipyridamol abbrechen sollten mit intravenösem Dipyridamol kann die Sensitivität des Tests beeinträchtigen.
Warnhinweise zu einigen Inhaltsstoffen von AGGRENOX
Eine Kapsel enthält 53 mg Lactose und 11,3 mg Saccharose, was 106 mg Lactose und 22,6 mg Saccharose bei der empfohlenen Tageshöchstdosis ausmacht: Patienten mit der seltenen hereditären Fructose- und/oder Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose- Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) / Kortikosteroide / Alkohol
Gastrointestinale Nebenwirkungen werden verstärkt, wenn Acetylsalicylsäure in Kombination mit NSAR, Kortikosteroiden oder chronischem Alkoholkonsum verabreicht wird.
Die gleichzeitige Gabe von Ibuprofen, aber sicherlich nicht die von anderen NSAIDs oder Paracetamol, kann die positiven kardiovaskulären Wirkungen von Aspirin bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko einschränken.
Stoffe, die die Blutgerinnung beeinflussen
Wenn Dipyridamol in Kombination mit anderen die Gerinnung beeinflussenden Substanzen wie Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern angewendet wird, sollte das Sicherheitsprofil dieser Arzneimittel berücksichtigt werden.
Es wurde gezeigt, dass Acetylsalicylsäure das Blutungsrisiko erhöht, wenn es zusammen mit Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) oder Anagrelid verabreicht wird.
Die Assoziation von Dipyridamol mit Acetylsalicylsäure erhöht die Häufigkeit von Blutungen nicht.
Wenn Dipyridamol zusammen mit Warfarin gegeben wird, treten Blutungen nicht häufiger oder stärker auf als bei alleiniger Gabe von Warfarin.
Antikonvulsiva
Es wurde gezeigt, dass Acetylsalicylsäure die Wirkung von Valproinsäure und Phenytoin verstärkt und das Risiko von Nebenwirkungen erhöht.
Adenosin
Dipyridamol erhöht die Blutspiegel und die kardiovaskulären Wirkungen von Adenosin, daher sollte eine Anpassung der Adenosindosis in Betracht gezogen werden.
Antihypertensiva
Dipyridamol kann die blutdrucksenkende Wirkung von blutdrucksenkenden Arzneimitteln verstärken.
Cholinesterasehemmer
Dipyridamol kann der Anticholinesterase-Wirkung von Cholinesterase-Hemmern entgegenwirken und möglicherweise Fälle von Myasthenia gravis verschlimmern (siehe Abschnitt 4.4).
Hypoglykämie / Methotrexat
Die Wirkung von blutzuckersenkenden Arzneimitteln und die Toxizität von Methotrexat können durch die gleichzeitige Gabe von Acetylsalicylsäure verstärkt werden.
Spironolacton / Urikosurika
Acetylsalicylsäure kann die natriuretische Wirkung von Spironolacton vermindern und die Wirkung von Urikosurika (wie Probenecid, Sulfinpyrazon) hemmen.
Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass Ibuprofen bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln die Wirkung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure auf die Thrombozytenaggregation hemmen kann.Die begrenzten Daten und Unsicherheiten bezüglich ihrer Anwendung auf die klinische Situation erlauben jedoch keine sicheren Schlussfolgerungen für die weitere Anwendung Ibuprofen; es scheint keine klinisch relevante Wirkung bei gelegentlicher Anwendung von Ibuprofen zu geben (siehe Abschnitt 5.1).
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Obwohl präklinische Studien kein Gesundheitsrisiko gezeigt haben (siehe Abschnitt 5.3), gibt es keine ausreichenden Beweise für die Sicherheit von Dipyridamol und niedrig dosierter Acetylsalicylsäure in der Schwangerschaft. Daher sollte AGGRENOX im ersten und zweiten Schwangerschaftstrimester nur dann angewendet werden, wenn es der Arzt im Hinblick auf den zu erwartenden Nutzen im Vergleich zu den potenziellen Risiken für erforderlich hält.
AGGRENOX ist auch während des dritten Schwangerschaftstrimesters kontraindiziert.
Fütterungszeit
Dipyridamol und Salicylate gehen in die Muttermilch über (siehe Abschnitte 5.2 und 5.3).
Daher sollte AGGRENOX bei stillenden Frauen nur angewendet werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist.
Fruchtbarkeit
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen des Arzneimittels auf die menschliche Fertilität durchgeführt. In präklinischen Studien mit Dipyridamol oder Acetylsalicylsäure wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zur Wirkung des Arzneimittels auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Die Patienten sollten jedoch darauf hingewiesen werden, dass in klinischen Studien über Symptome wie Schwindel und Verwirrtheit berichtet wurde. Daher ist beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
Wenn bei Patienten solche Symptome auftreten, sollten sie potenziell gefährliche Aktivitäten wie das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Zur Definition des Sicherheitsprofils von AGGRENOX wurden die Ergebnisse zweier groß angelegter Studien (ESPS-2, PRoFESS) verwendet, in die insgesamt 26.934 Patienten eingeschlossen waren, von denen 11.831 der AGGRENOX-Behandlungsgruppe zugeordnet wurden. Diese Daten wurden in die umfangreiche Post-Marketing-Erfahrung von AGGRENOX integriert.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Schwindel und gastrointestinale Ereignisse wie Dyspepsie, Durchfall, Übelkeit und Bauchschmerzen. Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von AGGRENOX waren Blutungsereignisse.
Tabelle der Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von AGGRENOX in den Studien ESPS-2 und PRoFESS sowie als Folge von Spontanberichten berichtet.
1 Bekannte Nebenwirkungen von Dipyridamol allein
2 Bekannte Nebenwirkungen einer Acetylsalicylsäure-Monotherapie
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von AGGRENOX waren Blutungsereignisse. Daten aus ESPS-2- und PRoFESS-Studien wurden auf Blutungsereignisse, einschließlich schwerer Blutungen, ausgewertet. Blutungsereignisse wurden klassifiziert, wie Blutungen, schwere Blutungen, intrakranielle Blutungen und Magen-Darm-Blutungen:
In der ESPS-2-kontrollierten Studie wurden 1.650 Patienten in der AGGRENOX-Gruppe (100 %) und 1.649 in der Placebo-Gruppe (100 %) behandelt. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug 1,4 Jahre. Die Gesamtinzidenz von Blutungen betrug 8,7 % in der AGGRENOX-Gruppe und 4,5 % in der Placebo-Gruppe. Die Inzidenz schwerer Blutungen betrug 1,6 % bzw. 0,4 %. Die Inzidenz von intrakraniellen Blutungen betrug 0,6% bzw. 0,4%, während die Inzidenz von gastrointestinalen Blutungen 4,3% bzw. 2,6% betrug.
In der PRoFESS-Studie wurden 10.055 Patienten in der AGGRENOX-Gruppe (100 %) behandelt. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug 1,9 Jahre. Die Gesamtinzidenz von Blutungen betrug 5,3 %, die Inzidenz schwerer Blutungen 3,3 %, die Inzidenz intrakranieller Blutungen 1,2 % (einschließlich intraokularer Blutungen (0 , 2 %)), während die Inzidenz gastrointestinaler Blutungen 1,9 % betrug.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung von vermuteten Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels aufgetreten sind, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden. "Adresse www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Überdosierung
Symptome
Angesichts des Dosisverhältnisses von Dipyridamol zu Acetylsalicylsäure wird eine Überdosierung von den Anzeichen und Symptomen von Dipyridamol dominiert.
Aufgrund der geringen Anzahl gemeldeter Fälle liegen nur begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung mit Dipyridamol vor. Es werden Symptome wie Hitzegefühl, Hitzewallungen, Schwitzen, Ruhelosigkeit, Schwächegefühl, Schwindel und Angina pectoris erwartet. Blutdruckabfall und Tachykardie können beobachtet werden.
Die Anzeichen und Symptome einer leichten akuten Überdosierung von Acetylsalicylsäure sind Hyperventilation, Summen, Übelkeit, Erbrechen, Seh- und Hörstörungen, Schwindel und Verwirrtheit.
Bei schweren Vergiftungen können Delir, Tremor, Atemnot, Schwitzen, Blutungen, Dehydratation, Störungen des Säure-Basen-Haushalts und der Elektrolytzusammensetzung des Blutes, Hypothermie und Koma beobachtet werden.
Schwindel und Ohrensausen können ein Symptom einer Überdosierung sein, insbesondere bei älteren Patienten.
Therapie
Eine symptomatische Therapie wird empfohlen. Eine Magenspülung sollte in Betracht gezogen werden. Die Gabe von Xanthin-Derivaten (z. B. Aminophyllin) kann den hämodynamischen Wirkungen einer Dipyridamol-Überdosierung entgegenwirken. Aufgrund seiner weiten Gewebeverteilung und vorherrschenden hepatischen Elimination ist Dipyridamol für eine beschleunigte Entfernung kaum verfügbar.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotika, Thrombozytenaggregationshemmer; ATC-Code: B01AC.
Die antithrombotische Wirkung der Acetylsalicylsäure/Dipyridamol-Kombination beruht auf den verschiedenen beteiligten biochemischen Mechanismen.
L "Acetylsalicylsäure inaktiviert irreversibel das Cyclooxygenase-Enzym in Thrombozyten und verhindert so die Produktion von Thromboxan A2, einem starken Induktor der Thrombozytenaggregation und Vasokonstriktion.
Die Dipyridamol hemmt die Aufnahme von Adenosin in Erythrozyten, Blutplättchen und Endothelzellen in vitro und in vivo; die Hemmung beträgt maximal ca. 80 % und tritt dosisabhängig bei therapeutischen Konzentrationen (0,5 - 2 µg/ml) auf. Folglich steigt die lokale Konzentration von Adenosin, das auf den A2-Rezeptor von Blutplättchen wirkt, die Blutplättchen-Adenylzyklase stimuliert und dadurch die Spiegel von zyklischem Adenosinmonophosphat (AMPc) in Blutplättchen erhöht.
Daher wird die Thrombozytenaggregation als Reaktion auf verschiedene Stimuli wie den Thrombozytenaktivierungsfaktor (PAF), Kollagen und Adenosindiphosphat (ADP) gehemmt. Eine reduzierte Thrombozytenaggregation reduziert den Thrombozytenverbrauch auf ein normales Niveau. Darüber hinaus hat Adenosin eine gefäßerweiternde Wirkung, und dies ist eine der Mechanismen, durch die Dipyridamol eine Vasodilatation bewirkt.
Bei Schlaganfallpatienten reduzierte Dipyridamol nachweislich die Dichte von prothrombotischen Oberflächenproteinen (PAR-1: Thrombinrezeptor), die auf Thrombozyten vorhanden sind, sowie die Konzentrationen von c-reaktivem Protein (CRP) und von Willebrand-Faktor (vWF). ) . In-vitro-Forschungen haben gezeigt, dass Dipyridamol selektiv entzündliche Zytokine (MCP-1 und MMP-9) hemmt, die aus der Thrombozyten-Monozyten-Interaktion resultieren.
Pharmakodynamik
Dipyridamol hemmt die Phosphodiesterase (PDE) in verschiedenen Geweben.
Während die Hemmung von AMPc-PDE schwach ist, hemmen therapeutische Spiegel von Dipyridamol die zyklische Guanosinmonophosphat-PDE (GMPc-PDE) und erhöhen dadurch den "Anstieg von GMPc, der durch" EDRF (Endothel-derived Relaxing Factor, identifiziert als Stickstoffmonoxid (NO .) )).
Dipyridamol erhöht die Freisetzung von Tissue Plasminogen Activator aus mikrovaskulären Endothelzellen und erhöht nachweislich die antithrombotischen Eigenschaften von Endothelzellen auf die Thrombusbildung auf der angrenzenden subendothelialen Matrix in einer dosisabhängigen Weise. Dipyridamol ist ein kraftvoller Reiniger von Oxi- und Peroxi-Radikalen.
Dipyridamol stimuliert auch die Biosynthese und Freisetzung von Prostacyclin durch das Endothel und reduziert die Thrombogenität von subendothelialen Strukturen durch Erhöhung der Konzentration des schützenden Mediators 13-HODE (13-Hydroxyoctadecadiensäure).
Während Acetylsalicylsäure nur die Thrombozytenaggregation hemmt, hemmt Dipyridamol auch die Thrombozytenaktivierung und -adhäsion. Daher addieren sich die antithrombotischen Wirkungen von Acetylsalicylsäure und Dipyridamol.
Klinische Studien
AGGRENOX wurde in einer 24-monatigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (European Stroke Prevention Study 2, ESPS2) untersucht, in der 6.602 Patienten innerhalb von drei Monaten vor Aufnahme in die Studie einen ischämischen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke (TIA) hatten.
Die Patienten wurden randomisiert einer von vier Behandlungsgruppen zugeteilt: AGGRENOX (ASS / Retard-Dipyridamol) 25 mg / 200 mg; Dipyridamol (ER-DP) mit verlängerter Freisetzung 200 mg allein; ASS 25 mg allein oder Placebo. Die Patienten erhielten zweimal täglich (morgens und abends) eine Kapsel.
Die Wirksamkeitsbewertungen umfassten Analysen von Schlaganfällen (tödlich oder nicht tödlich) und Todesfällen (aus jeder Ursache) durch eine verblindete Morbiditäts- und Mortalitätsgruppe. AGGRENOX in ESPS-2 reduzierte das Schlaganfallrisiko um 23,1 % im Vergleich zu ASS 50 mg / Tag allein (p = 0,006) und reduzierte das Schlaganfallrisiko um 24,7 % im Vergleich zur Freisetzung von Dipyridamol verlängert 400 mg / Tag allein (p = 0,002 .) ). AGGRENOX reduzierte das Schlaganfallrisiko um 37 % im Vergleich zu Placebo (p
Die Ergebnisse der ESPS-2-Studie werden durch die Studie der European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (ESPRIT) gestützt, in der eine Kombinationsbehandlung mit 400 mg Dipyridamol pro Tag untersucht wurde (83 % der Patienten, die mit einer Freisetzung von Dipyridamol) und ASS 30-325 mg pro Tag. Insgesamt 2.739 Patienten, die einen arteriellen ischämischen Schlaganfall erlitten hatten, wurden in die Studie aufgenommen, 1.376 im Arm mit ASS allein und 1.363 im Arm mit ASS plus Dipyridamol. Der wichtigste Endpunkt war die Kombination aus Tod durch alle vaskulären Ursachen, nicht tödlichem Schlaganfall, nicht tödlichem Myokardinfarkt oder Komplikationen durch schwere Blutungen. Patienten in der ASS plus Dipyridamol-Gruppe zeigten eine Risikoreduktion von 20 % (p
PRoFESS (PRevention Regimen For Effectively Avoid Second Strokes) ist eine randomisierte, internationale, doppelblinde, doppelblinde, aktiv-kontrollierte und placebokontrollierte Parallelgruppenstudie mit einem 2x2-faktoriellen Design zum Vergleich von AGGRENOX mit Clopidogrel und Telmisartan mit Placebo. zur Schlaganfallprävention bei Patienten, die zuvor einen ischämischen Schlaganfall nicht kardioembolischen Ursprungs erlitten hatten.
Insgesamt 20.332 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit AGGRENOX (n = 10.181) oder Clopidogrel (n = 10.151) zugeteilt. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Wiederauftreten eines Schlaganfalls.
Die Inzidenz des primären Endpunkts war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (9,0 % für AGGRENOX versus 8,8 % für Clopidogrel; HR 1,01, 95 % CI 0,92 – 1,11).Für mehrere andere wichtige vorab festgelegte Endpunkte, einschließlich des kombinierten Endpunkts aus rezidivierendem Schlaganfall, Myokardinfarkt oder Tod durch vaskuläre Ursachen, wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen mit AGGRENOX und Clopidogrel gefunden (13,1 % in beiden Behandlungsgruppen; HR 0,99, 95 %). CI 0,92 – 1,07) und der kombinierte Endpunkt aus rezidivierendem Schlaganfall oder schwerwiegendem Blutungsereignis (11,7 % für AGGRENOX versus 11,4 % für Clopidogrel; HR 1,03, 95 % CI 0,95 – 1,11).
Das neurologische funktionelle Ergebnis 3 Monate nach rezidivierendem Schlaganfall wurde mit der modifizierten Rankin-Skala (mRS) bewertet und es wurde kein signifikanter Unterschied in der mRS-Verteilung zwischen AGGRENOX und Clopidogrel beobachtet (p = 0,3073 aus dem Cochran-Armitage-Test nach linearem Trend).
Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass Ibuprofen die Wirkung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure auf die Thrombozytenaggregation hemmen kann, wenn die Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden.In einer Studie wurde nach Verabreichung einer 400-mg-Einzeldosis Ibuprofen innerhalb von 8 Stunden vor oder 30 Minuten nach der Bei Gabe von Acetylsalicylsäure (81 mg) kam es zu einer Abnahme der Wirkung von Acetylsalicylsäure auf die Thromboxanbildung und die Thrombozytenaggregation. Die begrenzten Daten und die Unsicherheiten bezüglich ihrer Anwendung auf die klinische Situation lassen jedoch keine endgültigen Schlussfolgerungen für die weitere Anwendung von Ibuprofen zu; die gelegentliche Anwendung von Ibuprofen scheint keine klinisch relevante Wirkung zu haben.
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Es gibt keine signifikante Wechselwirkung zwischen Dipyridamol-Pellets mit verzögerter Freisetzung und Acetylsalicylsäure. Daher hängt die Pharmakokinetik von AGGRENOX mit der individuellen Pharmakokinetik der beiden Komponenten zusammen.
Dipyridamol
(Die meisten Daten beziehen sich auf gesunde Freiwillige).
Dosis - Linearität wurde mit Dipyridamol bei allen in der Therapie verwendeten Dosierungen beobachtet.
Kapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung, die Dipyridamol in Pelletform enthalten, wurden für die Langzeitbehandlung entwickelt. Die pH-abhängige Löslichkeit von Dipyridamol, die eine Auflösung im unteren Gastrointestinaltrakt verhindert (wo Retardformulierungen den Wirkstoff noch nicht freisetzen müssen), wurde durch Assoziation mit Weinsäure überwunden; der Retardeffekt wird mit einer Diffusionsmembran erzielt, die auf die Pellets gesprüht wird.
Mehrere kinetische Studien im Steady-State zeigen, dass alle geeigneten pharmakokinetischen Parameter zur Charakterisierung der Eigenschaften des Präparats mit veränderter Wirkstofffreisetzung bei zweimal täglich verabreichten Dipyridamol-Kapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung im Vergleich zu Dipyridamol drei Tabletten/viermal täglich gleichwertig oder etwas verbessert sind. Die Bioverfügbarkeit ist etwas höher, die Spitzenkonzentrationen sind ähnlich, die stromabwärts gelegenen Konzentrationen sind erheblich höher und die Peak/Tal-Schwankung ist gering.
Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 70 %. Da der First-Pass-Effekt ca. 1/3 der verabreichten Dosis entfernt, kann davon ausgegangen werden, dass die Resorption von Dipyridamol nach Gabe von AGGRENOX nahezu vollständig ist.
Die maximalen Plasmakonzentrationen werden etwa 2 - 3 Stunden nach Verabreichung von 400 mg AGGRENOX (200 mg zweimal täglich) erreicht. Die mittleren Spitzenkonzentrationen im Steady State betragen 1,98 µg / ml (Bereich 1,01 - 3,99 µg / ml) und die Talkonzentrationen betragen 0,53 µg / ml (Bereich 0,18 - 1,01 µg / ml).
Nahrung hat keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dipyridamol in AGGRENOX.
Verteilung
Aufgrund seiner hohen Lipophilie, log P 3,92 (n-Octanol / 0,1 n, NaOH), wird Dipyridamol in vielen Organen verteilt. Bei Tieren wird Dipyridamol vorzugsweise in der Leber verteilt, dann in Lunge, Niere, Milz und Herz.
Die bei intravenöser Verabreichung beobachtete schnelle Verteilungsphase kann nach oraler Verabreichung nicht beobachtet werden.
Das scheinbare Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (Vc) beträgt ca. 5 l (ähnlich dem Plasmavolumen). Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State beträgt ca. 100 l und spiegelt die Verteilung auf die verschiedenen Kompartimente wider.
Das Medikament durchdringt die Blut-Hirn-Schranke in keinem nennenswerten Ausmaß.
Die Plazentaübertragung von Dipyridamol ist sehr gering. Bei einer Frau war etwa ein Siebzehntel der Plasmakonzentration in der Muttermilch nachweisbar.
Die Proteinbindung von Dipyridamol beträgt ca. 97 - 99% und tritt hauptsächlich mit Alpha-1-Säure-Glykoprotein und Albumin auf.
Biotransformation
Die Verstoffwechselung von Dipyridamol erfolgt in der Leber. Dipyridamol wird hauptsächlich durch Konjugation mit Glucuronsäure metabolisiert, um hauptsächlich ein Monoglycuronid und nur geringe Mengen von Diglicuronid zu bilden.Im Plasma bestehen etwa 80% der Gesamtmenge aus der ursprünglichen Verbindung und 20% der Gesamtmenge aus Monoglicuronid .
Die pharmakodynamische Aktivität der Glucuronide von Dipyridamol ist deutlich geringer als die von Dipyridamol.
Beseitigung
Die dominante Halbwertszeit nach oraler Gabe beträgt etwa 40 Minuten, ebenso nach intravenöser Gabe.
Die renale Ausscheidung der Muttersubstanz ist vernachlässigbar (Fäzes über die Galle, mit einigen Spuren enterohepatischer Rezirkulation).
Die Gesamtclearance beträgt ca. 250 ml/min und die durchschnittliche Verweilzeit beträgt ca. 11 Stunden (resultierend aus einer intrinsischen durchschnittlichen Verweilzeit von ca. 6,4 Stunden und einer durchschnittlichen Resorptionszeit von 4,6 Stunden).
Wie bei der intravenösen Verabreichung wurde eine verlängerte terminale Eliminationshalbwertszeit von etwa 13 Stunden beobachtet.
Diese terminale Eliminationsphase ist von relativ geringer Bedeutung, da sie einen geringen Anteil an der Gesamt-AUC ausmacht, was durch die Tatsache belegt wird, dass der Steady State innerhalb von zwei Tagen bei einer Dosierung von zwei Tagesdosen von Kapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung erreicht wird.
Nach wiederholter Gabe kam es zu keiner signifikanten Akkumulation des Arzneimittels.
Kinetik bei älteren Menschen
Die Plasmakonzentrationen (bestimmt als AUC) bei älteren Patienten (> 65 Jahre) waren nach der Behandlung mit Tabletten um etwa 50 % und nach der Behandlung mit AGGRENOX um etwa 30 % höher als bei jüngeren Personen (
Ähnliche Anstiege der Plasmakonzentrationen bei älteren Patienten wurden in der ESPS-2-Studie für Persantin, Kapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung, sowie für AGGRENOX beobachtet.
Kinetik bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Da die renale Ausscheidung sehr gering ist (5 %), ist bei Niereninsuffizienz keine Veränderung der Pharmakokinetik zu erwarten In der ESPS-2-Studie kam es bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15 ml/min bis > 100 ml/min zu keine Veränderung der Pharmakokinetik von Dipyridamol oder seinem metabolischen Glucuronid, wenn die Daten um Altersunterschiede korrigiert wurden.
Kinetik bei Patienten mit Leberfunktionsstörung
Patienten mit Leberinsuffizienz zeigen keine Veränderung der Plasmakonzentrationen von Dipyridamol, jedoch einen Anstieg der Glucuronide (pharmakodynamisch inaktiv). Es wird empfohlen, Dipyridamol ohne Einschränkung zu dosieren, solange kein klinischer Hinweis auf Leberversagen vorliegt.
Acetylsalicylsäure
Absorption
Nach oraler Gabe wird Acetylsalicylsäure schnell und vollständig im Magen und Darm resorbiert. Etwa 30 % der Acetylsalicylsäure-Dosis werden präsystematisch zu Salicylsäure hydrolysiert.
Maximale Plasmakonzentrationen nach einer Dosis von 50 mg Acetylsalicylsäure, die in AGGRENOX (25 mg zweimal täglich verabreicht) enthalten ist, werden nach 30 Minuten jeder Dosis erreicht, und die Spitzenkonzentrationen im Steady State betragen ungefähr 360 ng/ml für Acetylsalicylsäure Plasmakonzentrationen von Salicylsäure werden nach 60-90 Minuten erreicht und betragen ca. 1.100 ng/ml.
Nahrung hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakodynamik der in AGGRENOX enthaltenen Acetylsalicylsäure.
Verteilung
Acetylsalicylsäure wird schnell in Salicylat umgewandelt, ist jedoch während der ersten 20 Minuten nach oraler Verabreichung die vorherrschende Form des Arzneimittels im Plasma.
Die Plasmakonzentrationen von Acetylsalicylsäure nehmen mit einer Halbwertszeit von etwa 15 Minuten schnell ab.Ihr Hauptmetabolit, Salicylsäure, ist stark an Plasmaproteine gebunden und seine Bindung ist konzentrationsabhängig (nicht linear). Bei niedrigen Konzentrationen (Zentralnervensystem, Muttermilch und fetales Gewebe.
Biotransformation
Acetylsalicylsäure wird durch unspezifische Esterasen schnell zu Salicylsäure metabolisiert.
Salicylsäure wird zu Salicylursäure, Salicyl-Phenol-Glucuronid, Acyl-Salicyl-Glucuronid und in geringerem Maße zu Gentisinsäure und Gentisurinsäure metabolisiert -Menten-Kinetik; die anderen Stoffwechselwege sind Prozesse erster Ordnung.
Beseitigung
Acetylsalicylsäure hat eine Eliminationshalbwertszeit von 15-20 Minuten im Plasma; der Hauptmetabolit, Salicylsäure, hat bei niedrigen Dosen (z. B. 325 mg) eine Eliminationshalbwertszeit von 2-3 Stunden, die bei höheren Dosen aufgrund der Nichtlinearität des Metabolismus und der Bindung an Plasmaproteine auf 30 Stunden ansteigen kann.
Über 90 % der Acetylsalicylsäure werden in Form von Metaboliten über die Nieren ausgeschieden.
Der Anteil der unverändert ausgeschiedenen Salicylsäure im Urin nimmt mit steigender Dosis zu und die renale Clearance von Gesamtsalicylat steigt ebenfalls mit steigendem pH-Wert des Urins.
Kinetik bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate unter 10 ml/min) sollte die Gabe von Acetylsalicylsäure vermieden werden.
Es wurde über einen Anstieg der Gesamtplasmakonzentrationen und des ungebundenen Anteils von Salicylsäure berichtet.
Kinetik bei Patienten mit Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz sollte die Gabe von Acetylsalicylsäure vermieden werden. Es wurde über eine Zunahme des ungebundenen Anteils an Salicylsäure berichtet.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
In Toxizitätsstudien mit einmaliger Gabe nach oraler Verabreichung der Kombination von Dipyridamol und Acetylsalicylsäure war eine akute Toxizität mit mehreren Gramm pro kg bei Nagetieren und 900 mg / kg bei Hunden verbunden.
Dies entsprach der im Gemisch enthaltenen Menge an Acetylsalicylsäure. Für die Dipyridamol-Menge wurde unabhängig vom tatsächlichen Verhältnis kein zusätzlicher oder synergistischer Effekt gefunden (Dipyridamol: Acetylsalicylsäure = 1: 0,125 oder 1: 4 bis 1: 6) Herz-Kreislauf-Insuffizienz gilt als Todesursache.
In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe mit einem Dipyridamol:Acetylsalicylsäure-Verhältnis von 1:4 bis 1:5 über bis zu 6 Monate wurden Ratten und Hunden bis zu 400 mg/kg verabreicht. Die Ratten tolerierten diese Dosen ohne offensichtliche Anzeichen einer Vergiftung.
Dosen von 200 mg/kg und darüber haben sich für Hunde als toxisch erwiesen, verursacht durch einen Anteil von 320 mg/kg Acetylsalicylsäure gastrointestinale Veränderungen und Myokard- und Endokarderkrankungen und Nephritis verursacht durch einen Anteil von 40 mg/kg Dipyridamol . Vergleichbare Veränderungen wurden auch bei den einzelnen Komponenten bei ähnlichen Dosierungen gefunden. Es kann daher gesagt werden, dass die Kombination keine Anzeichen für zusätzliche oder verstärkte toxische Wirkungen ergab.
Teratogenitätsstudien wurden an Ratten und Kaninchen in Dosen bis zur Maternotoxizität mit einem Dipyridamol:Acetylsalicylsäure-Verhältnis von 1:5,4 durchgeführt. Parallel zu der Gruppe, die mit der Höchstdosis behandelt wurde, wurde eine andere Gruppe nur mit Aspirin in der entsprechenden Dosis behandelt. Sekundär zur Maternotoxizität bei assoziierten hohen Dosen (405 mg/kg bei Ratten, 135 mg/kg bei Kaninchen) wurden eine höhere Resorptionsrate, die bei Ratten 100 % erreichte, sowie eine Gewichtsreduktion der Nachkommen festgestellt. Missbildungen wurden nur in den Gruppen beobachtet, die nur mit Acetylsalicylsäure behandelt wurden, nicht jedoch in den Gruppen, die mit Dipyridamol/Acetylsalicylsäure behandelt wurden.
Fertilitätsstudien und Perinatalzeitstudien wurden nur mit den einzelnen Komponenten durchgeführt. Es wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt. Aufgrund der bekannten Wirkungen von Acetylsalicylsäure in der fortgeschrittenen Schwangerschaft wird eine Behandlung mit einer Kombination von Dipyridamol und Acetylsalicylsäure nur bei wirklicher Priorität empfohlen.
Eine Behandlung mit dieser Kombination ist insbesondere im letzten Schwangerschaftstrimester kontraindiziert, da beide Komponenten der Kombination in die Muttermilch übergehen, wird eine Behandlung während der Stillzeit trotz niedriger Milchkonzentrationen nicht empfohlen.
Ein gründliches Screening auf Mutagenität in In-vitro- und In-vivo-Studien ergab keine Anzeichen für ein Mutagenitätsrisiko.
Das karzinogene Potenzial wurde an Ratten und Mäusen bei maximalen Dosen von 450 mg/kg, entsprechend 75 mg/kg Dipyridamol und 375 mg/kg Acetylsalicylsäure, untersucht. Es gab keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Weinsäure, Povidon, Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:2), Talkum, Gummi arabicum, Hypromellosephthalat, Hypromellose, Triacetin, Dimethicon 350, Stearin-/Pamitinsäure, Lactose-Monohydrat, Aluminiumstearat, kolloidale Kieselsäure, Maisstärke, mikrokristallin Cellulose, Saccharose, E 171; Kapsel (hart): Gelatine, E 171, E 172, gereinigtes Wasser.
06.2 Inkompatibilität
Unverträglichkeiten mit anderen Arzneimitteln sind nicht bekannt.
06.3 Gültigkeitsdauer
3 Jahre.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Unter 30 °C lagern, Flasche zum Schutz vor Feuchtigkeit geschlossen halten.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Opake weiße Polypropylenflasche mit kindergesichertem Polyethylen- und Polypropylen-Schraubverschluss.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Keine besonderen Anweisungen.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
BOEHRINGER INGELHEIM ITALIA S.p.A.
Via Lorenzini, 8
20139 Mailand
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
50 Kapseln A.I.C. n. 033181037
60 Kapseln A.I.C. n. 033181049
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
01.10.2001/01.10.2006
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
14. Juli 2015