Allgemeinheit
Die Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) umfasst mehrere therapeutische Optionen, die die Krankheit über einen längeren Zeitraum unter Kontrolle halten können. Routinemäßige Blut- und Knochenmarktests und eine häufige Untersuchung durch einen Hämatologen oder Onkologen können das Fortschreiten des Krebses überwachen.
Aus den Ergebnissen medizinischer Untersuchungen (Blutbild, zytogenetische und molekulare Tests) lässt sich nachvollziehen:
- Der Grad der Wirksamkeit der Behandlung im Laufe der Zeit und die Entwicklung des Ansprechens auf die Therapie;
- Wenn die Krankheit nicht mehr auf Medikamente anspricht (Therapieresistenz).
Überwachung und Reaktion auf die Therapie
Eine korrekte Verlaufskontrolle ist unabdingbar, um die Wirksamkeit der Therapie zu überprüfen und somit im Falle eines Therapieversagens zeitnah eingreifen zu können.
Zytogenetische Analysen und molekularbiologische Untersuchungen werden neben diagnostischen Zwecken auch verwendet, um den Grad des Ansprechens auf das therapeutische Protokoll zu beurteilen und eine etwaige Persistenz der Krankheit nach der Behandlung aufzuzeigen (Studie zur minimalen Resterkrankung):
- Vollständiges hämatologisches Ansprechen: Wenn die Therapie zu wirken beginnt, wird die Anzahl der Leukämiezellen reduziert. Hämatologische Tests können aberrante Klone nicht mehr nachweisen, dies ist jedoch mit zytogenetischer Analyse möglich.
- Vollständige zytogenetische Reaktion: erhalten, wenn das Vorhandensein des Philadelphia-Chromosoms (Ph) nicht mehr durch konventionelle zytogenetische Analyse (Standardansatz zur Überwachung des Ansprechens auf die Behandlung) oder durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), eine Technik, die den Prozentsatz von Ph + Knochenmarkzellen. Die zytogenetische Analyse, die an einer mit einer Feinnadel aspirierten Knochenmarkprobe durchgeführt wird, ist auch die einzige Methode, um das Vorhandensein von Chromosomenveränderungen zusätzlich zum Philadelphia-Chromosom mit prognostischer Bedeutung zu bestimmen.
- Vollständige molekulare Reaktion: Sie wird erreicht, wenn die molekulare Analyse die Expression des Hybridgens BCR / ABL nicht nachweisen kann. Die Therapie hat sich bewährt und die molekularen Signale, die die Produktion der bcr-abl-Proteine fördern, sind so gering, dass sie auch mit hochempfindlichen Tests wie molekularen nicht nachgewiesen werden können. Erhöhte Transkriptspiegel, die überwacht werden, können auf einen Verlust des Ansprechens auf die Behandlung hinweisen.
Das Erreichen dieser Ergebnisse stellt ein sehr wichtiges Ergebnis dar: Viele Studien zeigen, dass Patienten mit einem vollständigen zytogenetischen und molekularen Ansprechen eine sehr hohe Wahrscheinlichkeit haben, lange zu überleben, ohne dass die Krankheit in die akzelerierte und / oder Blastenphase fortschreitet .
Viele Faktoren können die Wirksamkeit der Therapie beeinflussen und aus diesem Grund wird in der Anfangsphase empfohlen, nach 3, 6, 12 und 18 Monaten mit Tests fortzufahren.
Die bisher aus klinischen Studien gewonnenen Informationen, die das optimale Ansprechen und Versagen zu verschiedenen Zeitpunkten der Therapie definieren, haben zur Formulierung eines Überwachungsschemas geführt, das für die korrekte Behandlung des Patienten befolgt werden muss (Indikationen vorgeschlagen von Europäisches Leukämie-Netz):
Der Hämatologe (oder Onkologe) wird in der Lage sein, einige Ziele festzulegen und die Wirksamkeit der Therapie im konkreten klinischen Fall zu überprüfen, da Patienten unterschiedlich auf die Therapie reagieren und nicht alle die optimalen therapeutischen Meilensteine im vorgesehenen Zeitraum erreichen können . .
Therapeutische Möglichkeiten
Das Hauptziel der Behandlung der CML besteht darin, "eine vollständige molekulare Remission zu erreichen: Die Krankheit wird durch die Behandlung kontrolliert (auch wenn sie nicht vollständig verschwindet) und die Anzahl der produzierten pathologischen Klone ist ausreichend begrenzt, um keine Symptome zu verursachen. Die meisten Menschen können dies nicht" Leukämiezellen vollständig loszuwerden, kann die Behandlung dazu beitragen, eine langfristige Remission der Krankheit zu erreichen.
Therapeutische Ziele können sein:
- Begrenzen Sie die Manifestation der Symptome einer chronischen myeloischen Leukämie;
- Wiederherstellung normaler Parameter in Bezug auf die Anzahl der Blutkörperchen;
- Reduzieren Sie die Anzahl der Philadelphia-Chromosom-positiven Leukämiezellen (Ph +) und der molekularen Signale (BCR / ABL-Transkripte);
- Zielen Sie auf das Verschwinden der Philadelphia + -Chromosomen (vollständige zytogenetische Reaktion).
Herkömmliche antiblastische Medikamente
Einige antiblastische Medikamente, wie z busulfan (alkylierend) und l"Hydroxyharnstoff (spezifischer Inhibitor der DNA-Synthese) wurden insbesondere in der Vergangenheit verwendet, um eine Zytoreduktion und Kontrolle der Krankheit in der chronischen Phase zu erreichen. Die konventionelle Behandlung führte zu einer Verbesserung der Lebensqualität, war jedoch nicht in der Lage, den natürlichen Krankheitsverlauf signifikant zu ändern oder das Fortschreiten in die akzelerierte / Blastenphase zu verhindern.
Rekombinantes Interferon-alpha
Ab den frühen 1980er Jahren wurde die Einführung von Interferone erlaubt, neben der Reduzierung und Normalisierung des Granulozytenanteils die Negativisierung von zytogenetischen und molekularen Tests zu beobachten, die eine längere Dauer der chronischen Phase mit daraus resultierender Reduzierung der Evolution in der beschleunigten und / oder Blastenphase induzieren. Das Interferon-alpha hat die Rolle der konventionellen CML-Therapie reduziert: Dieses Medikament ist in der Lage, bei 20-30% der Patienten eine vollständige zytogenetische Reaktion zu induzieren, indem es insbesondere die Translation von proliferativen Signalen in Ph + -Zellen stört und die Zellvermehrung von Tumorvorläufern hemmt. Interferon-alpha wirkt auch indirekt auf das Überleben von Leukämiezellen, indem es deren Zelladhäsion verringert und die Aktivität der Zellen des Immunsystems verstärkt.
Eine Einschränkung der Anwendung dieses Arzneimittels stellt seine nicht zu vernachlässigende Toxizität dar. Die Nebenwirkungen von Interferon sind Müdigkeit, Fieber und Gewichtsverlust. Um die erzielten Ergebnisse zu verbessern, wurde Interferon mit anderen Zytostatika kombiniert, wobei nur die Assoziation von Interferon mit Cytosin-Arabinosid (ARA-C) bessere Ergebnisse liefert als Interferon allein, jedoch ohne offensichtlichen Überlebensvorteil.
Allogene Knochenmarktransplantation
Die Transplantation von Stammzellen eines gesunden, mit dem Empfänger verträglichen Spenders (allogene Transplantation) stellt seit Jahren die häufigste therapeutische Indikation dar und stellt auch heute noch die einzige Therapie dar, die das Neoplasma endgültig beseitigen kann.
Dieses Verfahren kann, wenn es in der chronischen Phase durchgeführt wird, in etwa 50 % der Fälle zu einem fünfjährigen krankheitsfreien Überleben führen.
Die allogene Knochenmarktransplantation beinhaltet eine erste Phase der Zerstörung aller (oder fast aller) Ph + -Zellen durch Konditionierungstherapie (Chemotherapie in Kombination mit Ganzkörperbestrahlung), gefolgt von der Rekonstitution des hämatopoetischen Marks durch die infundierten Spenderstammzellen . Darüber hinaus tragen Marklymphozyten des Spenders zur Kontrolle und/oder Eliminierung jeglicher Ph + -Zellen mit einem immunvermittelten Effekt, der als "Graft-gegen-Leukämie"-Effekt (Graft-gegen-Leukämie) bezeichnet wird, bei. Das Ansprechen auf die Therapie kann überwacht werden, indem beurteilt wird, ob die für die chronische myeloische Leukämie typischen molekularen Veränderungen verschwunden sind oder nicht. Die allogene Knochenmarktransplantation stellt die therapeutische Behandlung dar, die in der Lage ist, CML zu "heilen", aber leider führt sie zu einer Versagensrate aufgrund tödlicher Toxizität und / oder eines Rückfalls. Dieses Verfahren ist in der Tat sehr anspruchsvoll und kann durch das Alter des Patienten beeinflusst werden Patient Patient und Frühzeitigkeit der Transplantation (Monate oder Jahre ab Diagnose der chronischen Phase): Aufgrund ihres Gefahrenpotentials ist sie nur bei Patienten unter 55 Jahren ohne weitere Begleiterkrankungen durchführbar. Daher stellt die allogene Transplantation nur für eine Minderheit der Patienten mit CML eine echte therapeutische Chance dar (auch angesichts der Schwierigkeiten, einen kompatiblen Stammzellspender zu finden).
In jüngerer Zeit wurde bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie, die nicht für eine Allotransplantation in Frage kommen (Alter, Spendermangel, Ablehnung usw.), eine Autotransplantation vorgeschlagen. Das Knochenmark des Patienten, das nach einer "absichtlich adäquaten zytoziden Therapie für Ph + -Zellen (mit Antiblastic + Interferon) reinfundiert wurde) würde sich mit einer vorherrschenden Reexpansion von Ph - Zellen rekonstituieren.
Imatinib-Mesylat (Glivec ®)
Die Geschichte der Behandlung von chronisch-myeloischer Leukämie wurde durch die Einführung des ersten Tyrosinkinase-Inhibitors (Imatinib-Mesylat) revolutioniert, der wesentlich zur Verbesserung der Lebensqualität der Patienten beigetragen hat.
Imatinib ist ein spezifischer Inhibitor von BCR / ABL, der nach dem Verständnis der Molekularbiologie der Krankheit entwickelt wurde und zur Behandlung von Ph + chronischer myeloischer Leukämie verwendet wird.
Das Medikament kann bei 80-90% der Patienten eine vollständige molekulare zytogenetische Remission induzieren und ist auch bei myeloischen Neoplasien mit Eosinophilie und Beteiligung von PDGRF (platelet-derived growth factor, Serummitogen, das an vielen pathologischen Zuständen beteiligt ist, das Chemotaxis und proliferative fördert) aktiv Kapazität).
Imatinib blockiert selektiv die Tyrosinkinase-Aktivität von BCR / ABL durch einen Hemmmechanismus von ATP: Das Medikament bindet das Hochenergiemolekül (ATP), das in der spezifischen Domäne der BCR / ABL-Kinase verfügbar ist, verhindert die Phosphorylierung anderer Substrate und blockiert die Kaskade von Reaktionen, die für den Erzeugungsprozess von Ph + leukämischen Klonen verantwortlich sein würden. Die Dosis dieses Moleküls (Imatinib-Methysilat) variiert von 400 mg / Tag bis 800 mg / Tag in Abhängigkeit von der Krankheitsphase und dem Ansprechen. Derzeit ist es aufgrund seiner bemerkenswerten Wirksamkeit das Medikament der Wahl zur Behandlung von CML. Die Nebenwirkungen, die mit der Aussetzung und/oder Reduzierung der Dosis reversibel sind, können unterschiedlich sein (erhöhte Transaminasen, Übelkeit, Hautausschlag, Flüssigkeitsretention usw.).
Es wurden Fälle beobachtet, die im Laufe der Zeit eine Resistenz gegen das Arzneimittel aufwiesen (z. B. Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung) und es wurden biologisch-klinische Kriterien identifiziert, um die Art des Ansprechens auf die Behandlung zu definieren. Die für diese Resistenz verantwortlichen Mechanismen scheinen vielfältig zu sein (Mutationen der Kinasedomäne, Amplifikation / Überexpression von BCR / ABL, klonale Evolution ...). In diesen Fällen ist eine Fortsetzung der Imatinib-Therapie nicht mehr angemessen.
Für Patienten mit diesen Erkrankungen sind die möglichen Optionen:
- Das allogene Transplantat;
- Konventionelle Therapie (Hydroxyharnstoff, Busulfan usw.);
- L"Interferon;
- Experimentelle Therapie (mit Tyrosinkinase-Inhibitoren der 2. Generation).
Tyrosinkinase-Inhibitoren der 2. Generation
Das Versagen der Imatinib-Therapie ist mit dem Fortschreiten einer chronischen myeloischen Leukämie in der akzelerierten und / oder Blastenphase verbunden und hat eine besonders schlechte Prognose. In den letzten Jahren hat die pharmakologische Forschung den Einsatz von Tyrosinkinase-Inhibitoren der zweiten Generation in der klinischen Praxis ermöglicht, die bei Patienten wirksam sind, die eine Resistenz gegen Imatinib entwickelt haben: Dasatinib (Sprycel ®) und Nilotinib (Tasigna ®) werden bei Patienten mit chronischer Phase eingesetzt und/oder fortschreitender CML-refraktär gegenüber Glivec ® und sind in der Lage, komplette und anhaltende hämatologische, zytogenetische und molekulare Reaktionen wieder zu induzieren Zahlreiche Studien haben jedoch gezeigt, dass der Ph + -Klon - aufgrund seiner genetischen Instabilität - Mutationen von BCR/ABL-Kinase-Domäne und erweisen sich als resistent gegen verschiedene Hemmstoffe.Weitere Moleküle in der Versuchsphase (3. Generation Inhibitoren) zielen auf spezifische Angriffspunkte der chronisch-myeloischen Leukämie, insbesondere können sie Leukämiezellen Ph+ mit spezifischen Mutationen sensibilisieren (Beispiel: Mk-0457 für resistente CML und mit T315I-Mutation, die direkt betrifft t die Imatinib-Bindungsstelle).
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