Die aktuellen epidemiologischen Daten besagen: SARS-CoV-2 ist in über 200 Ländern der Welt präsent, weltweit sind etwa 113 Millionen Menschen an COVID-19 erkrankt (Februar 2021) und davon keine 2,5 Millionen ist gestorben.
SARS-CoV-2 ist ein Virus, das hauptsächlich die Atemwege befällt und Symptome wie Husten, Schnupfen, Fieber und in schweren Fällen Atembeschwerden verursacht; manchmal kann es jedoch auch systemische Entzündungen auslösen, die Sepsis, Herzinsuffizienz und Multiorgandysfunktion verursachen.
Eine SARS-CoV-2-Infektion ist besonders gefährlich für Personen über 60, für Personen mit chronischen Erkrankungen (zB: Diabetes, koronare Herzkrankheit) und für Personen, die mit immunsuppressiven Medikamenten (zB: Chemotherapie, Immunsuppressiva) behandelt werden.
Dieser Artikel zielt darauf ab, die Struktur, das Genom und die Proteine von SARS-CoV-2 zu analysieren und grundlegende Informationen zur Pathogenese des Virus bereitzustellen.
Weitere Informationen: SARS-CoV-2: Wie man die ersten Symptome erkennt und was zu tun ist , SARS-CoV-2 ist ein positives einzelsträngiges RNA-Virus mit Perikapsid (oder Umschlag).
Das Perikapsid ist eine Art Hülle, die um das Kapsid einiger Viren gelegt wird; es besteht aus Phospholipiden und Glykoproteinen.
SARS-CoV-2 besitzt ein Genom von 29.881 stickstoffhaltigen Basen, das für 9.860 Aminosäuren kodiert.
Dieses Genom wird in Gene für Strukturproteine und Gene für Nichtstrukturproteine unterteilt.
Die Strukturproteingene kodieren für das Spike-Protein (abgekürzt mit S), das Perikapsid-Protein (abgekürzt mit E, von der Hülle), das Membranprotein (abgekürzt mit M) und das Nukleokapsid-Protein (abgekürzt mit N).
Wie der Name schon sagt, verbinden sich Strukturproteine zur Struktur von SARS-CoV-2.
Die Gene für nicht-strukturelle Proteine hingegen kodieren für Proteine, wie die 3-Chymotrypsin-ähnliche Protease, die Papain-ähnliche Protease oder die RNA-abhängige RNA-Polymerase, deren Funktionen die Replikation regulieren und dirigieren Viren-Assembly.
Nachfolgend finden Sie eine Beschreibung der einzelnen Strukturproteine mit Schwerpunkt auf Protein S und der nichtstrukturellen Proteine.
Wussten Sie, dass ...
SARS-CoV-2 teilt ungefähr 82 % seines Genoms mit den Coronaviren SARS-CoV (verantwortlich für SARS) und MERS-CoV (verantwortlich für das Atemwegssyndrom im Nahen Osten).
Um mehr zu erfahren: Coronavirus: Was sind sie? das Auftreten einer Krone (daher der Begriff "Coronavirus").
Das Spike-Protein wiegt 180-200 kDa (abgelesen KiloDalton) und besteht aus 1.273 Aminosäuren.
Spike besteht aus zwei Hauptaminosäurekomponenten, die als S1-Untereinheiten (14-685) und S2-Untereinheiten (686-1.273) bezeichnet werden:
- Die S1-Untereinheit beherbergt eine Aminosäuresequenz, die als RBD bekannt ist (englisches Akronym für "Rezeptorbindungsdomäne", dh Rezeptorbindungsdomäne), die essentiell ist, um das Virus an die Zellen des Wirts (also des Menschen) zu binden.
- Die S2-Untereinheit ist andererseits der Ort von Aminosäuresequenzen (Fusionspeptid, HR1, HR2, Transmembrandomäne und zytoplasmatische Domäne), deren letzte Funktion darin besteht, die Fusion und den Eintritt des Virus in die Wirtszellen zu begünstigen.
Im nativen Zustand (d. h. wenn das Virus niemanden infiziert) liegt das Spike-Protein in Form einer inaktiven Vorstufe vor. Trifft das Virus jedoch auf einen potentiell zu infizierenden Organismus, wechselt es sofort in eine aktive Form: Die Proteasen der Zielzellen lösen den Aktivierungsprozess aus (also aktiviert ihn der Wirt selbst!), der „die“ Spike und bilden die Untereinheiten S1 und S2.
Wie SARS-CoV-2 Spike Protein funktioniert
Die Funktionsweise des SARS-CoV-2-Spike-Proteins ist komplex; der fragliche Artikel zielt darauf ab, ihn so weit wie möglich zu vereinfachen, damit er von den Lesern verstanden werden kann.
Das Spike-Protein ist für die Einleitung des Infektionsprozesses des Wirts unerlässlich, mit anderen Worten, es ist die Waffe, mit der das neuartige Coronavirus die als COVID-19 bekannte Infektion verursacht.
Der durch Spikes ausgelöste Infektionsprozess kann in zwei Phasen unterteilt werden:
- Die Bindung an die Wirtszelle. Es ist die Phase, in der das Virus angreift und sich an die Zellen des Organismus bindet, die es dann infiziert.
- Die Fusion der Virusmembran (im Wesentlichen des Virus) mit der Membran der Wirtszelle. Es ist die Phase, die es dem Virus ermöglicht, in die Zellen des angegriffenen Organismus einzudringen und dort sein Genom zu verbreiten.
Bindung an Wirtszellen
Das Spike-Protein bindet über die RBD-Sequenz der S1-Untereinheit an Wirtszellen.
Wissenschaftliche Studien haben beobachtet, dass die RBD-Sequenz an Wirtszellen durch eine „Wechselwirkung mit dem ACE2-Rezeptor, der sich auf der Oberfläche der Plasmamembran der Zellen selbst befindet, bindet.
ACE2 ist ein Enzym und homolog zu ACE, dem Protein, das für die Umwandlung von Angiotensin 1-9 verantwortlich ist.
Beim Menschen findet sich ACE2 hauptsächlich auf der Oberfläche der Plasmamembran der Zellen von Organen wie Lunge, Darm, Herz und Nieren.
Sobald die S1-Untereinheit an ACE2 gebunden ist, beginnt das S-Protein, die Konformation zu ändern; dieses Ereignis dient dazu, die Fusionsphase und den Eintritt des Virus in die Wirtszelle zu begünstigen.
Die Bindung an ACE2 und die daraus resultierende Konformationsänderung sind zwei grundlegende Aspekte für die Realisierung des Impfstoffs gegen SARS-CoV-2 und für das Verständnis der Mechanismen der Antigenität und Immunantwort, die vom Wirt implementiert werden.
Es gibt jedoch ein Problem, das berücksichtigt werden muss: Mutationen in der S1-Untereinheit und insbesondere in der RBD-Sequenz könnten die Entwicklung der Konformationsänderung verändern und folglich die antigenen Eigenschaften und die Wirksamkeit von Impfstoffen beeinflussen (zu lernen mehr zum Thema empfehlen wir, den Artikel zu Varianten von SARS-CoV-2) zu lesen.
Wirtszellfusion
Das Spike-Protein fusioniert das Virus durch die Aminosäuresequenzen der S2-Untereinheit mit der Wirtszelle.
Der Virusfusionsprozess findet auf der Welle der Konformationsänderung von Protein S statt, die durch die Bindung zwischen RBD und dem ACE2-Rezeptor des Wirts induziert wird: Die Änderung der Spike-Konformation bringt die Virusmembran tatsächlich näher an die Plasmamembran der Wirtszelle , bis hin zur Wechselwirkung, zur Fusion zwischen Membranen und schließlich zum Einbau des infizierenden Virus.
Sobald sich das virale Genom in der Wirtszelle befindet, beginnt das Virus mit seiner Replikation und der Infektionsprozess kann als abgeschlossen betrachtet werden.
Für weitere Informationen: Spike-Protein-Mutationen: SARS-CoV-2-Varianten reif, wobei seine Nukleinsäure (DNA oder RNA) in einer Proteinkapsel, dem sogenannten Kapsid, eingeschlossen ist.Die diesbezüglichen Studien haben gezeigt, dass das SARS-CoV-2-Protein E ein Viroporin ist, das sich in der Wirtszelle auf der Membran des Golgi-Apparats und des endoplasmatischen Retikulums ansiedelt, um den Zusammenbau und die Freisetzung zu erleichtern von Virionen.
Ein Viroporin ist ein virales Protein, das als Membrankanal in den Zellen des Wirts fungiert.
Das SARS-CoV-2-Protein E ist dem von SARS-CoV sehr ähnlich, weist jedoch einige Unterschiede zu dem von MERS-CoV auf.
viral, Proteasen genannt und früh vom Virus produziert; diese Proteasen sorgen dafür, dass die Polyproteine punktgenau "geschnitten" werden, um die einzelnen nicht-strukturellen Proteine zu erzeugen.
Die Polyproteinstrategie (von der kleinere Proteine abgeleitet werden) ist bei Viren sehr verbreitet.
Es ist interessant darauf hinzuweisen, dass die in den Polyproteinen noch enthaltenen Proteine vor der Schneidearbeit inaktiv, funktionslos sind und erst nach Eingriff der Proteasen und deren Spaltung bezüglich der Hauptaminosäureketten funktionsfähig werden.
Die Hauptfunktion der nicht-strukturellen Proteine von SARS-CoV-2 besteht darin, mit der Transkription und Replikation viraler RNA umzugehen.
Es sollte jedoch beachtet werden, dass diese Proteine auch an der viralen Pathogenese beteiligt sind.
SARS-CoV-2-Protease
Zwei nicht-strukturelle Proteine, die für SARS-CoV-2 von grundlegender Bedeutung sind, sind zweifellos die Proteasen, die sich mit dem "Schneiden" der Polyproteine und der Bildung der Proteine befassen, die für die Transkription und Replikation viraler RNA nützlich sind.
Diese Proteasen sind als 3-Chymotrypsin-ähnliche Proteasen (abgekürzt 3CLpro) und Papain-ähnliche Proteasen (abgekürzt PLpro) bekannt.
Da die von ihnen erzeugten Proteine dann dazu dienen, die Infektion im Wirt zu verbreiten, stellen die betreffenden Proteasen ein interessantes pharmakologisches Ziel dar.
RNA RNA-abhängige Polymerase
RNA-abhängige RNA-Polymerase ist das nicht-strukturelle Protein von SARS-CoV-2, das für die Replikation des viralen Genoms für neue Virionen essentiell ist.
Dieses nicht-strukturelle Protein würde auch ein attraktives pharmakologisches Ziel darstellen.
des Wirts und nutzt sie, um sein eigenes Genom in RNA zu übersetzen und die Proteine zu erzeugen, die für die Replikation desselben genetischen Materials und für den Aufbau neuer Virionen erforderlich sind.Basierend auf den obigen Ausführungen kommt den nicht-strukturellen Proteinen eine Schlüsselrolle bei der Transkription und Replikation viraler RNA zu.
Mit der Transkription und Replikation des viralen Genoms beginnt sich SARS-CoV-2 im Wirt auszubreiten und die eigentliche Infektionskrankheit auszulösen.
In dieser Phase wirkt das Virus sowohl mit einer zytoziden (dh die Zellen abtötenden) als auch mit immunvermittelten Mechanismen auf den Wirtsorganismus.
Was die zytozide Aktivität anbelangt, deuten die Beweise darauf hin, dass SARS-CoV-2 Apoptose (Zelltod) und Zelllyse induziert; genauer gesagt hat sich herausgestellt, dass das Virus Syncytien innerhalb der infizierten Zelle produziert und den Zellbruch verursacht , nach der Replikation.
Was die immunvermittelten Mechanismen betrifft, so hat die Forschung gezeigt, dass SARS-CoV-2 sowohl das angeborene als auch das adaptive Immunsystem (Antikörper und T-Lymphozyten) involviert.
Warum ist SARS-CoV-2 ansteckender als das SARS-Coronavirus?
SARS-CoV, das für SARS verantwortliche Coronavirus, dringt auch in die Wirtszellen ein, indem es die Interaktion zwischen RBD und dem ACE2-Rezeptor ausnutzt, der auf den Zellen der Atemwege vorhanden ist.
Es gibt jedoch einen wichtigen Unterschied zwischen dieser Art der Bindung und der von SARS-CoV-2: Die RBD-Sequenz des für COVID-19 verantwortlichen Coronavirus hat eine viel höhere Affinität zu ACE2 und bindet sich viel effizienter daran. , was viel effektiver beim Invasionsprozess von Wirtszellen ist.
Wissenschaftliche Studien in dieser Hinsicht haben gezeigt, dass der oben beschriebene Wechselwirkungsunterschied auf eine unterschiedliche Aminosäurezusammensetzung zwischen RBD von SARS-CoV und RBD von SARS-CoV-2 zurückzuführen ist; insbesondere gibt es zwei Aminosäureregionen mit wichtigen Unterschieden.
Dieser Affinitätsunterschied erklärt mehrere Aspekte:
- Der Grund, warum SARS-CoV-2 ein höheres R0 hat als SARS-CoV;
- Der Grund dafür, dass Medikamente und Impfstoffe, die auf die SARS-CoV-RBD-Sequenz abzielten und wirksam zu sein schienen, gegen SARS-CoV-2 nicht geeignet sind.
Was ist R0?
Auch als "Basisreproduktionszahl" bekannt, stellt R0 die durchschnittliche Anzahl von Sekundärinfektionen dar, die von jedem infizierten Individuum in einer vollständig anfälligen Population produziert werden (dh nie in Kontakt mit dem neu auftretenden Krankheitserreger).
Dieser Parameter misst die potenzielle Übertragbarkeit einer Infektionskrankheit.
Proinflammatorische Zytokine entstehen durch die Aktivität bestimmter Zellen des Immunsystems.
Unter normalen Bedingungen dienen sie der Regulierung der Immunantwort, Entzündung und Hämatopoese.
Darüber hinaus haben klinische Daten und andere Forschungen gezeigt, dass die Überproduktion von proinflammatorischen Zytokinen, die bei einer schweren SARS-CoV-2-Infektion beobachtet wird, sich auf andere Organe (z Prozesse, die die Bildung von Thrombus induzieren.
Wenn SARS-CoV-2 eine starke Überproduktion von proinflammatorischen Zytokinen auslöst, bezeichnen Experten das Phänomen als „Zytokinsturmsyndrom“.
