Wirkstoffe: Trastuzumab
Herceptin 600 mg Injektionslösung über ein Verabreichungsgerät
Herceptin Packungsbeilagen sind für Packungsgrößen erhältlich:- Herceptin 150 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
- Herceptin 600 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche
- Herceptin 600 mg Injektionslösung über ein Verabreichungsgerät
Warum wird Herceptin verwendet? Wofür ist das?
Herceptin enthält den Wirkstoff Trastuzumab, einen monoklonalen Antikörper. Monoklonale Antikörper binden an spezifische Proteine oder Antigene. Trastuzumab wurde entwickelt, um selektiv an ein Antigen namens humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) zu binden. HER2 ist in großen Mengen auf der Oberfläche einiger Krebszellen vorhanden und stimuliert deren Wachstum. Wenn Herceptin an HER2 bindet, stoppt es das Wachstum dieser Zellen und lässt sie absterben.
Ihr Arzt kann Herceptin zur Behandlung von Brustkrebs (Brustkrebs) verschreiben, wenn:
- Sie an Brustkrebs im Frühstadium mit hohen Spiegeln eines Proteins namens HER2 leiden.
- Sie haben metastasierten Brustkrebs (Brustkrebs, der sich weit vom primären Krebs entfernt hat) mit hohen HER2-Spiegeln. Herceptin kann in Kombination mit den Chemotherapie-Arzneimitteln Paclitaxel oder Docetaxel als erste Behandlung von metastasierendem Brustkrebs oder allein verschrieben werden, wenn sich andere Behandlungen als unwirksam erwiesen haben. Es wird auch in Kombination mit Arzneimitteln, die Aromatasehemmer genannt werden, zur Behandlung von Patienten mit hohen HER2-Spiegeln und hormonrezeptorpositivem metastasiertem Brustkrebs (Krebs, der auf das Vorhandensein von weiblichen Sexualhormonen reagiert) angewendet.
Kontraindikationen Wann Herceptin nicht angewendet werden sollte
Verwenden Sie Herceptin nicht, wenn:
- wenn Sie allergisch gegen Trastuzumab (den Wirkstoff in Herceptin), gegen Mausproteine oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind (aufgeführt in Abschnitt 6).
- wenn Sie aufgrund von Krebs schwere Atemprobleme in Ruhe haben oder wenn Sie eine Sauerstoffbehandlung benötigen.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Herceptin® beachten?
Ihr Arzt wird Sie während der Therapie engmaschig begleiten.
Herz-Checks
Die Behandlung mit Herceptin allein oder mit einem Taxan kann das Herz beeinträchtigen, insbesondere wenn Sie noch nie ein Anthrazyklin angewendet haben (Taxane und Anthrazykline sind zwei andere Arten von Arzneimitteln zur Behandlung von Krebs). Die Auswirkungen können schwerwiegend sein, mittelschwer bis schwer und können Ihre Herzfunktion wird daher vor, während (alle drei Monate) und nach (bis zu zwei bis fünf Jahren) der Behandlung mit Herceptin überprüft, um Ihr Blut zu pumpen). acht Wochen), eine Behandlung gegen Herzinsuffizienz erhalten oder die Einnahme von Herceptin abbrechen müssen.
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie Herceptin einnehmen, wenn:
- wenn Sie Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, Herzklappenerkrankung (Herzgeräusche), Bluthochdruck hatten, Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck eingenommen haben oder derzeit einnehmen.
- ein Arzneimittel namens Doxorubicin oder Epirubicin (Arzneimittel zur Behandlung von Krebs) eingenommen haben oder derzeit einnehmen. Diese Arzneimittel (oder jedes andere Anthrazyklin) können bei Einnahme von Herceptin den Herzmuskel schädigen und das Risiko von Herzproblemen erhöhen.
- Sie unter Atemnot leiden, insbesondere wenn Sie derzeit ein Taxan einnehmen. Herceptin kann Atembeschwerden verursachen, insbesondere bei der ersten Anwendung. Dies kann schwerwiegender sein, wenn Sie bereits unter Atemnot leiden. Sehr selten sind Patienten mit schweren Atembeschwerden vor der Behandlung gestorben, als sie Herceptin erhielten.
- jemals andere Krebsbehandlungen erhalten haben.
- ist allergisch gegen Klebstoff (Acryltyp 562).
Wenn Sie eine Behandlung mit Herceptin in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Krebsbehandlung wie Paclitaxel, Docetaxel, einem Aromatasehemmer, Capecitabin, 5-Fluorouracil oder Cisplatin erhalten, sollten Sie auch die Packungsbeilage dieser Arzneimittel lesen.
Kinder und Jugendliche
Herceptin wird unter 18 Jahren nicht empfohlen.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Herceptin® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.
Es kann bis zu 7 Monate dauern, bis Herceptin aus dem Körper ausgeschieden ist. Daher sollten Sie Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal mitteilen, dass Sie Herceptin eingenommen haben, wenn Sie innerhalb von 7 Monaten nach Beendigung der Therapie neue Arzneimittel einnehmen.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft
- Wenn Sie schwanger sind, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, informieren Sie bitte vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
- Sie müssen während der Behandlung mit Herceptin und noch mindestens 7 Monate nach Beendigung der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
Ihr Arzt wird mit Ihnen die Risiken und Vorteile der Einnahme von Herceptin während der Schwangerschaft besprechen.In seltenen Fällen wurde bei schwangeren Frauen, die mit Herceptin behandelt wurden, eine Verringerung der Menge an (Frucht-)Flüssigkeit um das sich entwickelnde Baby in der Gebärmutter beobachtet. Dieser Zustand könnte dem Baby im Mutterleib schaden und wurde mit einer unvollständigen Lungenreifung in Verbindung gebracht, die zum Tod des Fötus führte.
Fütterungszeit
Während der Einnahme von Herceptin und 7 Monate nach der letzten Dosis Herceptin dürfen Sie nicht stillen, da Herceptin über die Muttermilch auf das Baby übergehen kann.Fragen Sie vor der Einnahme eines Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es ist nicht bekannt, ob Herceptin Ihre Verkehrstüchtigkeit oder Ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflusst. Wenn Sie jedoch Symptome wie Schüttelfrost oder Fieber bemerken, sollten Sie kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, bis diese Symptome abgeklungen sind.
Dosierung und Art der Anwendung Wie ist Herceptin anzuwenden: Dosierung
Vor Beginn der Behandlung wird Ihr Arzt die in Ihrem Tumor vorhandene HER2-Menge bestimmen. Nur Patienten mit großen Mengen an HER2 werden mit Herceptin behandelt. Herceptin darf nur von einem Arzt oder einer Krankenschwester verabreicht werden.
Es gibt zwei verschiedene Arten (Formulierungen) von Herceptin:
- eine wird als Infusion in eine Vene verabreicht (intravenöse Infusion)
- die andere wird durch Injektion unter die Haut (subkutane Injektion) mit einer manuellen Spritze oder einem Verabreichungsgerät verabreicht.
Herceptin-Injektionslösung über ein Verabreichungsgerät ist nicht zur intravenösen Verabreichung bestimmt und sollte nur durch subkutane Injektion verabreicht werden.
Die empfohlene Dosis für Herceptin Injektionslösung per Verabreichungsgerät beträgt 600 mg. Herceptin wird alle drei Wochen als Injektion unter die Haut (unter die Haut) verabreicht. Die Dauer der Verabreichung beträgt ca. 5 Minuten.
Die Injektionsstelle sollte zwischen dem linken und rechten Oberschenkel wechseln. Neue Injektionen sollten mindestens 2,5 cm von der vorherigen Injektionsstelle entfernt verabreicht werden. Nicht in Bereiche injizieren, in denen die Haut gerötet, gequetscht, empfindlich oder hart ist.
Um als angemessen angesehen zu werden, dürfen Injektionsstellen nicht Folgendes aufweisen:
- Falten;
- achiness;
- Verletzungen;
- Prellungen;
- Narben;
- Dehnungsstreifen;
- Rötung der Haut;
- erhabene oder harte Stellen auf der Haut.
Vor der Injektion kann es erforderlich sein, den Bereich der Injektionsstelle zu rasieren, um das Anbringen und Entfernen der Klebescheibe zu erleichtern und sicherzustellen, dass das Verabreichungsgerät fest am Oberschenkel haftet.
Ausführliche Anweisungen finden Sie am Ende dieser Packungsbeilage (siehe „Anweisungen zur Injektion von Herceptin mit dem Verabreichungsgerät“).
Wenn die Dosis aufgrund von Missbrauch oder Fehlfunktion des Verabreichungsgeräts nicht injiziert wird, wird die Verabreichung über ein anderes Gerät empfohlen. Bei wiederholtem Missbrauch oder Fehlfunktion des Verabreichungsgeräts sollte Herceptin 600 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche für die verbleibenden Dosen verabreicht werden.
Wenn die Dosis aufgrund von Missbrauch oder Fehlfunktion des Verabreichungsgeräts nur teilweise injiziert wird, sollte die nächste volle Dosis beim nächsten Besuch im Abstand von 3 Wochen verabreicht werden. Bei wiederholtem Missbrauch oder Fehlfunktion des Verabreichungsgeräts sollte Herceptin 600 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche für die verbleibenden Dosen verabreicht werden.
Wenn Sie während der Behandlung mit Herceptin andere subkutane Arzneimittel einnehmen, sollten diese an einer anderen Stelle injiziert werden.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Herceptin eingenommen haben?
Es sind keine Wirkungen bekannt, die einer Überdosierung von Herceptin zugeschrieben werden können.
Wenn Sie die Anwendung von Herceptin® abbrechen
Hören Sie nicht auf, dieses Medikament zu verwenden, ohne vorher mit Ihrem Arzt gesprochen zu haben. Nehmen Sie alle Ihre Dosen regelmäßig alle drei Wochen ein, damit das Medikament optimal wirkt.
Es dauert bis zu 7 Monate, bis Herceptin aus Ihrem Körper ausgeschieden ist. Daher kann Ihr Arzt entscheiden, Ihre Herzfunktion auch nach Beendigung der Behandlung weiter zu überwachen.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Herceptin?
Wie alle Arzneimittel kann Herceptin Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Einige dieser Nebenwirkungen können schwerwiegend sein und einen Krankenhausaufenthalt erfordern.
Während der Behandlung mit Herceptin können Schüttelfrost, Fieber und andere grippeähnliche Symptome auftreten. Diese Nebenwirkungen treten sehr häufig auf (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen). Andere Symptome sind: Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen, erhöhte Muskelspannung und Zittern, Kopfschmerzen, Schwindel, Atembeschwerden, Keuchen, hoher oder niedriger Blutdruck, Herzrhythmusstörungen (Palpitationen, schneller oder unregelmäßiger Herzschlag), Schwellung des Gesichts oder der Lippen, Hautausschläge und Müdigkeitsgefühl. Einige dieser Symptome können schwerwiegend sein und einige Patienten sind gestorben (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).
Während der Verabreichung werden Sie sechs Stunden nach Beginn der ersten Verabreichung und zwei Stunden nach Beginn der anderen Verabreichungen von medizinischem Fachpersonal überwacht.
Herzprobleme können manchmal während der Behandlung und gelegentlich nach Beendigung der Behandlung auftreten und können schwerwiegend sein. Dazu gehören eine Schwächung des Herzmuskels, die zu Herzinsuffizienz führen kann, Entzündungen (Schwellungen, Rötungen, Wärme und Schmerzen) der Herzschleimhaut und Herzrhythmusstörungen.Dies kann zu Symptomen führen wie:
- Atemnot (auch nachts),
- Husten,
- Flüssigkeitsansammlung (Schwellung) in den Beinen oder Armen,
- Herzklopfen (schneller oder unregelmäßiger Herzschlag).
Ihr Arzt wird Ihr Herz während und nach der Behandlung regelmäßig überwachen, aber Sie sollten Ihren Arzt sofort informieren, wenn Sie eines der oben genannten Symptome bemerken.
Wenn bei Ihnen nach Beendigung Ihrer Behandlung mit Herceptin eines der oben genannten Symptome auftritt, sollten Sie Ihren Arzt aufsuchen und ihn über Ihre vorherige Behandlung mit Herceptin informieren.
Es gibt zwei verschiedene Arten (Formulierungen) von Herceptin:
- eine wird als Infusion in eine Vene über 30 bis 90 Minuten verabreicht
- das andere wird durch subkutane Injektion über 5 Minuten verabreicht.
In einer klinischen Studie zum Vergleich dieser beiden Formulierungen traten Infektionen und kardiale Ereignisse, die zu einer Krankenhauseinweisung führten, bei der subkutanen Formulierung häufiger auf. Außerdem traten vermehrt lokale Reaktionen an der Injektionsstelle und Blutdruckanstiege auf. Andere Nebenwirkungen erwiesen sich als ähnlich.
Sehr häufige Nebenwirkungen von Herceptin (können mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):
- Infektionen
- Durchfall
- Verstopfung
- Brustverbrennungen (Dyspepsie)
- die Schwäche
- Hautirritationen
- Brustschmerzen
- Bauchschmerzen
- Gelenkschmerzen
- niedrige Anzahl roter und weißer Blutkörperchen (die bei der Bekämpfung von Infektionen helfen) manchmal in Verbindung mit Fieber
- Muskelschmerzen
- Bindehautentzündung
- übermäßiges Reißen
- Nasenbluten
- eine laufende Nase
- Haarverlust
- Tremor
- Hitzewallungen
- Schwindel
- Nagelprobleme
- Gewichtsverlust
- Appetitverlust
- Schlaflosigkeit (Schlaflosigkeit)
- veränderter Geschmack
- niedrige Thrombozytenzahl
- Taubheitsgefühl oder Kribbeln in den Fingern und Zehen
- Rötung, Schwellung oder Bläschen im Mund und/oder Rachen
- Schmerzen, Schwellungen, Rötungen oder Taubheitsgefühl der Hände und/oder Füße
Häufige Nebenwirkungen von Herceptin (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):
- allergische Reaktionen
- trockener mund und haut
- Halsentzündungen
- trockene Augen
- Blasen- und Hautinfektionen
- Schwitzen
- Gürtelrose
- Müdigkeit und Unwohlsein
- Nebenhöhlenentzündung
- war besorgt
- Entzündung der Bauchspeicheldrüse oder Leber
- Depression
- Nierenerkrankungen
- Veränderungen im Denken
- erhöhter Muskeltonus oder -spannung (Hypertonie)
- Asthma
- Schmerzen in den Armen und/oder Beinen
- Lungenerkrankungen
- juckender Ausschlag
- Rückenschmerzen
- Schläfrigkeit
- Nackenschmerzen
- Prellungen
- Knochenschmerzen
- Hämorrhoiden
- Akne
- jucken
- Beinkrämpfe
Gelegentliche Nebenwirkungen von Herceptin können bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen:
- Taubheit
- Hautausschlag mit Quaddeln
Seltene Nebenwirkungen von Herceptin: können bis zu 1 von 1000 Behandelten betreffen:
- die Schwäche
- Gelbsucht
- Lungenentzündung oder Fibrose.
Andere Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Herceptin berichtet wurden: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar:
- anormale oder unzureichende Blutgerinnung
- anaphylaktische Reaktionen
- hohe Kaliumwerte
- Schwellung des Gehirns
- Schwellung oder Blutung hinter den Augen
- Schock
- Schwellung der Herzschleimhaut
- langsame Herzfrequenz
- anormaler Herzrhythmus
- Atemstörung
- Atemstillstand
- akute Flüssigkeitsansammlung in der Lunge
- akute Verengung der Atemwege
- anormale Senkung des Sauerstoffgehalts im Blut
- Schwierigkeiten beim Atmen im Liegen
- Leberschaden / Leberversagen
- Schwellung von Gesicht, Lippen und Rachen
- Nierenversagen
- anormale Senkung des Flüssigkeitsspiegels um das Baby herum in der Gebärmutter
- Schwellung des Halses.
- Versagen der Lungenentwicklung in der Gebärmutter
- abnorme Nierenentwicklung in der Gebärmutter
Einige der auftretenden Nebenwirkungen können auf Brustkrebs zurückzuführen sein. Wenn Sie Herceptin in Kombination mit einer Chemotherapie erhalten, können einige dieser Nebenwirkungen auch auf die Chemotherapie zurückzuführen sein.
Wenn eine der Nebenwirkungen bei Ihnen auftritt, informieren Sie bitte Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies schließt alle möglichen Nebenwirkungen ein, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden geben Sie weitere Informationen zur Sicherheit dieses Arzneimittels.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Karton und dem Etikett der Durchstechflasche nach „EXP“ angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
Im Kühlschrank lagern (2 ° C - 8 ° C).
Bewahren Sie die Durchstechflasche im Umkarton auf, um sie vor Licht zu schützen.
Nicht einfrieren.
Bewahren Sie das Verabreichungsgerät in seiner Verpackung auf, um es vor Licht zu schützen.
Nach Entnahme aus dem Kühlschrank sollte das Verabreichungsgerät innerhalb von 6 Stunden verwendet und bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 ° C aufbewahrt werden.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht, wenn Sie vor der Anwendung Partikel oder Farbveränderungen bemerken.
Das Vorhandensein von Luftblasen ist akzeptabel Das Verabreichungsgerät sollte nicht verwendet werden, wenn es heruntergefallen oder sichtbar beschädigt ist.
Das Verabreichungsgerät und der Akku müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden. Wenn die Nadel nach der Injektion weiterhin aus dem Verabreichungsgerät herausragt, muss das Produkt in die Schachtel zurückgelegt werden, die verschlossen und mit Klebeband versiegelt werden muss, um Verletzungen durch die Nadel zu vermeiden. Das Verabreichungsgerät im geschlossenen Karton und die verbrauchte Batterie müssen anschließend entsprechend den örtlichen Vorschriften entsorgt werden, um die Umwelt zu schonen.
Zusammensetzung und Darreichungsform
Was Herceptin enthält
- Der Wirkstoff ist Trastuzumab. Ein Verabreichungsgerät enthält 600 mg Trastuzumab in 5 ml.
- Die sonstigen Bestandteile sind rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20), L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, α,α-Trehalose-Dihydrat, L-Methionin, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke.
Wie Herceptin aussieht und Inhalt der Packung
Herceptin ist eine Injektionslösung, die in einem Verabreichungsgerät geliefert wird. Das Verabreichungsgerät enthält 600 mg Trastuzumab in 5 ml. Die Lösung ist klar bis opaleszent, farblos bis gelblich.
Jede Box enthält ein Verabreichungsgerät. Das Verabreichungsgerät ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu haben, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
HERCEPTIN 600 MG LÖSUNG ZUR INJEKTION DURCH EIN VERABREICHUNGSGERÄT
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Ein Verabreichungsgerät enthält 600 mg / 5 ml Trastuzumab, einen humanisierten monoklonalen IgG1-Antikörper, der durch Säugerzellkultur (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) in Suspension hergestellt, durch Affinitäts- und Ionenaustauschchromatographie gereinigt wird, mit spezifischen Inaktivierungsverfahren und Virusentfernung.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Injizierbare Lösung.
Klare bis opaleszierende, farblose bis gelbliche Lösung.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Brustkrebs
Metastasierter Brustkrebs
Herceptin ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs (MBC):
- als Monotherapie zur Behandlung von Patienten, die mindestens zwei Chemotherapien gegen Metastasen erhalten haben. Die zuvor verabreichte Chemotherapie muss mindestens ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten haben, es sei denn, der Patient ist für solche Behandlungen nicht geeignet. Hormonrezeptor-positive Patienten müssen auch auf eine Hormontherapie nicht angesprochen haben, es sei denn, der Patient ist für solche Behandlungen ungeeignet.
- in Kombination mit Paclitaxel zur Behandlung von Patienten, die wegen ihrer metastasierten Erkrankung keine Chemotherapie erhalten haben und für die eine Behandlung mit Anthrazyklinen nicht angezeigt ist.
- in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von Patienten, die wegen ihrer metastasierten Erkrankung keine Chemotherapie erhalten haben.
- in Kombination mit einem Aromatasehemmer zur Behandlung von postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem MBC, die zuvor nicht mit Trastuzumab behandelt wurden.
Brustkrebs im Frühstadium
Herceptin ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium (EBC):
- nach Operationen, Chemotherapie (neoadjuvant oder adjuvant) und Strahlentherapie (falls zutreffend) (siehe Abschnitt 5.1).
- nach adjuvanter Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel.
- in Kombination mit einer adjuvanten Chemotherapie mit Docetaxel und Carboplatin.
- in Kombination mit einer neoadjuvanten Chemotherapie, gefolgt von einer adjuvanten Therapie mit Herceptin, bei lokal fortgeschrittener Erkrankung (einschließlich entzündlicher Form) oder bei Tumoren > 2 cm Durchmesser (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Herceptin sollte nur bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs oder Brustkrebs im Frühstadium angewendet werden, deren Tumore eine HER2-Überexpression oder -Amplifikation des HER2-Gens aufweisen, wie durch einen genauen und validierten Test bestimmt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Messung der HER2-Expression ist vor Beginn der Therapie obligatorisch (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Die Behandlung mit Herceptin sollte nur von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Anwendung einer zytotoxischen Chemotherapie hat (siehe Abschnitt 4.4) und nur von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.
Es ist wichtig, die Etikettierung des Arzneimittels zu überprüfen, um sicherzustellen, dass dem Patienten die richtige Formulierung (intravenöse oder subkutane Fixdosis) wie verordnet verabreicht wird. Die subkutane Darreichungsform von Herceptin ist nicht zur intravenösen Verabreichung bestimmt und sollte nur durch subkutane Injektion verabreicht werden.
Der Wechsel von der Behandlung mit Herceptin intravenös auf die Behandlung mit Herceptin subkutan und umgekehrt, verabreicht alle drei Wochen (q3w), wurde in der Studie MO22982 untersucht (siehe Abschnitt 4.8).
Dosierung
Die empfohlene Dosis für die subkutane Darreichungsform von Herceptin über ein Verabreichungsgerät beträgt 600 mg, unabhängig vom Gewicht des Patienten. Eine Dosiserhöhung ist nicht erforderlich. Diese Dosis sollte alle drei Wochen subkutan verabreicht werden. Die Dauer der Verabreichung beträgt ca. 5 Minuten.
Wenn die Dosis aufgrund von Missbrauch oder Fehlfunktion des Verabreichungsgeräts nicht injiziert wird, wird die Verabreichung über ein neues Gerät empfohlen. Bei wiederholtem Missbrauch oder Fehlfunktion des Verabreichungsgeräts sollte die alternative Darreichungsform Herceptin 600 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche für den Rest der Behandlungszeit subkutan verabreicht werden.
Wenn die Dosis aufgrund von Missbrauch oder Fehlfunktion des Verabreichungsgeräts nur teilweise injiziert wird, sollte die nächste volle Dosis beim nächsten Besuch im Abstand von 3 Wochen verabreicht werden. Bei wiederholtem Missbrauch oder Fehlfunktion des Verabreichungsgeräts sollte die alternative Darreichungsform Herceptin 600 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche für den Rest der Behandlungszeit subkutan verabreicht werden.
Siehe Abschnitt 5.1 zur Dosis der Kombinationschemotherapie.
Dauer der Behandlung
Patienten mit MBC sollten bis zum Fortschreiten der Erkrankung mit Herceptin behandelt werden. Patienten mit EBC sollten 1 Jahr lang oder bis zum Auftreten eines Rückfalls mit Herceptin behandelt werden, je nachdem, was zuerst eintritt. Eine Verlängerung der Behandlung mit EBC über mehr als ein Jahr wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).
Dosisreduktion
In klinischen Studien wurden keine Dosisreduktionen von Herceptin vorgenommen. Die Patienten können die Therapie während einer Chemotherapie-induzierten reversiblen Myelosuppression fortsetzen, sollten jedoch während dieser Zeit engmaschig auf Komplikationen im Zusammenhang mit Neutropenie überwacht werden. Informationen zur Reduzierung oder Verzögerung der Dosierung finden Sie in der Fachinformation (SmPC) von Paclitaxel, Docetaxel oder dem Aromatasehemmer.
Wenn die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) um ≥ 10 Punkte der Ejektionsfraktion (EF) vom Ausgangswert abfällt UND unter 50 % fällt, sollte die Dosierung ausgesetzt und die LVEF nach etwa 3 Wochen erneut bestimmt werden. Wenn sich die LVEF nicht verbessert oder weiter abnimmt oder sich eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (CHF) entwickelt, sollte ein Absetzen von Herceptin ernsthaft in Erwägung gezogen werden, es sei denn, der Nutzen für den Patienten wird als vorteilhaft erachtet. Alle diese Patienten müssen von einem Kardiologen untersucht und im Laufe der Zeit nachverfolgt werden.
Verpasste Dosen
Wenn der Patient eine Dosis von Herceptin subkutan versäumt, wird empfohlen, die nächste Dosis von 600 mg (d. h. die vergessene Dosis) so bald wie möglich zu verabreichen. Das Intervall zwischen aufeinanderfolgenden Verabreichungen von Herceptin subkutan sollte nicht weniger als drei Wochen betragen.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Bei älteren Patienten und bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion wurden keine spezifischen pharmakokinetischen Studien durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse änderten Alter und Niereninsuffizienz die Verfügbarkeit von Trastuzumab nicht.
Kinder und Jugendliche
Es gibt keine Indikation für eine spezifische Anwendung von Herceptin bei Kindern und Jugendlichen.
Art der Verabreichung
Herceptin 600 mg Injektionslösung über ein Verabreichungsgerät ist gebrauchsfertig und nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Die Dosis von 600 mg sollte alle drei Wochen als subkutane Injektion verabreicht werden. Die Injektionsstelle sollte zwischen dem linken und rechten Oberschenkel wechseln. Die neuen Injektionen müssen mindestens 2,5 cm vom vorherigen Injektionspunkt entfernt an einer gesunden Hautstelle verabreicht werden und niemals an Stellen, an denen die Haut gerötet, gequetscht, empfindlich oder hart ist. Es kann erforderlich sein, den Bereich der Injektionsstelle zu rasieren, um das Anbringen und Entfernen der Klebescheibe des Verabreichungsgeräts zu erleichtern.
Während der Behandlung mit Herceptin subkutan über ein Verabreichungsgerät sollte die subkutane Verabreichung anderer Arzneimittel möglicherweise durch Injektion an anderen Stellen erfolgen. Die Patienten sollten nach der ersten Injektion sechs Stunden lang und nach weiteren Injektionen zwei Stunden lang auf Anzeichen oder Symptome von anwendungsbedingten Reaktionen beobachtet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Anweisungen zur Anwendung und Handhabung der subkutanen Darreichungsform von Herceptin finden Sie in Abschnitt 6.6 der Fachinformation und Abschnitt 7 der Packungsbeilage.
04.3 Kontraindikationen
• Überempfindlichkeit gegen Trastuzumab, Mausproteine, Hyaluronidase oder einen der anderen in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Schwere Atemnot in Ruhe aufgrund von Komplikationen fortgeschrittener maligner Neoplasien oder die eine zusätzliche Sauerstofftherapie erfordern.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln zu verbessern, muss der Handelsname des verabreichten Arzneimittels in der Krankenakte des Patienten eindeutig vermerkt (oder deklariert) werden.
Herceptin über ein Verabreichungsgerät wird mit einer Klebescheibe auf den Körper aufgetragen, daher sollte bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Klebstoff (Acryl Typ 562) eine alternative Behandlung mit Herceptin 600 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche in Betracht gezogen werden.
Der Test auf HER2 muss in einem spezialisierten Labor durchgeführt werden, das eine angemessene Validierung der Analyseverfahren gewährleisten kann (siehe Abschnitt 5.1).
Derzeit liegen keine Daten aus klinischen Studien zur erneuten Behandlung von Patienten vor, die zuvor zur adjuvanten Behandlung mit Herceptin behandelt wurden.
Herzfunktionsstörung
Allgemeine Betrachtung
Patienten, die mit Herceptin behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko, an einer CHF zu erkranken (Klasse II-IV nach New Yorker Herzverband [NYHA]) oder asymptomatische kardiale Dysfunktion. Diese Ereignisse wurden bei Patienten beobachtet, die mit Herceptin allein oder in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel behandelt wurden, insbesondere nach Chemotherapie mit Anthrazyklinen (Doxorubicin oder Epirubicin), waren von mäßiger bis schwerer Intensität und waren mit dem Tod verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Darüber hinaus ist bei der Behandlung von Patienten mit erhöhtem kardialen Risiko, z. Bluthochdruck, bestätigte koronare Herzkrankheit, CHF, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) im Alter.
Alle Kandidaten für eine Behandlung mit Herceptin, insbesondere jedoch Patienten, die zuvor einer Behandlung mit Anthrazyklin und Cyclophosphamid ausgesetzt waren, sollten sich einer Beurteilung des kardialen Ausgangszustands unterziehen, einschließlich Anamnese und körperlicher Untersuchung, Elektrokardiogramm (EKG), Echokardiogramm und/oder Scan mit Akquisition MRT. Die Überwachung kann helfen, Patienten zu identifizieren, die eine Herzfunktionsstörung entwickeln. Die Untersuchung der Herzfunktion, die wie bei der ersten durchgeführt wurde, muss während der Behandlung alle 3 Monate und alle 6 Monate nach Beendigung der Behandlung bis zu 24 Monate nach der letzten Verabreichung von Herceptin wiederholt werden. Vor der Entscheidung über eine Behandlung mit Herceptin muss eine sorgfältige Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfolgen.
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse, die mit allen verfügbaren Daten durchgeführt wurde (siehe Abschnitt 5.2), könnte Trastuzumab bis zu 7 Monate nach Beendigung der Behandlung mit Herceptin im Umlauf bleiben. Patienten, die nach Beendigung der Behandlung mit Herceptin Anthrazykline erhalten, können ein erhöhtes Risiko für kardiale Dysfunktion haben. Wenn möglich, sollten Ärzte eine Anthrazyklin-basierte Therapie bis zu 7 Monate nach dem Absetzen von Herceptin vermeiden. Wenn Anthrazykline verwendet werden, sollte die Herzfunktion des Patienten engmaschig überwacht werden.
Bei Patienten, bei denen nach dem ersten Screening kardiovaskuläre Probleme aufgetreten sind, sollte eine formale kardiale Untersuchung in Erwägung gezogen werden. Die Herzfunktion sollte bei allen Patienten während der Behandlung überwacht werden (z. B. alle 12 Wochen). Die Überwachung kann bei der Identifizierung von Patienten helfen, die eine Herzfunktionsstörung entwickeln. Patienten, die eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickeln, können von einer häufigeren Überwachung (z. B. alle 6-8 Wochen) profitieren. Bei Patienten, bei denen eine anhaltende Abnahme der linksventrikulären Funktion auftritt, die jedoch asymptomatisch bleiben, sollte der Arzt erwägen, die Therapie abzubrechen, wenn Herceptin keinen klinischen Nutzen gebracht hat.
Die Sicherheit der Fortsetzung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Herceptin bei Patienten mit kardialer Dysfunktion wurde in prospektiven Studien nicht untersucht. Wenn die LVEF um ≥ 10 Punkte der Ejektionsfraktion (EF) gegenüber dem Ausgangswert sinkt UND unter 50 % fällt, sollte die Dosierung ausgesetzt und die LVEF-Bestimmung etwa 3 Wochen später wiederholt werden. Wenn sich die LVEF nicht verbessert oder eine weitere Reduktion registriert oder eine symptomatische CHF auftritt, sollte ein Absetzen von Herceptin ernsthaft in Betracht gezogen werden, es sei denn, der Nutzen für den einzelnen Patienten überwiegt die Risiken. Alle diese Patienten müssen von einem Kardiologen untersucht und im Laufe der Zeit nachverfolgt werden.
Tritt während der Therapie mit Herceptin eine symptomatische Herzinsuffizienz auf, sollte diese mit medikamentösen Standardtherapien bei CHF behandelt werden. Die meisten Patienten, die in den Zulassungsstudien eine CHF oder eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickelten, verbesserten sich mit einer Standardbehandlung für CHF, die auf einem Angiotensin-Converting-Enzym-(ACE)-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB) und einem Beta-Blocker beruhte. Die meisten Patienten mit kardialen Symptomen und Anzeichen eines klinischen Nutzens im Zusammenhang mit der Behandlung mit Herceptin setzten die Therapie ohne weitere kardiale klinische Ereignisse fort.
Metastasierter Brustkrebs
Herceptin sollte im Zusammenhang mit MBC nicht gleichzeitig mit Anthrazyklinen verabreicht werden.
Bei MBC-Patienten, die zuvor Anthrazykline erhalten haben, besteht unter der Behandlung mit Herceptin auch das Risiko einer Herzfunktionsstörung, obwohl dieses Risiko geringer ist als bei der gleichzeitigen Anwendung von Herceptin und Anthrazyklinen.
Brustkrebs im Frühstadium
Bei Patienten mit EBC muss die kardiologische Untersuchung, die wie die erste durchgeführt wurde, alle 3 Monate während der Behandlung und alle 6 Monate nach Beendigung der Behandlung bis zu 24 Monate nach der letzten Verabreichung von Herceptin wiederholt werden. Bei Patienten, die eine Chemotherapie auf Anthrazyklin-Basis erhalten, wird eine weitere Überwachung empfohlen, die bis zu 5 Jahre nach der letzten Verabreichung von Herceptin einmal jährlich oder länger erfolgen sollte, wenn eine kontinuierliche Abnahme der LVEF beobachtet wird.
Patienten mit Myokardinfarkt (MI) in der Anamnese, behandlungsbedürftiger Angina pectoris, früherer oder anhaltender CHF (NYHA II-IV), LVEF-Kardiomyopathie, behandlungsbedürftiger Herzrhythmusstörung, klinisch relevanter Herzklappenerkrankung, schlecht eingestellter Hypertonie (Hypertonie kontrolliert durch geeignete medizinische Standardbehandlung) und Perikarderguss mit hämodynamischer Wirkung wurden aus den Zulassungsstudien zur adjuvanten und neoadjuvanten Behandlung von EBC mit Herceptin ausgeschlossen. Daher kann bei solchen Patienten eine Behandlung nicht empfohlen werden.
Adjuvante Behandlung
Herceptin sollte nicht gleichzeitig mit Anthrazyklinen im Rahmen einer adjuvanten Behandlung verabreicht werden.
Eine erhöhte Inzidenz symptomatischer und asymptomatischer kardialer Ereignisse wurde bei Patienten mit EBC beobachtet, wenn Herceptin (intravenöse Darreichungsform) nach einer Anthrazyklin-basierten Chemotherapie verabreicht wurde, verglichen mit einer Verabreichung mit Docetaxel und einem nicht anthrazyklinischen Carboplatin-Regime und war ausgeprägter, wenn Herceptin (intravenöse Darreichungsform) wurde gleichzeitig mit Taxanen verabreicht, verglichen mit der sequentiellen Verabreichung mit Taxanen. Unabhängig vom verwendeten Regime traten die meisten symptomatischen kardialen Ereignisse innerhalb der ersten 18 Monate auf. In einer der 3 durchgeführten Zulassungsstudien, in denen a nachverfolgen Median von 5,5 Jahren (BCIRG006) wurde ein anhaltender Anstieg der kumulativen Rate symptomatischer kardialer Ereignisse oder der LVEF (bis zu 2,37 %) bei Patienten beobachtet, die Herceptin gleichzeitig mit einem Taxan nach einer Anthrazyklintherapie erhielten, verglichen mit etwa 1 % in den beiden Vergleichsarmen ( Anthracyclin plus Cyclophosphamid gefolgt von einem Taxan und Taxan, Carboplatin und Herceptin).
Vier große Studien, die adjuvant durchgeführt wurden, identifizierten Risikofaktoren für ein kardiales Ereignis, darunter: höheres Alter (> 50 Jahre), niedrige LVEF (Antihypertensiva). Bei Patienten, die nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie mit Herceptin behandelt wurden, war das Risiko einer kardialen Dysfunktion mit eine höhere kumulative Dosis von Anthrazyklinen, die vor Beginn der Herceptin-Therapie verabreicht wird, und einen Body-Mass-Index (BMI) > 25 kg/m2.
Neoadjuvant-adjuvante Behandlung
Bei Patienten mit EBC-Kandidaten für eine neoadjuvant-adjuvante Behandlung sollte Herceptin gleichzeitig mit Anthrazyklinen nur bei Chemotherapie-naiven Patienten und nur mit niedrig dosierten Anthrazyklin-Regimen, d. h. maximale kumulative Dosen von Doxorubicin 180 mg/m2 oder Epirubicin 360 mg/m2, verabreicht werden.
Wenn Patienten gleichzeitig mit einer vollständigen Behandlung mit niedrig dosierten Anthrazyklinen und Herceptin im neoadjuvanten Setting behandelt wurden, sollte nach der Operation keine weitere zytotoxische Chemotherapie verabreicht werden. In anderen Situationen muss die Entscheidung über die Notwendigkeit einer zusätzlichen zytotoxischen Chemotherapie nach individuellen Faktoren getroffen werden.
Bisher sind die Erfahrungen mit der gleichzeitigen Gabe von Trastuzumab und niedrig dosierten Anthrazyklin-Schemata auf zwei klinische Studien beschränkt. Herceptin wurde gleichzeitig mit drei bis vier Zyklen einer neoadjuvanten Chemotherapie auf Basis eines Anthrazyklins (kumulative Doxorubicin-Dosis 180 mg/m2 oder Epirubicin-Dosis 300 mg/m2) verabreicht. Die Inzidenz symptomatischer Herzfunktionsstörungen war in den Herceptin-haltigen Armen gering (bis zu 1,7%).
Die klinische Erfahrung bei Patienten über 65 Jahren ist begrenzt.
Verabreichungsbedingte Reaktionen
Bei der subkutanen Darreichungsform von Herceptin wurden verabreichungsbedingte Reaktionen (ARRs) beobachtet. Eine Prämedikation kann verwendet werden, um das ARR-Risiko zu reduzieren.
Obwohl in klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin über keine schwerwiegenden ARRs wie Dyspnoe, Hypotonie, Keuchen, Bronchospasmus, Tachykardie, verminderte Sauerstoffsättigung und Atemnot berichtet wurde, ist Vorsicht geboten, da diese Reaktionen bei der intravenösen Darreichungsform auftraten. Die Patienten sollten sechs Stunden nach der ersten Injektion und zwei Stunden nach den nachfolgenden Injektionen auf ARRs überwacht werden. Diese Reaktionen können mit einem Analgetikum/Antipyretikum wie Meperidin oder Paracetamol oder mit einem Antihistaminikum wie Diphenhydramin behandelt werden. Schwere Reaktionen auf intravenöses Herceptin wurden erfolgreich mit unterstützender Therapie wie Sauerstoff, Beta-Agonisten und Kortikosteroiden behandelt. In seltenen Fällen waren diese Reaktionen mit einem klinischen Verlauf mit tödlichem Ausgang verbunden. Patienten, bei denen aufgrund von Komplikationen fortgeschrittener Malignome und Komorbiditäten eine Ruhedyspnoe auftritt, können ein höheres Risiko haben, ein tödliches ARR zu entwickeln. Diese Patienten sollten daher nicht mit Herceptin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Lungenereignisse
Bei der subkutanen Darreichungsform von Herceptin ist Vorsicht geboten, da bei Anwendung der intravenösen Darreichungsform nach der Markteinführung über schwere pulmonale Ereignisse berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8). Diese Ereignisse waren gelegentlich tödlich und können als Teil einer infusionsbedingten Reaktion oder mit spätem Einsetzen auftreten. Es wurden auch Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen einschließlich Lungeninfiltrate, akutem Atemnotsyndrom, Lungenentzündung, Lungenentzündung, Pleuraerguss, Atemnot, akutem Lungenödem und Atemversagen berichtet. Zu den Risikofaktoren im Zusammenhang mit einer interstitiellen Lungenerkrankung zählen eine vorherige oder gleichzeitige Therapie mit anderen antineoplastischen Behandlungen wie Taxanen, Gemcitabin, Vinorelbin und Strahlentherapie, für die dieser Zusammenhang bereits bekannt ist. Patienten, bei denen aufgrund von Komplikationen fortgeschrittener Malignome und Komorbiditäten eine Ruhedyspnoe auftritt, können ein höheres Risiko für pulmonale Ereignisse haben. Diese Patienten sollten daher nicht mit Herceptin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Vorliegen einer Lungenentzündung ist Vorsicht geboten, insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig mit Taxanen behandelt werden.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine formalen Arzneimittelwechselwirkungsstudien durchgeführt. In klinischen Studien wurden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Herceptin und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln beobachtet
Wirkung von Trastuzumab auf die Pharmakokinetik anderer antineoplastischer Wirkstoffe
Pharmakokinetische Daten aus den Studien BO15935 und M77004, die bei Frauen mit HER2-positivem MBC durchgeführt wurden, legen nahe, dass die Exposition gegenüber Paclitaxel und Doxorubicin (und ihren Hauptmetaboliten 6-α-Hydroxypaclitaxel, POH und Doxorubicinol, DOL) in Gegenwart von Trastuzumab (8 mg/kg .) nicht verändert wurde oder 4 mg/kg IV Aufsättigungsdosis gefolgt von 6 mg/kg alle 3 Wochen bzw. 2 mg/kg wöchentlich IV).
Trastuzumab kann jedoch die Gesamtexposition eines Metaboliten von Doxorubicin (7-Desoxy-13-Dihydro-Doxorubicinon, D7D) erhöhen. Die Bioaktivität von D7D und die klinischen Auswirkungen der Zunahme dieses Metaboliten sind nicht klar.
Daten aus der Studie JP16003, einer einarmigen Studie mit Herceptin (4 mg/kg i.v. und 2 mg/kg i.v. wöchentliche Aufsättigungsdosis) und Docetaxel (60 mg/m2 i.v.), die an japanischen Frauen mit HER2-positivem MBC durchgeführt wurde, legen nahe, dass eine gleichzeitige Verabreichung von Herceptin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Docetaxel nach einer Einzeldosis. Studie JP19959 ist eine Substudie der Studie BO18255 (ToGA), die an japanischen Patienten beiderlei Geschlechts mit fortgeschrittenem Magenkrebs durchgeführt wurde, um die Pharmakokinetik von Capecitabin und Cisplatin mit oder ohne Herceptin zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser Teilstudie legen nahe, dass die Exposition gegenüber den bioaktiven Metaboliten (z. B. 5-FU) von Capecitabin weder durch die gleichzeitige Anwendung von Cisplatin noch durch die gleichzeitige Anwendung von Cisplatin plus Herceptin beeinflusst wird. Capecitabin selbst zeigte jedoch in Kombination mit Herceptin höhere Konzentrationen und eine längere Halbwertszeit. Die Daten zeigten auch, dass die Pharmakokinetik von Cisplatin weder durch die gleichzeitige Anwendung von Capecitabin noch durch die gleichzeitige Anwendung von Capecitabin plus Herceptin verändert wurde.
Pharmakokinetische Daten aus der Studie H4613g / GO01305 bei Patientinnen mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem HER2-positivem inapersiblem Brustkrebs deuten darauf hin, dass Trastuzumab die Pharmakokinetik von Carboplatin nicht beeinflusst.
Wirkung antineoplastischer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab
Beim Vergleich der simulierten Serumkonzentrationen von Trastuzumab nach Verabreichung einer Herceptin-Monotherapie (4 mg / kg / 2 mg / kg wöchentliche i keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab.
Vergleich der pharmakokinetischen Ergebnisse zweier Phase-II-Studien (BO15935 und M77004) und einer Phase-III-Studie (H0648g), in denen Patienten gleichzeitig mit Herceptin und Paclitaxel behandelt wurden, und zweier Phase-II-Studien, in denen Herceptin als Monotherapie verabreicht wurde (W016229 und MO16982) , bei Frauen mit MBC HER2-positiv weist darauf hin, dass die individuellen und mittleren Serum-Talkonzentrationen (Täler) von Trastuzumab innerhalb und zwischen den Studien variieren, aber die Wirkung einer gleichzeitigen Anwendung von Paclitaxel auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab ist unklar. Ein Vergleich der pharmakokinetischen Daten aus der Studie M77004, in der Frauen mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs gleichzeitig mit Herceptin, Paclitaxel und Doxorubicin behandelt wurden, und den pharmakokinetischen Daten von Trastuzumab aus den Studien, in denen Herceptin allein (H0649g) oder in Kombination mit Anthracyclin plus Cyclophosphamid oder Paclitaxel (Studie H0648g), legten nahe, dass Doxorubicin und Paclitaxel keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab haben.
Pharmakokinetische Daten aus der Studie H4613g / GO01305 deuten darauf hin, dass Carboplatin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab hat.
Die gleichzeitige Anwendung von Anastrozol scheint die Pharmakokinetik von Trastuzumab nicht beeinflusst zu haben.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter / Verhütung
Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Herceptin und bis 7 Monate nach Behandlungsende auf die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung hingewiesen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Schwangerschaft
Reproduktionsstudien wurden an Affen durchgeführt Cynomolgus mit Dosen, die bis zu 25-mal höher waren als die wöchentliche Erhaltungsdosis für den Menschen von 2 mg / kg der intravenösen Darreichungsform von Herceptin und ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Schädigung des Fötus. Eine Übertragung von Trastuzumab in die Plazenta wurde während der frühen (Tage 20-50 der Trächtigkeit) und späten (Tage 120-150 der Trächtigkeit) der fetalen Entwicklungsphase beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob Herceptin die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. Da tierexperimentelle Reproduktionsstudien die Auswirkungen auf den Menschen nicht immer vorhersagen können, sollte die Anwendung von Herceptin während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt die potenziellen Risiken für den Fötus.
Nach der Markteinführung gab es Berichte über eingeschränkte Nierenentwicklung und/oder Nierenfunktion in Verbindung mit Oligohydramnion, einige davon in Verbindung mit tödlicher fetaler Lungenhypoplasie, bei schwangeren Frauen, die mit Herceptin behandelt wurden. Im Falle einer Schwangerschaft sollte die Frau über die Möglichkeit einer Schädigung des Fötus aufgeklärt werden. Eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team ist wünschenswert für den Fall, dass eine schwangere Frau mit Herceptin behandelt wird oder wenn während der Behandlung mit Herceptin oder in den 7 Monaten nach der letzten Dosis des Arzneimittels eine Schwangerschaft eintritt.
Fütterungszeit
Eine Studie an Affen Cynomolgus während der Stillzeit mit 25-fach höheren Dosen als die wöchentliche Erhaltungsdosis für den Menschen von 2 mg/kg Herceptin intravenöser Darreichungsform, hat gezeigt, dass Trastuzumab in die Milch übergeht. Das Vorhandensein von Trastuzumab im Serum von neugeborenen Affen war mit keinen nachteiligen Auswirkungen auf das Wachstum oder die Entwicklung von der Geburt bis zum Alter von 1 Monat verbunden. Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab in die Muttermilch übergeht. Da humanes IgG1 in die Muttermilch ausgeschieden wird und das potenzielle Risiko einer Schädigung des Neugeborenen nicht bekannt ist, sollten Frauen während der Behandlung mit Herceptin und in den 7 Monaten nach der letzten Dosis nicht stillen.
Fruchtbarkeit
Daten zur Fertilität liegen nicht vor.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Herceptin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten, die anwendungsbedingte Symptome entwickeln (siehe Abschnitt 4.4), sollten jedoch angewiesen werden, kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abgeklungen sind.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Zu den schwerwiegendsten und/oder häufigsten Nebenwirkungen, die bisher bei der Anwendung von Herceptin (intravenöse Darreichungsform und subkutane Darreichungsform) berichtet wurden, gehören: kardiale Dysfunktion, verabreichungsbedingte Reaktionen, Hämatotoxizität (insbesondere Neutropenie), Infektionen und pulmonale Nebenwirkungen.
Das Sicherheitsprofil der subkutanen Darreichungsform von Herceptin (evaluiert bei 298 bzw. 297 Patienten, die mit der intravenösen Darreichungsform bzw. der subkutanen Darreichungsform behandelt wurden) in der Zulassungsstudie BO22227 zu EBC war insgesamt ähnlich dem bekannten Sicherheitsprofil der intravenösen Darreichungsform.
Schwere unerwünschte Ereignisse (definiert gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events of the Nationales Krebs Institut (NCI CTCAE-Grad ≥ 3), Version 3.0) waren gleichmäßig auf die beiden Herceptin-Formulierungen verteilt (jeweils 52,3%) gegen 53,5% für die intravenöse Formulierung im Vergleich zur subkutanen Formulierung).
Einige unerwünschte Ereignisse/Reaktionen wurden für die subkutane Darreichungsform häufiger berichtet:
• Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (meist im Zusammenhang mit einem Krankenhausaufenthalt oder einer Verlängerung eines Krankenhausaufenthalts identifiziert): 14,1 % für die intravenöse Darreichungsform gegen 21,5% für die subkutane Formulierung. Der Unterschied in den SAE-Raten zwischen den Formulierungen war hauptsächlich auf Infektionen mit oder ohne Neutropenie zurückzuführen (4,4% gegen 8,1%) und kardiale Ereignisse (0,7% gegen 1,7%).
• Postoperative Infektionen von Operationswunden (schwer und/oder schwer): jeweils 1,7 % gegen 3,0% für die intravenöse Formulierung und die subkutane Formulierung;
• Verabreichungsbedingte Reaktionen: 37,2 % bzw. gegen 47,8% für die intravenöse Darreichung und die subkutane Darreichungsform mit fester Dosis.
• Hypertonie: jeweils 4,7% gegen 9,8 % für die intravenöse Formulierung und die subkutane Formulierung.
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen, die bei der intravenösen Darreichungsform aufgetreten sind
In diesem Abschnitt wurden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: sehr häufig (≥1 / 10), häufig (≥1 / 100,
Tabelle 1 zeigt die Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit der intravenösen Anwendung von Herceptin allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie in zulassungsrelevanten klinischen Studien und nach der Markteinführung berichtet wurden.
Alle eingeschlossenen Begriffe beziehen sich auf den höchsten Prozentsatz, der in zulassungsrelevanten klinischen Studien beobachtet wurde.
Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei intravenös verabreichtem Herceptin allein oder in Kombination mit Chemotherapie in zulassungsrelevanten klinischen Studien (N = 8386) und in der Zeit nach der Markteinführung berichtet wurden.
+ Weist auf Nebenwirkungen hin, die in Verbindung mit einem tödlichen Ausgang berichtet wurden.
1 Weist auf Nebenwirkungen hin, die überwiegend in Verbindung mit verabreichungsbedingten Reaktionen berichtet wurden. Für diese sind keine spezifischen Prozentsätze verfügbar.
* Beobachtet bei Kombinationstherapie nach Anthrazyklin-Behandlung und in Kombination mit Taxanen.
Beschreibung spezifischer Nebenwirkungen
Herzfunktionsstörung
Eine kongestive Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) ist eine häufige Nebenwirkung im Zusammenhang mit der Anwendung von Herceptin und wurde mit tödlichem Ausgang in Verbindung gebracht. Bei mit Herceptin behandelten Patienten wurden Anzeichen und Symptome einer Herzfunktionsstörung wie Dyspnoe, Orthopnoe, verstärkter Husten, Lungenödem, S3-Galopp, verminderte ventrikuläre Ejektionsfraktion beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).
In 3 zulassungsrelevanten klinischen Studien zur adjuvanten Behandlung von EBC mit Herceptin intravenöser Darreichungsform in Kombination mit Chemotherapie war die Inzidenz von kardialen Dysfunktionen Grad 3/4 (insbesondere symptomatische kongestive Herzinsuffizienz) bei Patienten, die nur eine Chemotherapie erhielten (dh bei Patienten mit ohne Herceptin) und bei Patienten, die Herceptin nacheinander mit einem Taxan erhalten (0,3-0,4%). Der Prozentsatz war bei Patienten, die Herceptin gleichzeitig mit einem Taxan erhielten, höher (2,0 %). Im neoadjuvanten Setting liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der gleichzeitigen Anwendung von Herceptin und niedrig dosierten Anthrazyklin-Regimen vor (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Gabe von Herceptin nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie wurde bei 0,6 % der Patienten im behandelten Arm ein Jahr lang nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten eine Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III-IV beobachtet. In der Studie BO16348 nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren betrug die Inzidenz schwerer CHF (NYHA III und IV) im 1-Jahres-Arm der Herceptin-Therapie mit Herceptin (kombinierte Analyse der beiden Herceptin-Arme) nur 0,8% und die Die Rate der leicht symptomatischen und asymptomatischen linksventrikulären Dysfunktion betrug 4,6%.
Bei 71,4% der mit Herceptin behandelten Patienten wurde eine schwere CHF-Reversibilität beobachtet (definiert als eine Sequenz von mindestens zwei aufeinanderfolgenden LVEF-Werten ≥50% nach dem Ereignis). Die Reversibilität einer leicht symptomatischen und asymptomatischen linksventrikulären Dysfunktion wurde bei 79,5 % der Patienten nachgewiesen. Ungefähr 17 % der mit kardialer Dysfunktion zusammenhängenden Ereignisse traten nach Abschluss der Behandlung mit Herceptin auf
In den zulassungsrelevanten Studien zur Behandlung von Metastasen mit Herceptin intravenöser Darreichungsform variierte die Inzidenz von Herzfunktionsstörungen zwischen 9 % und 12 %, wenn das Arzneimittel in Kombination mit Paclitaxel verabreicht wurde, verglichen mit 1 % – 4 % bei Paclitaxel allein. Bei der Monotherapie lag die Rate bei 6% - 9%. Die höchste Rate an kardialer Dysfunktion wurde bei Patienten beobachtet, die Herceptin zusammen mit Anthrazyklinen / Cyclophosphamid (27 %) erhielten (27 %), signifikant höher als bei Anthrazyklinen / Cyclophosphamid allein (7 % - 10 %). In einer anschließenden klinischen Studie mit prospektiver Überwachung der Herzfunktion wurde festgestellt, dass die Inzidenz symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz bei Patienten, die Herceptin und Docetaxel erhielten, 2,2 % betrug, verglichen mit 0 % bei Patienten, die nur Docetaxel erhielten. Die meisten Patienten (79%), die in diesen klinischen Studien eine kardiale Dysfunktion entwickelten, verbesserte sich, nachdem sie eine medizinische Standardbehandlung für kongestive Herzinsuffizienz erhalten hatten.
Verabreichungsbedingte Reaktionen / Überempfindlichkeit
In klinischen Studien mit Herceptin wurden anwendungsbedingte Reaktionen (ARRs)/Überempfindlichkeitsreaktionen wie Schüttelfrost und/oder Fieber, Dyspnoe, Hypotonie, pfeifende Atmung, Bronchospasmus, Tachykardie, verminderte Sauerstoffsättigung, Atemnot, Hautausschlag, Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Die ARR-Rate aller Grade variierte zwischen den Studien je nach Indikation, Methode der Datenerhebung und Gabe von Trastuzumab gleichzeitig mit Chemo- oder Monotherapie.
In Einzelfällen wurden anaphylaktoide Reaktionen beobachtet.
Hämatotoxizität
Sehr häufig wurde eine febrile Neutropenie beobachtet. Zu den häufig auftretenden Nebenwirkungen gehörten: Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie und Neutropenie. Die Häufigkeit von Episoden einer Hypoprothrombinämie ist nicht bekannt. Das Risiko einer Neutropenie kann leicht erhöht sein, wenn Trastuzumab zusammen mit Docetaxel nach einer Anthrazyklintherapie angewendet wird.
Lungenereignisse
Schwere pulmonale Nebenwirkungen treten im Zusammenhang mit der Anwendung von Herceptin auf und sind mit tödlichem Ausgang verbunden. Dazu gehören unter anderem Lungeninfiltrate, akutes Atemnotsyndrom, Pneumonie, Lungenentzündung, Pleuraerguss, Atemnot, akutes Lungenödem und Atemversagen (siehe Abschnitt 4.4).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der subkutanen Darreichungsform
Verabreichungsbedingte Reaktionen
In der Zulassungsstudie BO22227 betrug die Inzidenz von ARRs aller Schweregrade 37,2 % bei der intravenösen Darreichungsform von Herceptin und 47,8 % bei der subkutanen Darreichungsform von Herceptin; schwere Ereignisse vom Grad 3 wurden bei 2,0 % bzw. 1,7 % der Patienten berichtet; Es wurden keine schweren Ereignisse vom Grad 4 oder 5 beobachtet.Alle schweren ARRs im Zusammenhang mit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin traten während der gleichzeitigen Verabreichung einer Chemotherapie auf. Das häufigste schwerwiegende Ereignis war eine Arzneimittelüberempfindlichkeit.
Systemische Reaktionen umfassten Überempfindlichkeit, Hypotonie, Tachykardie, Husten und Dyspnoe. Lokale Reaktionen umfassten Erythem, Pruritus, Ödeme und Hautausschlag an der Injektionsstelle.
Infektionen
Die Rate schwerer Infektionen (NCI CTCAE-Grad ≥ 3) betrug 5,0 % gegen 7,1 % im Arm der intravenösen Darreichungsform von Herceptin bzw. im Arm der subkutanen Darreichungsform von Herceptin.
Die Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse in Bezug auf Infektionen (von denen die meisten im Zusammenhang mit einem Krankenhausaufenthalt oder einer Verlängerung eines Krankenhausaufenthalts identifiziert wurden) betrug 4,4% im Arm mit intravenöser Darreichungsform von Herceptin und 8,1% im Arm mit subkutaner Darreichungsform von Herceptin. Der Unterschied zwischen den Formulierungen wurde hauptsächlich während der adjuvanten Behandlungsphase (Monotherapie) beobachtet und war hauptsächlich auf postoperative Wundinfektionen, aber auch auf mehrere andere Infektionen wie Atemwegsinfektionen, akute Pyelonephritis und Sepsis zurückzuführen. Alle Ereignisse klangen durchschnittlich innerhalb von 13 Tagen im Arm mit Herceptin intravenös und durchschnittlich innerhalb von 17 Tagen im Arm mit Herceptin subkutan ab.
Hypertensive Ereignisse
In der Zulassungsstudie BO22227 berichteten mehr als doppelt so viele Patienten über Hypertonie aller Schweregrade im Arm der subkutanen Darreichungsform von Herceptin (4,7% gegen 9,8 % für die intravenöse bzw. subkutane Darreichungsform) mit einem höheren Prozentsatz an Patienten mit schweren Ereignissen (NCI CTCAE-Grad ≥ 3) gegenüber 2,0 % für die intravenöse bzw. subkutane Darreichungsform. Alle Patienten, bis auf einen, der über schwere Hypertonie berichtete, hatten vor Aufnahme der Studie Bluthochdruck in ihrer Anamnese. Einige der schwerwiegenden Ereignisse traten am Tag der Injektion auf.
Immunogenität
Im neoadjuvant-adjuvanten Setting entwickelten 7,1 % der mit Herceptin intravenös behandelten Patienten und 14,6 % der Patienten, die mit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin behandelt wurden, Antikörper gegen Trastuzumab (unabhängig vom Vorliegen von Antikörpern zu Studienbeginn). 16,3 % der mit Herceptin subkutan behandelten Patienten entwickelten Antikörper gegen den Hilfsstoff Hyaluronidase (rHuPH20).
Die klinische Relevanz dieser Antikörper ist nicht bekannt. Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit (bestimmt anhand des pathologischen vollständigen Ansprechens [pCR]) und die Sicherheit der intravenösen Darreichungsform von Herceptin und der subkutanen Darreichungsform von Herceptin schienen jedoch durch diese Antikörper nicht beeinträchtigt zu werden.
Detaillierte Informationen zu den Maßnahmen zur Risikominimierung gemäß dem EU-Risikomanagementplan sind in Abschnitt 4.4 aufgeführt.
Umstellung von der Behandlung mit Herceptin intravenös auf die Behandlung mit Herceptin subkutan und umgekehrt.
Studie MO22982 untersuchte den Übergang von der Behandlung mit Herceptin intravenöser Darreichungsform zur Behandlung mit Herceptin subkutaner Darreichungsform, mit dem primären Ziel, die Präferenz der Patienten für die intravenöse oder subkutane Verabreichung von Trastuzumab zu beurteilen.Die Studie analysierte 2 Kohorten (eine behandelt mit der subkutanen Formulierung durch eine Durchstechflasche und die andere mit der subkutanen Formulierung über ein Verabreichungsgerät) unter Verwendung eines 2-armigen Cross-Over-Designs, wobei 488 Patienten randomisiert einer von zwei verschiedenen Sequenzen der Herceptin-Behandlung zugeteilt wurden, die jedes Mal verabreicht wurde drei Wochen (iv [Zyklen 1-4] → sc [Zyklen 5-8] oder sc [Zyklen 1-4] → iv [Zyklen 5-8]). Die Patienten waren beide gegenüber einer i.v. Herceptin-Behandlung naiv. (20,3%) oder zuvor Herceptin i.v. (79,7%) .. Für die i.v. → s.c. (kombinierte Kohorten der subkutanen Ampullenformulierung und der subkutanen Formulierung über ein Verabreichungsgerät) Die Nebenwirkungsraten (alle Grade) wurden vor dem Wechsel (Zyklen 1-4) bzw. nach dem Wechsel (Zyklen 5-8) als 53,8% vs . beschrieben . 56,4 %; für die Sequenz s.c. → e.v. (kombinierte Kohorten von s.c. in Durchstechflasche und s.c. über ein Abgabegerät) wurden die Nebenwirkungsraten (alle Schweregrade) vor und nach der Umstellung als 65,4% vs. 48,7 %.
Vor dem Wechsel (Zyklen 1-4) waren die Raten in Bezug auf das Auftreten von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, unerwünschten Ereignissen vom Grad 3 und dem Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen niedrig (
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung von vermuteten Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da dies eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem unter www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili anzuzeigen.
04.9 Überdosierung
Einzeldosen der subkutanen Darreichungsform von Herceptin bis zu einer Höchstmenge von 960 mg wurden ohne Nebenwirkungen verabreicht.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper.
ATC-Code: L01XC03.
Die subkutane Darreichungsform von Herceptin enthält rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20), ein Enzym, das verwendet wird, um die Verteilung und Absorption von gleichzeitig subkutan verabreichten Arzneimitteln zu erhöhen.
Trastuzumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper gegen den humanen epithelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2). Eine Überexpression von HER2 wird bei 20-30% der primären Mammakarzinome beobachtet. Studien haben gezeigt, dass Brustkrebspatientinnen mit HER2-Überexpression ein kürzeres krankheitsfreies Überleben haben als Krebspatientinnen ohne HER2-Überexpression. Die extrazelluläre Domäne des Rezeptors (ECD, p105) kann in den Blutkreislauf freigesetzt und in Serumproben gemessen werden.
Wirkmechanismus
Trastuzumab bindet mit hoher Affinität und Spezifität an Subdomäne IV, eine perimembranöse Region der extrazellulären Domäne von HER2. Die Bindung von Trastuzumab an HER2 hemmt die ligandenunabhängige Signalübertragung von HER2 und verhindert die proteolytische Spaltung seiner extrazellulären Domäne, einem Mechanismus der HER2-Aktivierung. Folglich wurde gezeigt, dass Trastuzumab entweder in vitro die bei Tieren, um die Proliferation menschlicher Tumorzellen, die HER2 überexprimieren, hemmen zu können. Darüber hinaus ist Trastuzumab ein potenter Mediator der zellvermittelten antikörperabhängigen Zytotoxizität (ADCC). In vitro Es wurde gezeigt, dass Trastuzumab-vermittelte ADCC bevorzugt auf HER2-überexprimierende Tumorzellen gegenüber HER2-nicht-überexprimierenden Tumorzellen ausgeübt werden.
Identifizierung der HER2-Überexpression oder Amplifikation des HER2-Gens
Identifizierung der HER2-Überexpression oder Amplifikation des HER2-Gens bei Brustkrebs
Herceptin sollte nur bei Krebspatienten mit HER2-Überexpression oder Amplifikation des HER2-Gens angewendet werden, wie durch einen genauen und validierten Test bestimmt. Die Überexpression von HER2 muss durch eine immunhistochemische Untersuchung (IHC) von fixierten Tumorschnitten nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 4.4). Die Amplifikation des HER2-Gens muss durch Hybridisierung identifiziert werden vor Ort durch Fluoreszenz (FISH) oder Hybridisierung vor Ort chromogen (CISH) von fixierten Tumorschnitten. Patienten mit einer deutlichen Überexpression von HER2 mit einem Hinweis auf einen IHC-Score von 3+ oder einem positiven FISH- oder CISH-Ergebnis sind Kandidaten für eine Behandlung mit Herceptin.
Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu gewährleisten, müssen die Tests in spezialisierten Labors durchgeführt werden, die die Validierung der analytischen Verfahren garantieren können.
Das empfohlene System zur Bewertung von IHC-Markierungsmodellen ist in Tabelle 2 dargestellt:
Tabelle 2: Empfohlenes System zur Bewertung von IHC-Markierungsmodellen
Im Allgemeinen gilt der FISH-Test als positiv, wenn das Verhältnis der Kopienzahl des HER2-Gens pro Tumorzelle zur Kopienzahl des Chromosoms 17 größer oder gleich 2 ist oder wenn mehr als 4 Kopien des HER2 . vorhanden sind Gen pro Zelle Tumor, wenn Chromosom 17 nicht als Referenz verwendet wird.
Im Allgemeinen gilt der CISH-Test als positiv, wenn in mehr als 50 % der Krebszellen mehr als 5 Kopien des HER2-Gens pro Zellkern vorhanden sind.
Vollständige Anweisungen zur Durchführung und Interpretation der Tests finden Sie in den Merkblättern, die den validierten FISH- und CISH-Testpackungen beigefügt sind. Möglicherweise gelten auch offizielle Empfehlungen zum HER2-Test.
Für jede andere Methode, die zur Bewertung der Expression des HER2-Proteins oder -Gens verwendet werden kann, dürfen die Analysen ausschließlich von Labors durchgeführt werden, die eine optimale Durchführung validierter Methoden gewährleisten. Diese Methoden müssen klar, präzise und genau genug sein, um die Überexpression von HER2 nachzuweisen, und müssen in der Lage sein, eine moderate (Stufe 2+) von einer hohen (Stufe 3+) HER2-Überexpression zu unterscheiden.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Metastasierter Brustkrebs
Intravenöse Formulierung
Herceptin wurde in klinischen Studien zur Monotherapie bei MBC-Patienten mit Tumoren angewendet, die durch eine HER2-Überexpression und das Versagen einer oder mehrerer Chemotherapien gegen metastasierende Erkrankungen (Herceptin allein) gekennzeichnet sind.
Herceptin wurde auch in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel zur Behandlung von Patienten angewendet, die sich wegen ihrer metastasierten Erkrankung keiner Chemotherapie unterziehen. Patienten, die mit einer adjuvanten Chemotherapie auf Anthrazyklin-Basis vorbehandelt wurden, wurden mit Paclitaxel (175 mg/m2 als Infusion über 3 Stunden verabreicht) mit oder ohne Herceptin behandelt. In der Zulassungsstudie mit Docetaxel (100 mg/m2 als Infusion über 1 Stunde) mit oder ohne Herceptin hatten 60 % der Patienten zuvor eine adjuvante Chemotherapie auf Anthrazyklin-Basis erhalten. Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krankheit mit Herceptin behandelt.
Die Wirksamkeit von Herceptin in Kombination mit Paclitaxel bei Patienten, die zuvor keine adjuvante Anthrazyklintherapie erhalten haben, wurde nicht untersucht. Die Kombination von Herceptin plus Docetaxel war jedoch wirksam, unabhängig davon, ob die Patienten zuvor eine adjuvante Anthrazyklintherapie erhalten hatten oder nicht.
Die Methode zur Analyse der HER2-Überexpression und zur Bestimmung der Eignung der Patientinnen für die Teilnahme an zulassungsrelevanten klinischen Studien mit Herceptin-Monotherapie und Herceptin plus Paclitaxel nutzte die immunhistochemische HER2-Färbung von fixiertem Material aus Brusttumoren unter Verwendung der monoklonalen Maus-Antikörper CB11 und 4D5. Diese Gewebe wurden in Formalin oder Bouins Fixiermittel fixiert. Diese Testmethode, die in klinischen Studien verwendet und in einem Zentrallabor durchgeführt wurde, verwendete eine Skala von 0 bis 3+. Patienten, die mit einer 2+ oder 3+ Färbung klassifiziert wurden, wurden eingeschlossen, während diejenigen mit einer 0 oder 1+ Färbung ausgeschlossen wurden. Mehr als 70 % der eingeschlossenen Patienten hatten eine 3+ Überexpression. Erworbene Daten deuten darauf hin, dass die positiven Effekte bei Patienten mit höheren HER2-(3+)-Überexpressionswerten größer waren.
Die Hauptanalysemethode zur Bestimmung der HER2-Positivität in der zulassungsrelevanten Studie mit Docetaxel, unabhängig davon, ob sie mit Herceptin assoziiert ist oder nicht, war die Immunhistochemie. Eine Minderheit der Patienten wurde durch Hybridisierung getestet vor Ort durch Fluoreszenz (FISH). In dieser Studie waren 87 % der eingeschlossenen Patienten durch eine IHC3+-Erkrankung und 95 % durch eine IHC3+- und/oder FISH-positive Erkrankung gekennzeichnet.
Wöchentliche Verabreichung bei metastasiertem Brustkrebs
Die Wirksamkeitsergebnisse aus Monotherapie- und Kombinationstherapie-Studien sind in Tabelle 3 zusammengefasst:
Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse aus Monotherapie- und Kombinationstherapiestudien
TTP = Zeit bis zur Progression; "n / A." weist darauf hin, dass sie nicht evaluiert werden konnte oder noch nicht erreicht wurde.
1. Studie H0649g: IHC3 + Patientensubpopulationen
2. Studie H0648g: Subpopulationen von IHC3 + Patienten
3. Studie M77001: Intent-to-treat-Population, Ergebnisse nach 24 Monaten
Herceptin-Kombinationsbehandlung mit Anastrozol
Herceptin wurde in Kombination mit Anastrozol zur Erstlinienbehandlung von postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem HER2-überexprimierendem MBC (z. B. Östrogenrezeptor (ER) und/oder Progesteronrezeptor (PR)) untersucht. Das progressionsfreie Überleben verdoppelte sich im Arm mit Herceptin plus Anastrozol im Vergleich zum Arm mit Anastrozol-Monotherapie (4,8 Monate gegenüber 2,4 Monaten). Bei den anderen Parametern waren die im Kombinationsarm beobachteten Verbesserungen: Gesamtansprechen (16,5 % versus 6,7 %), klinischer Nutzen (42,7 % versus 27,9 %), Zeit bis zur Progression (4, 8 Monate versus 2,4 Monate). Es gab keinen Unterschied zwischen den beiden Armen in Bezug auf die Zeit bis zum Ansprechen und die Dauer des Ansprechens. Das mediane Gesamtüberleben wurde bei Patienten im Kombinationsarm um 4,6 Monate verlängert. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant, jedoch wechselten mehr als die Hälfte der Patienten, die in den Anastrozol-Monotherapiearm aufgenommen wurden, nach Fortschreiten der Krankheit auf ein Herceptin-haltiges Regime um.
Verabreichung alle drei Wochen bei metastasiertem Brustkrebs
Die Wirksamkeitsergebnisse aus nicht vergleichenden Studien, die als Monotherapie und in Kombinationstherapie durchgeführt wurden, sind in Tabelle 4 zusammengefasst:
Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse aus nicht vergleichenden Studien, die in Monotherapie und in Kombinationstherapie durchgeführt wurden
TTP = Zeit bis zur Progression; "n / A." weist darauf hin, dass sie nicht evaluiert werden konnte oder noch nicht erreicht wurde.
1. Studie WO16229: 8 mg/kg Aufsättigungsdosis, gefolgt von 6 mg/kg alle 3 Wochen
2. Studie MO16982: Aufsättigungsdosis 6 mg / kg pro Woche 3-mal; gefolgt von 6 mg / kg alle 3 Wochen
3. Studie BO15935
4. Studie MO16419
Fortschrittsseiten
Die Häufigkeit der Leberprogression war bei Patienten, die mit der Herceptin-Paclitaxel-Kombination behandelt wurden, im Vergleich zu Paclitaxel allein (21,8 % gegen 45,7%; p = 0,004). Bei mehr Patienten, die mit Herceptin und Paclitaxel behandelt wurden, kam es zu einer Progression des Zentralnervensystems als bei Patienten, die mit Paclitaxel allein behandelt wurden (12,6%). gegen 6,5%; p = 0,377).
Brustkrebs im Frühstadium (adjuvante Einstellung)
Intravenöse FormulierungBrustkrebs im Frühstadium ist definiert als invasiver, nicht metastasierender primärer Brustkrebs.
Die Anwendung von Herceptin in der adjuvanten Therapie wurde in 4 großen multizentrischen und randomisierten Studien analysiert:
• Studie BO16348 wurde entwickelt, um die Behandlung mit Herceptin alle drei Wochen über ein und zwei Jahre und die Beobachtung nur bei Patienten mit HER2-positivem EBC nach Operation, Standard-Chemotherapie und Strahlentherapie (falls zutreffend) zu vergleichen. Es wurde auch ein Vergleich zwischen einer einjährigen Behandlung mit Herceptin und einer zweijährigen Behandlung mit Herceptin durchgeführt. Patienten, die Herceptin erhalten sollten, erhielten eine Anfangsdosis von 8 mg / kg, gefolgt von 6 mg / kg alle drei Wochen für ein Jahr oder zwei Jahre.
- Die Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831, die eine gepoolte Analyse umfassen, wurden entwickelt, um den klinischen Nutzen einer Kombination der Herceptin-Behandlung mit Paclitaxel nach einer Chemotherapie mit AC zu bewerten; Darüber hinaus untersuchte die Studie NCCTG N9831 auch die sequenzielle Zugabe von Herceptin im Vergleich zur Chemotherapie mit AC → P bei Patienten mit HER2-positivem EBC nach der Operation.
- Studie BCIRG 006 wurde entwickelt, um den Zusammenhang zwischen einer Behandlung mit Herceptin und Docetaxel nach einer Chemotherapie mit AC oder mit Docetaxel und Carboplatin bei Patienten mit HER2-positivem EBC nach einer Operation zu untersuchen.
Brustkrebs im Frühstadium war in der Studie BO16348 auf primäres, invasives, operables Mammaadenokarzinom mit positiven axillären Lymphknoten oder negativen axillären Lymphknoten beschränkt, wenn ein Tumor von mindestens 1 cm Durchmesser vorhanden war.
In der gepoolten Analyse von NSABP B-31 und NCCTG N9831 war EBC auf Frauen mit operablem Hochrisiko-Brustkrebs beschränkt, definiert als HER2-positiv und axillärer Lymphknoten-positiv oder HER2-positiv und axillärer Lymphknoten-negativ mit Hochrisikomerkmalen ( Tumorgröße > 1 cm und ER negativ oder Tumorgröße > 2 cm, unabhängig vom Hormonstatus).
In der Studie BCIRG 006 war HER2-positives EBC auf nodal-positive oder nodal-negative Patienten mit hohem Risiko beschränkt, definiert als fehlende Lymphknotenbeteiligung (pN0) und mindestens 1 der folgenden Faktoren: Tumorgröße größer als 2 cm, Östrogenrezeptoren und for Progesteron negativ, histologisch und/oder nukleär Grad 2-3 oder Alter
Tabelle 5 fasst die Wirksamkeitsergebnisse der Studie BO16348 nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten* und 8 Jahren** zusammen:
Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse der Studie BO16348
* Der 1-Jahres-DFS-co-primäre Endpunkt gegen Beobachtung hat die vordefinierte statistische Grenze erreicht
** Endgültige Analyse (einschließlich Crossover von 52 % der Patienten vom Beobachtungsarm zu Herceptin)
*** In der Gesamtstichprobe besteht eine Diskrepanz aufgrund einer geringen Anzahl randomisierter Patienten nach dem Stichtag für die mediane Nachuntersuchung von 12 Monaten
Die Ergebnisse der vorläufigen Wirksamkeitsanalyse überstiegen die vorgegebene statistische Grenze des Protokolls zum Vergleich von Herceptin für 1 Jahr gegenÜberwachung. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten betrug die Hazard Ratio (HR) für das krankheitsfreie Überleben (DFS) 0,54 (95%-KI 0,44-0,67), was einen absoluten Nutzen in Bezug auf eine 2-jährige Krankheitsfreiheit bedeutet Überlebensrate von 7,6 Prozentpunkten (85,8 % gegen 78,2%) zugunsten des Herceptin-Arms.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren wurde eine abschließende Analyse durchgeführt, die ergab, dass eine einjährige Behandlung mit Herceptin im Vergleich zur alleinigen Beobachtung mit einer Risikoreduktion von 24 % verbunden war (HR = 0,76, KI bei 95 % 0,67 – 0,86). Daraus ergibt sich ein absoluter Vorteil in Bezug auf eine progressionsfreie 8-Jahres-Überlebensrate von 6,4 Prozentpunkten zugunsten der Herceptin-Behandlung für ein Jahr.
In dieser abschließenden Analyse zeigte eine Verlängerung der Behandlung mit Herceptin über einen Zeitraum von zwei Jahren keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber einer einjährigen Behandlung [HR DFS in der 2-Jahres-Intent-to-Treat (ITT)-Population gegen 1 Jahr = 0,99 (95%-KI: 0,87 - 1,13), p-Wert = 0,90 und HR OS = 0,98 (0,83 - 1,15); p-Wert = 0,78]. Die Rate der asymptomatischen kardialen Dysfunktion war im Behandlungsarm 2 Jahre lang erhöht (8,1 %gegen 4,6% im Behandlungsarm für 1 Jahr). Im 2-Jahres-Behandlungsarm (20,4%) traten mehr Patienten auf als im 1-Jahres-Behandlungsarm (16,3%).
In den Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 wurde Herceptin in Kombination mit Paclitaxel nach AC-Chemotherapie verabreicht.
Doxorubicin und Cyclophosphamid wurden wie folgt gleichzeitig verabreicht:
- intravenöses Push-Doxorubicin, 60 mg / m2, alle 3 Wochen für 4 Zyklen verabreicht.
- intravenöses Cyclophosphamid, 600 mg / m2 über 30 Minuten, verabreicht alle 3 Wochen für 4 Zyklen.
Paclitaxel wurde in Kombination mit Herceptin wie folgt verabreicht:
- intravenöses Paclitaxel - 80 mg / m2 als kontinuierliche intravenöse Infusion, verabreicht einmal wöchentlich für 12 Wochen,
oder
- Paclitaxel intravenös - 175 mg / m2 als kontinuierliche intravenöse Infusion, einmal alle 3 Wochen für 4 Zyklen (Tag 1 jedes Zyklus) verabreicht.
Die Wirksamkeitsergebnisse aus der gepoolten Analyse von NSABP B-31 und NCCTG 9831 zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse von DFS * sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 1,8 Jahre für Patienten im AC → P-Arm und 2,0 Jahre für Patienten im AC → PH-Arm.
Tabelle 6: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse der kombinierten Analyse der Studien NSABP B-31 und NCCTG 9831 zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse von DFS *
A: Doxorubicin; C: Cyclophosphamid; P: Paclitaxel; H: Trastuzumab
* Bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 1,8 Jahren für Patienten im AC → P-Arm und 2,0 Jahren für Patienten im AC → PH-Arm.
** Der p-Wert für OS hat die vorgegebene statistische Grenze für den Vergleich AC → PH vs. AC → P nicht überschritten.
HinsichtlichEndpunkt primär, DFS, führte die zusätzliche Gabe von Herceptin zur Paclitaxel-Chemotherapie zu einer 52-prozentigen Verringerung des Risikos eines Wiederauftretens der Erkrankung. Aus der Hazard Ratio ergibt sich ein absoluter Nutzen, bezogen auf das krankheitsfreie 3-Jahres-Überleben von 11,8 Prozentpunkten (87,2 % gegen75,4%) zugunsten des AC → PH (Herceptin)-Arms.
Zum Zeitpunkt eines Sicherheitsupdates, nach einem nachverfolgen Median von 3,5-3,8 Jahren bestätigte eine Analyse des DFS erneut das Ausmaß des Nutzens, der in der abschließenden Analyse des DFS gezeigt wurde. Trotz der Überkreuzung zu Herceptin im Kontrollarm führte die zusätzliche Gabe von Herceptin zur Paclitaxel-Chemotherapie zu einer 52-prozentigen Verringerung des Risikos eines Wiederauftretens der Erkrankung. Die Zugabe von Herceptin zur Paclitaxel-Chemotherapie führte auch zu einer 37-prozentigen Verringerung des Sterberisikos.
Die letzte vorgeplante OS-Analyse, die sich aus der kombinierten Analyse der Studien NSABP B-31 und NCCTG 9831 ergab, wurde zum Zeitpunkt des Auftretens von 707 Todesfällen durchgeführt (mediane Nachbeobachtungszeit von 8,3 Jahren in der AC → PH-Gruppe). Im Vergleich zu dem, was bei der AC → P-Behandlung beobachtet wurde, führte die AC → PH-Behandlung zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des OS (stratifizierte HR = 0,64; 95 %-KI [0,55 – 0,74]; p-Wert Log-Rank
Die endgültigen OS-Ergebnisse aus der kombinierten Analyse der Studien NSABP B-31 und NCCTG 9831 sind in Tabelle 7 unten zusammengefasst.
Tabelle 7: Die endgültige Analyse des Gesamtüberlebens ergab sich aus der kombinierten Analyse der Studien NSABP B-31 und NCCTG 9831
A: Doxorubicin; C: Cyclophosphamid; P: Paclitaxel; H: Trastuzumab
Die Analyse des DFS wurde auch in der abschließenden Analyse des OS durchgeführt, das sich aus der kombinierten Analyse der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 ergab. Aktualisierte Ergebnisse der DFS-Analyse (stratifizierte HR = 0,61; 95-%-KI [0,54 - 0,69]) zeigten einen ähnlichen DFS-Vorteil wie bei der primären definitiven DFS-Analyse, obwohl 24,8 % der Patienten im AC → P-Arm Crossover zur Herceptin-Behandlung . Eine krankheitsfreie Überlebensrate von 77,2% (95%-KI: 75,4% - 79,1%) im AC → PH-Arm wurde auf 8 Jahre geschätzt, mit einem absoluten Nutzen von 11,8% gegenüber dem AC → P-Arm.
In der Studie BCIRG 006 wurde Herceptin in Kombination mit Docetaxel, nach Chemotherapie mit AC (AC → DH) oder in Kombination mit Docetaxel und Carboplatin (DCarbH) verabreicht.
Docetaxel wurde wie folgt verabreicht:
- intravenöses Docetaxel - 100 mg / m2 als intravenöse Infusion über 1 Stunde, verabreicht alle 3 Wochen für 4 Zyklen (Tag 2 des ersten Docetaxel-Zyklus, dann Tag 1 jedes nachfolgenden Zyklus)
oder
- intravenöses Docetaxel - 75 mg / m2 als intravenöse Infusion über 1 Stunde, verabreicht alle 3 Wochen für 6 Zyklen (Tag 2 des ersten Zyklus, dann Tag 1 jedes nachfolgenden Zyklus)
gefolgt von:
- Carboplatin - Ziel-AUC = 6 mg/ml/min, verabreicht als intravenöse Infusion über 30-60 Minuten, wiederholt alle 3 Wochen für insgesamt sechs Zyklen.
Herceptin wurde einmal wöchentlich in Kombination mit einer Chemotherapie und danach alle 3 Wochen für insgesamt 52 Wochen verabreicht.
Die Wirksamkeitsergebnisse von BCIRG 006 sind in den Tabellen 8 und 9 zusammengefasst. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 2,9 Jahre im AC → D-Arm und jeweils 3,0 Jahre in den AC → DH- und DCarbH-Armen.
Tabelle 8: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalysen aus der Studie BCIRG 006 AC → D gegen AC → DH
AC → D = Doxorubicin in Kombination mit Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; AC → DH = Doxorubicin in Kombination mit Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab; KI = Konfidenzintervall.
Tabelle 9: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalysen der Studie BCIRG 006 AC → D gegen DCarbH
AC → D = Doxorubicin in Kombination mit Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; DCarbH = Docetaxel,
Carboplatin und Trastuzumab; KI = Konfidenzintervall
In der Studie BCIRG 006 ergibt sich aus der Hazard Ratio bezogen auf den primären Endpunkt DFS ein absoluter Nutzen, bezogen auf das krankheitsfreie 3-Jahres-Überleben, von 5,8 Prozentpunkten (86,7% gegen 80,9%) zugunsten des AC → DH (Herceptin)-Arms und 4,6 Prozentpunkte (85,5%) gegen 80,9%) zugunsten des DCarbH (Herceptin)-Arms gegenüber AC → D.
In der Studie BCIRG 006 hatten 213/1075 Patienten im DCarbH (TCH)-Arm, 221/1074 Patienten im AC → DH (AC → TH)-Arm und 217/1073 im AC → D (AC → T)-Arm eine Karnofsky-Leistung Status ≤90 (80 oder 90). In dieser Untergruppe von Patienten wurde kein Vorteil des krankheitsfreien Überlebens (DFS) beobachtet (Hazard Ratio = 1,16; 95 %-KI [0,73; 1,83] für den DCarbH (TCH)-Arm gegen AC → D (AC → T); Hazard Ratio 0,97; 95 %-KI [0,60; 1,55] für den Arm AC → DH (AC → TH) gegen AC → D).
Außerdem wurde eine Analyse durchgeführt post-hoc Untersuchung der Daten aus der gemeinsamen Analyse (JA) der Studien NSABP B-31 / NCCTG N9831 und der klinischen Studie BCIRG006, die die Ereignisse von DFS und symptomatischen kardialen Ereignissen kombiniert, wie in Tabelle 10 zusammengefasst.
Tabelle 10: Analyse post-hoc Untersuchung der Ergebnisse der gemeinsamen Analyse (JA) der Studien NSABP B-31 / NCCTG N9831 und der klinischen Studie BCIRG006, die die Ereignisse von DFS und symptomatischen kardialen Ereignissen kombiniert
A: Doxurobicin; C: Cyclophosphamid; P: Paclitaxel; D: Docetaxel; Kohlenhydrat: Carboplatin; H: Trastuzumab
KI = Konfidenzintervall
* Zum Zeitpunkt der Schlussanalyse der DFS. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 1,8 Jahre im AC → P-Arm und 2,0 Jahre im AC → PH-Arm.
Brustkrebs im Frühstadium (neoadjuvant-adjuvantes Setting)
Intravenöse Formulierung
Bisher liegen keine Ergebnisse vor, die die Wirksamkeit von Herceptin bei Anwendung einer Chemotherapie im adjuvanten Setting mit dem neoadjuvanten/adjuvanten Setting vergleichen.
Im neoadjuvant-adjuvanten Setting sollte die Studie MO16432, eine multizentrische, randomisierte klinische Studie, die klinische Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Herceptin mit einer neoadjuvanten Chemotherapie, die sowohl ein Anthrazyklin als auch ein Taxan enthält, gefolgt von Herceptin adjuvant, bis zu insgesamt 1 Jahr Behandlung. In die Studie wurden Patienten mit neu diagnostiziertem lokal fortgeschrittenem (Stadium III) oder entzündlichem EBC aufgenommen.Patienten mit HER2+-Tumoren wurden randomisiert und erhielten eine neoadjuvante Chemotherapie gleichzeitig mit neoadjuvant-adjuvantem Herceptin oder eine neoadjuvante Chemotherapie allein.
In der Studie MO16432 wurde Herceptin (8 mg/kg Aufsättigungsdosis, gefolgt von 6 mg/kg Erhaltungsdosis alle 3 Wochen) gleichzeitig mit 10 Zyklen einer neoadjuvanten Chemotherapie wie folgt verabreicht:
- Doxorubicin 60 mg / m2 und Paclitaxel 150 mg / m2, verabreicht alle 3 Wochen für 3 Zyklen,
gefolgt von
- Paclitaxel 175 mg / m2 alle 3 Wochen für 4 Zyklen verabreicht,
gefolgt von
- CMF an Tag 1 und 8 alle 4 Wochen für 3 Zyklen,
nach der Operation gefolgt von
- zusätzliche Kurse mit adjuvantem Herceptin (nach Abschluss der 1-jährigen Therapie).
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie MO16432 sind in Tabelle 11 zusammengefasst. Die mediane Nachbeobachtungsdauer im Herceptin-Arm betrug 3,8 Jahre.
Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse der Studie MO16432
* definiert als das Fehlen eines invasiven Karzinoms in der Brust und den axillären Lymphknoten
Ein absoluter Vorteil von 13 Prozentpunkten zugunsten des Herceptin-Arms in Bezug auf die ereignisfreie 3-Jahres-Überlebensrate (65 %) gegen 52%).
Subkutane Formulierung
Die Studie BO22227 wurde durchgeführt, um die Nichtunterlegenheit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin gegenüber der intravenösen Darreichungsform von Herceptin basierend auf den co-primären Endpunkten der Pharmakokinetik und Wirksamkeit nachzuweisen. Insgesamt 595 Patientinnen mit operablem oder lokal fortgeschrittenem HER2-positivem Brustkrebs (LABC), einschließlich entzündlichem Brustkrebs, erhielten acht Kurse Herceptin intravenös oder Herceptin subkutan zusammen mit einer Chemotherapie (4 Kurse Docetaxel, 75 mg/m2 durch intravenöse Infusion) , gefolgt von 4 FEC-Zyklen ([5-Fluoruracil, 500 mg / m2 Epirubicin, 75 mg / m2 Cyclophosphamid, 500 mg / m2 für jeden intravenösen Bolus oder jede Infusion]), gefolgt von einer Operation und fortgesetzter Therapie mit Herceptin intravenöser Darreichungsform oder Herceptin subkutane Darreichungsform gemäß der ursprünglichen Randomisierung für weitere 10 Zyklen für eine Behandlungsdauer von insgesamt einem Jahr.
Die Analyse des co-primären Wirksamkeitsendpunkts pCR, definiert als das Fehlen invasiver Krebszellen in der Brust, ergab im behandelten Arm Raten von 40,7 % (95 %-KI: 34,7–46,9) mit Herceptin intravenöser Darreichungsform und 45,4 % ( 95 %-KI: 39,2-51,7 %) im Arm mit subkutaner Darreichungsform von Herceptin: ein Unterschied von 4,7 Prozentpunkten zugunsten des Arms mit subkutaner Darreichungsform von Herceptin. Die untere Grenze des einseitigen 97,5%-Konfidenzintervalls für die Differenz der pCR-Raten betrug -4,0, was die Nichtunterlegenheit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin gegenüber der intravenösen Darreichungsform von Herceptin belegt. Zum co-primären pharmakokinetischen Endpunkt siehe Abschnitt 5.2. Zum vergleichenden Sicherheitsprofil siehe Abschnitt 4.8.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen mit Herceptin in allen Untergruppen der pädiatrischen Population bei Brustkrebs aufgehoben (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
05.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Trastuzumab in einer Dosis von 600 mg, die alle drei Wochen subkutan verabreicht wurde, wurde in der Phase-III-Studie BO22227 mit der intravenösen Verabreichung (Aufsättigungsdosis 8 mg/kg, Erhaltungsdosis 6 mg/kg alle drei Wochen) verglichen. Die pharmakokinetischen Ergebnisse des co-primären Endpunkts Ctrough vor der Einnahme von Zyklus 8 (Ctrough) zeigten die Nichtunterlegenheit von subkutanem Herceptin gegenüber intravenös verabreichtem Herceptin, angepasst an das Körpergewicht.
Der mittlere Ctrough während der neoadjuvanten Behandlungsphase zum Zeitpunkt vor der Dosierung von Zyklus 8 war im subkutanen Herceptin-Arm (78,7 µg/ml) höher als im intravenösen Herceptin-Arm der Studie (57,8 µg/ml). Während der adjuvanten Behandlungsphase, zum Zeitpunkt des Nachweises vor der Dosis von Zyklus 13, wurden die beobachteten Mittelwerte von C
Der Medianwert von Tmax nach subkutaner Verabreichung betrug ungefähr 3 Tage mit einer hohen interindividuellen Variabilität (Bereich: 1-14 Tage). Erwartungsgemäß war der mittlere Cmax-Wert bei der subkutanen Darreichungsform von Herceptin (149 µg/ml) im Vergleich zum intravenösen Arm niedriger (Wert am Ende der Infusion: 221 µg/ml).
Die durchschnittliche AUC0-21 Tage nach Einnahmezyklus 7 war mit Herceptin subkutaner Darreichungsform im Vergleich zu Herceptin intravenöser Darreichungsform etwa 10 % höher, mit mittleren AUC-Werten von 2268 µg/ml/Tag bzw. 2056 µg/ml/Tag. Die AUC0-21 Tage nach der Einnahme von Zyklus 12 war bei der subkutanen Darreichungsform von Herceptin etwa 20 % höher als bei der intravenösen Herceptin-Formulierung, mit mittleren AUC-Werten von 2610 µg/ml/Tag bzw. 2179 µg/ml/Tag. Angesichts des signifikanten Einflusses des Körpergewichts auf die Clearance von Trastuzumab und der Anwendung einer festen Dosis zur subkutanen Verabreichung war der Expositionsunterschied zwischen subkutaner und intravenöser Verabreichung gewichtsabhängig: bei Patienten mit einem Körpergewicht von 90 kg war die AUC 20 % weniger nach subkutaner Behandlung im Vergleich zur intravenösen Behandlung.
Um die pharmakokinetischen Konzentrationen zu beschreiben, die nach der Verabreichung von Herceptin E.V. und Herceptin S.C.. bei Patienten mit EBC wurde ein pharmakokinetisches Populationsmodell mit paralleler linearer und nichtlinearer Elimination aus dem zentralen Kompartiment unter Verwendung des pharmakokinetischen Datensatzes von Herceptin E.V. erstellt. und Herceptin S.C. aus Phase-III-Studie BO22227. Die Bioverfügbarkeit von Trastuzumab, das als subkutane Darreichungsform verabreicht wird, wurde auf 77,1 % geschätzt, und die Konstante der Resorptionsrate erster Ordnung wurde auf 0,4 Tag-1 geschätzt. Die lineare Clearance betrug 0,111 l / Tag und das Volumen des zentralen Kompartiments (Vc) betrug 2,91 l. Die Michaelis-Menten-Parameterwerte betrugen 11,9 mg / Tag und 33,9 µg / ml für Vmax bzw. Km. Körpergewicht und Serum-Alanin-Aminotransferase (SGPT / ALT) zeigten einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik; Simulationen haben jedoch gezeigt, dass bei EBC-Patienten keine Dosisanpassung erforderlich ist. Die von der Bevölkerung vorhergesagten pharmakokinetischen Expositionsparameterwerte (Median 5. - 95. Perzentil) für die S.C. Herceptin bei Patienten mit EBC ist in Tabelle 12 unten aufgeführt.
Tabelle 12 Für die Bevölkerung vorhergesagte pharmakokinetische Expositionswerte (Median 5. - 95. Perzentil) für das q3w-Anwendungsschema von 600 mg Herceptin S.C. bei Patienten mit EBC-Tal waren sie 90,4 µg / ml bzw. 62,1 µg / ml. Basierend auf den in Studie BO22227 beobachteten Daten wurde ein Steady-State mit der intravenösen Darreichungsform in Zyklus 8 erreicht. Bei der subkutanen Darreichungsform von Herceptin waren die Konzentrationen nach Zyklus 7 (vor der Verabreichung von Zyklus 8) ungefähr im Steady-State mit einem geringen Konzentrationsanstieg (
SC-Formulierung über Verabreichungsgerät
Die Phase-I-Studie (BO25532) zeigte, dass Herceptin 600 mg Injektionslösung über ein Verabreichungsgerät vergleichbar ist (unter Verwendung eines Standard-Bioäquivalenz-Konfidenzintervalls von 0,8-1,25) mit Herceptin 600 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche, die mit einer Spritze verabreicht wird. 114 gesunde männliche Freiwillige wurden mit einer festen Einzeldosis von 600 mg (n = 58 Verabreichungsgerät, n = 56 Spritze) behandelt. Das Verhältnis von geometrischem Mittel und 90 % KI für die primären pharmakokinetischen Endpunkte betrug 1,01 [90 % KI: 0,959-1,07] bzw. 1,02 [90 % KI: 0,956-1, 10] für AUC0-21 Tage und Cmax.
Trastuzumab-Auswaschung
Die Auswaschphase von Trastuzumab wurde nach subkutaner Verabreichung unter Verwendung des pharmakokinetischen Populationsmodells bewertet. Die Ergebnisse dieser Simulationen zeigen, dass mindestens 95 % der Patienten Konzentrationen erreichen
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
In Studien mit einer Dauer von bis zu 6 Monaten gab es keine Hinweise auf akute oder mit wiederholter Gabe verbundene Toxizität, noch auf Reproduktionstoxizität in Studien zur Teratogenität, weiblichen Fruchtbarkeit oder Toxizität in der letzten Schwangerschafts-/Übergangsperiode. Herceptin ist nicht genotoxisch. Eine Studie zu Trehalose, einem der Haupthilfsstoffe der Formulierung, zeigte keine Toxizität.
Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren durchgeführt, um das karzinogene Potenzial von Herceptin oder seine Auswirkungen auf die männliche Fertilität zu bestimmen.
Es wurden eine Einzeldosisstudie an Kaninchen und eine 13-wöchige Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe an Affen durchgeführt Cynomolgus. Die Kaninchenstudie wurde speziell durchgeführt, um Aspekte der lokalen Verträglichkeit zu untersuchen. Die 13-wöchige Studie wurde durchgeführt, um zu bestätigen, dass eine Änderung des Verabreichungswegs und die Verwendung des neuen Hilfsstoffs rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20) keinen Einfluss auf die Sicherheitsmerkmale von Herceptin haben. Die subkutane Darreichungsform von Herceptin wurde sowohl lokal als auch systemisch gut vertragen.
Hyaluronidase kommt in den meisten Geweben des menschlichen Körpers vor. Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, die pharmakologische Sicherheitsendpunkte einschlossen, lassen die präklinischen Daten zu rekombinanter humaner Hyaluronidase keine besonderen Risiken für den Menschen erkennen. Reproduktionstoxizitätsstudien mit rHuPH20 zeigten bei Mäusen bei hoher systemischer Exposition Embryofetotoxizität, aber kein teratogenes Potenzial.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20)
L-Histidin
L-Histidin-Hydrochlorid-Monohydrat
α,α-Trehalose-Dihydrat
L-Methionin
Polysorbat 20
Wasser für Injektionszwecke
06.2 Inkompatibilität "
Die subkutane Formulierung von Herceptin über ein Verabreichungsgerät ist gebrauchsfertig.
06.3 Gültigkeitsdauer "
18 Monate
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Bewahren Sie das Verabreichungsgerät im Kühlschrank (2 ° C - 8 ° C) auf.
Nicht einfrieren.
Bewahren Sie das Verabreichungsgerät in der Originalverpackung auf, um es vor Licht zu schützen.
Nach Entnahme aus dem Kühlschrank sollte das Verabreichungsgerät innerhalb von 6 Stunden verwendet und bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 ° C aufbewahrt werden.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Ein Verabreichungsgerät mit 5 ml Lösung (600 mg Trastuzumab).
Jede Packung enthält ein Verabreichungsgerät mit 5 ml Injektionslösung in einer Patrone (Silikonglas Typ I), ausgestattet mit Kolben und Stopfen (beide aus mit Fluorharz beschichtetem Butylkautschuk) und mit einer Kappe (Aluminium) verschlossen.
Die versiegelte Patrone wird in das (Kunststoff-)Gehäuse des Verabreichungsgeräts eingesetzt, das auch ein internes (Kunststoff-)Gehäuse mit einer Injektionsnadel und einer Patronennadel (beide aus Edelstahl) enthält, die durch ein Röhrchen (Polyurethan und Polyethylen niedriger Dichte) miteinander verbunden sind ).
Das Verabreichungsgerät ist außerdem mit Netzteil (Kunststoff), Körpersensor (Kunststoff) und am Körper anzubringendem Abschnitt (Polyethylenträger mit Acrylatkleber) ausgestattet.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Herceptin sollte vor der Verabreichung visuell untersucht werden, um sicherzustellen, dass keine Partikel oder Verfärbungen vorhanden sind. Das Vorhandensein von Luftblasen ist akzeptabel. Das Produkt darf nicht verwendet werden, wenn es heruntergefallen oder sichtbar beschädigt ist. Das Verabreichungssystem darf nicht mit Wasser in Berührung kommen.
Das Verabreichungsgerät ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Nachdem das Arzneimittel aus dem Kühlschrank genommen wurde, sollte es 1 Stunde lang bei einer Raumtemperatur von nicht mehr als 30 °C aufbewahrt werden, damit das Arzneimittel Raumtemperatur erreichen kann. Das Verabreichungssystem sollte nicht direktem Sonnenlicht ausgesetzt oder anderweitig erhitzt werden (z. B. einer Wärmequelle ausgesetzt), da das Arzneimittel zersetzt werden kann.
Das Verabreichungsgerät sollte nicht in der Nähe starker elektromagnetischer Strahlungsquellen wie Röntgen- und Magnetresonanzgeräten in Gesundheitseinrichtungen verwendet werden.
Das Verabreichungsgerät und der Akku müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden. Wenn die Nadel nach der Injektion weiterhin aus dem Verabreichungsgerät herausragt, muss das Produkt in die Schachtel gelegt werden, die verschlossen und mit Klebeband versiegelt werden muss, um Verletzungen durch die Nadel zu vermeiden. Das Verabreichungsgerät in der geschlossenen Box und der verwendete Akku müssen anschließend gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Roche Registration Limited
6 Falkenweg
Shire-Park
Welwyn Gartenstadt
AL7 1TW
Vereinigtes Königreich
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 01.01.145/003
034949038
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 28. August 2000
Datum der letzten Verlängerung: 28. August 2010
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
April 2015
