Wirkstoffe: Ticagrerol
Brilique 90 mg Filmtabletten
Warum wird Brilique verwendet? Wofür ist das?
Was ist Brilique?
Brilique enthält den Wirkstoff Ticagrelor, der zu einer Gruppe von Arzneimitteln gehört, die als Thrombozytenaggregationshemmer bezeichnet werden.
So funktioniert Brilique
Brilique wirkt auf Zellen, die "Thrombozyten" genannt werden (auch Thrombozyten genannt). Diese sehr kleinen Blutkörperchen helfen, Blutungen zu stoppen, indem sie sich verklumpen, um die winzigen Löcher in durchtrennten oder beschädigten Blutgefäßen zu schließen.
Thrombozyten können aber auch in den erkrankten Blutgefäßen des Herzens und des Gehirns Gerinnsel bilden, was sehr gefährlich sein kann, denn:
- das Gerinnsel kann die Blutzufuhr vollständig unterbrechen – dies kann einen Herzinfarkt (Myokardinfarkt) oder Schlaganfall verursachen oder
- das Gerinnsel kann die Blutgefäße, die das Herz versorgen, teilweise blockieren - dies verringert den Blutfluss zum Herzen und kann zu Brustschmerzen führen, die kommen und gehen (sogenannte "instabile Angina pectoris"). Brilique hilft, die Verklumpung von Blutplättchen zu blockieren, wodurch die Möglichkeit der Bildung von Blutgerinnseln verringert wird, die den Blutfluss beeinträchtigen können.
Wofür ist Brilique?
Brilique sollte in Kombination mit Acetylsalicylsäure (einem anderen Thrombozytenaggregationshemmer) nur bei erwachsenen Patienten angewendet werden.
Brilique wurde ihr verschrieben, weil sie:
- ein Herzinfarkt oder
- instabile Angina (Angina oder Brustschmerzen, die nicht gut kontrolliert werden).
Brilique verringert die Wahrscheinlichkeit, dass Sie einen weiteren Herzinfarkt oder Schlaganfall erleiden oder an einer Herz- oder Gefäßerkrankung sterben.
Kontraindikationen Wann Brilique nicht verwendet werden sollte
Nehmen Sie Brilique nicht ein, wenn:
- Sie allergisch gegen Ticagrelor oder einen der sonstigen Bestandteile von Brilique® sind
- Er hat anhaltende Blutungen
- Er hatte einen Schlaganfall, der durch eine Blutung im Gehirn verursacht wurde.
- Sie mittelschwere bis schwere Leberprobleme haben.
- Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen: Ketoconazol (zur Behandlung von Pilzinfektionen), Clarithromycin (zur Behandlung von bakteriellen Infektionen), Nefazodon (ein Antidepressivum), Ritonavir und Atazanavir (zur Behandlung von HIV-Infektionen und AIDS).
Nehmen Sie Brilique nicht ein, wenn einer der oben genannten Punkte auf Sie zutrifft. Wenn Sie sich nicht sicher sind, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Brilique® einnehmen
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Brilique beachten?
Sprechen Sie vor der Einnahme von Brilique mit Ihrem Arzt, Apotheker oder Zahnarzt, wenn:
- Sie haben ein erhöhtes Blutungsrisiko aufgrund von:
- eine kürzliche schwere Verletzung
- eine kürzlich erfolgte Operation (einschließlich Zahnoperation)
- eine Erkrankung, die die Blutgerinnung beeinflusst - kürzliche Blutungen aus dem Magen oder Darm (z. B. aufgrund von Magengeschwüren oder Dickdarmpolypen)
- Sie planen während der Einnahme von Brilique jederzeit einen chirurgischen Eingriff (einschließlich zahnärztlicher Eingriffe), da ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht. Ihr Arzt wird Ihnen möglicherweise sagen, dass Sie die Einnahme von Brilique 7 Tage vor der Operation abbrechen sollen.
- Ihre Herzfrequenz ist ungewöhnlich niedrig (normalerweise weniger als 60 Schläge pro Minute) und Sie haben noch kein Instrument implantiert, das den Herzrhythmus reguliert (Schrittmacher).
- Sie Asthma oder ein anderes Lungenproblem oder Atembeschwerden haben.
- Er hatte bereits Bluttests, die mehr Harnsäure als normal zeigten. Wenn einer der oben genannten Punkte auf Sie zutrifft (oder wenn Sie sich nicht sicher sind), sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder Zahnarzt, bevor Sie Brilique einnehmen.
Kinder und Jugendliche
Brilique wird nicht für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren empfohlen.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Brilique® verändern
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen. Dies liegt daran, dass Brilique die Wirkung einiger Arzneimittel beeinflussen kann und einige Arzneimittel eine Wirkung auf Brilique haben können.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:
- mehr als 40 mg Simvastatin oder Lovastatin pro Tag (Arzneimittel zur Behandlung von hohem Cholesterinspiegel)
- Rifampicin (ein Antibiotikum), Phenytoin, Carbamazepin und Phenobarbital (zur Kontrolle von Anfällen), Digoxin (zur Behandlung von Herzinsuffizienz), Ciclosporin (zur Senkung der Abwehrkräfte), Chinidin und Diltiazem (zur Behandlung von Herzinsuffizienz) anormaler Herzrhythmus ), Betablocker und Verapamil (zur Behandlung von Bluthochdruck).
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker insbesondere, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen, die das Blutungsrisiko erhöhen:
- "orale Antikoagulanzien", die oft als "Blutverdünner" bezeichnet werden, zu denen auch Warfarin gehört.
- nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (abgekürzt als NSAIDs), die häufig als Schmerzmittel verwendet werden, wie Ibuprofen und Naproxen.
- selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (abgekürzt als SSRIs), die als Antidepressiva eingenommen werden, wie Paroxetin, Sertralin und Citalopram.
- andere Arzneimittel wie Ketoconazol (zur Behandlung von Pilzinfektionen), Clarithromycin (zur Behandlung von bakteriellen Infektionen), Nefazodon (ein Antidepressivum), Ritonavir und Atazanavir (zur Behandlung von HIV-Infektionen und AIDS), Cisaprid (zur Behandlung von Sodbrennen) oder Mutterkorn Alkaloide (zur Behandlung von Migräne und Kopfschmerzen).
Teilen Sie Ihrem Arzt auch mit, dass Sie aufgrund der Einnahme von Brilique ein erhöhtes Blutungsrisiko haben können, wenn Ihr Arzt Fibrinolytika, oft als „Thrombolytika“ bezeichnet, wie Streptokinase oder Alteplase verschreibt.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Die Anwendung von Brilique wird nicht empfohlen, wenn Sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft vermuten.Frauen sollten während der Einnahme dieses Arzneimittels geeignete Verhütungsmethoden anwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden. Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Brilique einnehmen, wenn Sie stillen. Während dieser Zeit wird Ihr Arzt die Vorteile und Risiken der Behandlung mit Brilique mit Ihnen besprechen.
Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es ist unwahrscheinlich, dass Brilique Ihre Verkehrstüchtigkeit oder Ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Wenn Sie sich während der Einnahme von Brilique schwindelig fühlen, seien Sie beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Verabreichung Wie ist Brilique anzuwenden: Dosierung
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker.
Wie viel Brilique nehmen?
- Die Anfangsdosis beträgt zwei Tabletten gleichzeitig (180 mg Aufsättigungsdosis). Diese Dosis wird Ihnen normalerweise im Krankenhaus verabreicht.
- Nach dieser Anfangsdosis beträgt die übliche Dosis eine 90-mg-Tablette zweimal täglich für bis zu 12 Monate, sofern Ihr Arzt Ihnen nichts anderes sagt. Nehmen Sie Brilique jeden Tag etwa zur gleichen Zeit ein (zum Beispiel eine Tablette morgens und eine abends).
Ihr Arzt wird Ihnen normalerweise sagen, dass Sie auch Acetylsalicylsäure einnehmen sollen.Dies ist eine Substanz, die in vielen Arzneimitteln zur Verhinderung der Blutgerinnung enthalten ist.Ihr Arzt wird Ihnen sagen, wie viel Sie einnehmen sollen (normalerweise zwischen 75 und 150 mg pro Tag).
Wie ist Brilique® einzunehmen?
- Sie können die Tablette mit oder ohne Mahlzeiten einnehmen.
- Sie können anhand der Blisterpackung überprüfen, wann Sie Ihre letzte Brilique-Tablette eingenommen haben: Sonne (morgens) und Mond (abends). Dies wird Ihnen sagen, ob Sie die Dosis eingenommen haben.
wenn Sie Schwierigkeiten beim Schlucken der Tablette(n) haben
Wenn Sie Schwierigkeiten beim Schlucken der Tablette(n) haben, können Sie diese zerdrücken und wie folgt mit Wasser mischen:
- Die Tablette(n) zu einem feinen Pulver zerdrücken
- Gießen Sie das Pulver in ein halbes Glas Wasser
- Sofort umrühren und trinken
- Um sicherzustellen, dass Sie keine Medikamente übrig haben, spülen Sie das leere Glas mit einem halben Glas Wasser aus und trinken Sie es.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Brilique eingenommen haben?
Wenn Sie eine größere Menge von Brilique eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie eine größere Menge Brilique eingenommen haben, als Sie sollten, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt oder gehen Sie ins Krankenhaus Nehmen Sie die Arzneimittelpackung mit. Sie können ein erhöhtes Blutungsrisiko haben.
Wenn Sie die Einnahme von Brilique vergessen haben
- Wenn Sie die Einnahme einer Dosis vergessen haben, nehmen Sie einfach die nächste Dosis wie gewohnt ein.
- Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis (zwei Dosen gleichzeitig) ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
Wenn Sie die Einnahme von Brilique abbrechen
Brechen Sie die Einnahme von Brilique nicht ab, ohne vorher mit Ihrem Arzt gesprochen zu haben. Nehmen Sie Brilique regelmäßig und so lange ein, wie Ihr Arzt es Ihnen verordnet hat.
Wenn Sie die Einnahme von Brilique abbrechen, kann dies die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass Sie einen weiteren Herzinfarkt oder Schlaganfall erleiden oder an einer Krankheit im Zusammenhang mit Herz- oder Blutgefäßproblemen sterben.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Brilique
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Die folgenden Nebenwirkungen können bei diesem Arzneimittel auftreten:
Suchen Sie sofort einen Arzt auf, wenn Sie eines der folgenden Symptome bemerken – Sie benötigen möglicherweise dringend ärztliche Hilfe:
- Blutungen im Gehirn oder im Schädelinneren sind eine seltene Nebenwirkung und können Anzeichen eines Schlaganfalls verursachen, wie zum Beispiel:
- plötzliches Taubheitsgefühl oder Schwäche in Armen, Beinen oder Gesicht, besonders wenn nur auf einer Körperseite
- plötzliche Verwirrung, Schwierigkeiten beim Sprechen oder Verstehen anderer
- plötzliche Schwierigkeiten beim Gehen oder Verlust des Gleichgewichts oder der Koordination - plötzlicher Schwindel oder plötzliche starke Kopfschmerzen ohne bekannte Ursache
- Blutungen – einige Blutungen sind häufig. Schwere Blutungen sind jedoch keine häufige Erscheinung, können aber lebensbedrohlich sein. Verschiedene Arten von Blutungen können verstärkt werden, wie zum Beispiel:
- Blutungen, die schwerwiegend sind oder nicht kontrolliert werden können
- unerwartete Blutungen oder Blutungen, die lange anhalten
- Vorhandensein von Blut im Urin
- Produktion von schwarzem Stuhl oder rotem Blut im Stuhl
- Sehstörungen durch Blut in den Augen
- Freisetzung von Blutgerinnseln durch Husten oder Erbrechen
- Blutungen in den Gelenken, die zu Schwellungen und Schmerzen führen
Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn Sie eines der folgenden Symptome bemerken:
- Kurzatmigkeit - dieses Vorkommen ist häufig. Dies kann auf Ihre Herzerkrankung oder eine andere Ursache zurückzuführen sein, oder es könnte eine Nebenwirkung von Brilique sein. Wenn Ihr Keuchen schlimmer wird oder mit der Zeit anhält, informieren Sie Ihren Arzt. Ihr Arzt wird entscheiden, ob Sie eine Behandlung benötigen oder weitere Untersuchungen durchführen .
Andere mögliche Nebenwirkungen
Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)
- Blutergüsse
- Nasenbluten
- Stärkere Blutungen durch Operationen, Schnitte oder Wunden
Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)
- Allergische Reaktion – Hautausschlag, Juckreiz oder Schwellung des Gesichts oder der Lippen/Zunge können Anzeichen einer allergischen Reaktion sein
- Kopfschmerzen
- Schwindel oder als würde sich der Raum drehen
- Bauchschmerzen
- Durchfall oder Verdauungsstörungen
- Unwohlsein oder Unwohlsein
- Ausschlag
- Juckreiz
- Magenentzündung (Gastritis)
- Vaginale Blutungen, die intensiver sind oder zu anderen Zeiten als der normalen Regelblutung (Menstruationsblutung) auftreten
- Blutungen aus den Magenwänden (Ulkus)
- Zahnfleischbluten
Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)
- Verstopfung
- Kribbeln
- Verwechslung
- Blut in den Ohren
- Inneren Blutungen
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden.
Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem Verfallsdatum, das auf der Blisterpackung und dem Karton nach der Abkürzung EXP / EXP angegeben ist. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Arzneimittel zu entsorgen sind, die Sie nicht mehr verwenden. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Packungsinhalt und weitere Informationen
Was Brilique enthält
- Der Wirkstoff ist Ticagrelor. Jede Filmtablette enthält 90 mg Ticagrelor.
- Die anderen Zutaten sind:
Kern des Tablets: Mannit (E421), Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumstärkeglycolat, Hydroxypropylcellulose (E463), Magnesiumstearat (E470b)
Tablettenbeschichtung: Hypromellose (E464), Titandioxid (E171), Talkum, Polyethylenglycol 400 und gelbes Eisenoxid (E172).
Beschreibung wie Brilique aussieht und Inhalt der Packung
Filmtablette (Tablette): Die Tabletten sind rund, bikonvex, gelb, filmbeschichtet, mit der Prägung „90“ über einem „T“ auf einer Seite.
Brilique ist erhältlich in:
- Standardblister (mit Sonnen-/Mondsymbolen) in Kartons mit 60 und 180 Tabletten
- Kalenderblister (mit Sonnen-/Mondsymbolen) in Kartons mit 14, 56 und 168 Tabletten
- perforierte Einzeldosis-Blisterpackungen in einem Karton mit 100x1 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
BRILIQUE 90 MG TABLETTEN MIT FILM . BESCHICHTET
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 90 mg Ticagrelor.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Filmtablette (Tablette).
Runde, bikonvexe, gelbe Tabletten mit der Prägung „90“ über einem „T“ auf einer Seite und glatt auf der anderen Seite.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Brilique wird zusammen mit Acetylsalicylsäure (ASS) angewendet zur Vorbeugung von atherothrombotischen Ereignissen bei erwachsenen Patienten mit akutem Koronarsyndrom (instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt ohne ST-Strecken-Hebung [NSTEMI] oder Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung [STEMI] ), einschließlich pharmakologisch behandelter Patienten und Patienten, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) oder einer Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) unterziehen.
Weitere Informationen finden Sie in Abschnitt 5.1.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die Behandlung mit Brilique sollte mit einer einmaligen Aufsättigungsdosis von 180 mg (zwei 90-mg-Tabletten) begonnen und dann mit 90 mg zweimal täglich fortgesetzt werden.
Patienten, die mit Brilique behandelt werden, sollten auch täglich ASS einnehmen, es sei denn, dies ist ausdrücklich kontraindiziert. Nach einer anfänglichen ASS-Dosis sollte Brilique mit einer Erhaltungsdosis von ASS zwischen 75 und 150 mg eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.1).
Es wird eine Behandlung von bis zu 12 Monaten empfohlen, es sei denn, ein Absetzen der Brilique-Therapie ist klinisch angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).Die Erfahrungen über 12 Monate hinaus sind begrenzt.
Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) kann das vorzeitige Absetzen einer Thrombozytenaggregationshemmer, einschließlich der mit Brilique, aufgrund der Grunderkrankung des Patienten zu einem erhöhten Risiko für kardiovaskulären Tod oder Myokardinfarkt führen. Daher sollte ein vorzeitiger Abbruch der Behandlung vermieden werden.
Unterbrechungen in der Kontinuität der Behandlung sollten ebenfalls vermieden werden. Der Patient, der eine Brilique-Dosis verpasst, sollte nur eine 90-mg-Tablette (die nächste Dosis) zum vorgesehenen Zeitpunkt einnehmen.
Bei Bedarf können mit Clopidogrel behandelte Patienten direkt auf Brilique umgestellt werden (siehe Abschnitt 5.1). Die Umstellung von Prasugrel auf Brilique wurde nicht untersucht.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Senioren
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Informationen zur Behandlung von Dialysepatienten vor, daher wird Briliquen bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Brilique wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Daher ist die Anwendung bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Brilique bei Kindern unter 18 Jahren für die zugelassenen Anwendungsgebiete bei Erwachsenen sind nicht erwiesen.Es liegen keine Daten vor.
Art der Verabreichung
Zur oralen Anwendung.
Brilique kann zu den Mahlzeiten oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden.
Für Patienten, die die Tablette(n) nicht im Ganzen schlucken können, können Brilique-Tabletten zu einem feinen Pulver zerkleinert, in ein halbes Glas Wasser gemischt und sofort getrunken werden. Das Glas sollte mit einem zusätzlichen halben Glas gespült werden der Inhalt betrunken. Die Mischung kann auch über eine Magensonde (CH8 oder größer) verabreicht werden. Nach der Verabreichung der Mischung ist es wichtig, die Magensonde mit Wasser zu spülen.
04.3 Kontraindikationen
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 4.8).
• Pathologische Blutung im Gange.
• Anamnese intrakranielle Blutungen (siehe Abschnitt 4.8).
• Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).
• Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Atazanavir) ist kontraindiziert, da die gleichzeitige Anwendung zu einem erheblichen Anstieg der Ticagrelor-Exposition führen kann (siehe Abschnitt 4.5).
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Blutungsgefahr
In der zulassungsrelevanten klinischen Phase-3-Studie (PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], 18.624 Patienten) waren die Hauptausschlusskriterien ein erhöhtes Blutungsrisiko, klinisch relevante Thrombozytopenie oder Anämie, vorangegangene intrakranielle Blutungen, gastrointestinale Blutungen innerhalb der letzten 6 Monate oder größere Operation innerhalb der letzten 30 Tage. Patienten mit akutem Koronarsyndrom, die mit Brilique und ASS behandelt wurden, zeigten ein erhöhtes Risiko für nicht-CABG-bedingte schwere Blutungen und ganz allgemein für Blutungen, die eine ärztliche Überwachung erforderten, d -bedrohlich (siehe Abschnitt 4.8).
Daher sollte die Anwendung von Brilique bei Patienten mit bekanntem erhöhtem Blutungsrisiko gegen den Nutzen in Bezug auf die Prävention atherothrombotischer Ereignisse abgewogen werden. Bei klinischer Indikation sollte Brilique bei folgenden Patientengruppen mit Vorsicht angewendet werden:
• Patienten mit einer Prädisposition für Blutungen (z. B. aufgrund eines kürzlichen Traumas, einer kürzlich erfolgten Operation, einer Blutungsstörung, einer aktiven oder kürzlich aufgetretenen gastrointestinalen Blutung). Die Anwendung von Brilique ist bei Patienten mit aktiver pathologischer Blutung, bei Patienten mit intrakraniellen Blutungen in der Anamnese und bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
• Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die das Blutungsrisiko erhöhen können (z. B. nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs), orale Antikoagulanzien und/oder Fibrinolytika) innerhalb von 24 Stunden nach der Einnahme von Brilique.
Für Ticagrelor liegen keine Daten zum hämostatischen Nutzen von Thrombozytentransfusionen vor; die zirkulierende Ticagrelor-Menge kann die transfundierten Blutplättchen hemmen. Da die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Desmopressin die Standardblutungszeit nicht verkürzte, ist es unwahrscheinlich, dass Desmopressin bei der klinischen Behandlung von Blutungsereignissen wirksam ist (siehe Abschnitt 4.5).
Eine antifibrinolytische Therapie (Aminocapronsäure oder Tranexamsäure) und/oder rekombinanter Faktor VIIa können die Hämostase erhöhen. Ticagrelor kann wieder aufgenommen werden, sobald die Ursache der Blutung identifiziert und kontrolliert wurde.
Chirurgische Eingriffe
Patienten sollten angewiesen werden, Ärzte und Zahnärzte darüber zu informieren, dass sie Brilique einnehmen, bevor sie eine Operation planen und bevor sie neue Arzneimittel einnehmen.
Unter den PLATO-Patienten, die sich einer Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) unterzogen, blutete der Brilique-Arm stärker als Clopidogrel, wenn die Therapie innerhalb von 1 Tag vor der Operation beendet wurde, aber eine ähnliche Rate schwerer Blutungen wie bei Clopidogrel, wenn die Therapie 2 oder mehr Tage beendet wurde vor einer Operation (siehe Abschnitt 4.8). Wenn bei einem Patienten eine elektive Operation geplant wird und eine thrombozytenaggregationshemmende Wirkung nicht erwünscht ist, sollte Brilique 7 Tage vor der Operation abgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1).
Risikopatienten für Bradykardie-Ereignisse
Nach Beobachtungen von meist asymptomatischen ventrikulären Pausen in einer früheren klinischen Studie wurden Patienten mit erhöhtem Risiko für Bradykardie-Ereignisse (z. B. Patienten ohne Schrittmacher mit Sick-Sinus-Syndrom, AV-Block 2. Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Ticagrelor Aufgrund der begrenzten klinischen Erfahrung sollte Ticagrelor bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).
Darüber hinaus ist Vorsicht geboten, wenn Ticagrelor gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie Bradykardie induzieren. In der PLATO-Studie wurden jedoch nach gleichzeitiger Anwendung mit einem oder mehreren Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie Bradykardie induzieren (z. B. 96 % Betablocker, 33 % Calciumkanalblocker Diltiazem und Verapamil und 4 % Digoxin), keine klinisch relevanten Hinweise auf Nebenwirkungen beobachtet siehe Abschnitt 4.5).
Während der PLATO-Holter-Überwachungsteilstudie traten während der akuten Phase des ACS mehr Patienten mit Ticagrelor als mit Clopidogrel ventrikuläre Pausen von ≥ 3 Sekunden auf. Die Zunahme der ventrikulären Pausen, die unter Holter mit Ticagrelor beobachtet wurde, war bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF) während der akuten Phase des ACS bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF) größer als in der gesamten Studienpopulation, jedoch nicht nach einem Monat unter Ticagrelor oder im Vergleich zu Clopidogrel. Mit diesem Ungleichgewicht (einschließlich Synkope oder Anwendung von Schrittmachern) waren bei dieser Patientenpopulation keine nachteiligen klinischen Folgen verbunden (siehe Abschnitt 5.1).
Dyspnoe
Episoden von Dyspnoe wurden von 13,8% der mit Brilique behandelten Patienten und von 7,8% der mit Clopidogrel behandelten Patienten berichtet. Bei 2,2 % der Patienten hielten die Prüfärzte die Dyspnoe für einen ursächlichen Zusammenhang mit der Behandlung mit Brilique. Dyspnoe ist in der Regel von leichter bis mäßiger Intensität und klingt oft ab, ohne dass die Behandlung abgebrochen werden muss.Patienten mit Asthma/COPD können ein absolut erhöhtes Risiko haben, unter Brilique eine Dyspnoe zu entwickeln (siehe Abschnitt 4.8).Ticagrelor sollte bei Patienten mit einer Vorgeschichte . mit Vorsicht angewendet werden von Asthma und/oder COPD Der Mechanismus ist nicht aufgeklärt Wenn bei einem Patienten eine neue, anhaltende oder verschlimmerte Atemnot auftritt, sollte dies gründlich untersucht und die Behandlung mit Brilique bei Unverträglichkeit unterbrochen werden.
Erhöhung von Kreatinin
Der Kreatininspiegel kann während der Behandlung mit Ticagrelor ansteigen (siehe Abschnitt 4.8). Der Mechanismus ist nicht geklärt. Die Nierenfunktion sollte nach einem Monat und danach gemäß der üblichen klinischen Praxis überwacht werden, mit besonderer Aufmerksamkeit bei Patienten ≥ 75 Jahre, bei Patienten mit mittelschwerer/schwerer Nierenfunktionsstörung und bei Patienten, die gleichzeitig mit Angiotensin-II-Antagonisten behandelt werden.
Erhöhte Harnsäure
In der PLATO-Studie hatten Patienten, die Ticagrelor einnahmen, ein höheres Risiko für eine Hyperurikämie als Patienten, die Clopidogrel erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Vorsicht ist geboten, wenn Ticagrelor Patienten mit Hyperurikämie oder Gichtarthritis in der Vorgeschichte verabreicht wird.Als Vorsichtsmaßnahme wird die Anwendung von Ticagrelor bei Patienten mit Harnsäurenephropathie nicht empfohlen.
Sonstiges
Aufgrund der in der PLATO-Studie beobachteten Beziehung zwischen der Erhaltungsdosis von ASS und der relativen Wirksamkeit von Ticagrelor im Vergleich zu Clopidogrel wird die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und hohen Erhaltungsdosen von ASS (> 300 mg) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Ticagrelor ist in erster Linie ein Substrat von CYP3A4 und ein milder Inhibitor von CYP3A4. Ticagrelor ist auch ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) und ein schwacher Inhibitor von P-gp und kann die Exposition gegenüber P-gp-Substraten erhöhen.
Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Brilique
Arzneimittel, die durch CYP3A4 . metabolisiert werden
CYP3A4-Inhibitoren
• Starke CYP3A4-Inhibitoren – Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol und Ticagrelor erhöhte die Cmax und AUC von Ticagrelor um das 2,4- bzw. 7,3-Fache. Cmax und AUC des aktiven Metaboliten waren um 89 % bzw. 56 % reduziert.Andere starke CYP3A4-Inhibitoren (Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Atazanavir) können ähnliche Wirkungen haben und daher ist die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren mit Brilique kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3).
• Mäßige CYP3A4-Inhibitoren – Die gleichzeitige Anwendung von Diltiazem und Ticagrelor erhöhte die Cmax von Ticagrelor um 69 % und die AUC um das 2,7-Fache und verringerte die Cmax des aktiven Metaboliten um 38 %, während die AUC unverändert blieb. Ticagrelor hat keinen Einfluss auf die Plasmaspiegel von Diltiazem. Andere mittelstarke CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Amprenavir, Aprepitant, Erythromycin und Fluconazol) können eine ähnliche Wirkung haben und können zusammen mit Brilique angewendet werden.
CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Ticagrelor verringerte die Cmax und die AUC von Ticagrelor um 73 % bzw. 86 %. Die Cmax des aktiven Metaboliten blieb unverändert und die AUC war um 46 % verringert. Andere CYP3A-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin und Phenobarbital) können die Ticagrelor-Exposition reduzieren.Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit starken CYP3A-Induktoren kann die Ticagrelor-Exposition und -Wirksamkeit verringern, daher wird ihre gleichzeitige Anwendung mit Brilique nicht empfohlen.
Ciclosporin (Inhibitor von P-gp und CYP3A)
Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin (600 mg) und Ticagrelor erhöhte die Cmax und die AUC von Ticagrelor um das 2,3-Fache bzw Cyclosporin.
Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Ticagrelor mit anderen Wirkstoffen vor, die ebenfalls starke P-Glykoprotein-(P-gp)-Inhibitoren und mäßige CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Verapamil, Chinidin) sind, die ebenfalls zu einer erhöhten Ticagrelor-Exposition führen können. Wenn diese Assoziation nicht vermieden werden kann, sollte ihre gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht erfolgen.
Andere
Klinische Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit Heparin, Enoxaparin und ASS oder Desmopressin im Vergleich zu Ticagrelor allein keinen Einfluss auf das pharmakokinetische Profil von Ticagrelor oder den aktiven Metaboliten oder auf die ADP-induzierte Thrombozytenaggregation hatte die die Hämostase verändern, sollten in Kombination mit Ticagrelor mit Vorsicht angewendet werden.
Nach dem täglichen Verzehr großer Mengen Grapefruitsaft (3 x 200 ml) pro Tag wurde eine Verdoppelung der Ticagrelor-Exposition beobachtet, die bei den meisten Patienten nicht als klinisch relevant angesehen wird .
Auswirkungen von Brilique auf andere Arzneimittel
Arzneimittel, die durch CYP3A4 . metabolisiert werden
• Simvastatin - Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Simvastatin erhöhte die Cmax von Simvastatin um 81 % und die AUC um 56 % und führte zu einer Erhöhung der Cmax von Simvastatin-Säure um 64 % und der AUC um 52 %, wobei einige individuelle Steigerungen mehr als das 2- bis 3-Fache betrugen. Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Simvastatin in Dosen von mehr als 40 mg täglich kann aufgrund von Simvastatin Nebenwirkungen haben und sollte gegen den potenziellen Nutzen abgewogen werden Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit Simvastatin- oder Lovastatin-Dosen von mehr als 40 mg wird nicht empfohlen.
• Atorvastatin - Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Ticagrelor erhöhte die Cmax von Atorvastatin-Säure um 23 % und die AUC um 36 %. Bei allen Metaboliten von Atorvastatinsäure wurden ähnliche Anstiege von AUC und Cmax beobachtet, die als klinisch nicht signifikant angesehen werden.
• Eine ähnliche Wirkung auf andere Statine, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, kann nicht ausgeschlossen werden. Die PLATO-Patienten, die Ticagrelor erhielten, nahmen verschiedene Statine ein, wobei bei 93 % der PLATO-Kohorte von Patienten, die diese Arzneimittel einnahmen, kein Zusammenhang mit der Statinsicherheit bestand.
Ticagrelor ist ein milder CYP3A4-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und CYP3A4-Substraten mit niedrigen therapeutischen Indizes (z. B. Cisaprid oder Mutterkornalkaloide) wird nicht empfohlen, da Ticagrelor die Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln erhöhen kann.
P-Glykoprotein (P-gp)-Substrate (einschließlich Digoxin, Cyclosporin)
Die gleichzeitige Gabe von Brilique erhöhte die Cmax von Digoxin um 75 % und die „AUC“ um 28 %. Die mittleren „downstream“-Digoxinspiegel wurden bei gleichzeitiger Gabe von Ticagrelor um etwa 30 % erhöht, mit einem maximalen individuellen Anstieg um das 2-fache In Gegenwart von Digoxin , Cmax und AUC von Ticagrelor und seinem aktiven Metaboliten wurden nicht beeinflusst.
Daher wird eine angemessene klinische und/oder Laborüberwachung empfohlen, wenn gleichzeitig mit Ticagrelor Arzneimittel mit einem niedrigen therapeutischen Index in Abhängigkeit von P-gp, wie Digoxin, verabreicht werden.
Es gab keine Wirkung von Ticagrelor auf die Blutspiegel von Ciclosporin Die Wirkung von Ticagrelor auf andere P-gp-Substrate wurde nicht untersucht.
Arzneimittel, die durch CYP2C9 . metabolisiert werden
Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit Tolbutamid führte zu keiner Veränderung der Plasmaspiegel beider Arzneimittel, was darauf hindeutet, dass Ticagrelor kein CYP2C9-Inhibitor ist und es unwahrscheinlich ist, dass es den CYP2C9-vermittelten Metabolismus von Arzneimitteln wie Warfarin und Tolbutamid beeinflusst.
Orale Kontrazeptiva
Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Levonorgestrel und Ethinylestradiol erhöhte die Ethinylestradiol-Exposition um etwa 20 %, veränderte jedoch das pharmakokinetische Profil von Levonorgestrel nicht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Levonorgestrel und Ethinylestradiol sowie Ticagrelor ist keine klinisch relevante Wirkung auf die Wirksamkeit des oralen Kontrazeptivums zu erwarten.
Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie Bradykardie induzieren
Nach Beobachtung von meist asymptomatischen ventrikulären Pausen und Bradykardie ist bei gleichzeitiger Anwendung von Brilique mit anderen Bradykardie-induzierenden Arzneimitteln Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).In der PLATO-Studie wurden jedoch keine Hinweise auf klinische Nebenwirkungen beobachtet mit einem oder mehreren Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie Bradykardie induzieren (z. B. 96 % Betablocker, 33 % Calciumkanalblocker Diltiazem und Verapamil und 4 % Digoxin).
Andere Begleittherapien
In der PLATO-Studie wurde Brilique häufig zusammen mit ASS, Protonenpumpenhemmern, Statinen, Betablockern, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern und Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten über einen langen Zeitraum verabreicht, wie es bei klinischen Begleiterkrankungen erforderlich ist Gewichtsheparin und kurzfristige intravenöse GpIIb / IIIa-Hemmer (siehe Abschnitt 5.1) Mit diesen Arzneimitteln wurden keine Hinweise auf klinisch relevante Nebenwirkungen beobachtet.
Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Heparin, Enoxaparin oder Desmopressin hat keinen Einfluss auf die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) oder die Faktor-Xa-Dosierung. Aufgrund möglicher pharmakodynamischer Wechselwirkungen ist jedoch bei gleichzeitiger Anwendung von Brilique mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Hämostase beeinträchtigen, Vorsicht geboten.
Nach Berichten über Anomalien der Hautblutung mit SSRIs (z. B. Paroxetin, Sertralin und Citalopram) ist bei der Anwendung von SSRIs mit Ticagrelor Vorsicht geboten, da dies zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Brilique geeignete Verhütungsmaßnahmen ergreifen, um eine mögliche Schwangerschaft zu vermeiden.
Schwangerschaft
Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Ticagrelor bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Brilique wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen.
Fütterungszeit
Pharmakodynamische/toxikologische Daten von Tieren haben gezeigt, dass Ticagrelor und seine aktiven Metaboliten in die Muttermilch übergehen (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss entschieden werden, ob das Stillen oder das Stillen abgebrochen wird Brilique-Therapie unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Baby und des Nutzens der Therapie für die Mutter.
Fruchtbarkeit
Ticagrelor hat bei Tieren keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Brilique hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Während der Behandlung des akuten Koronarsyndroms wurde über Schwindel berichtet. Aus diesem Grund sollten Patienten, die unter Schwindel leiden, beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen Vorsicht walten lassen.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei mit Ticagrelor behandelten Patienten waren Dyspnoe, Quetschung und Epistaxis, die häufiger auftraten als in der Clopidogrel-Gruppe.
Tabelle der Nebenwirkungen
Die Sicherheit von Brilique bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (instabile Angina, NSTEMI und STEMI) wurde in der großen Phase-3-Zulassungsstudie PLATO ([PLATelet-Hemmung und Patient ODERErgebnisse], 18.624 Patienten), die mit Brilique behandelte Patienten (180 mg Aufsättigungsdosis Brilique und Erhaltungsdosis von 90 mg zweimal täglich) und Patienten, die mit Clopidogrel (300-600 mg Aufsättigungsdosis gefolgt von 75 mg einmal täglich als Erhaltungsdosis) behandelt wurden, verglichen Dosis), die beide in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) und anderen Standardtherapien verabreicht werden.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden in Studien mit Brilique festgestellt oder wurden nach Markteinführung berichtet (Tabelle 1).
Nebenwirkungen werden nach Häufigkeit und Systemorganklasse klassifiziert. Häufigkeitsklassen werden nach folgenden Konventionen definiert: Sehr häufig (≥1 / 10), Häufig (≥1 / 100,
Mehrere korrelierte Nebenwirkungsterminologien wurden in Tabelle e zusammengefasst
medizinische Begriffe wie unten beschrieben enthalten:
bis Hyperurikämie, erhöhte Serumharnsäure
b Hirnblutung, intrakranielle Blutung, hämorrhagischer Schlaganfall
c Atemnot, Belastungsdyspnoe, Ruhedyspnoe, nächtliche Dyspnoe
d gastrointestinale Blutung, rektale Blutung, intestinale Blutung, Melaena, okkultes Blut
und Magen-Darm-Ulkus-Blutung, Magen-Ulkus-Blutung, Zwölffingerdarm-Ulkus-Blutung, peptische Ulkus-Blutung
f subkutanes Hämatom, kutane Blutung, subkutane Blutung, Petechien
g Prellung, Hämatom, Bluterguss, erhöhte Neigung zu Blutergüssen, traumatisches Hämatom
Hämaturie, Blut im Urin, Harnwegsblutung
Blutung an der Punktionsstelle, vaskuläres Hämatom an der Punktionsstelle, Blutung an der Injektionsstelle, Blutung an der Punktionsstelle, Blutung an der Katheterstelle
# Im Ticagrelor-Arm (n = 9.235) wurden in der PLATO-Studie keine UAW von Hämarthrose berichtet; Die Häufigkeit wurde anhand der oberen Grenze des 95 %-Konfidenzintervalls für den Punktschätzer berechnet (basierend auf 3 / X, wobei X die Gesamtstichprobe darstellt, d " Frequenzklasse
## Nach Markteinführung wurde über tödliche intrakranielle Blutungen berichtet
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Blutung
Die Gesamtergebnisse der Blutungsraten der PLATO-Studie sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2 - Kaplan-Meier-Beurteilung der Blutungsraten in Abhängigkeit von der Behandlung
Definitionen der Blutungskategorien:
Tödliche/lebensbedrohliche schwere Blutungen: Klinisch erkennbar mit vermindertem Hämoglobin > 50 g/l oder Transfusion ≥ 4 Einheiten roter Blutkörperchen; oder tödlich; oder intrakraniell; o intraperikardial mit Herztamponade; oder mit hypovolämischem Schock oder schwerer Hypotonie, die eine hypertensive Behandlung oder Operation erfordern.
Andere schwere Blutungen: Klinisch erkennbar mit Hämoglobin-Abnahme von 30-50 g / l oder Transfusion von 2-3 Einheiten roter Blutkörperchen; odererheblich deaktivieren.
Geringe Blutung: Erfordert einen medizinischen Eingriff, um die Blutung zu stoppen oder zu behandeln.
TIMI Schwere Blutungen: Klinisch erkennbar mit vermindertem Hämoglobin > 50 g/l oder intrakraniellen Blutungen.
TIMI Minor Bleeding: Klinisch erkennbar mit 30-50 g/l Abnahme des Hämoglobins.
Brilique und Clopidogrel unterscheiden sich nicht in den Raten schwerer tödlicher / lebensbedrohlicher Blutungen nach PLATO-Kriterien, schwerer totaler Blutungen nach PLATO-Kriterien, schwerer Blutungen nach TIMI-Skala oder geringfügiger nach TIMI-Skala (Tabelle 2) . Bei Ticagrelor traten jedoch mehr kombinierte Major + Minor-Blutungen auf als bei Clopidogrel. Bei wenigen Patienten in der PLATO-Studie kam es zu tödlichen Blutungen: 20 (0,2 %) bei Ticagrelor und 23 (0,3 %) bei Clopidogrel (siehe Abschnitt 4.4).
Faktoren wie Alter, Geschlecht, Gewicht, Rasse, geografische Region, begleitende körperliche Verfassung, begleitende Therapie und Anamnese, einschließlich vorangegangener Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke, waren weder prädiktiv für eine vollständige oder nicht verfahrensbedingte schwere Blutung, definiert gemäß der PLATO-Kriterien. Folglich wurde keine bestimmte Risikogruppe für eine bestimmte Blutungskategorie identifiziert.
CABG-bedingte Blutungen: In der PLATO-Studie hatten 42 % von 1.584 Patienten (12 % der Kohorte), die sich einer Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) unterzogen, gemäß den PLATO-Kriterien tödliche/lebensbedrohliche schwere Blutungen, ohne Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. CABG-bedingte tödliche Blutungen traten bei 6 Patienten in jeder Behandlungsgruppe auf (siehe Abschnitt 4.4).
Blutungen, die nicht mit CABG zusammenhängen, und Blutungen, die nicht mit einem Verfahren zusammenhängen: Brilique und Clopidogrel unterscheiden sich nicht in nicht-CABG-bedingten schweren tödlichen / lebensbedrohlichen Blutungen, definiert nach PLATO-Kriterien, während totale schwere Blutungen nach PLATO-Kriterien, schwere nach TIMI-Skala und schwere + geringfügige nach TIMI-Skala , waren häufiger mit Ticagrelor. Ebenso wurden bei der Eliminierung verfahrensbedingter Blutungen mit Ticagrelor mehr Blutungen beobachtet als mit Clopidogrel (Tabelle 2). Ein Abbruch der Behandlung aufgrund nicht verfahrensbedingter Blutungen war bei Ticagrelor (2,9 %) häufiger als bei Clopidogrel (1,2 %; p
Intrakranielle Blutung: Bei Ticagrelor (n = 27 Blutungen bei 26 Patienten, 0,3 %) traten mehr nicht verfahrensbedingte intrakranielle Blutungen auf als bei Clopidogrel (n = 14 Blutungen, 0,2 %), darunter 11 Blutungen mit Ticagrelor und 1 mit Clopidogrel mit tödlichem Ausgang. Es gab keine Unterschiede bei den insgesamt tödlichen Blutungen.
Dyspnoe
Bei Patienten, die mit Brilique behandelt wurden, wurde über Dyspnoe, ein Gefühl von Kurzatmigkeit, berichtet. Unerwünschte dyspnoische Ereignisse (EAs) (Dyspnoe, Ruhedyspnoe, Belastungsdyspnoe, paroxysmale nächtliche Dyspnoe und nächtliche Dyspnoe), wenn assoziiert, wurde von 13,8% der mit Ticagrelor behandelten Patienten und von 7,8% der mit Clopidogrel behandelten Patienten berichtet. Bei 2,2 % der Patienten, die Ticagrelor einnahmen, und bei 0,6 % der mit Clopidogrel behandelten Patienten, betrachteten die Prüfer die Dyspnoe in der PLATO-Studie als ursächlich mit der Behandlung, und einige Fälle waren schwerwiegend (0,14 % für Ticagrelor; 0,02 % für Clopidogrel) (siehe Abschnitt 4.4). Die am häufigsten berichteten Symptome von Dyspnoe waren von leichter bis mittelschwerer Intensität, und die meisten wurden kurz nach Behandlungsbeginn als einzelne Episode gemeldet.
Im Vergleich zu Clopidogrel können Asthma-/COPD-Patienten, die mit Ticagrelor behandelt werden, ein erhöhtes Risiko für nicht schwere Dyspnoe (3,29 % für Ticagrelor gegenüber 0,53 % für Clopidogrel) und schwere Dyspnoe (0,38 %) für Ticagrelor gegenüber 0,00 % für Clopidogrel haben. In absoluten Zahlen war dieses Risiko größer als die Gesamtpopulation der PLATO-Studie. Ticagrelor sollte bei Patienten mit Asthma und/oder COPD in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Etwa 30 % aller Dyspnoe-Episoden klangen innerhalb von 7 Tagen ab. Die PLATO-Studie umfasste Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung oder Asthma zu Studienbeginn; diese Patienten und ältere Menschen berichteten häufiger über Episoden von Dyspnoe. In der Brilique-Gruppe brachen 0,9 % der Patienten den untersuchten Wirkstoff aufgrund von Atemnot ab, verglichen mit 0,1 % der Patienten, die Clopidogrel erhielten. Die unter Brilique beobachtete höhere Inzidenz von Dyspnoe ist nicht mit dem Auftreten oder einer Verschlechterung einer Herz- oder Lungenerkrankung verbunden (siehe Abschnitt 4.4). Brilique hat keinen Einfluss auf Lungenfunktionstests.
Diagnosetest
Erhöhte Kreatininwerte: In der PLATO-Studie stieg die Kreatininkonzentration im Serum bei 25,5 % der Patienten unter Ticagrelor signifikant um mehr als 30 % im Vergleich zu 21,3 % der Patienten unter Clopidogrel und um mehr als 50 % bei Patienten unter Ticagrelor 8,3 % der Patienten unter Ticagrelor im Vergleich zu 6,7 % der Patienten unter Clopidogrel Erhöhte Kreatininwerte > 50 % waren bei Patienten über 75 Jahren ausgeprägter (Ticagrelor 13,6% gegenüber Clopidogrel 8,8%), bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn (Ticagrelor 17,8% gegenüber Clopidogrel 12,5%) und bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Angiontensin-II-Rezeptor-Antagonisten (Ticagrelor 11,2% gegenüber Clopidogrel 7,1%). Innerhalb dieser Untergruppen waren die schweren Nebenwirkungen der Nierenfunktion und die Nebenwirkungen, die zum Absetzen des Studienmedikaments führten, in den beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Die Gesamtzahl der berichteten Nebenwirkungen an der Niere betrug 4,9 % für Ticagrelor gegenüber 3,8 % für Clopidogrel, jedoch berichtete ein ähnlicher Prozentsatz der Patienten über Ereignisse, die von den Prüfärzten als direkt ursächlich für die Behandlung angesehen wurden: 54 (0,6 %) für Ticagrelor und 43 (0,5 %) für Clopidogrel.
Harnsäureerhöhungen: In der PLATO-Studie stiegen die Serumharnsäurekonzentrationen bei 22 % der mit Ticagrelor behandelten Patienten im Vergleich zu 13 % der Patienten, die Clopidogrel erhielten, über die obere Normgrenze Ticagrelor im Vergleich zu 7,5 % unter Clopidogrel und sank auf etwa 7 % unter Ticagrelor nach Absetzen der Behandlung, während unter Clopidogrel keine Reduktion beobachtet wurde. Das unerwünschte Ereignis Hyperurikämie wurde bei 0,5 % für Ticagrelor im Vergleich zu 0,2 % für Clopidogrel berichtet. Von diesen unerwünschten Ereignissen wurden 0,05 % für Ticagrelor versus 0,02 % für Clopidogrel als mit einer vom Prüfarzt gerichteten Kausalität in Verbindung gebracht 0,2 % für Ticagrelor gegenüber 0,1 % für Clopidogrel; Keines dieser unerwünschten Ereignisse wurde von den Prüfärzten als kausal mit der Behandlung in Verbindung gebracht.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels aufgetreten sind, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden .agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili".
04.9 Überdosierung
Ticagrelor wird in Einzeldosen bis zu 900 mg gut vertragen. In einer Einzeldosis-Eskalationsstudie war die gastrointestinale Toxizität dosislimitierend. Andere klinisch relevante Nebenwirkungen, die nach Überdosierung auftreten können, sind Dyspnoe und ventrikuläre Pausen (siehe Abschnitt 4.8).
Im Falle einer Überdosierung können die oben genannten möglichen Nebenwirkungen auftreten und eine EKG-Überwachung sollte in Erwägung gezogen werden.
Bis heute ist kein Gegenmittel gegen die Wirkung von Ticagrelor bekannt, und es wird angenommen, dass Ticagrelor nicht dialysierbar ist (siehe Abschnitt 4.4). Die Behandlung einer Überdosierung sollte den Standards der örtlichen medizinischen Praxis entsprechen. Die erwartete Wirkung von zu viel Brilique stellt eine Verlängerung des Blutungsrisikos im Zusammenhang mit einer Thrombozytenhemmung dar. Wenn eine Blutung auftritt, sollten geeignete unterstützende medizinische Maßnahmen eingeleitet werden.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Thrombozytenaggregationshemmer, außer Heparin.
ATC-Code: B01AC24.
Wirkmechanismus
Brilique enthält Ticagrelor, das zur chemischen Klasse der Cyclopentyltriazolopyrimidine gehört
(CPTP), das ein oraler, direkter, selektiver und reversibler P2Y12-Rezeptor-Antagonist ist und die Adenosindiphosphat (ADP)-vermittelte P2Y12-abhängige Thrombozytenaktivierung und -aggregation verhindert.
Ticagrelor verhindert nicht die ADP-Bindung, aber wenn es an den P2Y12-Rezeptor bindet, verhindert es die ADP-induzierte Signalübertragung. Da Thrombozyten eine Rolle bei der Entstehung und/oder Entwicklung von thrombotischen Komplikationen einer atherosklerotischen Erkrankung spielen, reduziert die Hemmung der Thrombozytenfunktion nachweislich das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse wie Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall.
Ticagrelor erhöht auch die lokalen endogenen Adenosinspiegel durch Hemmung des äquilibrativen Nukleosidtransporters -1 (ENT-1).
Es wurde gezeigt, dass Ticagrelor die folgenden durch Adenosin induzierten Wirkungen bei gesunden Probanden und bei Patienten mit ACS verstärkt: Vasodilatation (gemessen als erhöhte Koronardurchblutung bei gesunden Probanden und bei ACS-Patienten; Kopfschmerzen), Hemmung der Thrombozytenfunktion (im menschlichen Vollblut) in vitro) und Dyspnoe. Der Zusammenhang zwischen dem beobachteten Anstieg des Adenosins und den klinischen Ergebnissen (z. B. Morbidität-Mortalität) wurde jedoch nicht aufgeklärt.
Pharmakodynamische Wirkungen
Wirkungseintritt (Einsatz)
Bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit, die mit ASS behandelt werden, induziert Ticagrelor ein schnelles Einsetzen der pharmakologischen Wirkung, wie durch eine mittlere „Thrombozytenaggregationshemmung (PAH) für Ticagrelor, 0,5 Stunden nach einer Aufsättigungsdosis von 180 mg gezeigt Wirkung auf die PAH von 89 % innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach der Dosis und hielt zwischen 2 und 8 Stunden an 90 % der Patienten hatten eine endgültige PAH > 70 % innerhalb von 2 Stunden nach der Dosis.
Reversibilität der Aktion (Offset)
Wenn ein CABG-Verfahren geplant war, ist das Blutungsrisiko bei Ticagrelor im Vergleich zu Clopidogrel erhöht, wenn es weniger als 96 Stunden vor der Operation gestoppt wird.
Daten zum Therapiewechsel
Die Umstellung von Clopidogrel auf Ticagrelor führt zu einem absoluten Anstieg der PAH um 26,4 %, während die Umstellung von Ticagrelor auf Clopidogrel zu einer absoluten Senkung der PAH um 24,5 % führt. Die Patienten können von einer Clopidogrel- auf eine Ticagrelor-Therapie umgestellt werden, ohne die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung zu unterbrechen (siehe Abschnitt 4.2).
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die PLATO-Studie umfasste 18.624 Patienten, die sich innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten der Symptome einer instabilen Angina (UA), eines Nicht-ST-Strecken-Hebungs-Myokardinfarkts (NSTEMI) oder eines ST-Strecken-Hebungs-Myokardinfarkts (STEMI) präsentierten und anfänglich behandelt worden waren pharmakologisch entweder mit perkutaner Koronarintervention (PCI) oder Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) (siehe Abschnitt 4.1).
Bei gleicher ASS-Tagesdosis war Ticagrelor 90 mg zweimal täglich Clopidogrel 75 mg / Tag bei der Prävention des kombinierten Endpunkts kardiovaskulärer Tod [CV], Myokardinfarkt [MI] oder Schlaganfall überlegen, wobei der Unterschied durch die Reduktion bestimmt wurde der Todesfälle durch Herz-Kreislauf- und MI-Todesfälle Die Patienten erhielten entweder eine Aufsättigungsdosis von 300 mg Clopidogrel (600 mg Dosis für PCI möglich) oder 180 mg Ticagrelor.
Das Ergebnis wurde frühzeitig erreicht (absolute Risikoreduktion [ARR] 0,6% und relative Risikoreduktion [RRR] um 12% nach 30 Tagen), mit einem über 12 Monate konstanten Behandlungseffekt, wobei ein „ARR“ von 1,9 % pro Jahr erreicht wurde und ein RRR von 16 % Diese Daten legen nahe, dass eine Behandlung von Patienten mit Ticagrelor für bis zu 12 Monate angemessen ist (siehe Abschnitt 4.2) Behandlung von 54 ACS-Patienten mit Ticagrelor anstelle von Clopidogrel würde das Auftreten eines atherothrombotischen Ereignisses vermieden werden ; die Behandlung von 91 Patienten würde einen kardiovaskulären Tod vermeiden (Tabelle 3).
Die Wirkung der Behandlung mit Ticagrelor im Vergleich zu Clopidogrel ist in allen Untergruppen von Patienten nach Merkmalen wie Gewicht, Geschlecht, Diabetes mellitus in der Vorgeschichte, vorübergehende ischämische Attacke oder nicht hämorrhagischer Schlaganfall, Revaskularisierung, Begleittherapien einschließlich Heparine, GpIIb / IIIa-Inhibitoren und Protonenpumpe konsistent Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5), endgültige Diagnose des Ereignisses (STEMI, NSTEMI oder UA) und der Randomisierung zugewiesene Behandlungspfad (invasiv oder medizinisch).
Zwischen Behandlung und geografischer Region wurde eine schwach signifikante Wechselwirkung beobachtet, wobei die Hazard Ratio (HR) für den primären Endpunkt Ticagrelor im Rest der Welt begünstigt, während sie Clopidogrel in Nordamerika begünstigt, das etwa 10 % der globalen untersuchte Population (p-Wert der Interaktion = 0,045).
Explorative Analysen legen einen möglichen Zusammenhang mit der ASS-Dosis nahe, da eine verringerte Wirksamkeit von Ticagrelor in Verbindung mit steigenden ASS-Dosen beobachtet wurde. .
Abbildung 1 zeigt das geschätzte Risiko des ersten Auftretens eines Ereignisses, das im kombinierten Wirksamkeitsendpunkt bewertet wurde.
Brilique reduzierte den Beginn des primären zusammengesetzten Endpunkts im Vergleich zu Clopidogrel sowohl in der UA/NSTEMI- als auch in der STEMI-Population (Tabelle 3).
Tabelle 3 – Klinische Ergebnisse in der PLATO-Studie
a RR = absolute Risikominderung; RRR = relative Risikoreduktion = (1-Hazard-Ratio) x 100 %. Ein negativer RRR weist auf ein erhöhtes relatives Risiko hin.
b ohne stillen Myokardinfarkt.
c SRI = schwere rezidivierende Ischämie; RI = rezidivierende Ischämie; TIA = vorübergehende ischämische Attacke; ATE = atherothrombotisches Ereignis. Der Gesamt-MI umfasst den stillen MI, wobei das Ereignisdatum als Diagnosedatum festgelegt ist.
d Wert der nominalen Signifikanz; alle anderen Werte sind formal statistisch signifikant basierend auf einem vordefinierten hierarchischen Test.
Holter-Teilstudie
Um das Einsetzen von ventrikulären Pausen und anderen arrhythmischen Episoden während der PLATO-Studie zu untersuchen, führten die Forscher eine Holter-Überwachung bei einer Untergruppe von fast 3.000 Patienten durch, von denen etwa 2.000 Aufzeichnungen über die akute Phase des Koronarsyndroms hatten nach einem Monat Die primäre interessierende Variable war das Einsetzen von ventrikulären Pausen ≥ 3 Sekunden. In der akuten Phase traten unter Ticagrelor (6,0 %) mehr Patienten ventrikuläre Pausen auf als unter Clopidogrel (3,5 %). und 2,2 % bzw. 1,6 % nach 1 Monat (siehe Abschnitt 4.4). Die Zunahme der ventrikulären Pausen in der akuten Phase des ACS war bei mit Ticagrelor behandelten Patienten mit CHF in der Anamnese ausgeprägter (9,2% vs. 5,4% bei Patienten ohne CHF in der Anamnese; bei mit Clopidogrel behandelten Patienten 4, 0% bei Patienten .) mit CHF in der Anamnese versus 3,6% bei Patienten ohne CHF in der Anamnese) Dieser Unterschied wurde nach einem Monat nicht beobachtet: 2,0% vs. 2,1% für mit Ticagrelor behandelte Patienten mit bzw. ohne CHF in der Anamnese und 3,8% vs. 1,4% mit Clopidogrel. Bei dieser Patientenpopulation wurden keine nachteiligen klinischen Konsequenzen im Zusammenhang mit diesem Unterschied (einschließlich Schrittmacheranwendungen) festgestellt.
Genetik-Teilstudie aus der PLATO-Studie
Die Genotypisierung von CYP2C19 und ABCB1 von 10.285 Patienten aus der PLATO-Studie ermöglichte es, die klinischen Ergebnisse der Studie mit der genotypischen Verteilung in Verbindung zu bringen. Die Überlegenheit von Ticagrelor gegenüber Clopidogrel bei der Reduzierung schwerer kardiovaskulärer Ereignisse wurde nicht durch den CYP2C19- oder ABCB1-Genotyp des Patienten beeinflusst.Ähnlich wie bei den Gesamtdaten der PLATO-Studie unterschied sich die Inzidenz schwerer Blutungen insgesamt nach PLATO-Kriterien nicht zwischen Ticagrelor und Clopidogrel, unabhängig davon des CYP2C19- oder ABCB1-Genotyps. Die Inzidenz von PLATO Nicht-CABG-bedingten schweren Blutungen war unter Ticagrelor im Vergleich zu Clopidogrel bei Patienten mit einem oder mehreren CYP2C19-Allelen mit eingeschränkter Funktion erhöht, jedoch ähnlich wie bei Clopidogrel bei Patienten ohne Allele mit eingeschränkter Funktion.
Zusammengesetzte Assoziation von Wirksamkeit und Sicherheit
Die kombinierte Kombination aus Wirksamkeit und Sicherheit (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder PLATO Total Major Bleeding) zeigt, dass der Wirksamkeitsvorteil von Brilique gegenüber Clopidogrel nicht durch schwere Blutungsereignisse negiert wird (ARR 1, 4 %; RRR 8 %; HR 0,92 .). ; p = 0,0257) in den 12 Monaten nach SCA.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen mit Brilique in allen Untergruppen der pädiatrischen Population im zugelassenen Anwendungsgebiet verzichtet (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Ticagrelor weist eine lineare Pharmakokinetik auf und die Exposition gegenüber Ticagrelor und dem aktiven Metaboliten (AR-C124910XX) ist bis zu 1.260 mg ungefähr dosisproportional.
Absorption
Die Resorption von Ticagrelor erfolgt schnell mit einer mittleren t von ca. 1,5 Std. Die Bildung des zirkulierenden Hauptmetaboliten AR-C124910XX (ebenfalls aktiv), abgeleitet von Ticagrelor, erfolgt schnell mit einer t
durchschnittlich etwa 2,5 Stunden. Nach oraler Gabe von 90 mg Ticagrelor im Nüchternzustand beträgt die Cmax 529 ng/ml und die AUC 3.451 ng xh/ml. Das Verhältnis der Vorläufermetaboliten beträgt 0,28 für Cmax und 0,42 für die AUC.
Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Ticagrelor wurde auf 36 % geschätzt. Die Einnahme einer fettreichen Mahlzeit verursachte einen Anstieg der AUC von Ticagrelor um 21 % und eine Verringerung der Cmax des aktiven Metaboliten um 22 %, hatte jedoch keinen Einfluss auf die Cmax von Ticagrelor oder die AUC des aktiven Metaboliten von Ticagrelor Veränderungen gelten als von minimaler klinischer Relevanz, daher kann Ticagrelor sowohl mit als auch außerhalb der Mahlzeiten verabreicht werden. Ticagrelor und sein aktiver Metabolit sind Substrate für P-gp.
Ticagrelor als zerkleinerte Tabletten in Wasser gemischt, oral oder über eine Magensonde verabreicht, hat eine vergleichbare Bioverfügbarkeit für AUC und Cmax wie ganze Tabletten für Ticagrelor und den aktiven Metaboliten. zu zerkleinerten Ticagrelor-Tabletten, die in Wasser gemischt wurden, war höher als bei ganzen Tabletten, wobei das Konzentrationsprofil von da an im Allgemeinen identisch war (2 bis 48 Stunden).
Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Ticagrelor im Steady-State beträgt 87,5 l. Ticagrelor und sein aktiver Metabolit werden weitgehend an Plasmaproteine gebunden (> 99,0 %).
Biotransformation
CYP3A4 ist das Hauptenzym, das für den Metabolismus von Ticagrelor und die Bildung des aktiven Metaboliten verantwortlich ist, und ihre Wechselwirkungen mit anderen CYP3A-Substraten reichen von Aktivierung bis Hemmung.
Der Hauptmetabolit von Ticagrelor ist AR-C124910XX, das wie gezeigt auch pharmakologische Aktivität aufweist in vitro durch Bindung an den Thrombozyten-P2Y12-Rezeptor von ADP.Die systemische Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten beträgt etwa 30-40% der unter Ticagrelor beobachteten.
Beseitigung
Der primäre Eliminationsweg von Ticagrelor erfolgt über den hepatischen Metabolismus. Bei Verabreichung von radioaktiv markiertem Ticagrelor beträgt die durchschnittliche Wiederfindung der Radioaktivität ca. 84 % (57,8 % im Stuhl, 26,5 % im Urin).Die wiedergefundenen Mengen von Ticagrelor und des aktiven Metaboliten im Urin betrugen weniger als 1 % der Dosis.
Der primäre Eliminationsweg des aktiven Metaboliten ist wahrscheinlich die biliäre Sekretion. Die mittlere t1 / 2 betrug ungefähr 7 Stunden für Ticagrelor und 8,5 Stunden für den aktiven Metaboliten.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Senioren
Im Vergleich zu jüngeren Patienten wurden bei älteren Patienten (≥ 75 Jahre) mit ACS höhere Expositionen gegenüber Ticagrelor (ca. 25 % für Cmax und AUC) und dem aktiven Metaboliten beobachtet als bei jüngeren Patienten als klinisch signifikant angesehen (siehe Abschnitt 4.2). ).
Kinder und Jugendliche
Ticagrelor wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).
Sex
Bei Frauen wurde eine höhere Exposition von Ticagrelor und dem aktiven Metaboliten beobachtet als bei Männern. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht signifikant angesehen.
Beeinträchtigte Nierenfunktion
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance
Eingeschränkte Leberfunktion
Cmax und AUC von Ticagrelor waren bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 12 % bzw. 23 % höher als bei einer vergleichbaren Stichprobe gesunder Probanden (siehe Abschnitt 4.2). Ticagrelor wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht und seine Anwendung bei diesen Patienten ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Ethnizität
Patienten asiatischer Abstammung zeigen eine um 39% höhere mittlere Bioverfügbarkeit als kaukasische Patienten. Patienten, die selbst als schwarz identifiziert wurden, hatten eine um 18 % niedrigere Bioverfügbarkeit von Ticagrelor als kaukasische Patienten. In klinisch-pharmakologischen Studien war die Ticagrelor-Exposition (Cmax und AUC) bei japanischen Patienten um ca. 40 % (20 % nach Anpassung an das Körpergewicht) höher als bei kaukasischen Patienten.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei einmaliger oder wiederholter Gabe und zum genotoxischen Potenzial zeigten die präklinischen Daten von Ticagrelor und seinem Hauptmetaboliten kein unannehmbares Risiko von Nebenwirkungen für den Menschen.
Magen-Darm-Reizungen wurden bei mehreren Tierarten bei klinisch relevanten Expositionswerten beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Bei weiblichen Ratten zeigte Ticagrelor in hohen Dosen eine erhöhte Inzidenz von Uterustumoren (Adenokarzinomen) und eine erhöhte Inzidenz von Leberadenomen. Der Entstehungsmechanismus von Uterustumoren hängt wahrscheinlich mit einem hormonellen Ungleichgewicht zusammen, das bei Ratten zur Tumorbildung führen kann. Der der Bildung von Leberadenomen zugrunde liegende Mechanismus ist wahrscheinlich auf eine nagetierspezifische Leberenzyminduktion zurückzuführen. Daher werden die Beobachtungen zum kanzerogenen Potenzial für den Menschen als unwahrscheinlich erachtet.
Bei Ratten wurden bei einer maternaltoxischen Dosis geringfügige Entwicklungsstörungen beobachtet (Sicherheitsspanne 5.1). Bei Kaninchen wurde bei Föten von Müttern, die hohen Dosen ausgesetzt waren, eine leichte Verzögerung der Leberreife und der Skelettentwicklung ohne Anzeichen einer maternalen Toxizität beobachtet (Sicherheitsspanne 4,5).
Studien an Ratten und Kaninchen zeigten Reproduktionstoxizität mit leichter Abnahme der Körpergewichtszunahme der Mutter, verminderter Lebensfähigkeit der Neugeborenen und Abnahme des Geburtsgewichts mit Wachstumsverzögerung.Ticagrelor verursachte bei weiblichen Ratten unregelmäßige Zyklen (überwiegend längere Zyklen), verursachte jedoch keine Auswirkungen zur allgemeinen Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten Pharmakokinetische Studien mit radioaktiv markiertem Ticagrelor zeigten, dass die Muttersubstanz und ihre Metaboliten in die Milch von Ratten ausgeschieden werden (siehe Abschnitt 4.6).
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Kern des Tablets
Mannit (E421)
Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat
Magnesiumstearat (E470b)
Natriumstärkeglykolat
Hydroxypropylcellulose (E463)
Tablettenbeschichtung
Talk
Titandioxid (E171)
Gelbes Eisenoxid (E172)
Polyethylenglykol 400
Hypromellose (E464)
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer
3 Jahre.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
• Transparenter Blister (mit Sonne / Mondsymbolen) in PVC-PVDC / Al von 10 Tabletten; Kartons mit 60 Tabletten (6 Blister) und 180 Tabletten (18 Blister).
• Transparenter Kalenderblister (mit Sonne / Mondsymbolen) in PVC-PVDC / Al von 14 Tabletten; Kartons mit 14 Tabletten (1 Blister), 56 Tabletten (4 Blister) und 168 Tabletten (12 Blister).
• Transparente perforierte Einzeldosis-Blisterpackung aus PVC-PVDC / Al mit 10 Tabletten; Kartons mit 100x1 Tabletten (10 Blister).
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Keine besonderen Anweisungen.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
AstraZeneca AB
SE-151 85
Södertälje
Schweden
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 1/10/655 / 001-006
040546018
040546020
040546032
040546044
040546057
040546069
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 03. Dezember 2010
Datum der letzten Verlängerung: 17. Juli 2015
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Juli 2015
