Wirkstoffe: Zoledronsäure
Aclasta 5 mg Infusionslösung
Indikationen Warum wird Aclasta verwendet? Wofür ist das?
Aclasta enthält den Wirkstoff Zoledronsäure. Es gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die Bisphosphonate genannt werden, und wird zur Behandlung von postmenopausalen Frauen und erwachsenen Männern mit Osteoporose oder Osteoporose, die durch die Behandlung mit Kortikosteroiden zur Behandlung von Entzündungen verursacht wurde, und Morbus Paget des Knochens bei Erwachsenen angewendet.
Osteoporose
Osteoporose ist eine Erkrankung, die zu einer Ausdünnung und Schwächung der Knochen führt und bei Frauen nach den Wechseljahren häufig auftritt, aber auch bei Männern auftreten kann. In den Wechseljahren stellen die Eierstöcke die Produktion des weiblichen Hormons Östrogen ein, das zur Erhaltung des Gesundheitszustands von die Knochen. Nach den Wechseljahren kommt es zu Knochenschwund, Knochen werden schwächer und brechen leichter.Osteoporose kann auch bei Männern und Frauen aufgrund der langfristigen Einnahme von Steroiden auftreten, die die Knochenstärke beeinträchtigen können. Viele Patienten mit Osteoporose haben keine Symptome, sind aber immer noch von Knochenbrüchen bedroht, da Osteoporose ihre Knochen brüchiger gemacht hat. Die Verringerung der zirkulierenden Sexualhormone, hauptsächlich Östrogen, das aus Androgenen umgewandelt wird, spielt auch eine Rolle für den allmählicheren Knochenabbau bei Männern.Bei Frauen und Männern stärkt Aclasta die Knochen und verringert das Risiko von Knochenbrüchen. Aclasta wird auch bei Patienten angewendet, die kürzlich eine Hüftfraktur aufgrund eines leichten Traumas wie beispielsweise eines Sturzes erlitten haben und daher ein Risiko für Knochenbrüche haben.
Morbus Paget der Knochen
Es ist normal, dass alter Knochen entfernt und durch neuen Knochen ersetzt wird. Dieser Vorgang wird als Knochenumbau bezeichnet. Bei der Paget-Krankheit erfolgt der Knochenumbau zu schnell und neuer Knochen bildet sich ungeordnet, wodurch er schwächer als normal wird. Wenn die Krankheit nicht behandelt wird, können sich die Knochen verformen, schmerzhaft werden und brechen. Aclasta sorgt dafür, dass der Knochenumbauprozess wieder normalisiert wird, sorgt für eine normale Knochenbildung und stellt so die Knochenstärke wieder her.
Kontraindikationen Wenn Aclasta nicht angewendet werden sollte
Befolgen Sie sorgfältig alle Anweisungen Ihres Arztes, Apothekers oder des medizinischen Fachpersonals, bevor Sie Aclasta erhalten.
Aclasta darf Ihnen nicht gegeben werden:
- wenn Sie allergisch gegen Zoledronsäure, andere Bisphosphonate oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind
- wenn Sie eine Hypokalzämie haben (d. h. wenn Ihr Calciumspiegel im Blut zu niedrig ist)
- wenn Sie schwere Nierenprobleme haben
- Falls du schwanger bist.
- wenn Sie stillen.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Aclasta beachten?
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Aclasta erhalten:
- wenn Sie mit einem Arzneimittel behandelt werden, das Zoledronsäure enthält, die auch der Wirkstoff von Aclasta ist (Zoledronsäure wird bei erwachsenen Patienten mit bestimmten Krebsarten angewendet, um Knochenkomplikationen vorzubeugen oder die Calciummenge zu reduzieren).
- wenn Sie Nierenprobleme haben oder jemals solche hatten
- wenn Sie kein tägliches Kalziumpräparat einnehmen können
- wenn Ihnen ein Teil oder alle Nebenschilddrüsen in Ihrem Hals operativ entfernt wurden.
- wenn Ihnen Darmabschnitte entfernt wurden.
Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die mit Aclasta (Zoledronsäure) zur Behandlung von Osteoporose behandelt wurden, über eine als Osteonekrose des Kiefers (Knochenschädigung des Kiefers) bezeichnete Nebenwirkung berichtet. Osteonekrose des Kiefers Behandlung abbrechen.
Es ist wichtig zu versuchen, das Auftreten einer Osteonekrose des Kiefers zu verhindern, da es sich um eine schmerzhafte Erkrankung handelt, die schwer zu behandeln sein kann. Um das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers zu verringern, müssen Sie einige Vorsichtsmaßnahmen treffen.
Sprechen Sie vor der Behandlung mit Aclasta mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, wenn:
- Probleme mit Ihrem Mund oder Ihren Zähnen wie schlechte Zahngesundheit, Zahnfleischerkrankungen haben oder eine "Zahnextraktion" geplant haben
- keine routinemäßige zahnärztliche Versorgung erhalten oder schon länger keine zahnärztliche Kontrolle mehr gehabt haben
- Sie Raucher sind (da dies das Risiko von Zahnproblemen erhöhen kann)
- zuvor mit einem Bisphosphonat (zur Behandlung oder Vorbeugung von Knochenerkrankungen) behandelt wurden;
- Arzneimittel einnehmen, die als Kortikosteroide bezeichnet werden (wie Prednisolon oder Dexamethason)
- hat Krebs.
Ihr Arzt wird Sie möglicherweise bitten, sich vor Beginn der Behandlung mit Aclasta einer zahnärztlichen Untersuchung zu unterziehen.
Während der Behandlung mit Aclasta müssen Sie eine gute Mundhygiene (einschließlich regelmäßigem Zähneputzen) aufrechterhalten und routinemäßige zahnärztliche Kontrollen durchführen. Wenn Sie Zahnersatz tragen, müssen Sie darauf achten, dass dieser richtig befestigt ist. Wenn Sie sich einer zahnärztlichen Behandlung unterziehen oder sich einer zahnärztlichen Operation (z. B. Zahnextraktion) unterziehen müssen, informieren Sie bitte Ihren Arzt und Ihren Zahnarzt, dass Sie mit Aclasta behandelt werden. Informieren Sie sofort Ihren Arzt und Zahnarzt, wenn Sie Probleme mit Ihrem Mund oder Ihren Zähnen wie Lockerung, Schmerzen, Schwellung oder nicht heilende Wunden oder Ausfluss bemerken, da dies Anzeichen einer Osteonekrose des Kiefers sein können.
Überwachungstest
Ihr Arzt muss vor jeder Aclasta-Infusion eine Blutprobe entnehmen, um Ihre Nierenfunktion (Kreatininspiegel) zu überprüfen. Es ist wichtig, dass Sie gemäß den Anweisungen des Pflegepersonals innerhalb weniger Stunden vor Ihrer Aclasta-Behandlung mindestens zwei Gläser Flüssigkeit (zB Wasser) trinken.
Kinder und Jugendliche
Aclasta wird unter 18 Jahren nicht empfohlen. Die Anwendung von Aclasta bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Aclasta verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.
Es ist wichtig, dass Ihr Arzt alle Arzneimittel kennt, die Sie einnehmen, insbesondere wenn Sie bereits andere Arzneimittel einnehmen, die potenziell nierenschädigend sind (z. B. Aminoglykoside) oder Diuretika („Arzneimittel zum Wasserlassen“), die eine Dehydration verursachen können.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Aclasta darf nicht angewendet werden, wenn Sie schwanger sind oder stillen, vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden.
Fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal um Rat.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Wenn Ihnen während der Einnahme von Aclasta schwindelig wird, dürfen Sie kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, bis Sie sich besser fühlen.
Aclasta enthält Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 100-ml-Flasche Aclasta und ist somit praktisch „natriumfrei“.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Anwendung Wie ist Aclasta anzuwenden: Dosierung
Befolgen Sie sorgfältig alle Anweisungen Ihres Arztes oder des medizinischen Fachpersonals. Im Zweifelsfall wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal.
Osteoporose
Die übliche Dosis beträgt 5 mg und wird jährlich von Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal als einmalige Infusion in Ihre Vene verabreicht.Die Infusion dauert mindestens 15 Minuten.
Im Falle einer kürzlich aufgetretenen Hüftfraktur wird empfohlen, Aclasta zwei oder mehr Wochen nach einer Hüftfrakturoperation zu verabreichen.
Es ist wichtig, Kalzium- und Vitamin-D-Präparate (z. B. Tabletten) gemäß den Anweisungen Ihres Arztes einzunehmen.
Bei Osteoporose wirkt Aclasta ein Jahr lang.Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, wann Sie die nächste Dosis einnehmen müssen.
Morbus Paget
Zur Behandlung von Morbus Paget sollte Aclasta nur von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung in der Behandlung von Morbus Paget des Knochens haben.
Die übliche Dosis beträgt 5 mg, die von Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal als Initialinfusion in eine Vene verabreicht wird. Die Infusion dauert mindestens 15 Minuten.Aclasta kann länger als ein Jahr wirken und Ihr Arzt wird Sie informieren, wenn Sie eine weitere Behandlung benötigen.
Ihr Arzt wird Ihnen möglicherweise raten, für mindestens die ersten zehn Tage nach der Einnahme von Aclasta Calcium- und Vitamin-D-Präparate (z. B. Tabletten) einzunehmen. Es ist wichtig, dass Sie diese Ratschläge sorgfältig befolgen, damit Ihr Calciumspiegel im Blut in der Zeit nach der Infusion nicht zu niedrig ist. Ihr Arzt wird Sie über die möglichen Symptome einer Hypokalzämie informieren.
Einnahme von Aclasta zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
Stellen Sie sicher, dass Sie vor und nach der Behandlung mit Aclasta nach Anweisung Ihres Arztes ausreichend Flüssigkeit (mindestens ein oder zwei Gläser) trinken. Dies wird helfen, Austrocknung zu verhindern. Am Tag Ihrer Aclasta-Behandlung können Sie normal essen. Dies ist besonders wichtig bei Patienten, die Diuretika (Pillen zum Wasserlassen) einnehmen, und bei älteren Patienten (65 Jahre oder älter).
Wenn Sie eine Dosis Aclasta® vergessen haben
Kontaktieren Sie so schnell wie möglich Ihren Arzt oder das Krankenhaus, um einen neuen Termin zu vereinbaren.
Vor Beendigung der Behandlung mit Aclasta
Wenn Sie erwägen, die Behandlung mit Aclasta abzubrechen, kommen Sie bitte zu Ihrem nächsten Termin und besprechen Sie dies mit Ihrem Arzt. Ihr Arzt kann Sie beraten und entscheiden, wie lange die Behandlung fortgesetzt werden soll.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Aclasta
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der ersten Infusion sind sehr häufig (bei mehr als 30 % der Patienten), aber nach nachfolgenden Infusionen seltener. Die meisten Nebenwirkungen wie Fieber und Schüttelfrost, Muskel- oder Gelenkschmerzen und Kopfschmerzen treten in den ersten drei Tagen nach der Einnahme von Aclasta auf. Die Symptome sind in der Regel leicht bis mittelschwer und verschwinden innerhalb von drei Tagen. Ihr Arzt kann Ihnen ein mildes Schmerzmittel wie Ibuprofen oder Paracetamol empfehlen, um diese Nebenwirkungen zu reduzieren. Die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen nimmt mit nachfolgenden Aclasta-Dosen ab.
Einige Nebenwirkungen können schwerwiegend sein
Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)
Bei Patienten, die wegen postmenopausaler Osteoporose mit Aclasta behandelt wurden, wurde ein unregelmäßiger Herzrhythmus (Vorhofflimmern) beobachtet. Es ist derzeit unklar, ob Aclasta die Ursache dieses unregelmäßigen Herzschlags ist, aber Sie sollten Ihren Arzt informieren, wenn nach der Anwendung von Aclasta solche Symptome auftreten.
Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)
Schwellung, Rötung, Schmerzen und Juckreiz der Augen oder Lichtempfindlichkeit der Augen.
Sehr selten (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen)
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie Ohrenschmerzen, Ohrenausfluss und/oder Ohrenentzündungen haben.Diese Episoden können Anzeichen einer Knochenschädigung in Ihrem Ohr sein. Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Schmerzen im Mund und/oder Kiefer, Schwellungen oder Wunden im Mund oder Kiefer, die nicht heilen, Ausfluss, Taubheit oder Schweregefühl im Kiefer oder Lockerung eines Zahns ; dies können Anzeichen einer schweren Knochendegeneration des Kiefers (Osteonekrose) sein. Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt und Zahnarzt, wenn Sie solche Symptome während der Behandlung mit Aclasta oder nach Beendigung der Behandlung bemerken.
Nierenerkrankungen (z. B. verminderte Urinmenge) können auftreten. Ihr Arzt muss vor jeder Aclasta-Infusion Blut abnehmen, um Ihre Nierenfunktion zu überprüfen. Es ist wichtig, dass Sie gemäß den Anweisungen Ihres Arztes innerhalb weniger Stunden vor Ihrer Behandlung mit Aclasta mindestens ein oder zwei Gläser Flüssigkeit (z. B. Wasser) trinken.
Wenn Sie eine dieser Nebenwirkungen bemerken, informieren Sie sofort Ihren Arzt.
Aclasta kann auch andere Nebenwirkungen haben
Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)
Fieber
Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)
Kopfschmerzen, Schwindel, Unwohlsein, Erbrechen, Durchfall, Gliederschmerzen, Knochen- und/oder Gelenkschmerzen, Rücken-, Arm- oder Beinschmerzen, grippeähnliche Symptome (z. B. Müdigkeit, Schüttelfrost, Gelenk- und Muskelschmerzen), Schüttelfrost, Müdigkeit und Desinteresse, Schwäche, Schmerzen, Unwohlsein, Schwellung und/oder Schmerzen an der Infusionsstelle.
Bei Patienten mit Morbus Paget wurde über Symptome eines niedrigen Kalziumspiegels im Blut wie Muskelkrämpfe oder Taubheitsgefühl oder Kribbeln, insbesondere im Bereich um den Mund, berichtet.
Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)
Grippe, Infektionen der oberen Atemwege, verminderte Anzahl roter Blutkörperchen, Appetitlosigkeit, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, die eine verminderte Aufmerksamkeit und Bewusstheit einschließen kann, Kribbeln oder Taubheitsgefühl, extreme Müdigkeit, Zittern, vorübergehende Bewusstlosigkeit, Augeninfektion oder Reizung oder Entzündung mit Schmerzen und Rötung, Schwindelgefühl, erhöhter Blutdruck, Hitzewallungen, Husten, Kurzatmigkeit, Bauchschmerzen, Bauchschmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit, Sodbrennen, Hautausschlag, übermäßiges Schwitzen, Juckreiz, Hautrötung, Nackenschmerzen, Muskel-, Knochen- und/oder Gelenksteife, Gelenkschwellung, Muskelkrämpfe, Schulterschmerzen, Brust- und Brustmuskelschmerzen, Gelenkentzündung, Muskelschwäche, anormale Ergebnisse Nierentests, häufiger anormaler Harndrang, Anschwellen der Hände, Knöchel oder Füße, Durst, Zahnschmerzen, High Geschmacksration.
Selten (kann bis zu 1 von 1000 Behandelten betreffen)
In seltenen Fällen, insbesondere bei Patienten unter Langzeitbehandlung von Osteoporose, kann eine ungewöhnliche Femurfraktur auftreten. Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn Sie Schmerzen, Schwäche oder Beschwerden im Oberschenkel, der Hüfte oder der Leistengegend verspüren, da dies ein „frühes Anzeichen für eine möglicher Oberschenkelbruch.
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
schwere allergische Reaktionen, einschließlich Schwindel und Atembeschwerden, Schwellungen hauptsächlich von Gesicht und Rachen, Blutdruckabfall, Dehydration infolge von Symptomen nach der Infusion wie Fieber, Erbrechen und Durchfall.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies schließt alle möglichen Nebenwirkungen ein, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden geben Sie weitere Informationen zur Sicherheit dieses Arzneimittels.
Ablauf und Aufbewahrung
Ihr Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal werden darüber informiert, wie Aclasta richtig aufzubewahren ist.
- Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
- Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem Verfallsdatum, das auf der Packung und der Flasche nach Verwendbarkeit angegeben ist.
- Die ungeöffnete Flasche erfordert keine besonderen Lagerbedingungen.
- Nach dem Öffnen der Flasche sollte das Produkt sofort verwendet werden, um eine mikrobielle Kontamination zu vermeiden.Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen vor der Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und betragen normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2 ° C - 8 ° C. Warten Sie, bis die aus dem Kühlschrank entnommene Lösung vor Gebrauch Raumtemperatur erreicht hat.
Andere Informationen
Was Aclasta enthält
Der Wirkstoff ist Zoledronsäure.Jede 100-ml-Flasche Lösung enthält 5 mg Zoledronsäure (als Monohydrat).Ein ml Lösung enthält 0,05 mg Zoledronsäure (als Monohydrat).
Die sonstigen Bestandteile sind Mannit, Natriumcitrat und Wasser für Injektionszwecke.
Wie Aclasta aussieht und Inhalt der Packung
Aclasta ist eine klare und farblose Lösung. Es ist in 100-ml-Kunststoffflaschen als gebrauchsfertige Infusionslösung erhältlich und wird in Kartons mit einer Flasche für Einzelpackungen oder in Mehrdosenkartons mit fünf Packungen zu je einer Flasche geliefert. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
ACLASTA 5 MG LÖSUNG ZUR INFUSION
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Flasche mit 100 ml Lösung enthält 5 mg Zoledronsäure (als Monohydrat).
Jeder ml der Lösung enthält 0,05 mg Zoledronsäure (als Monohydrat).
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Infusionslösung
Klare und farblose Lösung.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Behandlung von Osteoporose
• bei postmenopausalen Frauen
• bei erwachsenen Männern
ein erhöhtes Risiko für Frakturen, einschließlich derjenigen mit einer kürzlich erlittenen leichten Hüftfraktur mit einem leichten Trauma.
Behandlung von Osteoporose im Zusammenhang mit einer systemischen Langzeittherapie mit Glukokortikoiden
• bei postmenopausalen Frauen
• bei erwachsenen Männern
bei erhöhtem Frakturrisiko.
Behandlung von Morbus Paget des Knochens bei Erwachsenen.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die Patienten müssen vor der Anwendung von Aclasta ausreichend hydratisiert werden. Dies ist besonders wichtig für ältere Menschen (≥65 Jahre) und für Patienten unter Diuretikatherapie.
Es wird empfohlen, die Einnahme von Aclasta mit einer ausreichenden Ergänzung von Kalzium und Vitamin D zu kombinieren.
Osteoporose
Zur Behandlung von postmenopausaler Osteoporose, Osteoporose beim Menschen und zur Behandlung von Osteoporose im Zusammenhang mit einer systemischen Langzeittherapie mit Glukokortikoiden ist die empfohlene Dosis eine intravenöse Einmalinfusion von Aclasta 5 mg einmal täglich nicht eingerichtet worden. Die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung sollte bei jedem einzelnen Patienten regelmäßig auf der Grundlage des potenziellen Nutzens und der Risiken von Aclasta neu beurteilt werden, insbesondere nach 5 oder mehr Jahren der Anwendung Aclasta mindestens zwei Wochen nach der Heilung einer Hüftfraktur (siehe Abschnitt 5.1) Bei Patienten mit einer kürzlich erlittenen leichten Trauma-Hüftfraktur wird eine Initialdosis von 50.000 bis 125.000 IE empfohlen Vitamin D oral oder intramuskulär vor der ersten Infusion von Aclasta.
Morbus Paget
Zur Behandlung von Morbus Paget sollte Aclasta nur von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung in der Behandlung von Morbus Paget des Knochens haben. Die empfohlene Dosis ist eine intravenöse Einzelinfusion von Aclasta 5 mg. Patienten mit Paget-Krankheit wird dringend empfohlen, für mindestens 10 Tage nach der Anwendung von Aclasta eine ausreichende Calciumergänzung in Höhe von mindestens 500 mg elementarem Calcium zweimal täglich sicherzustellen (siehe Abschnitt 4.4).
Erneute Behandlung von Morbus Paget: Bei Morbus Paget wurde bei Patienten, die auf die Erstbehandlung mit Aclasta ansprachen, eine verlängerte Remissionszeit beobachtet. Die erneute Behandlung bei rezidivierenden Patienten besteht aus einer „zusätzlichen intravenösen Infusion von Aclasta 5 mg nach einem Intervall von einem Jahr oder mehr ab der Erstbehandlung. Es liegen nur begrenzte Daten zur erneuten Behandlung von Morbus Paget vor (siehe Abschnitt 5.1).
Besondere Bevölkerungsgruppen
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Aclasta ist bei Patienten mit Kreatinin-Clearance kontraindiziert
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥ 35 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Ältere Menschen (≥65 Jahre))
Da Bioverfügbarkeit, Verteilung und Elimination bei älteren und jüngeren Probanden ähnlich waren, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aclasta bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.Es liegen keine Daten vor.
Art der Verabreichung
Intravenöse Anwendung.
Aclasta wird über einen Infusionsschlauch mit Belüftungsmembran verabreicht und langsam mit konstanter Infusionsrate verabreicht. Die Infusionszeit sollte nicht weniger als 15 Minuten betragen. Informationen zur Infusion von Aclasta finden Sie in Abschnitt 6.6.
Patienten, die mit Aclasta behandelt werden, sollten die Packungsbeilage und die Patientenerinnerungskarte erhalten.
04.3 Kontraindikationen
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, ein Bisphosphonat oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
- Patienten mit Hypokalzämie (siehe Abschnitt 4.4).
- Schwere Nierenfunktionsstörung mit Kreatinin-Clearance
- Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Nierenfunktion
Die Anwendung von Aclasta bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Niereninsuffizienz der Kreatinin-Clearance bei dieser Patientengruppe).
Eine Nierenfunktionsstörung wurde nach der Anwendung von Aclasta beobachtet (siehe Abschnitt 4.8), insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung oder mit anderen Risikofaktoren, einschließlich fortgeschrittenem Alter, gleichzeitiger Anwendung nephrotoxischer Arzneimittel, gleichzeitiger Diuretikatherapie (siehe Abschnitt 4.5). Dehydration nach der Verabreichung von Aclasta. Bei Patienten nach einmaliger Verabreichung wurde eine Nierenfunktionsstörung beobachtet. Bei Patienten mit einer zugrunde liegenden Nierenfunktionsstörung oder mit einem der oben beschriebenen Risikofaktoren trat selten ein Nierenversagen auf, das eine Dialyse erforderlich machte oder mit tödlichem Ausgang endete. Um das Risiko von renalen Nebenwirkungen zu minimieren, sollten die folgenden Vorsichtsmaßnahmen in Betracht gezogen werden:
• Vor jeder Aclasta-Infusion sollte die Kreatinin-Clearance aus dem Körpergewicht anhand der Cockcroft-Gault-Formel berechnet werden.
• Der vorübergehende Anstieg des Serumkreatinins kann bei Patienten mit zugrunde liegender Nierenfunktionsstörung ausgeprägter sein.
• Bei Risikopatienten sollte eine regelmäßige Überwachung des Serumkreatinins in Betracht gezogen werden.
• Aclasta sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).
• Patienten, insbesondere ältere Patienten und solche, die Diuretika einnehmen, sollten vor der Anwendung von Aclasta ausreichend hydratisiert werden.
• Eine einzelne Infusion von Aclasta sollte 5 mg nicht überschreiten und die Infusionsdauer sollte mindestens 15 Minuten betragen (siehe Abschnitt 4.2).
Hypokalzämie
Eine vorbestehende Hypokalzämie sollte mit einer angemessenen Gabe von Calcium und Vitamin D behandelt werden, bevor eine Therapie mit Aclasta eingeleitet wird (siehe Abschnitt 4.3). Auch andere Veränderungen des Mineralstoffwechsels müssen adäquat behandelt werden (z. B. verminderte Reserve der Nebenschilddrüse, intestinale Calcium-Malabsorption). Bei diesen Patienten sollte der Arzt die Möglichkeit einer klinischen Überwachung prüfen.
Ein hoher Knochenumsatz ist ein Merkmal der Paget-Krankheit des Knochens. Aufgrund des raschen Wirkungseintritts von Zoledronsäure auf den Knochenumsatz kann sich eine vorübergehende, manchmal symptomatische Hypokalzämie entwickeln, die in der Regel innerhalb von 10 Tagen nach der Aclasta-Infusion maximale Konzentrationen erreicht (siehe Abschnitt 4.8).
Es wird empfohlen, die Einnahme von Aclasta mit einer angemessenen Ergänzung von Kalzium und Vitamin D zu kombinieren. Darüber hinaus wird Patienten mit Morbus Paget dringend empfohlen, eine ausreichende Kalziumzufuhr in Höhe von mindestens 500 mg Kalzium zweimal täglich zu gewährleisten 10 Tage nach der Anwendung von Aclasta (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten sollten über die möglichen Symptome einer Hypokalzämie aufgeklärt und während der Risikophase aus klinischer Sicht angemessen überwacht werden.Bei Patienten mit Morbus Paget wird empfohlen, vor der Aclasta-Infusion das Serumkalzium zu messen. Bei Patienten, die Bisphosphonate, einschließlich Zoledronsäure, erhielten, wurde selten über schwere und gelegentlich behindernde Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Osteonekrose des Unterkiefers / Oberkiefers
Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die mit Aclasta (Zoledronsäure) gegen Osteoporose behandelt wurden, über Osteonekrose des Kiefers berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit offenen, nicht abgeheilten Läsionen der Weichteile der Mundhöhle sollte der Behandlungsbeginn oder ein neuer Behandlungsverlauf verschoben werden Vor Beginn der Behandlung mit Aclasta bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren wird eine zahnärztliche Untersuchung mit entsprechenden präventive Zahnbehandlungen und eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung Bei der Bewertung des Risikos für einen Patienten, eine Osteonekrose des Kiefers zu entwickeln, sollte Folgendes berücksichtigt werden:
- Die Wirksamkeit zur Hemmung der Knochenresorption des Arzneimittels (höheres Risiko bei sehr potenten Molekülen), Verabreichungsweg (höheres Risiko bei parenteraler Verabreichung) und kumulative Dosis.
- Krebs, Begleiterkrankungen (zB: Anämie, Koagulopathien, Infektionen), Rauchen.
- Begleittherapien: Kortikosteroide, Chemotherapie, Angiogenese-Hemmer, Kopf-Hals-Strahlentherapie.
- Schlechte Mundhygiene, Parodontitis, schlecht sitzender Zahnersatz, Vorgeschichte von Zahnerkrankungen, invasive zahnärztliche Eingriffe, zB: Zahnextraktionen.
Alle Patienten sollten ermutigt werden, eine gute Mundhygiene aufrechtzuerhalten, sich routinemäßigen zahnärztlichen Kontrollen zu unterziehen und unverzüglich alle oralen Symptome wie Zahnbeweglichkeit, Schmerzen, Schwellungen oder nicht heilende Wunden oder Ausfluss während der Behandlung mit Zoledronsäure zu melden. Im Verlauf der Behandlung sollten invasive zahnärztliche Eingriffe mit Vorsicht durchgeführt und in unmittelbarer Nähe zur Zoledronsäure-Behandlung vermieden werden.
Das Behandlungsprogramm für Patienten, die eine Osteonekrose des Kiefers entwickeln, sollte in enger Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem für Osteonekrose des Kiefers kompetenten Zahnarzt oder Kieferchirurgen erstellt werden. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Zoledronsäure sollte in Betracht gezogen werden, bis der Zustand abgeklungen ist und die begleitenden Risikofaktoren soweit möglich abgemildert sind.
Osteonekrose des äußeren Gehörgangs
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Bisphosphonaten, überwiegend in Verbindung mit Langzeittherapien, wurde über Osteonekrose des äußeren Gehörgangs berichtet. Mögliche Risikofaktoren für eine Osteonekrose des äußeren Gehörgangs sind die Anwendung von Steroiden und Chemotherapie und/oder lokale Risikofaktoren wie z B. eine Infektion oder ein Trauma dar. Eine Osteonekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei mit Bisphosphonaten behandelten Patienten mit Ohrensymptomen, einschließlich chronischer Ohrinfektionen, in Betracht gezogen werden.
Atypische Femurfrakturen
Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden vor allem bei Patienten unter Langzeittherapie mit Bisphosphonat wegen Osteoporose berichtet.Diese kurzen Quer- oder Schrägfrakturen können überall im Femur von knapp unterhalb des Trochanter minor bis oberhalb der suprakondylären Linie auftreten.Diese Frakturen treten spontan oder nach minimalem Trauma auf, und einige Patienten haben Oberschenkel- oder Leistenschmerzen, oft verbunden mit bildgebenden Anzeichen von Stressfrakturen, Wochen oder Monate bevor eine vollständige Femurfraktur auftritt eine Femurschaftfraktur erlitten hat, sollte der kontralaterale Femur untersucht werden, auch eine begrenzte Heilung dieser Frakturen wurde berichtet. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte erwogen werden, die Bisphosphonattherapie abzubrechen, bis eine Beurteilung des Patienten anhand des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfolgt.
Während der Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, Schmerzen im Oberschenkel, in der Hüfte oder in der Leistengegend zu melden, und jeder Patient, der solche Symptome zeigt, sollte auf das Vorliegen einer unvollständigen Femurfraktur untersucht werden.
Allgemein
Die Häufigkeit von Postinfusionssymptomen, die innerhalb der ersten drei Tage nach der Anwendung von Aclasta auftreten, kann durch die Gabe von Paracetamol oder Ibuprofen unmittelbar nach der Anwendung von Aclasta verringert werden.
Es sind weitere Produkte erhältlich, die Zoledronsäure als Wirkstoff für onkologische Indikationen enthalten. Patienten, die mit Aclasta behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln oder anderen Bisphosphonaten behandelt werden, da die kombinierten Wirkungen dieser Substanzen nicht bekannt sind. Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 100-ml-Flasche Aclasta und ist somit praktisch „natriumfrei“.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Zoledronsäure wird nicht systemisch metabolisiert und beeinflusst nicht in vitro die Aktivität humaner Cytochrom-P450-Enzyme (siehe Abschnitt 5.2) Zoledronsäure bindet nicht stark an Plasmaproteine (ungefähr 43-55% des Arzneimittels sind gebunden) und daher Wechselwirkungen aufgrund der Verdrängung von Arzneimitteln mit hoher Proteinbindung.
Zoledronsäure wird über die Nieren ausgeschieden.Bei der Anwendung von Zoledronsäure in Kombination mit Arzneimitteln, die einen erheblichen Einfluss auf die Nierenfunktion haben können (z. B. Aminoglykoside oder Diuretika, die eine Dehydratation verursachen können), ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann die systemische Exposition gegenüber gleichzeitig verabreichten und primär über die Niere ausgeschiedenen Arzneimitteln erhöht sein.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter
Aclasta wird bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht empfohlen.
Schwangerschaft
Aclasta ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Zoledronsäure bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Zoledronsäure haben eine Reproduktionstoxizität einschließlich Missbildungen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt.
Fütterungszeit
Aclasta ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) Es ist nicht bekannt, ob Zoledronsäure in die Muttermilch übergeht.
Fruchtbarkeit
Zoledronsäure wurde an Ratten auf potenzielle nachteilige Auswirkungen auf die Fertilität der Eltern und der F1-Generation untersucht.Dies führte zu akzentuierten pharmakologischen Wirkungen, die als mit der Hemmung der Skelettkalziummobilisierung durch die Verbindung in Verbindung gebracht werden, was zu einer Hypokalzämie während der Geburt führt, einem Effekt der Bisphosphonatklasse , Dystokie und vorzeitiger Studienabbruch. Diese Ergebnisse erlauben es daher nicht, eine definitive Wirkung von Aclasta auf die Fertilität beim Menschen zu bestimmen.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Nebenwirkungen wie Schwindel können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Der Gesamtprozentsatz der Patienten mit Nebenwirkungen betrug 44,7 %, 16,7 % bzw. 10,2 % nach der ersten, zweiten und dritten Infusion. Die Häufigkeit einzelner Nebenwirkungen nach der ersten Infusion war: Fieber (17,1%), Myalgie (7,8%), grippeähnliche Erkrankungen (6,7%), Arthralgie (4,8 %) und Kopfschmerzen (5,1%). Die Häufigkeit dieser Reaktionen nahm ab deutlich mit aufeinanderfolgenden jährlichen Dosen von Aclasta. Die meisten dieser Reaktionen traten in den ersten drei Tagen nach der Verabreichung von Aclasta auf. Die meisten dieser Reaktionen waren leicht bis mittelschwer und klangen innerhalb von drei Tagen nach Auftreten des Ereignisses ab.In einer kleineren Studie, in der eine Prophylaxe von Nebenwirkungen wie unten beschrieben durchgeführt wurde, war der Prozentsatz der Patienten, bei denen Nebenwirkungen auftraten, geringer (19,5%, 10,4 .). %, 10,7 % nach der ersten, zweiten bzw. dritten Infusion).
Tabelle der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen in Tabelle 1 sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Häufigkeitskategorien werden nach folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1 / 10); gewöhnlich (≥1 / 100,
Tabelle 1
# Beobachtet bei Patienten, die gleichzeitig Glukokortikoide einnehmen.
* Häufig nur bei Morbus Paget.
** Basierend auf Berichten nach der Markteinführung. Die Häufigkeit kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden.
† Identifiziert während der Post-Marketing-Erfahrung.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Vorhofflimmern
In der HORIZON – Pivotal Fracture Trial [PFT] (siehe Abschnitt 5.1) betrug die Gesamtinzidenz von Vorhofflimmern 2,5 % (96 von 3.862) bzw. 1,9 % (75 von 3.852) bei den behandelten Patienten mit Aclasta und Placebo Die Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse von Vorhofflimmern stieg bei Patienten, die Aclasta erhielten (1,3%) (51 von 3.862) im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten (0,6%) (22 von 3.852). Der Mechanismus hinter der erhöhten Inzidenz von Vorhofflimmern ist Unbekannt. In den Osteoporose-Studien (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial [RFT]) war die kombinierte Inzidenz von Vorhofflimmern zwischen Aclasta (2,6 %) und Placebo (2,1 %) vergleichbar. Bei schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen von Vorhofflimmern betrug die kombinierte Inzidenz 1,3 % für Aclasta und 0,8 % für Placebo.
Klasseneffekte:
Nierenfunktionsstörung
Zoledronsäure wurde mit einer Nierenfunktionsstörung in Verbindung gebracht, die sich durch eine Verschlechterung der Nierenfunktion (dh erhöhtes Serumkreatinin) und in seltenen Fällen durch akutes Nierenversagen bemerkbar macht.Nach der Anwendung von Zoledronsäure, hauptsächlich bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung oder mit zusätzlichen B. fortgeschrittenes Alter, Krebspatienten, die sich einer Chemotherapie unterziehen, gleichzeitige Anwendung nephrotoxischer Arzneimittel, gleichzeitige Diuretikatherapie, schwere Dehydratation) Nierenfunktionsstörung beobachtet In den meisten Fällen wurden diese Patienten mit einer Dosis von 4 mg alle 3-4 Wochen behandelt, aber die Veränderung wurde auch nach einer einzigen Verabreichung festgestellt.
In klinischen Studien zu Osteoporose waren die Veränderungen der Kreatinin-Clearance (jährlich vor der Dosierung gemessen) und die Inzidenz von Niereninsuffizienz und Nierenfunktionsstörung über drei Jahre sowohl in der Aclasta- als auch in der Placebo-Behandlungsgruppe vergleichbar. In den ersten 10 Tagen wurde bei 1,8 % der mit Aclasta behandelten Patienten ein vorübergehender Anstieg des Serumkreatinins beobachtet, verglichen mit 0,8 % der mit Placebo behandelten Patienten.
Hypokalzämie
In klinischen Studien zur Osteoporose zeigten etwa 0,2 % der Patienten nach der Verabreichung von Aclasta eine erhebliche Abnahme des Serumcalciumspiegels (unter 1,87 mmol/l). Es wurden keine symptomatischen Fälle von Hypokalzämie beobachtet.
In Studien zum Morbus Paget wurde bei etwa 1 % der Patienten eine symptomatische Hypokalzämie beobachtet, die in allen Fällen zurückging.
Basierend auf Laborwerten traten bei 2,3 % der mit Aclasta behandelten Patienten in einer großen klinischen Studie im Vergleich zu 21 % der mit Aclasta behandelten Patienten in Studien zum Morbus Paget asymptomatische vorübergehende Calciumspiegel unterhalb des normalen Referenzbereichs (weniger als 2,10 mmol / l) auf Die Häufigkeit von Hypokalzämie war nach nachfolgenden Infusionen viel geringer.
Alle Patienten, die an der Studie zur postmenopausalen Osteoporose, der klinischen Studie zur Vorbeugung von Frakturen nach Hüftfraktur und den Studien zum Morbus Paget (siehe auch Abschnitt 4.2) teilnahmen, erhielten eine ausreichende Vitamin-D- und Kalzium-Supplementierung. Die Vitamin-D-Spiegel wurden nicht routinemäßig gemessen, aber die Mehrheit der Patienten erhielt vor der Anwendung von Aclasta eine Initialdosis Vitamin D (siehe Abschnitt 4.2).
Lokale Reaktionen
In einer großen klinischen Studie wurden nach Verabreichung von Zoledronsäure lokale Reaktionen an der Infusionsstelle (0,7 %) wie Rötung, Schwellung und/oder Schmerzen berichtet.
Osteonekrose des Unterkiefers / Oberkiefers
Fälle von Osteonekrose (des Kiefers) wurden hauptsächlich bei Krebspatienten berichtet, die mit Arzneimitteln behandelt wurden, die die Knochenresorption hemmen, einschließlich Zoledronsäure (siehe Abschnitt 4.4).In einer großen klinischen Studie mit 7.736 Patienten wurde über Osteonekrose des Kiefers berichtet in ein mit Aclasta behandelter Patient und einer mit Placebo behandelte Fälle von Osteonekrose des Kiefers wurden nach Markteinführung von Aclasta berichtet.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung von vermuteten Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden.
04.9 Überdosierung
Die klinische Erfahrung mit akuter Überdosierung ist begrenzt. Patienten, die mit höheren als den empfohlenen Dosen behandelt wurden, sollten mit besonderer Sorgfalt überwacht werden.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen, Bisphosphonate, ATC-Code: M05BA08
Wirkmechanismus
Zoledronsäure gehört zur Klasse der stickstoffhaltigen Bisphosphonate und wirkt hauptsächlich auf das Knochengewebe und hemmt den Osteoklasten-vermittelten Knochenabbauprozess.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die selektive Wirkung von Bisphosphonaten auf Knochen beruht auf ihrer hohen Affinität zu mineralisiertem Knochen.Das molekulare Hauptziel von Zoledronsäure stellt das Enzym Farnesylpyrophosphat-Synthetase in Osteoklasten dar. Die lange Wirkdauer von Zoledronsäure ist auf ihre hohe Bindungsaffinität für das aktive Zentrum der Farnesylpyrophosphat (FPP)-Synthetase und auf ihre starke Affinität zu mineralisiertem Knochen zurückzuführen .
Die Aclasta-Behandlung reduzierte die Rate des Knochenumsatzes ausgehend von hohen postmenopausalen Spiegeln schnell, wobei der Tiefpunkt der Resorptionsmarker an Tag 7 und der Bildungsmarker in Woche 12 beobachtet wurde. Anschließend stabilisierten sich die Knochenmarker im prämenopausalen Bereich. Es gab keine progressive Reduktion der Knochenumsatzmarker bei wiederholter jährlicher Dosierung.
Klinische Wirksamkeit bei der Behandlung der postmenopausalen Osteoporose (PFT)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Aclasta 5 mg einmal jährlich über 3 aufeinanderfolgende Jahre wurde bei postmenopausalen Frauen (7.736 Frauen im Alter von 65-89 Jahren) nachgewiesen mit: Knochenmineraldichte (BMD) T-Score Oberschenkelhals ≤ -1,5 und mindestens zwei vor -bestehende leichte oder eine mittelschwere Wirbelfraktur; oder Oberschenkelhals-BMD-T-Score ≤ -2,5 mit oder ohne Hinweis auf vorbestehende Wirbelfrakturen. 85 % der Patienten erhielten die erste Bisphosphonat-Behandlung.Frauen, die auf die Inzidenz von Wirbelfrakturen untersucht wurden, erhielten keine gleichzeitige Osteoporose-Therapie, die Frauen verabreicht wurde, die auf Hüftfrakturen und alle Frakturen untersucht wurden. Die gleichzeitige Therapie der Osteoporose umfasste: Calcitonin, Raloxifen, Tamoxifen, Hormonersatztherapie, Tibolon, jedoch ausgenommen andere Bisphosphonate Alle Frauen erhielten 1.000 bis 1.500 mg elementares Kalzium und 400 bis 1.200 IE Vitamin D täglich.
Auswirkung auf morphometrische Wirbelfrakturen
Aclasta reduzierte die Inzidenz einer oder mehrerer neuer Wirbelfrakturen über drei Jahre und bereits im ersten Erhebungsjahr signifikant (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2 Zusammenfassung der Wirksamkeit bei Wirbelfrakturen nach 12, 24 und 36 Monaten
Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter, die mit Aclasta behandelt wurden, zeigten im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, eine 60-prozentige Verringerung des Risikos für Wirbelfrakturen (p
Wirkung bei Hüftfrakturen
Aclasta zeigte über 3 Jahre eine konsistente Wirkung, was zu einer 41 %igen Reduktion des Risikos von Hüftfrakturen (95 % KI, 17 bis 58 %) führte die Placebogruppe. Die Risikoreduktion betrug 51 % bei Patienten, die eine erste Bisphosphonat-Behandlung erhielten, und 42 % bei Patienten, die eine gleichzeitige Osteoporose-Therapie erhielten.
Wirkung auf alle klinischen Frakturen
Alle klinischen Frakturen wurden anhand radiologischer und/oder klinischer Nachweise untersucht. Eine Zusammenfassung der Ergebnisse ist in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3 Vergleich der Behandlungen in Bezug auf die Inzidenz der wichtigsten klinischen Frakturvariablen über 3 Jahre
Wirkung auf die Knochenmineraldichte (BMD)
Aclasta erhöhte die BMD der Lendenwirbelsäule, der Hüfte und des distalen Radius im Vergleich zur Placebo-Behandlung zu allen Zeitpunkten (6, 12, 24 und 36 Monate) signifikant. Die Behandlung mit Aclasta zeigte im Vergleich zu Placebo in den 3 Behandlungsjahren einen Anstieg der BMD der Lendenwirbelsäule um 6,7 %, der gesamten Hüfte um 6,0 %, des Oberschenkelhalses um 5,1 % und des distalen Radius um 3,2 %.
Knochenhistologie
Bei 152 postmenopausalen Patienten mit Osteoporose, die mit Aclasta (N = 82) und Placebo (N = 70) behandelt wurden, wurden 1 Jahr nach der dritten Jahresdosis Knochenbiopsien aus dem Beckenkamm entnommen. Die histomorphometrische Analyse zeigte eine 63%ige Verringerung des Knochenumsatzes.Osteomalazie, Mukoviszidose und Bildung von geflochtener Knochen. Mit Ausnahme eines Falles wurde der Tetracyclin-Marker in allen 82 Biopsien von mit Aclasta behandelten Patienten gefunden. Die Mikrocomputertomographie (µCT) zeigte eine Zunahme des trabekulären Knochenvolumens und den Erhalt der Architektur des trabekulären Knochens mit Aclasta behandelt wurden, verglichen mit der Placebo-Gruppe.
Knochenumsatzmarker
Bewertungen der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase (BALP), des Serum-N-terminalen Kollagen-Typ-I-Propeptids (P1NP) und der Serum-Beta-C-Telopeptide (b-CTx) in Untergruppen von 517 bis 1.246 Patienten in regelmäßigen Abständen während der Studie. Die Behandlung mit einer 5-mg-Jahresdosis Aclasta reduzierte die BALP signifikant um 30 % gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Monaten, die nach 36 Monaten bei 28 % unter dem Ausgangswert gehalten wurde. P1NP sank signifikant um 61 % unter das 12-Monats-Ausgangsniveau und blieb 52 % unter dem 36-Monats-Ausgangsniveau. B-CTx war nach 12 Monaten signifikant um 61 % gegenüber dem Ausgangswert reduziert und blieb nach 36 Monaten um 55 % unter dem Ausgangswert. Während des gesamten beobachteten Zeitraums blieben die Knochenumsatzmarker am Ende jedes Jahres im prämenopausalen Bereich.Eine wiederholte Verabreichung führte nicht zu einer weiteren Verringerung der Knochenumsatzmarker.
Auswirkung auf die Höhe
In der dreijährigen Osteoporosestudie wurde die Stehhöhe jährlich mit Hilfe eines Stadiometers gemessen. Die mit Aclasta behandelte Gruppe zeigte eine etwa 2,5 mm geringere Staturreduktion als die Placebo-Gruppe (95%-KI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p = 0,0001].
Tage der Behinderung
Im Vergleich zu Placebo reduzierte Aclasta die durchschnittlichen Tage mit reduzierter Aktivität und die Tage der Bettruhe aufgrund von Kreuzschmerzen signifikant um 17,9 Tage bzw. 11,3 Tage, während gleichzeitig die durchschnittlichen Tage reduzierter Aktivität und Bettruhetage aufgrund von Frakturen von 2,9 Tage bzw. 0,5 Tage im Vergleich zu Placebo (p = 0,01).
Klinische Wirksamkeit bei der Behandlung von Osteoporose bei Patienten mit erhöhtem Frakturrisiko nach einer kürzlich erfolgten Hüftfraktur (RFT)
Die Inzidenz der eingeschlossenen klinischen, vertebralen, nicht-vertebralen Frakturen und Hüftfrakturen wurde bei 2.127 Männern und Frauen im Alter von 50-95 Jahren (Durchschnittsalter 74,5 Jahre) mit einer kürzlich (innerhalb von 90 Tagen) aufgetretenen Hüftfraktur aufgrund eines leichten Traumas untersucht, das gefolgt von der Studienbehandlung (Aclasta) für durchschnittlich 2 Jahre Bei etwa 42 % der Patienten lag der T-Score des Schenkelhalses unter -2,5 und bei etwa 45 % der Patienten lag der T-Score des Schenkelhalses über -2,5. Aclasta wurde jährlich verabreicht, bis bei mindestens 211 Patienten der Studienpopulation klinische Frakturen bestätigt wurden. Die Vitamin-D-Spiegel wurden nicht routinemäßig gemessen, aber der Mehrheit der Patienten wurde 2 Wochen vor der Infusion eine Aufsättigungsdosis von Vitamin D (50.000 bis 125.000 IE oral oder intramuskulär) verabreicht.Alle Teilnehmer hatten 1.000 bis 1.500 mg elementares Kalzium plus 800 t eingenommen 1.200 IE Vitamin-D-Ergänzung täglich 95 % der Patienten erhielten die Infusion zwei oder mehr Wochen nach der Hüftfraktur und die mediane Zeit bis Die Infusion dauerte etwa sechs Wochen nach der Hüftfraktur Die primäre Wirksamkeitsvariable war die Häufigkeit klinischer Frakturen im gesamten lernen.
Wirkung auf alle klinischen Frakturen
Die Inzidenzraten der wichtigsten klinischen Frakturvariablen sind in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4 Vergleich zwischen Behandlungen in Bezug auf die Inzidenz der wichtigsten klinischen Frakturvariablen
Die Studie war nicht darauf ausgelegt, signifikante Unterschiede bei Hüftfrakturen zu messen, aber es wurde ein Trend zugunsten der Reduzierung neuer Hüftfrakturen beobachtet. In der Aclasta-Behandlungsgruppe betrug die Gesamtmortalität 10 % (101 Patienten) im Vergleich zu 13 % (141 Patienten) in der Placebo-Gruppe. Dies entspricht einer Reduktion des Gesamtmortalitätsrisikos um 28 % (p = 0,01).
Die Inzidenz einer verzögerten Heilung von Hüftfrakturen war zwischen Aclasta (34 [3,2%]) und Placebo (29 [2,7%]) vergleichbar.
Wirkung auf die Knochenmineraldichte (BMD)
In der HORIZON-RFT-Studie erhöhte die Behandlung mit Aclasta die Gesamt-BMD der Hüfte und des Oberschenkelhalses im Vergleich zur Placebo-Behandlung über alle Zeitpunkte hinweg signifikant .
Klinische Wirksamkeit beim Menschen
In der HORIZON-RFT-Studie wurden in Monat 24 508 Männer randomisiert und 185 Patienten auf BMD untersucht in der HORIZON-PFT-Studie. Die Studie war nicht so dimensioniert, dass sie eine Reduktion klinischer Frakturen beim Menschen nachweisen konnte; die Inzidenz klinischer Frakturen betrug 7,5 % bei Männern, die mit Aclasta behandelt wurden, verglichen mit 8,7 % bei Placebo Die BMD in Monat 24 im Vergleich zum Ausgangswert war nach einer jährlichen Infusion von Aclasta im Vergleich zu wöchentlich verabreichtem Alendronat nicht niedriger.
Klinische Wirksamkeit bei Osteoporose, die durch eine systemische Langzeittherapie mit Glukokortikoiden induzierter Kontrolle an 833 Männern und Frauen im Alter von 18 bis 85 Jahren (mittleres Alter für Männer 56,4 Jahre; für Frauen 53,5 Jahre), die mit > 7,5 mg/Tag Prednison oral (oder gleichwertig) behandelt wurden. Die Patienten wurden nach der Dauer der Glukokortikoid-Behandlung vor der Randomisierung stratifiziert (≤ 3 Monate versus > 3 Monate). Die Studiendauer betrug ein Jahr. Die Patienten wurden randomisiert einer einjährigen Einnahme von Aclasta 5 mg Einzelinfusion oder oralem Risedronat 5 mg täglich für ein Jahr zugeteilt. Alle erhielten täglich 1.000 mg elementares Kalzium plus eine Ergänzung von 400 bis 1.000 IE Vitamin D. cia wurde mit einem Nicht-Unterlegenheitsdesign gegenüber Risedronat nachgewiesen, indem sequentiell die prozentuale Veränderung der Wirbelsäulen-BMD in Monat 12 gegenüber dem Ausgangswert in den Behandlungs- bzw. Präventionssubpopulationen gezeigt wurde. Die Mehrheit der Patienten nahm während der einjährigen Studiendauer weiterhin Glukokortikoide ein.
Wirkung auf die Knochenmineraldichte (BMD)
Der Anstieg der Knochendichte an der Wirbelsäule und am Oberschenkelhals in Monat 12 war in der Aclasta-Behandlungsgruppe im Vergleich zu Risedronat signifikant größer (p
Klinische Wirksamkeit bei der Behandlung von Morbus Paget des Knochens Aclasta wurde bei männlichen und weiblichen Patienten über 30 Jahren mit hauptsächlich leichtem bis mittelschwerem Morbus Paget des Knochens (mittlerer Serumspiegel der alkalischen Phosphatase 2, das 6- bis 3,0-fache des altersspezifischen oberen Normalgrenze bei Studieneinschreibung) durch radiologische Untersuchung bestätigt.
Die Wirksamkeit einer 5-mg-Infusion von Zoledronsäure im Vergleich zu 30 mg Risedronat täglich über 2 Monate wurde in zwei Vergleichsstudien mit einer Dauer von 6 Monaten nachgewiesen. Nach 6 Monaten zeigte Aclasta Raten von 96 % (169/176) und 89 % (156/176) des therapeutischen Ansprechens und eine Normalisierung der alkalischen Phosphatase (SAP) im Serum im Vergleich zu 74 % (127/171) und 58 % (99/ 171) erhalten mit Risedronat (immer p
Mit den gepoolten Ergebnissen wurde für Aclasta und Risedronat eine ähnliche Abnahme der Schmerzstärke und der Schmerzinterferenzwerte über 6 Monate gegenüber dem Ausgangswert beobachtet.
Patienten, die am Ende der 6-monatigen Baseline-Studie als auf die Behandlung ansprechend eingestuft worden waren, wurden für die Aufnahme in den erweiterten Bewertungszeitraum in Betracht gezogen. Von den 153 mit Aclasta behandelten Patienten und 115 mit Risedronat behandelten Patienten, die in den verlängerten Beobachtungszeitraum der Studie aufgenommen wurden, wurde nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 3,8 Jahren nach der Verabreichung der Anteil der Patienten, die die Studie beendeten, verlängerte die Beobachtung aufgrund der Notwendigkeit für eine erneute Behandlung (klinische Beurteilung) war für Risedronat (48 Patienten, 41,7 %) höher als für Zoledronsäure (11 Patienten, 7,2 %). Die mittlere Zeit bis zum Abbruch des verlängerten Beobachtungszeitraums aufgrund der Notwendigkeit einer erneuten Behandlung mit Paget ab der Anfangsdosis war für Zoledronsäure (7,7 Jahre) länger als für Risedronat (5,1 Jahre).
Sechs Patienten, die 6 Monate nach der Behandlung mit Aclasta ein therapeutisches Ansprechen erreichten und bei denen während des verlängerten Untersuchungszeitraums ein Krankheitsrezidiv auftrat, wurden nach einer durchschnittlichen Zeit von 6,5 Jahren zwischen Erst- und Wiederaufarbeitung erneut mit Aclasta behandelt. Fünf der sechs Patienten wiesen im 6. Monat die Serumspiegel der alkalischen Phosphatase im Normbereich auf (Last Observation Carried Forward, LOCF).
Die Knochenhistologie wurde bei 7 Patienten mit Morbus Paget 6 Monate nach der Behandlung mit 5 mg Zoledronsäure untersucht.Die Ergebnisse der Knochenbiopsie zeigten eine normale Knochenqualität ohne Anzeichen eines beeinträchtigten Knochenumbaus und ohne Anzeichen von Mineralisationsdefekten. Diese Ergebnisse stimmten mit dem biochemischen Marker für den Nachweis einer Normalisierung des Knochenumsatzes überein.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung verzichtet, die Ergebnisse von Studien mit Aclasta in allen Untergruppen der pädiatrischen Population für Morbus Paget des Knochens, Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko, Osteoporose bei Männern mit erhöhtem Frakturrisiko und die Prävention klinischer Frakturen nach einer Hüftfraktur bei Männern und Frauen (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern).
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Einmalige und mehrfache 5- und 15-minütige Infusionen von 2, 4, 8 und 16 mg Zoledronsäure bei 64 Patienten zeigten unabhängig von der Dosis die folgenden pharmakokinetischen Daten.
Verteilung
Nach Beginn der Zoledronsäure-Infusion stiegen die Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs schnell an und erreichten am Ende der Infusionsperiode ihren Höchststand, gefolgt von einer raschen Abnahme.
Beseitigung
Nach intravenöser Verabreichung wird Zoledronsäure in einem dreistufigen Prozess eliminiert: schnelles Verschwinden mit biphasischem Verlauf aus dem systemischen Kreislauf, mit Halbwertszeiten von t½a 0,24 und t½b 1,87 Stunden, gefolgt von einer langen Eliminationsphase mit terminaler Eliminationshalbwertszeit von t ½ g 146 Std. Keine Akkumulation des Wirkstoffs im Plasma nach Mehrfachdosierung alle 28 Tage, Knochenaufnahme und renale Ausscheidung. Zoledronsäure wird nicht metabolisiert und unverändert über die Niere ausgeschieden.In den ersten 24 Stunden werden 39 ± 16 % der verabreichten Dosis im Urin wiedergefunden, während der Rest hauptsächlich an Knochengewebe gebunden wird. Diese Aufnahme in den Knochen ist allen Bisphosphonaten gemeinsam und vermutlich eine Folge der strukturellen Analogie zu Pyrophosphat. Wie bei anderen Bisphosphonaten ist die Verweilzeit von Zoledronsäure in den Knochen sehr lang.Aus dem Knochen wird der Wirkstoff sehr langsam in den Körperkreislauf abgegeben und dann über die Niere ausgeschieden.Die Gesamtkörperclearance beträgt unabhängig davon 5,04 ± 2,5 l/h der Dosis und wird nicht durch Geschlecht, Alter, Rasse oder Körpergewicht beeinflusst.Die Variation der Plasmaclearance von Zoledronsäure zwischen und innerhalb der einzelnen Personen betrug 36 % bzw. 34 %. Eine Verlängerung der Infusionszeit von 5 auf 15 Minuten führte zu einer 30 %igen Abnahme der Zoledronsäurekonzentration am Ende der Infusion, hatte jedoch keinen Einfluss auf die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve.
Pharmakokinetische / pharmakodynamische Beziehungen
Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit anderen Arzneimitteln und Zoledronsäure durchgeführt, da Zoledronsäure beim Menschen nicht metabolisiert wird und die Substanz eine geringe oder keine Fähigkeit als direkt wirkender und/oder irreversibler Stoffwechselhemmer hat Es ist unwahrscheinlich, dass Zoledronsäure die metabolische Clearance von Substanzen verringert, die über Cytochrom-P450-Enzymsysteme metabolisiert werden.Zoledronsäure wird nicht in großem Umfang an Plasmaproteine gebunden (ca. 43–55 % gebunden) und die Bindung ist konzentrationsunabhängig. Daher sind Wechselwirkungen aufgrund der Verdrängung von stark proteingebundenen Arzneimitteln unwahrscheinlich.
Besondere Bevölkerungsgruppen (siehe Abschnitt 4.2)
Nierenfunktionsstörung
Die renale Clearance von Zoledronsäure korrelierte mit der Kreatinin-Clearance, da die renale Clearance 75 ± 33 % der Kreatinin-Clearance ausmachte, die bei den 64 untersuchten Patienten durchschnittlich 84 ± 29 ml/min betrug (Bereich 22 bis 143 ml/min). beobachtete Erhöhungen der AUC (0-24 Std.), zwischen ca. 30 % und 40 % bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion, und das Fehlen einer Akkumulation des Arzneimittels nach Mehrfachdosen unabhängig von der Nierenfunktion lassen darauf schließen, dass keine Dosis Anpassungen der Zoledronsäure sind bei leichter (Clcr = 50-80 ml/min) und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung bis zu einer Kreatinin-Clearance von 35 ml/min erforderlich. Die Anwendung von Aclasta bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Akute Toxizität
Die maximale nichtletale Dosis für die einmalige intravenöse Verabreichung betrug 10 mg/kg Körpergewicht bei der Maus und 0,6 mg/kg bei der Ratte. In Einzeldosis-Infusionsstudien bei Hunden wurde 1,0 mg/kg (6-fache der empfohlenen therapeutischen Exposition beim Menschen basierend auf der AUC) über 15 Minuten verabreicht, ohne Auswirkungen auf die Nieren.
Subchronische und chronische Toxizität
In Studien zur intravenösen Infusion wurde die renale Verträglichkeit von Zoledronsäure bei Ratten nach Verabreichung von 0,6 mg/kg als 15-minütige Infusionen in 3-tägigen Abständen für insgesamt sechs Infusionen (für eine kumulative Dosis entsprechend AUC-Werten von ca der therapeutischen Exposition beim Menschen), während fünf 15-minütige Infusionen von 0,25 mg/kg, die in Abständen von 2-3 Wochen verabreicht wurden (eine kumulative Dosis, die dem 7-fachen 1 "der therapeutischen Exposition beim Menschen entspricht) von Hunden gut vertragen wurden. In Studien mit intravenösem Bolus wurden Dosen die gut vertragen wurden, nahmen mit zunehmender Studiendauer ab: Dosen von 0,2 und 0,02 mg/kg pro Tag wurden 4 Wochen lang von Ratten bzw. Hunden gut vertragen, aber nur Dosen von 0,01 mg/kg und 0,005 mg/kg wurden gut vertragen Ratten bzw. Hunde, wenn sie 52 Wochen lang verabreicht wurden.
Die wiederholte Langzeitanwendung bei kumulativen Expositionen, die ausreichend über der maximal zu erwartenden Exposition beim Menschen lagen, führte zu toxikologischen Wirkungen in anderen Organen, einschließlich des Magen-Darm-Trakts und der Leber, sowie an der Stelle der intravenösen Verabreichung. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unbekannt. Der häufigste Befund in Studien mit wiederholter Gabe ist eine Zunahme von spongiösem Knochengewebe in den Metaphysen der Röhrenknochen bei sich entwickelnden Tieren bei fast allen Dosierungen, was die antiresorptive pharmakologische Wirkung des Tierarzneimittels widerspiegelt.
Reproduktionstoxizität
Teratologiestudien wurden bei zwei Spezies durchgeführt, wobei beide eine subkutane Verabreichung verwendeten. Teratogenität wurde bei Ratten bei Dosen ≥0,2 mg / kg beobachtet und führte zu äußeren, viszeralen und skelettalen Missbildungen. Dystokie wurde bei der niedrigsten getesteten Dosis bei der Ratte beobachtet (0,01 mg/kg Körpergewicht). Bei Kaninchen wurden keine teratogenen oder embryo-/fetalen Wirkungen beobachtet, obwohl bei einer Dosis von 0,1 mg/kg aufgrund der niedrigen Serumcalciumspiegel eine maternale Toxizität auftrat.
Mutagenität und kanzerogenes Potenzial
Zoledronsäure war in den durchgeführten Mutagenitätstests nicht mutagen und die Karzinogenitätstests ergaben keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Mannit
Natriumcitrat
Wasser für Injektionszwecke
06.2 Inkompatibilität
Dieses Arzneimittel sollte nicht mit kalziumhaltigen Lösungen in Kontakt kommen. Aclasta darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder intravenös verabreicht werden.
06.3 Gültigkeitsdauer
Ungeöffnete Flasche: 3 Jahre
Nach dem Öffnen: 24 Stunden bei 2°C - 8°C
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Bei nicht sofortiger Verwendung liegen die Lagerzeiten und -bedingungen vor der Verwendung in der Verantwortung des Benutzers und betragen normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 ° C - 8 ° C.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Lagerbedingungen des Arzneimittels nach dem ersten Öffnen, siehe Abschnitt 6.3.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
100 ml Lösung in einer durchsichtigen Plastikflasche (Cycloolefin-Polymer), die mit einem Fluorpolymer-beschichteten Brombutyl-Gummistopfen und einer Aluminium-/Polypropylen-Kappe mit Flip-Off-Element verschlossen ist.
Aclasta ist in Einzelpackungen mit einer Flasche oder in Bündelpackungen bestehend aus fünf Packungen mit jeweils einer Flasche erhältlich.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Nur zum einmaligen Gebrauch.
Die Lösung sollte nur verwendet werden, wenn sie klar, frei von Partikeln oder Verfärbungen ist.
Bei Lagerung im Kühlschrank lassen Sie die Lösung vor der Anwendung Raumtemperatur erreichen. Bei der Zubereitung der Infusion müssen aseptische Techniken befolgt werden. Das nicht verwendete Arzneimittel und die Abfälle dieses Arzneimittels sind gemäß den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Novartis Europharm Limited
Gewerbepark Frimley
Camberley GU16 7SR
Vereinigtes Königreich
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 1/05/308/001
EU / 1/05/308/002
037105018
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 15. April 2005
Letztes Verlängerungsdatum: 19. April 2015
