Wirkstoffe: Acenocoumarol
SINTROM 1 mg Tabletten
SINTROM 4 mg Tabletten
Indikationen Warum wird Sintrom verwendet? Wofür ist das?
Sintrom ist ein Arzneimittel aus der pharmakotherapeutischen Gruppe der Antithrombotika - Vitamin-K-Antagonisten.
Sintrom ist indiziert zur Behandlung und Vorbeugung von thromboembolischen Erkrankungen.
Kontraindikationen Wenn Sintrom nicht verwendet werden sollte
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, verwandte Cumarin-Derivate oder einen der sonstigen Bestandteile;
- Schwangerschaft
- Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine empfängnisverhütenden Maßnahmen anwenden (siehe Abschnitt 4.6 „Fruchtbarkeit, Schwangerschaft und Stillzeit“).
- Unkooperative und unbeaufsichtigte Patienten mit einem damit verbundenen hohen Risiko der Therapieverweigerung
Sintrom ist auch bei allen Krankheitszuständen kontraindiziert, bei denen das Blutungsrisiko höher ist als der mögliche klinische Nutzen, zum Beispiel:
- hämorrhagische Diathese und/oder Blutdyskrasie;
- unmittelbar vor oder nach Operationen am Zentralnervensystem sowie Augenoperationen und traumatisierende Operationen mit ausgedehnter Gewebeexposition;
- Magengeschwür oder bei Blutungen im Magen-Darm-Trakt, Urogenitaltrakt oder Atmungssystem sowie bei zerebrovaskulären Blutungen, akuter Perikarditis und Perikardergüssen und bakterieller Endokarditis;
- schwerer Bluthochdruck;
- schwere Leberinsuffizienz (siehe „Dosis, Art und Zeitpunkt der Anwendung“);
- schwere Niereninsuffizienz (siehe „Dosis, Art und Zeitpunkt der Anwendung“);
- erhöhte fibrinolytische Aktivität wie nach Operationen an Lunge, Prostata, Gebärmutter etc. und bei akuter Pankreatitis;
- schweres Kreislaufversagen mit Leber durch Stauung.
Hypericum perforatum-Präparate sollten aufgrund des Risikos verringerter Plasmaspiegel und einer verminderten therapeutischen Wirksamkeit von Acenocoumarol nicht gleichzeitig mit Acenocoumarol-haltigen Arzneimitteln eingenommen werden (siehe „Wechselwirkungen“).
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Sintrom beachten?
Die Anwendung von Sintrom während der Stillzeit erfordert Vorsicht (siehe „Fruchtbarkeit, Schwangerschaft und Stillzeit“).
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ist Vorsicht geboten, da auch die Synthese von Gerinnungsfaktoren beeinträchtigt sein kann oder eine zugrunde liegende Thrombozytenfunktionsstörung vorliegen kann (siehe auch „Dosis, Art und Zeitpunkt der Anwendung“). Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist kontraindiziert (siehe „Gegenanzeigen“).
Nierenversagen
Aufgrund der Möglichkeit einer Akkumulation von Metaboliten bei eingeschränkter Nierenfunktion ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz Vorsicht geboten (siehe auch „Dosis, Art und Zeitpunkt der Anwendung“). Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist kontraindiziert (siehe „Gegenanzeigen“).
Herzfehler
Bei schwerer Herzinsuffizienz sollten ein reduziertes Dosierungsschema und häufige Laborkontrollen angewendet werden, da bei einer Leberstauung die Aktivierung bzw In der Belohnungsphase kann es jedoch erforderlich sein, die Dosierung zu erhöhen.
Erkrankungen des Blutes
Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit bekanntem oder vermutetem Protein-C- oder Protein-S-Mangel geboten, da die Verabreichung von Acenocoumarol mit Gewebenekrose in Verbindung gebracht wurde (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt, und die optimale Dosis, Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Population sind nicht bekannt.
Anwendung bei älteren Menschen
Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) wird besondere Aufmerksamkeit und häufigere Überwachung der Prothrombinzeit und der INR empfohlen (siehe auch „Dosis, Art und Zeitpunkt der Anwendung“).
In Fällen, in denen Zustände oder Krankheiten die Proteinbindung von Sintrom verringern können, ist eine engmaschige medizinische Überwachung erforderlich; zum Beispiel Thyreotoxikose, Tumore, Nierenerkrankungen, Infektionen und Entzündungen.
Störungen der gastrointestinalen Resorption können die gerinnungshemmende Wirkung von Sintrom verändern.
Während der Behandlung mit Antikoagulanzien können intramuskuläre Injektionen Hämatome verursachen und sind daher kontraindiziert. Intravenöse und subkutane Injektionen führen dagegen nicht zu solchen Komplikationen.
Laufende Behandlung von diagnostischen, zahnärztlichen und chirurgischen Eingriffen
Bestimmte zahnärztliche oder chirurgische Diagnoseverfahren (Angiographie, Lumbalpunktion) können eine „Unterbrechung oder Dosisanpassung der Therapie mit SINTROM“ erfordern. Bei einem Abbruch der Therapie mit SINTROM, auch kurzzeitig, sind Risiken und Nutzen abzuwägen. L“ INR muss unmittelbar vor jedem Verfahren festgelegt werden. Bei Patienten, die sich minimal-invasiven Eingriffen unterziehen und die vor, während oder unmittelbar nach solchen Eingriffen antikoaguliert werden müssen, kann eine Anpassung der SINTROM-Dosis, um die INR auf dem niedrigsten Niveau des therapeutischen Bereichs zu halten, eine sichere Beibehaltung der Dosis ermöglichen. Antikoagulation.
Es wird empfohlen, während der Behandlung mit Sintrom eine Karte mitzuführen, die im Falle eines Unfalls auf die laufende gerinnungshemmende Therapie hinweist.
Pharmakogenetik
Genetische Variabilität, insbesondere in Bezug auf Gene, die für CYP2C9- und VKORC1-Proteine kodieren, kann die Dosis von Acenocoumarol, die erforderlich ist, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen, signifikant beeinflussen.Wenn eine Assoziation mit diesen Polymorphismen bekannt ist, ist äußerste Vorsicht geboten (siehe auch Abschnitt 5.2).
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Sintrom® verändern
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie vor kurzem andere Arzneimittel eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
Es gibt viele mögliche Wechselwirkungen zwischen Cumarinen und anderen Arzneimitteln. Die an diesen Wechselwirkungen beteiligten Mechanismen umfassen: Resorptionsstörungen, Hemmung oder Induktion des enzymatischen Stoffwechselsystems und verminderte Verfügbarkeit des Vitamin K, das für die Gamma-Carboxylierung von Prothrombinkomplexfaktoren benötigt wird als ein Mechanismus.Jede Therapie kann das Risiko von Wechselwirkungen bergen, obwohl nicht alle Wechselwirkungen signifikant sind.Daher ist eine sorgfältige Überwachung und häufige Gerinnungstests (normalerweise zweimal pro Woche) erforderlich, wenn ein Arzneimittel zum ersten Mal in Kombination mit Sintrom angewendet wird oder wenn a Begleitmedikation wird abgesetzt.
Wechselwirkungen, bei denen eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen wird
Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Acenocoumarol
Folgende Medikamente verstärken die gerinnungshemmende Wirkung von Acenocoumarol und/oder verändern die Hämostase und erhöhen damit das Blutungsrisiko:
- Antikoagulanzien (zur Anwendung von Heparin in Situationen, die eine schnelle Antikoagulation erfordern, siehe „Dosis, Art und Zeitpunkt der Anwendung“
- Thrombozytenaggregationshemmer
- Thrombolytika
- Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)
- Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
Die Anwendung von Sintrom in Verbindung mit diesen Substanzen wird daher nicht empfohlen.Bei Anwendung in Kombination mit diesen Arzneimitteln müssen Gerinnungstests häufiger durchgeführt werden.
Zu berücksichtigende Wechselwirkungen
Die folgenden Medikamente können die gerinnungshemmende Wirkung von Acenocoumarol verstärken:
Allopurinol, anabole Steroide, Androgene, Antiarrhythmika (wie Amiodaron, Chinidin, Propafenon), Antibiotika (wie z.Clindamycin, Penicilline, Cephalosporine der zweiten und dritten Generation, Chloramphenicol, Makrolide, Fluorchinolone, Neomycin, Tetracycline), Cimetidin, Disulfiram, Ethacrynsäure, Fibrate, Glucagon, Imidazol-Derivate (z , einschließlich Cotrimoxazol (= Sulfamethoxazol + Trimethoprim), Sulfonylharnstoffe (wie Tolbutamid und Chlorpropamid), Schilddrüsenhormone (einschließlich Dextrothyroxin), Tamoxifen, Tramadoxid, Protonenpumpenhemmer, Prokinetika (Cisaprid (Magnesium), Antazida, 5-Fluorouracil und Analoga Vitamin E, Kortikosteroide (wie Dexamethason, Methylprednisolon, Prednison).
Breitbandantibiotika können die Wirkung von Acenocoumarol verstärken, indem sie die Darmflora, die Vitamin K produziert, reduzieren.
Die folgenden Medikamente können die gerinnungshemmende Wirkung von Acenocoumarol verringern:
Aminoglutethimid, antineoplastische Arzneimittel (Azathioprin, 6-Mercaptopurin), Barbiturate, Carbamazepin, Cholestyramin (siehe Abschnitt 4.9), HIV-Proteasehemmer, Griseofulvin, orale Kontrazeptiva, Rifampicin und Thiaziddiuretika, Bosentan Da weder der Schweregrad noch die ersten Wechselwirkungen auftreten können erwartet, sollten Patienten, die Sintrom einnehmen, insbesondere solche, die an einer Leberfunktionsstörung leiden, den Alkoholkonsum einschränken.
Auswirkungen von Acenocoumarol auf andere Arzneimittel
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Hydantoin-Derivaten (wie Phenytoin) kann die Serumkonzentration von Hydantoin ansteigen.Bei gleichzeitiger Behandlung mit Sulfonylharnstoff-Derivaten kann die blutzuckersenkende Wirkung dieser Arzneimittel zunehmen.
Wechselwirkungen mit CYP450
Einige CYP450-Isoenzyme sind am Metabolismus von Acenocoumarol beteiligt, daher:
- CYP2C9-Inhibitoren haben das Potenzial, die Wirkung (erhöhte INR) von Acenocoumarol durch Erhöhung der Acenocoumarol-Exposition zu verstärken.
- Induktoren von CYP2C9, 2C19 und/oder 3A4 haben das Potenzial, die Wirkung (verringerte INR) von Acenocoumarol durch Verringerung der Acenocoumarol-Exposition zu verringern.
Vitamin-K-reiche Nahrungsbestandteile.
Vitamin K-reiche Nahrungsbestandteile können die Wirkung von Acenocoumarol antagonisieren.Einige pflanzliche Präparate können bei alleiniger Einnahme Blutungen verursachen (z. Es wird erwartet, dass diese Wirkungen die gerinnungshemmenden Wirkungen von SINTROM ergänzen. Umgekehrt können einige pflanzliche Produkte die Wirkung von SINTROM abschwächen (zB Coenzym Q10, Johanniskraut, Ginseng). Einige pflanzliche Präparate und Lebensmittel können durch Wechselwirkungen mit CYP450 mit SINTROM interagieren (z. B. Echinacea, Grapefruitsaft, Ginko, Hydraste, Johanniskraut).
Das Ansprechen des Patienten sollte mit weiteren INR-Bestimmungen überwacht werden, wenn eine pflanzliche Zubereitung begonnen oder beendet wird.
Einige pflanzliche Präparate, die die Gerinnung beeinflussen können, sind unten als Referenz aufgeführt, obwohl diese Liste nicht als erschöpfend angesehen werden sollte. Viele Kräuterpräparate haben mehrere gebräuchliche Namen und wissenschaftliche Namen. Im Folgenden sind die bekanntesten gebräuchlichen Namen von Kräuterpräparaten aufgeführt.
a Enthält Cumarine, hat thrombozytenaggregationshemmende Eigenschaften und kann aufgrund des möglichen Gehalts an Vitamin K koagulierende Eigenschaften haben.
b Enthält Cumarine und Salicylate.
c Enthält Cumarine und hat fibrinolytische Eigenschaften.
d Enthält Cumarine und hat thrombozytenaggregationshemmende Eigenschaften.
e Es hat thrombozytenaggregationshemmende und fibrinolytische Eigenschaften.
Johanniskraut (Hypericum perforatum)
Die therapeutische Wirksamkeit von Acenocoumarol kann durch die gleichzeitige Gabe von Präparaten auf Basis von Johanniskraut (Hypericum perforatum) durch die Induktion der für den Arzneimittelstoffwechsel verantwortlichen Enzyme durch diese Präparate, die daher nicht verabreicht werden dürfen, reduziert werden. gleichzeitig mit Acenocoumarol. Der Induktionseffekt kann noch mindestens 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Hypericum perforatum-Produkten anhalten. Wenn ein Patient Hypericum perforatum-Produkte gleichzeitig mit Acenocoumarol einnimmt, sollten die INR-Werte überwacht und die Therapie mit letzterem abgebrochen werden. Überwachen Sie die INR-Werte genau, da sie nach dem Absetzen von Hypericum perforatum ansteigen können. Die Acenocoumarol-Dosierung muss möglicherweise angepasst werden.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Fruchtbarkeit, Schwangerschaft und Stillzeit
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Schwangerschaft
Sintrom kann wie andere Cumarin-Derivate mit angeborenen Fehlbildungen des Embryos in Verbindung gebracht werden. Sintrom ist daher bei schwangeren Frauen (siehe „Gegenanzeigen") oder bei Frauen, die schwanger werden könnten, kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen ergreifen mit Sintrom.
Fütterungszeit
Sintrom geht in die Muttermilch über, die Mengen sind gering und begrenzt. Die Entscheidung zum Stillen sollte mit Vorsicht erwogen werden und kann Gerinnungstests und eine Beurteilung des Vitamin-K-Status bei Säuglingen umfassen, bevor der Frau zum Stillen geraten wird. Stillende Frauen, die mit Sintrom behandelt werden, sollten engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die empfohlenen PT/INR-Werte nicht überschritten werden. In der Stillzeit sollte dem Neugeborenen zur Prophylaxe 1 mg Vitamin K1 pro Woche gegeben werden.
Fruchtbarkeit
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Sintrom und seinen Auswirkungen auf die menschliche Fertilität vor.
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Sintrom hat keinen bekannten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, Patienten wird jedoch empfohlen, eine Bescheinigung über die aktuelle gerinnungshemmende Therapie mitzuführen, um Rettungskräfte im Falle eines Unfalls mit Verletzungen zu informieren.
Wichtige Informationen zu einigen der Hilfsstoffe
Sintrom enthält Lactose. Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.
Dosierung und Art der Anwendung Wie ist Sintrom anzuwenden: Dosierung
Nebenwirkungen können minimiert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis für die kürzestmögliche Behandlungsdauer angewendet wird, die zur Kontrolle der Symptome erforderlich ist (siehe „Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).
Dosierung
Allgemeinbevölkerung Die Empfindlichkeit gegenüber Antikoagulanzien ist von Patient zu Patient unterschiedlich und kann auch im Verlauf der Behandlung schwanken.
Daher ist es wichtig, regelmäßig Prothrombinzeit (PT) / International Normalized Ratio (INR)-Analysen durchzuführen und die Dosierung basierend auf den Ergebnissen dieser Analysen anzupassen. Ist dies nicht möglich, sollte Sintrom nicht verwendet werden.
Die Tagesdosis sollte immer als Einzeldosis verordnet werden. Vergleichen Sie auch „Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ und „Wechselwirkungen“, um die Dosierung an die verschiedenen klinischen Bedingungen anzupassen.
Sintrom ist in Tablettenform zu 1 und 4 mg erhältlich. Für die Einnahme niedriger Dosen wird empfohlen, die 1-mg-Tabletten zu verwenden, die eine höhere Dosierungsgenauigkeit ermöglichen.
Anfangsdosierung
Die Sintrom-Dosierung muss individuell angepasst werden.
Die übliche Anfangsdosis von Sintrom liegt zwischen 2 mg / Tag und 4 mg / Tag ohne Aufsättigungsdosis, wenn die PT / INR-Werte vor Behandlungsbeginn im Normbereich liegen. Die Behandlung kann auch eingeleitet werden. normalerweise 6 mg am ersten Tag gefolgt von 4 mg am zweiten Tag.
Liegen PT/INR-Werte anfänglich außerhalb des Normbereichs, sollte die Behandlung mit Vorsicht eingeleitet werden.
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre), Patienten mit Lebererkrankungen oder schwerer Herzinsuffizienz mit Leberstauung oder mangelernährte Patienten können zu Beginn der Behandlung und während der Erhaltungsphase niedrigere Dosen benötigen (siehe „Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).
Beginnend mit der zweiten oder dritten Sintrom-Dosis und bis sich der Gerinnungszustand im Zielbereich stabilisiert hat, sollte die PT / INR-Messung täglich durchgeführt werden. Je nach Stabilität der PT / INR-Ergebnisse kann das Intervall zwischen den Tests nachträglich verlängert werden Es wird empfohlen, Proben für Labortests immer zur gleichen Tageszeit zu entnehmen.
Erhaltungstherapie und Gerinnungsanalyse
Die Erhaltungsdosis ist von Patient zu Patient unterschiedlich und sollte individuell anhand der PT/INR-Werte überprüft werden. Die PT/INR-Werte müssen in regelmäßigen Abständen, also mindestens einmal im Monat, ermittelt werden.
Die Erhaltungsdosis wird normalerweise zwischen 1 und 8 mg / Tag basierend auf dem individuellen Patienten, der Grunderkrankung, der klinischen Indikation und der gewünschten Antikoagulationsintensität eingestellt.
Basierend auf der klinischen Indikation findet sich die optimale Antikoagulationsintensität bzw. der Zielbereich meist bei INR-Werten zwischen 2,0 und 3,5 (siehe Tabelle 1). In Einzelfällen können höhere INR-Werte bis 4,5 erforderlich sein.
Tabelle 1 - INR * empfohlen für orale Antikoagulanzientherapie
* Die Prothombinzeit (PT), die die Reduktion der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren VII, X und II widerspiegelt, hängt von der Reaktionsfähigkeit des für den PT-Test verwendeten Thromboplastins ab. Das Ansprechvermögen des jeweiligen lokalen Thromboplastins im Vergleich zu den internationalen Referenzpräparaten der Weltgesundheitsorganisation wird als International Sensitivity Index (ISI) ausgedrückt.
Das International Normalized Ratio (INR) wurde eingeführt, um den PT zu standardisieren. Die INR ist das Verhältnis zwischen dem PT des antikoagulierten Plasmas des Patienten und dem PT eines normalen Plasmas unter Verwendung des gleichen Thromboplastins im gleichen Testsystem, erhöht um den Wert, der durch den Internationalen Sensitivitätsindex definiert ist.
Abbruch der Behandlung
Die Behandlung mit Sintrom kann in der Regel ohne Ausschleichen des Arzneimittels beendet werden. Es wurde jedoch beobachtet, dass in extrem seltenen Fällen und bei einigen Hochrisikopatienten (zB nach Myokardinfarkt) eine „Rebound-Hyperkoagulabilität“ auftreten kann. Bei solchen Patienten sollte die Behandlung mit Antikoagulanzien schrittweise abgesetzt werden.
Verpasste Dosis
Die gerinnungshemmende Wirkung von Sintrom hält länger als 24 Stunden an. Wenn der Patient die Einnahme der verordneten Sintrom-Dosis zum vorgesehenen Zeitpunkt vergisst, sollte die Dosis so schnell wie möglich am selben Tag eingenommen werden. Der Patient sollte die Dosis nicht einnehmen. Versäumte Dosis durch Verdoppeln der Tagesdosis, um die vergessene Dosis auszugleichen, aber Sie sollten sich an Ihren Arzt wenden.
Umstellung von Heparintherapie
In klinischen Situationen, die eine schnelle Antikoagulation erfordern, ist eine anfängliche Behandlung mit Heparin vorzuziehen, da die gerinnungshemmende Wirkung von Sintrom nicht sofort eintritt. Die Umstellung auf Sintrom kann gleichzeitig mit der Heparintherapie beginnen oder entsprechend der klinischen Situation verschoben werden. Es wird empfohlen, die Heparintherapie mit voller Dosis für mindestens 4 Tage nach Beginn der Behandlung mit Sintrom fortzusetzen und die Heparintherapie so lange fortzusetzen, bis die INR an mindestens zwei aufeinander folgenden Tagen im Zielbereich liegt.In der Übergangsphase ist eine engmaschige Überwachung der Antikoagulation erforderlich.
Behandlung während zahnärztlicher Behandlung und Operation
Patienten, die mit Sintrom behandelt werden und sich chirurgischen oder invasiven Eingriffen unterziehen, müssen ihren Gerinnungsstatus engmaschig überwachen. Unter bestimmten Bedingungen, beispielsweise wenn die Operationsstelle begrenzt und zugänglich ist, um eine effektive Anwendung lokaler hämostatischer Verfahren zu ermöglichen, können kleinere zahnärztliche und chirurgische Eingriffe während der fortgesetzten Antikoagulation ohne Blutungsrisiko durchgeführt werden. Die Entscheidung, Sintrom auch nur für kurze Zeit abzusetzen, muss die individuellen Risiken und Vorteile sorgfältig abwägen.Die Einführung einer gerinnungshemmenden Überbrückungstherapie – beispielsweise mit Heparin – muss unter sorgfältiger Abwägung der zu erwartenden Risiken von Thromboembolien und Blutungen erfolgen.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Nierenversagen
Aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos ist die Anwendung von Sintrom bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten (siehe auch „Gegenanzeigen“ und „Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).
Leberinsuffizienz
Aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos ist die Anwendung von Sintrom bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten (siehe auch „Gegenanzeigen“ und „Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine ausreichenden Informationen aus kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung bei Kindern vor Die Sicherheit und Wirksamkeit von SINTROM bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.
Ältere Menschen (≥ 65 Jahre)
Die Anwendung bei älteren Patienten kann eine niedrigere Anfangs- und Erhaltungsdosis erfordern. Besondere Aufmerksamkeit und häufigere Überwachung der Prothrombinzeit und der INR wird empfohlen (siehe auch „Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).
Art der Verabreichung
Die Tagesdosis sollte immer zur gleichen Tageszeit eingenommen werden. Die Tablette sollte im Ganzen mit einem Glas Wasser geschluckt werden.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Sintrom eingenommen haben?
Während Einzeldosen, auch sehr hohe, im Allgemeinen nicht gefährlich sind, können die klinischen Manifestationen einer Überdosierung bei längerer Anwendung von höheren Tagesdosen als für die Behandlung erforderlich auftreten.
Anzeichen und Symptome
Die Empfindlichkeit des einzelnen Patienten gegenüber oralen Antikoagulanzien, das Ausmaß der Überdosierung und die Dauer der Behandlung beeinflussen die Manifestation und Schwere der Wirkungen.
Blutungen in verschiedenen Organen sind die wichtigste Manifestation des Krankheitsbildes. Sie können in Form von Hautblutungen (80 %), Hämaturie (52 %), Nasenbluten, Hämatemesis, Magen-Darm-Blutungen, Vaginalblutungen, Gelenkblutungen, Hämatomen, Zahnfleischbluten auftreten.
Weitere Symptome sind Tachykardie, Hypotonie, Durchblutungsstörungen durch Blutverlust, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Bauchschmerzen.
Laboruntersuchungen zeigen einen extrem hohen PT/INR-Wert, eine ausgeprägte Verlängerung der Rekalzifikations- bzw. Prothrombinzeit und Veränderungen der Gamma-Carboxylierung der Faktoren II, VII, IX und X.
Behandlung
Die Notwendigkeit bzw. Erwünschtheit einer Behandlung mit Ipecac-Sirup, Magenspülung zusätzlich zu Aktivkohle und Gabe von Cholestyramin ist umstritten Der Nutzen dieser Behandlungen im Hinblick auf das Blutungsrisiko muss bei jedem Patienten abgewogen werden.
Notfall- und Unterstützungsmaßnahmen
Bei schweren Blutungen können die Gerinnungsfaktoren bei jedem INR-Wert durch Gabe von frischem Vollblut oder gefrorenen Plasmakonzentraten, Prothrombinkomplexkonzentrat oder rekombinantem Faktor VIIa ergänzt mit Vitamin K1 auf normale Werte zurückgeführt werden.
Gegenmittel
Vitamin K1 (Phytomenadion) kann die Hemmwirkung von Sintrom auf die hepatische Gamma-Carboxylierung von Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren innerhalb von 3-5 Stunden antagonisieren.
Bei klinisch unbedeutenden Blutungen (INR < 4,5), wie z. B. kurze Nasenbluten oder kleine isolierte Hämatome, ist oft eine vorübergehende Dosisreduktion oder ein Weglassen einer Sintrom-Dosis ausreichend.
Bei hoher INR (INR 4,5-9) mit unbedeutender Blutung eine oder zwei Dosen Sintrom auslassen und 1-2,5 mg Vitamin K1 oral verabreichen, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko.
Bei hoher INR (INR > 9) mit nicht signifikanter Blutung die Sintrom-Therapie abbrechen und 2,5–5 mg Vitamin K1 oral verabreichen. Bei mittelschweren bis schweren Blutungen kann Sintrom erneut verabreicht werden, wenn die INR im Zielbereich liegt.
Bei versehentlicher Einnahme / Einnahme einer zu hohen Sintrom-Dosis benachrichtigen Sie sofort Ihren Arzt oder begeben Sie sich in das nächstgelegene Krankenhaus.
Wenn Sie Fragen zur Anwendung von Sintrom haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Sintrom®
Wie alle Arzneimittel kann Sintrom Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Nebenwirkungen (Tabelle 2) sind in MedDRA nach Systemorganklassen aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach Häufigkeit geordnet, die häufigsten Reaktionen zuerst.In jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Darüber hinaus wird für jede Nebenwirkung auch die entsprechende Häufigkeitskategorie gemäß der folgenden Konvention (CIOMS III) angegeben: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 - < 1/10), gelegentlich (≥ 1 / 1.000 - < 1/100); selten (≥ 1 / 10.000 - < 1 / 1.000); sehr selten (<1 / 10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Blutungen
Blutungen in verschiedenen Körperteilen sind die am häufigsten berichteten Komplikationen bei Sintrom und hängen mit der Dosierung, dem Alter des Patienten und der Art der Grunderkrankung (jedoch nicht mit der Behandlungsdauer) zusammen.
Tabelle 2
* normalerweise verbunden mit einem angeborenen Mangel an Protein C oder dessen Protein S Cofaktor
Die Beachtung der Anweisungen in der Packungsbeilage verringert das Risiko von Nebenwirkungen.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Nebenwirkungen können auch direkt über das nationale Meldesystem unter www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili gemeldet werden Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
Verfallsdatum: siehe das auf der Verpackung aufgedruckte Verfallsdatum.
Das Verfallsdatum bezieht sich auf das Produkt in intakter Verpackung, richtig gelagert.
Achtung: Verwenden Sie das Arzneimittel nicht nach dem auf der Packung angegebenen Verfallsdatum.
Arzneimittel dürfen nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel entsorgen, die Sie nicht mehr verwenden. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Zusammensetzung und Darreichungsform
Sintrom 1 mg Tabletten
Jede Tablette enthält: Wirkstoff: 1 mg Acenocoumarol. Hilfsstoffe: wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid; Hypromellose; Lactosemonohydrat; Magnesiumstearat; Maisstärke; Talk.
Sintrom 4 mg Tabletten
Jede Tablette enthält: Wirkstoff: 4 mg Acenocoumarol. Hilfsstoffe: wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid; Lactosemonohydrat; Magnesiumstearat; Maisstärke; vorgelatinierte Maisstärke.
Darreichungsform und Inhalt
Sintrom 1 mg Tabletten: 20 und 100 Tabletten. Sintrom 4 mg Tabletten: 20 Quadriskabeltabletten.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu haben, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
SINTROM-TABLETTEN
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Wirkstoff: 3-[α-(4-Nitrophenyl)-β-acetyl-ethyl]-4-hydroxycumarin (=Acenocoumarol) als racemisches Gemisch. Acenocoumarol ist ein Derivat von 4-Hydroxycumarin.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat
Liste der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1
03.0 DARREICHUNGSFORM
1 mg Tabletten
Weiß, rund, flach, mit leicht abgeschrägten Kanten, CG-Buchstaben auf einer Seite geprägt, AA-Buchstaben auf der anderen Seite geprägt.
4 mg Tabletten
Weiß, rund, flach, mit leicht abgeschrägten Kanten, auf einer Seite CG-Buchstaben geprägt, auf der anderen Seite Kreuzgravur mit dem Buchstaben A auf jedem Zifferblatt.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Behandlung und Vorbeugung von thromboembolischen Erkrankungen.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Durchschnittsbevölkerung
Die Empfindlichkeit gegenüber Antikoagulanzien variiert von Patient zu Patient und kann auch im Verlauf der Behandlung schwanken.
Daher ist es wichtig, regelmäßig Prothrombinzeit (PT) / International Normalized Ratio (INR)-Analysen durchzuführen und die Dosierung basierend auf den Ergebnissen dieser Analysen anzupassen. Ist dies nicht möglich, sollte Sintrom nicht verwendet werden.
Die Tagesdosis sollte immer als Einzeldosis verordnet werden.
Zur Dosisanpassung an verschiedene klinische Zustände siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.
Sintrom ist in Tablettenform zu 1 und 4 mg erhältlich. Für die Einnahme niedriger Dosen wird empfohlen, die 1-mg-Tabletten zu verwenden, die eine höhere Dosierungsgenauigkeit ermöglichen.
Anfangsdosierung
Die Sintrom-Dosierung muss individuell angepasst werden.
Die übliche Anfangsdosis von Sintrom liegt zwischen 2 mg / Tag und 4 mg / Tag ohne Aufsättigungsdosis, wenn die PT / INR-Werte vor Behandlungsbeginn im Normbereich liegen. Die Behandlung kann auch eingeleitet werden. normalerweise 6 mg am ersten Tag gefolgt von 4 mg am zweiten Tag.
Wenn die anfänglichen PT/INR-Werte außerhalb des normalen Bereichs liegen, sollte die Behandlung mit Vorsicht begonnen werden.
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre), Patienten mit Lebererkrankung oder schwerer Herzinsuffizienz mit Leberstauung oder mangelernährte Patienten können zu Behandlungsbeginn und während der Erhaltungsphase niedrigere Dosen benötigen (siehe Abschnitt 4.4).
Beginnend mit der zweiten oder dritten Sintrom-Dosis und bis sich der Gerinnungszustand im Zielbereich stabilisiert hat, sollte die PT / INR-Messung täglich durchgeführt werden. Je nach Stabilität der PT / INR-Ergebnisse kann das Intervall zwischen den Tests nachträglich verlängert werden Es wird empfohlen, Proben für Labortests immer zur gleichen Tageszeit zu entnehmen.
Erhaltungstherapie und Gerinnungsanalyse
Die Erhaltungsdosis ist von Patient zu Patient unterschiedlich und sollte individuell anhand der PT/INR-Werte überprüft werden. Die PT/INR-Werte müssen in regelmäßigen Abständen, also mindestens einmal im Monat, ermittelt werden.
Die Erhaltungsdosis wird normalerweise zwischen 1 und 8 mg / Tag basierend auf dem individuellen Patienten, der Grunderkrankung, der klinischen Indikation und der gewünschten Antikoagulationsintensität eingestellt.
Basierend auf der klinischen Indikation liegt die optimale Antikoagulationsintensität bzw. der Zielbereich im Allgemeinen bei INR-Werten zwischen 2,0 und 3,5 (siehe Tabelle 1). In Einzelfällen können höhere INR-Werte bis 4,5 erforderlich sein.
Tabelle 1 - INR * empfohlen für orale Antikoagulanzientherapie
* Die Prothombinzeit (PT), die die Reduktion der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren VII, X und II widerspiegelt, hängt von der Reaktionsfähigkeit des für den PT-Test verwendeten Thromboplastins ab. Das Ansprechvermögen des jeweiligen lokalen Thromboplastins im Vergleich zu den internationalen Referenzpräparaten der Weltgesundheitsorganisation wird als International Sensitivity Index (ISI) ausgedrückt.
Das International Normalized Ratio (INR) wurde eingeführt, um den PT zu standardisieren. Die INR ist das Verhältnis zwischen dem PT des antikoagulierten Plasmas des Patienten und dem PT eines normalen Plasmas unter Verwendung des gleichen Thromboplastins im gleichen Testsystem, erhöht um den Wert, der durch den Internationalen Sensitivitätsindex definiert ist.
Abbruch der Behandlung
Die Behandlung mit Sintrom kann in der Regel ohne Ausschleichen des Arzneimittels beendet werden.
Es wurde jedoch beobachtet, dass in extrem seltenen Fällen und bei einigen Hochrisikopatienten (zB nach Myokardinfarkt) eine „Rebound-Hyperkoagulabilität“ auftreten kann. Bei solchen Patienten sollte die Behandlung mit Antikoagulanzien schrittweise abgesetzt werden.
Verpasste Dosis
Die gerinnungshemmende Wirkung von Sintrom hält länger als 24 Stunden an. Wenn der Patient die Einnahme der verordneten Sintrom-Dosis zum vorgesehenen Zeitpunkt vergisst, sollte die Dosis so schnell wie möglich am selben Tag eingenommen werden. Der Patient sollte die Dosis nicht einnehmen. Versäumte Dosis durch Verdoppeln der Tagesdosis, um die vergessene Dosis auszugleichen, aber Sie sollten sich an Ihren Arzt wenden.
Umstellung von Heparintherapie
In klinischen Situationen, die eine schnelle Antikoagulation erfordern, ist eine anfängliche Behandlung mit Heparin vorzuziehen, da die gerinnungshemmende Wirkung von Sintrom nicht sofort eintritt. Die Umstellung auf Sintrom kann gleichzeitig mit der Heparintherapie beginnen oder entsprechend der klinischen Situation verschoben werden. Es wird empfohlen, die Heparintherapie mit voller Dosis für mindestens 4 Tage nach Beginn der Behandlung mit Sintrom fortzusetzen und die Heparintherapie so lange fortzusetzen, bis die INR an mindestens zwei aufeinander folgenden Tagen im Zielbereich liegt.In der Übergangsphase ist eine engmaschige Überwachung der Antikoagulation erforderlich.
Behandlung während zahnärztlicher Behandlung und Operation
Patienten, die mit Sintrom behandelt werden und sich chirurgischen oder invasiven Eingriffen unterziehen, müssen ihren Gerinnungsstatus engmaschig überwachen. Unter bestimmten Bedingungen, beispielsweise wenn die Operationsstelle begrenzt und zugänglich ist, um eine effektive Anwendung lokaler hämostatischer Verfahren zu ermöglichen, können kleinere zahnärztliche und chirurgische Eingriffe während der fortgesetzten Antikoagulation ohne Blutungsrisiko durchgeführt werden. Die Entscheidung, Sintrom auch nur für kurze Zeit abzusetzen, muss die individuellen Risiken und Vorteile sorgfältig abwägen. Die Einführung einer Therapie
Bridging - zum Beispiel mit Heparin - muss auf einer sorgfältigen Abwägung der zu erwartenden Risiken von Thromboembolien und Blutungen basieren.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Nierenversagen
Aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos ist die Anwendung von Sintrom bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).
Leberinsuffizienz
Aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos ist die Anwendung von Sintrom bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).
Kinder und Jugendliche
Aus kontrollierten klinischen Studien liegen keine ausreichenden Informationen zur Anwendung bei Kindern vor.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von SINTROM bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
Ältere Menschen (≥ 65 Jahre)
Die Anwendung bei älteren Patienten kann niedrigere Anfangs- und Erhaltungsdosen erfordern. Besondere Aufmerksamkeit und häufigere Überwachung der Prothrombinzeit und der INR wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Art der Verabreichung
Die Tagesdosis sollte immer zur gleichen Tageszeit eingenommen werden. Die Tablette sollte im Ganzen mit einem Glas Wasser geschluckt werden.
04.3 Kontraindikationen
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, verwandte Cumarin-Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Schwangerschaft.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine empfängnisverhütenden Maßnahmen anwenden (siehe Abschnitt 4.6 „Fruchtbarkeit, Schwangerschaft und Stillzeit“).
• Patienten, die nicht kooperationsfähig und unbeaufsichtigt sind, mit einem damit verbundenen hohen Risiko der Nichteinhaltung der Behandlung
Sintrom ist auch bei allen Krankheitszuständen kontraindiziert, bei denen das Blutungsrisiko höher ist als der mögliche klinische Nutzen, zum Beispiel:
• hämorrhagische Diathese und / oder Blutdyskrasie;
• unmittelbar vor oder nach Operationen am Zentralnervensystem sowie Augenoperationen und traumatisierenden Operationen mit ausgedehnter Gewebeexposition;
• Magengeschwüre oder Blutungen im Magen-Darm-Trakt, Urogenitaltrakt oder Atmungssystem sowie bei zerebrovaskulären Blutungen, akuter Perikarditis und Perikardergüssen und bakterieller Endokarditis;
• schwerer Bluthochdruck;
• schwere Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung und Art der Anwendung“);
• schwere Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung und Art der Anwendung“);
• erhöhte fibrinolytische Aktivität zB nach Operationen an Lunge, Prostata, Gebärmutter und bei akuter Pankreatitis;
• schweres Kreislaufversagen mit Leberstauung.
Hypericum perforatum-Präparate sollten nicht gleichzeitig mit Acenocoumarol-haltigen Arzneimitteln eingenommen werden, da das Risiko verringerter Plasmaspiegel und einer verminderten therapeutischen Wirksamkeit von Acenocoumarol besteht (siehe Abschnitt 4.5).
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Anwendung von Sintrom während der Stillzeit erfordert Vorsicht (siehe Abschnitt 4.6).
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten, da auch die Synthese von Gerinnungsfaktoren beeinträchtigt sein kann oder eine zugrunde liegende Thrombozytenfunktionsstörung vorliegen kann (siehe auch Abschnitte 4.2 und 5.1). Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Nierenversagen
Aufgrund der Möglichkeit einer Akkumulation von Metaboliten bei eingeschränkter Nierenfunktion ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1). Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Herzfehler
Bei schwerer Herzinsuffizienz sollten ein reduziertes Dosierungsschema und häufige Laborkontrollen angewendet werden, da bei einer Leberstauung die Aktivierung oder Gamma-Carboxylierung von Gerinnungsfaktoren vermindert sein kann (siehe Abschnitt 4.2). kann eine Dosiserhöhung erforderlich sein.
Hämatologische Erkrankungen
Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit bekanntem oder vermutetem Protein-C- oder Protein-S-Mangel geboten, da die Verabreichung von Acenocoumarol mit Gewebenekrose in Verbindung gebracht wurde (siehe Abschnitt 4.8).
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt, und die optimale Dosis, Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Population sind nicht bekannt.
Anwendung bei älteren Menschen
Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) wird besondere Aufmerksamkeit und eine häufigere Überwachung der Prothrombinzeit und der INR empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Eine engmaschige medizinische Überwachung ist in Fällen erforderlich, in denen Zustände oder Krankheiten die Proteinbindung von Sintrom verringern können, z. B. Thyreotoxikose, Krebs, Nierenerkrankungen, Infektionen und Entzündungen.
Störungen der gastrointestinalen Resorption können die gerinnungshemmende Wirkung von Sintrom verändern.
Während der Behandlung mit Antikoagulanzien können intramuskuläre Injektionen Hämatome verursachen und sind daher kontraindiziert. Intravenöse und subkutane Injektionen führen nicht zu solchen Komplikationen.
Laufende Behandlung von diagnostischen, zahnärztlichen und chirurgischen Eingriffen
Bestimmte zahnärztliche oder chirurgische Diagnoseverfahren (Angiographie, Lumbalpunktion) können eine „Unterbrechung oder Dosisanpassung der Therapie mit SINTROM“ erfordern. Bei einem Abbruch der Therapie mit SINTROM, auch kurzzeitig, sind Risiken und Nutzen abzuwägen. L“ INR muss unmittelbar vor jedem Verfahren festgelegt werden. Bei Patienten, die sich minimal-invasiven Eingriffen unterziehen und die vor, während oder unmittelbar nach solchen Eingriffen antikoaguliert werden müssen, kann eine Anpassung der SINTROM-Dosis, um die INR auf dem niedrigsten Niveau des therapeutischen Bereichs zu halten, eine sichere Beibehaltung der Dosis ermöglichen. Antikoagulation.
Es wird empfohlen, während der Behandlung mit Sintrom eine Karte mitzuführen, die im Falle eines Unfalls auf die laufende gerinnungshemmende Therapie hinweist.
Pharmakogenetik
Genetische Variabilität, insbesondere in Bezug auf Gene, die für CYP2C9- und VKORC1-Proteine kodieren, kann die Dosis von Acenocoumarol, die erforderlich ist, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen, signifikant beeinflussen.Wenn eine Assoziation mit diesen Polymorphismen bekannt ist, ist äußerste Vorsicht geboten (siehe auch Abschnitt 5.2).
Wichtige Informationen zu einigen der Hilfsstoffe
Sintrom enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es gibt viele mögliche Wechselwirkungen zwischen Cumarinen und anderen Arzneimitteln. Zu den Mechanismen solcher Wechselwirkungen gehören: Störungen der Resorption, Hemmung oder Induktion des enzymatischen Stoffwechselsystems (hauptsächlich CYP2C9, siehe auch Abschnitt 5) und verminderte Verfügbarkeit des Vitamin K, das für die Gamma-Carboxylierung der Prothrombinkomplex-Faktoren benötigt wird Wichtiger Hinweis, dass einige Medikamente mit mehr als einem Mechanismus interagieren können. Jede Therapie kann das Risiko von Wechselwirkungen bergen, obwohl nicht alle Wechselwirkungen signifikant sind. Daher ist eine sorgfältige Überwachung und häufige Gerinnungstests (normalerweise zweimal pro Woche) erforderlich, wenn ein Medikament verschrieben wird zum ersten Mal in Kombination mit Sintrom oder wenn eine Begleitmedikation abgesetzt wird.
Wechselwirkungen, bei denen eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen wird
Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Acenocoumarol
Folgende Medikamente verstärken die gerinnungshemmende Wirkung von Acenocoumarol und/oder verändern die Hämostase und erhöhen damit das Blutungsrisiko:
• Antikoagulanzien (zur Anwendung von Heparin in Situationen, die eine schnelle Antikoagulation erfordern, siehe Abschnitt 4.2)
• Thrombozytenaggregationshemmer
• Thrombolytika
• Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs)
• Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
Die Anwendung von Sintrom in Verbindung mit diesen Substanzen wird daher nicht empfohlen.Bei Anwendung in Kombination mit diesen Arzneimitteln müssen Gerinnungstests häufiger durchgeführt werden.
Zu berücksichtigende Wechselwirkungen
Die folgenden Medikamente können die gerinnungshemmende Wirkung von Acenocoumarol verstärken:
Allopurinol, anabole Steroide, Androgene, Antiarrhythmika (wie Amiodaron, Chinidin, Propafenon), Antibiotika (wie Clindamycin, Penicilline, Cephalosporine der 2. , Imidazol-Derivate (z. B. Metronidazol und, auch bei lokaler Verabreichung, Miconazol), Paracetamol, Statine, Sulfonamide, einschließlich Cotrimoxazol (= Sulfamethoxazol + Trimethoprim), Sulfonylharnstoffe (z. B. Tolbutamid und Chlorpropamid), Hormone ), Tamoxifen, Tramadol, Proton Pumphemmer, Prokinetika (Cisaprid, Antazida (Magnesiumhydroxid) und Viloxazin, 5-Fluorouracil und Analoga, Vitamin E, Kortikosteroide (wie Dexamethason, Methylprednisolon, Prednison).
Breitbandantibiotika können die Wirkung von Acenocoumarol verstärken, indem sie die Darmflora, die Vitamin K produziert, reduzieren.
Die folgenden Arzneimittel können die gerinnungshemmende Wirkung von Acenocoumarol vermindern: Aminoglutethimid, antineoplastische Arzneimittel (Azathioprin, 6-Mercaptopurin), Barbiturate, Carbamazepin, Cholestyramin (siehe Abschnitt 4.9), HIV-Proteasehemmer, Griseofulvin, orale Kontrazeptiva, Tampicin-Diuretantika, Bosen.
Da weder der Schweregrad noch die ersten Symptome von Wechselwirkungen vorhergesagt werden können, sollten Patienten, die Sintrom einnehmen, insbesondere solche mit Leberfunktionsstörungen, ihren Alkoholkonsum einschränken.
Auswirkungen von Acenocoumarol auf andere Arzneimittel
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Hydantoin-Derivaten (wie Phenytoin) kann die Serumkonzentration von Hydantoin ansteigen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Sulfonylharnstoff-Derivaten kann die blutzuckersenkende Wirkung dieser Arzneimittel zunehmen.
Wechselwirkungen mit CYP450
Einige CYP450-Isoenzyme sind am Metabolismus von Acenocoumarol beteiligt, daher:
• CYP2C9-Inhibitoren haben das Potenzial, die Wirkung (erhöhte INR) von Acenocoumarol durch Erhöhung der Acenocoumarol-Exposition zu verstärken.
• Induktoren von CYP2C9, 2C19 und/oder 3A4 haben das Potenzial, die Wirkung (niedrigere INR) von Acenocoumarol durch Verringerung der Acenocoumarol-Exposition zu verringern.
Vitamin-K-reiche Nahrungsbestandteile.
Vitamin-K-reiche Nahrungsbestandteile können die Wirkung von Acenocoumarol antagonisieren.
Einige pflanzliche Präparate können bei alleiniger Einnahme Blutungen verursachen (z. B. Knoblauch und Ginkgo biloba) und können gerinnungshemmende, thrombozytenaggregationshemmende und/oder fibrinolytische Eigenschaften haben. Diese Wirkungen dürften die gerinnungshemmende Wirkung von SINTROM zusätzlich verstärken kann die Wirkung von SINTROM vermindern (z. B. Coenzym Q10, Johanniskraut, Ginseng) Einige pflanzliche Präparate und Lebensmittel können durch Wechselwirkungen mit CYP450 mit SINTROM interagieren (z. B. Echinacea, Grapefruitsaft, Ginko, Hydraste, Johanniskraut) .
Das Ansprechen des Patienten sollte mit weiteren INR-Bestimmungen überwacht werden, wenn eine pflanzliche Zubereitung begonnen oder beendet wird.
Einige pflanzliche Präparate, die die Gerinnung beeinflussen können, sind unten als Referenz aufgeführt, obwohl diese Liste nicht als erschöpfend angesehen werden sollte. Viele Kräuterpräparate haben mehrere gebräuchliche Namen und wissenschaftliche Namen. Im Folgenden sind die bekanntesten gebräuchlichen Namen von Kräuterpräparaten aufgeführt.
a Enthält Cumarine, hat thrombozytenaggregationshemmende Eigenschaften und kann aufgrund des möglichen Gehalts an Vitamin K koagulierende Eigenschaften haben.
b Enthält Cumarine und Salicylate.
c Enthält Cumarine und hat fibrinolytische Eigenschaften.
d Enthält Cumarine und hat thrombozytenaggregationshemmende Eigenschaften.
e Es hat thrombozytenaggregationshemmende und fibrinolytische Eigenschaften.
Johanniskraut (Hypericum perforatum)
Die therapeutische Wirksamkeit von Acenocoumarol kann durch die gleichzeitige Gabe von Präparaten auf Basis von Johanniskraut (Hypericum perforatum) durch die Induktion der für den Arzneimittelstoffwechsel verantwortlichen Enzyme durch diese Präparate, die daher nicht verabreicht werden dürfen, reduziert werden. gleichzeitig mit Acenocoumarol. Der Induktionseffekt kann noch mindestens 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Hypericum perforatum-Produkten anhalten.
Wenn ein Patient Hypericum perforatum-Produkte gleichzeitig mit Acenocoumarol einnimmt, sollten die INR-Werte überwacht und die Therapie mit letzterem abgebrochen werden.
Überwachen Sie die INR-Werte genau, da sie nach dem Absetzen von Hypericum perforatum ansteigen können. Die Acenocoumarol-Dosierung muss möglicherweise angepasst werden.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Sintrom kann wie andere Cumarin-Derivate mit angeborenen Missbildungen des Embryos in Verbindung gebracht werden. Sintrom ist daher bei schwangeren Frauen (siehe Abschnitt 4.3) oder bei Frauen, die schwanger werden könnten, kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Sintrom wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen ergreifen.
Schwangerschaft
Sintrom geht in die Muttermilch über, die Mengen sind begrenzt. Die Entscheidung zum Stillen sollte mit Vorsicht erwogen werden und kann Gerinnungstests und eine Beurteilung des Vitamin-K-Status bei Säuglingen umfassen, bevor der Frau zum Stillen geraten wird. Stillende Frauen, die mit Sintrom behandelt werden, sollten engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die empfohlenen PT/INR-Werte nicht überschritten werden.
In der Stillzeit sollte dem Neugeborenen zur Prophylaxe 1 mg Vitamin K1 pro Woche gegeben werden.
Fruchtbarkeit
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Sintrom und seinen Auswirkungen auf die menschliche Fertilität vor.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Sintrom hat keinen bekannten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Patienten wird jedoch empfohlen, eine Bescheinigung über die aktuelle gerinnungshemmende Therapie mitzuführen, um Rettungskräfte im Falle eines Unfalls mit Verletzungen zu informieren.
04.8 Nebenwirkungen
Nebenwirkungen (Tabelle 2) sind in MedDRA nach Systemorganklassen aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach Häufigkeit geordnet, die häufigsten Reaktionen zuerst.In jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Darüber hinaus wird für jede Nebenwirkung auch die entsprechende Häufigkeitskategorie gemäß der folgenden Konvention (CIOMS III) angegeben: sehr häufig: (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 -
Blutungen
Blutungen in verschiedenen Körperteilen sind die am häufigsten berichteten Komplikationen bei Sintrom und hängen mit der Dosis, dem Alter des Patienten und der Art der Grunderkrankung (jedoch nicht mit der Behandlungsdauer) zusammen.
Tabelle 2
* normalerweise verbunden mit einem angeborenen Mangel an Protein C oder dessen Protein S Cofaktor
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels aufgetreten sind, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden. "Adresse https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse".
04.9 Überdosierung
Während Einzeldosen, auch sehr hohe, im Allgemeinen nicht gefährlich sind, können die klinischen Manifestationen einer Überdosierung bei längerer Anwendung von höheren Tagesdosen als für die Behandlung erforderlich auftreten.
Anzeichen und Symptome
Die Empfindlichkeit des einzelnen Patienten gegenüber oralen Antikoagulanzien, das Ausmaß der Überdosierung und die Dauer der Behandlung beeinflussen die Manifestation und Schwere der Wirkungen.
Blutungen in verschiedenen Organen sind die wichtigste Manifestation des Krankheitsbildes. Sie können in Form von Hautblutungen (80 %), Hämaturie (52 %), Nasenbluten, Hämatemesis, Magen-Darm-Blutungen, Vaginalblutungen, Gelenkblutungen, Hämatomen, Zahnfleischbluten auftreten.
Weitere Symptome sind Tachykardie, Hypotonie, Durchblutungsstörungen durch Blutverlust, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Bauchschmerzen.
Laboruntersuchungen zeigen einen extrem hohen PT/INR-Wert, eine ausgeprägte Verlängerung der Rekalzifikations- bzw. Prothrombinzeit und Veränderungen der Gamma-Carboxylierung der Faktoren II, VII, IX und X.
Behandlung
Die Notwendigkeit bzw. Erwünschtheit einer Behandlung mit Ipecac-Sirup, Magenspülung zusätzlich zu Aktivkohle und Gabe von Cholestyramin ist umstritten Der Nutzen dieser Behandlungen im Hinblick auf das Blutungsrisiko muss bei jedem Patienten abgewogen werden.
Notfall- und Unterstützungsmaßnahmen
Bei schweren Blutungen können die Gerinnungsfaktoren bei jedem INR-Wert durch Gabe von frischem Vollblut oder gefrorenen Plasmakonzentraten, Prothrombinkomplexkonzentrat oder rekombinantem Faktor VIIa ergänzt mit Vitamin K1 auf normale Werte zurückgeführt werden.
Gegenmittel
Vitamin K1 (Phytomenadion) kann die Hemmwirkung von Sintrom auf die hepatische Gamma-Carboxylierung von Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren innerhalb von 3-5 Stunden antagonisieren.
Bei klinisch unbedeutenden Blutungen (INR
Bei hoher INR (INR 4,5-9) mit unbedeutender Blutung eine oder zwei Dosen Sintrom auslassen und 1-2,5 mg Vitamin K1 oral verabreichen, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko.
Bei hoher INR (INR > 9) mit nicht signifikanter Blutung die Sintrom-Therapie abbrechen und 2,5–5 mg Vitamin K1 oral verabreichen.
Bei Anzeichen einer signifikanten Blutung (bei jedem INR-Wert) die Sintrom-Therapie abbrechen und 5-10 mg Vitamin K1 sehr langsam intravenös injizieren (mit einer Geschwindigkeit von nicht mehr als 1 mg / Minute). Bei Blutungen kann Sintrom erneut verabreicht werden, wenn die INR im vorangestellten Bereich liegt.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotika. Vitamin-K-Antagonisten.
ATC-Code: B01AA07
Acenocoumarol, Wirkstoff von Sintrom, ist ein Cumarin-Derivat und wirkt als Antagonist von Vitamin K. Die Antagonisten von Vitamin K entfalten ihre gerinnungshemmende Wirkung durch die Hemmung der Epoxy-Reduktase von Vitamin K mit einer daraus resultierenden Verringerung der Gamma-Carboxylierung bestimmter Glutaminsäuremoleküle, die sich an verschiedenen Stellen in der Nähe beider Enden der Gerinnungsfaktoren II (Prothrombin), VII, IX und X sowie Protein C oder seines Cofaktors Protein S befinden. Diese Gamma-Carboxylierung hat einen signifikanten Zusammenhang mit der Interaktion zwischen den oben genannten Gerinnungsfaktoren und Calciumionen Ohne diese Reaktion kann die Blutgerinnung nicht beginnen.
Basierend auf der Anfangsdosis bewirkt Acenocoumarol eine Verlängerung von PT / INR innerhalb von ca. 36-72 Stunden Nach Absetzen der Behandlung normalisiert sich PT / INR in der Regel nach einigen Tagen wieder.
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Absorption
Acenocoumarol, ein racemisches Gemisch aus optischen R (+) und S (-) Enantiomeren, wird oral schnell resorbiert, mindestens 60 % der Dosis werden systemisch verfügbar Nach einer Einzeldosis von 10 mg werden Plasmaspitzenkonzentrationen von 0,3 ± erreicht 0,05 µg/ml innerhalb von 1 bis 3 Stunden Die Plasmaspitzenkonzentrationen und die Bereiche unter der Blutkonzentrationskurve (AUC) sind über einen Bereich von 8-16 mg dosisproportional.
Die Plasmakonzentrationen zwischen einzelnen Patienten variieren derart, dass keine Korrelation zwischen Dosis, Plasmakonzentration von Acenocoumarol und messbarem Prothrombinspiegel hergestellt werden kann.
Verteilung
Der größte Teil der verabreichten Dosis wird in die Plasmafraktion des Blutes verteilt, wo 98,7 % an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden sind. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 0,16-0,18 l / kg pro Liter. "R (+)-Enantiomer und 0,22 –0,34 l/kg für das S(–)-Enantiomer.
Acenocoumarol geht in die Muttermilch über, jedoch nur in sehr geringen Mengen, die mit üblichen Analysemethoden nicht nachgewiesen werden können, und passiert die Plazentaschranke (siehe Abschnitt 4.6).
Biotransformation / Stoffwechsel
Acenocoumarol wird weitgehend metabolisiert.Die 6- und 7-Hydroxylate beider Acenocoumarol-Enantiomere sind die Hauptmetabolitenund Cytochrom P450 2C9 ist der Hauptkatalysator für die Bildung dieser 4 Metaboliten.CYP1A2 und CYP2C19 sind andere Enzyme, die am Stoffwechsel beteiligt sind.von (Beleg) -Acenocoumarol.Durch die Reduktion der Ketongruppe werden zwei verschiedene alkoholische Metabolitengebildet.Ein Amino-Metabolit wird durch Reduktion der Nitrogruppe erhalten.Alle diese Metaboliten sind beim Menschen pharmakologisch inaktiv, während sieim Tiermodell aktiv sind. Die mit CYP2C9 zusammenhängende Variabilität macht 14 % der interindividuellen Variabilität der pharmakodynamischen Reaktion auf Acenocoumarol aus.
Beseitigung
Acenocoumarol wird mit einer Halbwertszeit von 8-11 Stunden aus dem Plasma eliminiert Nach oraler Verabreichung beträgt die scheinbare Plasmaclearance ca. 3,65 l / h Die Gesamtplasmaclearance des R (+)-Enantiomers, das eine signifikant höhere gerinnungshemmende Aktivität besitzt, ist niedriger als die des S (-)-Enantiomers.
Nur 0,12–0,18 % der Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden Die kumulative Ausscheidung von Metaboliten und unverändertem Wirkstoff während einer Woche entspricht 60 % der Dosis im Urin und 29 % der Dosis im Stuhl.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Ältere Patienten
In einer Studie wurden bei Patienten über 70 nach derselben Tagesdosis höhere Plasmakonzentrationen von Acenocoumarol (das bestimmte Prothrombinspiegel erzeugte) beobachtet als bei jüngeren Patienten.
Nierenversagen
Zur klinischen Pharmakokinetik von Acenocoumarol bei Niereninsuffizienz liegen keine Informationen vor. Aufgrund der Ausscheidung von Acenocoumarol über den Urin kann die Möglichkeit einer Akkumulation von Metaboliten bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht ausgeschlossen werden. Daher ist die Anwendung von Acenocoumarol bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert und bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).
Leberinsuffizienz
Es liegen keine Informationen zur klinischen Pharmakokinetik von Acenocoumarol bei Leberinsuffizienz vor. Aufgrund des Metabolismus von Acenocoumarol und der möglichen reduzierten Enzymaktivitäten ist die Clearance von CYP2C9, CYP1A2 und CYP3A4 wahrscheinlich verringert. Daher ist die Anwendung von Acenocoumarol bei Patienten kontraindiziert. mit schwerer Leberfunktionsstörung und bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).
Ethnizität
CYP2C9-Enzymsysteme werden polymorph exprimiert und ihre Häufigkeit unterscheidet sich in der Bevölkerung.Bei Kaukasiern liegen die Auftrittshäufigkeiten von CYP2C9 * 2 und CYP2C9 * 3 bei 12 bzw. 8%. Patienten mit einer oder mehreren Varianten dieser CYP2C9-Allele haben reduzierte S- Acenocoumarol-Clearance Bei afrikanischen Patienten erscheinen CYP2C9 * 2 und CYP2C9 * 3 mit einer um 1-4 % bzw. 0,5-2,3 % niedrigeren Allelfrequenz als bei Kaukasiern Die japanische Bevölkerung hat eine niedrigere Allelfrequenz von 0,1 % bzw. 1-6 % für CYP2C9 * 2 bzw. CYP2C9 * 3.
Die Erhaltungsdosis von Acenocoumarol unterscheidet sich je nach Genotyp.
Detaillierte Informationen zur mittleren und medianen Erhaltungsdosis basierend auf dem CYP2C9-Genotyp finden Sie in der folgenden Tabelle:
Tabelle 3 – Erhaltungsdosis von Acenocoumarol gemäß CYP2C9-Genotyp
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Toxizität
Nach einmaliger oraler und/oder intravenöser Gabe zeigte Acenocoumarol bei Mäusen, Ratten und Kaninchen eine leichte Toxizität, bei Hunden eine hohe akute orale Toxizität.
In Studien mit wiederholter Gabe stellte die Leber das wichtigste Zielorgan für die Toxizität von Cumarin-Derivaten, einschließlich Acenocoumarol, dar. Eine pharmakologisch übermäßige Verabreichung dieser Substanzen kann zu Blutungen führen.
Reproduktionstoxizität und Teratogenität
Mit Acenocoumarol wurden keine Tierstudien durchgeführt. Jedoch kann eine plazentare und transplazentare Interferenz mit Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren zu embryonalen oder fetalen Missbildungen und Blutungen bei Neugeborenen, sowohl bei Tieren als auch beim Menschen, führen (siehe Abschnitt 4.6).
Mutagenese
In In-vitro-Tests an Bakterien- oder Säugetierzelllinien, einschließlich eines DNA-Reparaturtests an Rattenhepatozyten, induzierten Acenocoumarol und seine Metaboliten keine mutagenen Wirkungen. Eine In-vitro-Studie an menschlichen Lymphozyten zeigte eine leichte mutagene Aktivität. In diesem Experiment , waren die wirksamen Acenocoumarol-Konzentrationen von ≥ 188 und ≥ 250 µg / ml (in Gegenwart bzw. ohne metabolische Aktivierung) 500- bis 1000-mal höher als die nach Verabreichung des Arzneimittels im menschlichen Plasma ermittelten.
Karzinogenese
Es wurden keine Tierstudien zur Kanzerogenität mit Acenocoumarol durchgeführt. Cumarin induzierte eine erhöhte Inzidenz von Lungentumoren und gutartigen Lebertumoren bei Mäusen und Lebertumoren und gutartigen Nierentumoren bei Ratten Lebertumore bei Ratten und Tumoren bei Mäusen sind bekanntermaßen mit speziesspezifischen Stoffwechselwegen assoziiert.
Es ist bekannt, dass die Hepatotoxizität von Cumarin und seinen Derivaten bei Ratten mit einer Enzyminduktion verbunden ist und dass die Biotransformation von Cumarin und/oder seinen Metaboliten für diese Nagetierart charakteristisch ist. Nierentumore, die bei männlichen Mäusen beobachtet wurden, werden als speziesspezifische Effekte angesehen.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Sintrom 1 mg Tabletten: wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid; Hypromellose; Lactosemonohydrat; Magnesiumstearat; Maisstärke; Talk.
Sintrom 4 mg Tabletten: wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid; Lactosemonohydrat; Magnesiumstearat; Maisstärke; vorgelatinierte Maisstärke.
06.2 Inkompatibilität
Keine besonderen Anweisungen.
06.3 Gültigkeitsdauer
Sintrom 1 mg Tabletten: 3 Jahre
Sintrom 4 mg Tabletten: 5 Jahre
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Blister aus ungiftigem undurchsichtigem PVC (oder PVC / PE / PVDC)
Sintrom 1 mg Tabletten: 20 und 100 Tabletten
Sintrom 4 mg Tabletten: 20 Quadriskabel-Tablets
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Keine besonderen Anweisungen
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Novartis Farma S.p.A.
Largo Umberto Boccioni, 1 - 21040 Origgio (VA)
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Sintrom 1 mg Tabletten - 20 Tabletten - A.I.C.: 011782024
Sintrom 1 mg Tabletten - 100 Tabletten - A.I.C.: 011782036
Sintrom 4 mg Tabletten - 20 Tabletten - A.I.C.: 011782012
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Sintrom 1 mg Tabletten Zulassung: 31.10.1994 Verlängerung: 01.06.2010
Sintrom 4 mg Tabletten Genehmigung: 6.11.1956 Verlängerung: 01.06.2010
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
AIFA-Bestimmung vom Februar 2015
