Wirkstoffe: Sitagliptin, Metformin (Metforminhydrochlorid)
Janumet 50 mg / 850 mg Filmtabletten
Janumet Packungsbeilagen sind erhältlich für Packungsgrößen:- Janumet 50 mg / 850 mg Filmtabletten
- Janumet 50 mg / 1.000 mg Filmtabletten
Warum wird Janumet verwendet? Wofür ist das?
Janumet enthält zwei verschiedene Arzneimittel namens Sitagliptin und Metformin.
- Sitagliptin gehört zu einer Klasse von Arzneimitteln, die als DPP-4-Hemmer (Dipeptyl-Peptidase-4-Hemmer) bezeichnet werden.
- Metformin gehört zu einer Klasse von Arzneimitteln, die Biguanide genannt werden.
Sie arbeiten zusammen, um den Blutzuckerspiegel von erwachsenen Patienten mit einer Form von Diabetes namens "Diabetes mellitus Typ 2" zu kontrollieren. Dieses Arzneimittel hilft, den nach den Mahlzeiten produzierten Insulinspiegel zu erhöhen und verringert die vom Körper produzierte Zuckermenge.
Zusammen mit einer Diät und Bewegung hilft dieses Arzneimittel, den Blutzuckerspiegel zu senken Dieses Arzneimittel kann allein oder zusammen mit einigen anderen Arzneimitteln gegen Diabetes (Insulin, Sulfonylharnstoffe oder Glitazone) angewendet werden.
Was ist Typ-2-Diabetes?
Typ-2-Diabetes ist eine Krankheit, bei der der Körper nicht genügend Insulin produziert und das vom Körper produzierte Insulin nicht so funktioniert, wie es sollte. Ihr Körper kann auch zu viel Zucker herstellen. Wenn dies passiert, baut sich der Zucker (Glukose) auf im Blut. Dies kann zu schwerwiegenden medizinischen Problemen wie Herzerkrankungen, Nierenerkrankungen, Erblindung und Amputation führen.
Kontraindikationen Wenn Janumet nicht verwendet werden sollte
Nehmen Sie Janumet nicht ein:
- wenn Sie allergisch gegen Sitagliptin, Metformin oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind (aufgelistet in Abschnitt 6)
- wenn Sie eine diabetische Ketoazidose (eine Komplikation von Diabetes mit schnellem Gewichtsverlust, Übelkeit oder Erbrechen) haben oder ein diabetisches Koma hatten
- wenn Sie Nierenprobleme haben
- wenn Sie eine schwere Infektion haben oder dehydriert sind
- wenn bei Ihnen eine Röntgenaufnahme unter Verwendung eines Kontrastmittels ansteht.Sie müssen Janumet zum Zeitpunkt der Röntgenaufnahme und für 2 oder mehr Tage danach nach Anweisung Ihres Arztes absetzen, je nach Art und Weise deine Nieren arbeiten
- wenn Sie kürzlich einen Herzinfarkt hatten oder an schweren Kreislaufproblemen wie „Schock“ oder Atembeschwerden leiden
- wenn Sie Leberprobleme haben
- wenn Sie übermäßig viel Alkohol trinken (sowohl täglich als auch nur gelegentlich)
- wenn Sie stillen
Nehmen Sie Janumet nicht ein, wenn Sie eines der oben genannten Probleme haben, und sprechen Sie mit Ihrem Arzt über andere Methoden zur Behandlung Ihres Diabetes.
Wenn Sie sich nicht sicher sind, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie Janumet einnehmen.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Janumet® beachten?
Bei mit Janumet behandelten Patienten wurden Fälle von Entzündungen der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis) berichtet (siehe Abschnitt 4).
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Janumet einnehmen:
- wenn Sie eine Erkrankung der Bauchspeicheldrüse (z. B. Pankreatitis) haben oder jemals hatten.
- wenn Sie Gallensteine, Alkoholabhängigkeit oder sehr hohe Triglyceridwerte (eine Fettart) in Ihrem Blut haben oder hatten Diese Erkrankungen können Ihr Risiko für eine Pankreatitis erhöhen (siehe Abschnitt 4)
- wenn Sie Diabetes vom Typ 1 haben. Dies wird manchmal als insulinabhängiger Diabetes bezeichnet
- wenn Sie Ketoazidose-Diabetes (eine Komplikation von Diabetes mit hohem Blutzucker, schnellem Gewichtsverlust, Übelkeit oder Erbrechen) haben.
- wenn Sie eines der folgenden Symptome haben: Kältegefühl oder Unwohlsein, starke Übelkeit oder Erbrechen, Bauchschmerzen, unnötiger Gewichtsverlust, Muskelkrämpfe, zu häufiges Atmen. Metfominhydrochlorid, einer der Wirkstoffe in Janumet, kann eine seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung namens Laktatazidose (ein Anstieg der Milchsäure im Blut) verursachen, die zum Tode führen kann. Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall und muss in einem Krankenhaus behandelt werden. Wenn Sie eines der Symptome einer Laktatazidose haben, beenden Sie die Einnahme von Janumet und suchen Sie sofort einen Arzt auf (siehe Abschnitt 4).
- wenn Sie jemals eine allergische Reaktion auf Sitagliptin, Metformin oder Janumet hatten (siehe Abschnitt 4)
- wenn Sie zusammen mit Janumet einen Sulfonylharnstoff oder Insulin einnehmen, Diabetesmedikamente, da eine zu starke Senkung des Blutzuckers (Hypoglykämie) auftreten kann. Ihr Arzt kann die Dosis des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins reduzieren
- wenn Sie sich einer Operation unter Vollnarkose, Spinal- oder Periduralanästhesie unterziehen müssen. Möglicherweise müssen Sie die Einnahme von Janumet für einige Tage vor und nach Ihrer Operation unterbrechen.
Wenn Sie sich nicht sicher sind, ob einer der oben genannten Punkte auf Sie zutrifft, fragen Sie vor der Einnahme von Janumet Ihren Arzt oder Apotheker. Während der Behandlung mit Janumet wird Ihr Arzt Ihre Nierenfunktion mindestens einmal im Jahr und häufiger kontrollieren, wenn Sie älter sind oder wenn Ihre Nierenfunktion an der Grenze des Normbereichs liegt oder bei Ihnen das Risiko einer Verschlechterung besteht.
Kinder und Jugendliche
Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden. Es ist nicht bekannt, ob die Anwendung dieses Arzneimittels bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sicher und wirksam ist.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Janumet® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.
Folgende Medikamente sind besonders wichtig:
- Arzneimittel (eingenommen durch den Mund, durch Inhalation oder durch Injektion) zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen wie Asthma und Arthritis (Kortikosteroide)
- spezifische Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck (ACE-Hemmer)
- Arzneimittel, die die Urinproduktion erhöhen (Diuretika)
- spezifische Arzneimittel zur Behandlung von Asthma bronchiale (Beta-Sympathomimetika)
- jodhaltige Kontrastmittel oder alkoholhaltige Arzneimittel
- einige Arzneimittel zur Behandlung von Magenproblemen wie Cimetidin
- Digoxin (zur Behandlung von unregelmäßigem Herzschlag und anderen Herzproblemen). Der Digoxinspiegel in Ihrem Blut muss möglicherweise überprüft werden, wenn es zusammen mit Janumet eingenommen wird.
Janumet mit Alkohol
Vermeiden Sie Alkohol während der Einnahme von Janumet, da Alkohol das Risiko einer Laktatazidose erhöhen kann (siehe Abschnitt 4).
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Sie sollten dieses Arzneimittel nicht während der Schwangerschaft oder Stillzeit einnehmen.
Siehe Abschnitt 2, Janumet darf nicht eingenommen werden.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Dieses Arzneimittel hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Unter Sitagliptin wurde jedoch über Schwindel und Schläfrigkeit berichtet, die Ihre Verkehrstüchtigkeit oder Ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.
Die Einnahme dieses Arzneimittels zusammen mit anderen Arzneimitteln, die Sulfonylharnstoffe genannt werden, oder mit Insulin kann zu einer Hypoglykämie führen, die Ihre Verkehrstüchtigkeit, Ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen oder Ihre Arbeit ohne Schutzbarrieren beeinträchtigen kann.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Verabreichung Wie ist Janumet anzuwenden: Dosierung
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker.
- Nehmen Sie eine Tablette ein:
- zweimal täglich oral,
- zu den Mahlzeiten, um die Wahrscheinlichkeit von Magenverstimmungen zu verringern.
- Ihr Arzt muss möglicherweise Ihre Dosis erhöhen, um den Blutzuckerspiegel zu kontrollieren.
Sie müssen die von Ihrem Arzt empfohlene Diät während der Behandlung mit diesem Arzneimittel fortsetzen und sicherstellen, dass Ihre Kohlenhydrataufnahme gleichmäßig über den Tag verteilt wird.
Es ist unwahrscheinlich, dass dieses Arzneimittel allein eine abnormale Senkung des Blutzuckerspiegels (Hypoglykämie) verursacht. Wenn dieses Arzneimittel zusammen mit einem Sulfonylharnstoff-Arzneimittel oder mit Insulin angewendet wird, kann ein niedriger Blutzuckerspiegel auftreten und Ihr Arzt kann die Dosis des Sulfonylharnstoffs oder Insulins reduzieren.
Gelegentlich müssen Sie die Einnahme des Arzneimittels möglicherweise für kurze Zeit unterbrechen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt um Anweisungen, wenn Sie:
- wenn Sie eine Erkrankung haben, die mit Dehydration (großer Verlust von Körperflüssigkeiten) verbunden sein kann, wie z. B. schweres Erbrechen, Durchfall oder Fieber, oder wenn Sie viel weniger Flüssigkeit als normal trinken
- plant eine Operation
- Sie müssen ein Kontrastmittel spritzen, um eine Röntgenaufnahme zu machen
Wenn Sie die Einnahme von Janumet vergessen haben
Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, nehmen Sie diese ein, sobald Sie sich daran erinnern. Wenn Sie sich nicht erinnern, bis Ihre nächste Dosis fällig ist, überspringen Sie die vergessene Dosis und fahren Sie mit Ihrer normalen Dosis fort.
Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis dieses Arzneimittels ein.
Wenn Sie die Einnahme von Janumet® abbrechen
Nehmen Sie dieses Arzneimittel so lange ein, wie Ihr Arzt es Ihnen verschrieben hat, damit Sie Ihren Blutzuckerspiegel weiterhin überwachen können. Sie sollten die Einnahme dieses Arzneimittels nicht ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt abbrechen. Wenn Sie die Einnahme von Janumet abbrechen, kann Ihr Blutzucker wieder ansteigen.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Janumet® eingenommen haben?
Wenn Sie mehr als die verordnete Dosis dieses Arzneimittels eingenommen haben, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt. Gehen Sie ins Krankenhaus, wenn Sie Symptome einer Laktatazidose wie Kälte- oder Übelkeitsgefühl, starke Übelkeit oder Erbrechen, Bauchschmerzen, unerklärlicher Gewichtsverlust, Muskelkrämpfe oder zu häufiges Atmen haben.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Janumet
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
BEENDEN Sie die Einnahme von Janumet und wenden Sie sich sofort an einen Arzt, wenn Sie eine der folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen bemerken:
- Starke und anhaltende Schmerzen im Unterleib (Magenbereich), die mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen bis in den Rücken reichen können, da dies Anzeichen einer Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis) sein können.
Sehr selten (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen) hatten Patienten, die Metformin (einen der Wirkstoffe in Janumet) einnahmen, eine schwere Erkrankung, die als Laktatazidose (ein Überschuss an Milchsäure im Blut) bezeichnet wird. Dieses Ereignis tritt häufiger bei Menschen auf, deren Nieren nicht richtig funktionieren.
Brechen Sie die Einnahme dieses Arzneimittels ab und wenden Sie sich sofort an einen Arzt, wenn Sie eines der folgenden Symptome bemerken:
- Übelkeit oder Würgen, Magenschmerzen (Bauchschmerzen), Muskelkrämpfe, unerklärlicher Gewichtsverlust, schnelle Atmung und Kältegefühl oder Unwohlsein.
Wenn Sie eine schwere allergische Reaktion (Häufigkeit nicht bekannt) einschließlich Hautausschlag, Nesselsucht, Blasenbildung der Haut / Abschälen der Haut und Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge und Rachen haben, die Atem- oder Schluckbeschwerden verursachen kann, beenden Sie die Behandlung. mit diesem Arzneimittel und wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt. Ihr Arzt kann Ihnen ein Arzneimittel zur Behandlung Ihrer allergischen Reaktion und ein anderes Arzneimittel gegen Ihren Diabetes verschreiben.
Bei einigen Patienten traten nach Beginn der Einnahme von Sitagliptin während der Einnahme von Metformin die folgenden Nebenwirkungen auf:
Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen): niedriger Blutzucker, Übelkeit, Blähungen, Erbrechen
Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen): Bauchschmerzen, Durchfall, Verstopfung, Schläfrigkeit.
Bei einigen Patienten traten Durchfall, Übelkeit, Blähungen, Verstopfung, Magenschmerzen oder Erbrechen auf, als sie mit der Kombination von Sitagliptin und Metformin begannen (Häufigkeit ist häufig).
Bei einigen Patienten traten bei Einnahme dieses Arzneimittels zusammen mit einem Sulfonylharnstoff wie Glimepirid die folgenden Nebenwirkungen auf:
Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen): niedriger Blutzucker
Häufig: Verstopfung
Bei einigen Patienten traten bei Einnahme dieses Arzneimittels in Kombination mit Pioglitazon die folgenden Nebenwirkungen auf:
Häufig: Schwellung der Hände oder Beine
Bei einigen Patienten traten bei Einnahme dieses Arzneimittels in Kombination mit Insulin die folgenden Nebenwirkungen auf:
Sehr häufig: niedriger Blutzucker
Gelegentlich: Mundtrockenheit, Kopfschmerzen
Bei einigen Patienten traten während klinischer Studien bei Einnahme von Sitagliptin allein (einem der in Janumet enthaltenen Arzneimittel) oder während der Anwendung von Janumet oder Sitagliptin allein oder mit anderen Diabetes-Arzneimitteln nach der Zulassung die folgenden Nebenwirkungen auf:
Häufig: niedriger Blutzucker, Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege, laufende oder verstopfte Nase und Halsschmerzen, Arthrose, Schmerzen in Armen oder Beinen
Gelegentlich: Schwindel, Verstopfung, Juckreiz
Häufigkeit nicht bekannt: Nierenprobleme (manchmal dialysepflichtig), Erbrechen, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Rückenschmerzen, interstitielle Lungenerkrankung
Bei einigen Patienten traten bei der alleinigen Einnahme von Metformin die folgenden Nebenwirkungen auf:
Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Magenschmerzen und Appetitlosigkeit.
Diese Symptome können auftreten, wenn Sie mit der Einnahme von Metformin beginnen und normalerweise verschwinden:
Häufig: metallischer Geschmack
Sehr selten: verminderter Vitamin B12-Spiegel, Hepatitis (ein Leberproblem), Nesselsucht, Hautrötung (Hautausschlag) oder Juckreiz.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies schließt alle möglichen Nebenwirkungen ein, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden geben Sie weitere Informationen zur Sicherheit dieses Arzneimittels.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem Verfallsdatum, das auf der Blisterpackung und dem Karton nach „EXP“ angegeben ist. Das Ablaufdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
Nicht über 30 °C lagern.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Frist "> Weitere Informationen
Was Janumet enthält
- Die Wirkstoffe sind Sitagliptin und Metformin. Jede Filmtablette (Tablette) enthält Sitagliptinphosphat-Monohydrat entsprechend 50 mg Sitagliptin und 850 mg Metforminhydrochlorid.
- Die sonstigen Bestandteile sind: im Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose (E460), Povidon K 29/32 (E1201), Natriumlaurylsulfat und Natriumstearylfumarat. Darüber hinaus enthält der Tablettenüberzug: Polyvinylalkohol, Macrogol 3350, Talkum (E553b), Titandioxid (E171), rotes Eisenoxid (E172) und schwarzes Eisenoxid (E172).
Wie Janumet aussieht und Inhalt der Packung
Kapselförmige, rosa Filmtabletten mit der Prägung „515“ auf einer Seite.
Undurchsichtiger Blister (PVC / PE / PVDC und Aluminium).
Packungen mit 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 Filmtabletten, Bündelpackungen mit 196 (2 Packungen mit 98) und 168 (2 Packungen mit 84) Filmtabletten.
Packungen mit 50 x 1 Filmtablette in perforierten Einzeldosisblistern.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS -
JANUMET 50 MG / 850 MG TABLETTEN MIT FILM . BESCHICHTET
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG -
Jede Tablette enthält Sitagliptinphosphat-Monohydrat entsprechend 50 mg Sitagliptin und 850 mg Metforminhydrochlorid.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM -
Filmtablette (Tablette).
Kapselförmige, rosa Filmtablette mit der Prägung „515“ auf einer Seite.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN -
04.1 Anwendungsgebiete -
Für erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2:
Janumet ist indiziert als Ergänzung zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten, die mit ihrer maximal verträglichen Dosis von Metformin allein oder bei Patienten, die bereits die Kombination von Sitagliptin und Metformin erhalten, keine ausreichende Blutzuckerkontrolle haben.
Janumet ist in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (z. B. einer Dreifachkombinationstherapie) als Ergänzung zu einer Diät und Bewegung bei Patienten angezeigt, die bei ihrer maximal verträglichen Dosis von Metformin und einem Sulfonylharnstoff keine ausreichende Blutzuckerkontrolle haben.
Janumet ist indiziert in der Dreifach-Kombinationstherapie mit einem Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Agonisten (PPARγ) (z. B. einem Thiazolidindion) als Ergänzung zu Diät und Bewegung bei Patienten, die mit ihrer maximal verträglichen Dosis von Metformin und einem PPARγ . keine ausreichende Blutzuckerkontrolle haben Agonist.
Janumet ist auch als zusätzliche Insulintherapie (z. B. Dreifachkombinationstherapie) zusätzlich zu Diät und Bewegung angezeigt, um die Blutzuckerkontrolle bei Patienten zu verbessern, wenn eine stabile Dosis von Insulin und Metformin allein keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bietet.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung -
Dosierung
Die Dosis der antihyperglykämischen Therapie mit Janumet sollte auf der Grundlage des aktuellen Behandlungsschemas, der Wirksamkeit und der Verträglichkeit des Patienten individuell angepasst werden, indem die empfohlene Tageshöchstdosis von 100 mg Sitagliptin nicht überschritten wird.
Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (GFR ≥ 90 ml/min)
Patienten, die bei der maximal verträglichen Dosis der Metformin-Monotherapie keine ausreichende Blutzuckerkontrolle haben
Bei Patienten, die mit Metformin allein keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreichen, sollte die übliche Anfangsdosis 50 mg Sitagliptin zweimal täglich (100 mg Gesamttagesdosis) plus unverändertes Metformin betragen.
Patienten, die von einer gleichzeitig verabreichten Behandlung mit Sitagliptin und Metformin . wechseln
Bei Patienten, die von einer gleichzeitig verabreichten Behandlung mit Sitagliptin und Metformin wechseln, sollte die Behandlung mit Janumet mit der unveränderten Dosis von Sitagliptin und Metformin begonnen werden.
Patienten, die unter einer dualen Kombinationstherapie mit der maximal verträglichen Dosis von Metformin und einem Sulfonylharnstoff keine ausreichende Blutzuckerkontrolle haben
Die Dosis sollte zweimal täglich 50 mg Sitagliptin betragen (100 mg Gesamttagesdosis) und eine Metformin-Dosis, die der bereits eingenommenen entspricht. Wenn Janumet in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff angewendet wird, kann eine niedrigere Dosis des Sulfonylharnstoffs erforderlich sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten, die unter einer dualen Kombinationstherapie mit der maximal verträglichen Dosis von Metformin und einem PPARγ-Agonisten keine ausreichende Blutzuckerkontrolle haben
Die Dosis sollte zweimal täglich 50 mg Sitagliptin betragen (100 mg Gesamttagesdosis) und eine Metformin-Dosis, die der bereits eingenommenen entspricht.
Patienten, die unter der dualen Kombinationstherapie mit Insulin und der maximal verträglichen Dosis von Metformin . keine ausreichende glykämische Kontrolle haben
Die Dosis sollte zweimal täglich 50 mg Sitagliptin betragen (100 mg Gesamttagesdosis) und eine Metformin-Dosis, die der bereits eingenommenen entspricht. Wenn Janumet in Kombination mit Insulin angewendet wird, kann eine niedrigere Insulindosis erforderlich sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern (siehe Abschnitt 4.4).
Für verschiedene Dosen von Metformin ist Janumet in Stärken von 50 mg Sitagliptin und 850 mg Metforminhydrochlorid oder 1.000 mg Metforminhydrochlorid erhältlich.
Alle Patienten sollten ihre empfohlene Diät mit einer angemessenen Verteilung der Kohlenhydratzufuhr über den Tag fortsetzen.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] ≥ 60 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die GFR sollte vor Beginn der Behandlung mit Metformin-haltigen Arzneimitteln und danach mindestens einmal jährlich bestimmt werden.Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine weitere Progression der Nierenfunktionsstörung und bei älteren Menschen sollte die Nierenfunktion häufiger untersucht werden, zB alle 3-6 Monate .
Die maximale Tagesdosis von Metformin sollte vorzugsweise in 2-3 Tagesdosen aufgeteilt werden. Faktoren, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhen können (siehe Abschnitt 4.4), sollten überprüft werden, bevor bei Patienten mit GFR . eine Behandlung mit Metformin in Erwägung gezogen wird
Wenn keine ausreichende Dosierung von Janumet verfügbar ist, sollten die einzelnen Monokomponenten anstelle der Fixdosiskombination verwendet werden.
Leberfunktionsstörung
Janumet darf bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).
Senioren
Da Metformin und Sitagliptin über die Nieren ausgeschieden werden, sollte Janumet mit zunehmendem Alter mit Vorsicht angewendet werden. Eine Überwachung der Nierenfunktion ist erforderlich, um eine mit der Anwendung von Metformin verbundene Laktatazidose zu verhindern, insbesondere bei älteren Menschen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Janumet bei Kindern und Jugendlichen von Geburt an a
Art der Verabreichung
Janumet sollte zweimal täglich zu den Mahlzeiten eingenommen werden, um gastrointestinale Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Metformin zu reduzieren.
04.3 Kontraindikationen -
Janumet ist kontraindiziert bei Patienten mit:
- Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8);
- jede Art von akuter metabolischer Azidose (wie Laktatazidose, diabetische Ketoazidose);
- diabetisches Präkom;
- schwere Niereninsuffizienz (GFR
- akute Zustände, die möglicherweise die Nierenfunktion verändern können, wie:
- Austrocknung,
- schwere Infektion,
- Schock,
- intravaskuläre Verabreichung von jodhaltigen Kontrastmitteln (siehe Abschnitt 4.4);
- akute oder chronische Erkrankungen, die eine Gewebehypoxie verursachen können, wie:
- Herz- oder Atemversagen,
- kürzlicher Myokardinfarkt,
- Schock;
- Leberfunktionsstörung;
- akute Alkoholvergiftung, Alkoholismus;
- Fütterungszeit.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung -
Allgemeinheit
Janumet sollte nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes und nicht zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose angewendet werden.
Akute Pankreatitis
Die Anwendung von DPP-4-Hemmern wurde mit dem Risiko der Entwicklung einer akuten Pankreatitis in Verbindung gebracht. Die Patienten sollten über das charakteristische Symptom einer akuten Pankreatitis aufgeklärt werden: anhaltende starke Bauchschmerzen. Nach Absetzen der Therapie wurde ein Abklingen der Pankreatitis beobachtet. mit Sitagliptin (mit oder ohne unterstützende Behandlung), aber sehr seltene Fälle von nekrotisierender oder hämorrhagischer Pankreatitis und/oder Todesfälle wurden berichtet. Bei Verdacht auf Pankreatitis sollte die Therapie mit Janumet und anderen potenziell verdächtigen Arzneimitteln abgebrochen werden; Wenn die Diagnose einer akuten Pankreatitis bestätigt wird, sollte die Behandlung mit Janumet nicht wieder aufgenommen werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.
Laktatazidose
Laktatazidose, eine sehr seltene, aber schwerwiegende Stoffwechselkomplikation, tritt häufiger aufgrund einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion oder einer Herz-Kreislauf-Erkrankung oder Sepsis auf.Eine Akkumulation von Metformin tritt mit einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion auf und erhöht das Risiko einer Laktatazidose.
Im Falle einer Dehydratation (starkes Erbrechen, Durchfall, Fieber oder verminderte Flüssigkeitsaufnahme) sollte die Metformin-Gabe vorübergehend unterbrochen und der Patient angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen.
Vorsicht ist geboten bei der Einleitung einer Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion akut beeinträchtigen können (wie Antihypertensiva, Diuretika und NSAR) bei Patienten, die mit Metformin behandelt werden. Andere Risikofaktoren für eine Laktatazidose sind übermäßiger Alkoholkonsum, Leberfunktionsstörung, schlecht eingestellter Diabetes, Ketose , verlängertes Fasten und alle anderen mit Hypoxie verbundenen Zustände sowie die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Patienten und/oder Pflegepersonal sollten über das Risiko einer Laktatazidose informiert werden. Laktatazidose ist gekennzeichnet durch azidotische Dyspnoe, Bauchschmerzen, Muskelkrämpfe, Asthenie und Hypothermie, gefolgt von Koma.Bei Verdacht auf Symptome sollte der Patient die Einnahme von Metformin abbrechen und sofort einen Arzt aufsuchen. Diagnostische Laborbefunde sind erniedrigter Blut-pH-Wert (Plasmalaktat (> 5 mmol/l) und erhöhte Anionenlücke und Laktat/Pyruvat-Verhältnis.
Nierenfunktion
Die GFR sollte vor Behandlungsbeginn und danach in regelmäßigen Abständen bestimmt werden (siehe Abschnitt 4.2). Janumet ist bei Patienten mit GFR . kontraindiziert
Hypoglykämie
Bei Patienten, die Janumet in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin erhalten, besteht möglicherweise das Risiko einer Hypoglykämie. Daher kann eine Dosisreduktion des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins erforderlich sein.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Diese Reaktionen umfassen Anaphylaxie, Angioödem, exfoliative Hauterkrankungen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom. Diese Reaktionen treten innerhalb der nächsten 3 Monate auf , in einigen Fällen trat es nach der ersten Verabreichung auf. Bei Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion sollte die Behandlung mit Janumet abgebrochen, andere mögliche Ursachen für dieses Ereignis in Betracht gezogen und eine alternative Behandlung von Diabetes eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).
Chirurgische Eingriffe
Janumet sollte zum Zeitpunkt der Operation unter Vollnarkose, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie kann frühestens 48 Stunden nach der Operation oder Wiederaufnahme der oralen Ernährung wieder aufgenommen werden, sofern die Nierenfunktion neu bewertet und als stabil befunden wurde.
Verabreichung von jodhaltigen Kontrastmitteln
Die intravaskuläre Verabreichung von jodhaltigen Kontrastmitteln kann zu einer kontrastmittelinduzierten Nephropathie führen. Dies führt zu einer Akkumulation von Metformin und erhöht das Risiko einer Laktatazidose. Die Anwendung von Janumet sollte vor oder zum Zeitpunkt der bildgebenden Untersuchung unterbrochen und erst nach Ablauf von mindestens 48 Stunden nach der Untersuchung wieder aufgenommen werden neu bewertet und für stabil befunden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).
Veränderung des klinischen Status von Patienten mit zuvor kontrolliertem Typ-2-Diabetes
Ein Patient mit Typ-2-Diabetes, der zuvor mit Janumet kontrolliert wurde und Laboranomalien oder eine klinische Erkrankung (insbesondere eine vage und schlecht definierte Erkrankung) entwickelt, sollte unverzüglich auf Ketoazidose oder Laktatazidose untersucht werden. Serumelektrolyte und -ketone, Blutzucker und, falls angezeigt, Blut-pH-Wert, Blutspiegel von Laktat, Pyruvat und Metformin sollten bestimmt werden. Wenn irgendeine Form von Azidose auftritt, sollte die Therapie sofort abgebrochen und andere geeignete Korrekturmaßnahmen ergriffen werden.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen -
Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes veränderte die gleichzeitige Gabe mehrerer Dosen von Sitagliptin (50 mg zweimal täglich) und Metformin (1.000 mg zweimal täglich) die Pharmakokinetik von Sitagliptin oder Metformin nicht signifikant.
Mit Janumet wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt; diese Studien wurden jedoch mit den einzelnen Wirkstoffen Sitagliptin und Metformin durchgeführt.
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
Alkohol
Eine akute Alkoholintoxikation ist mit einem erhöhten Risiko einer Laktatazidose verbunden, insbesondere bei Fasten, Mangelernährung oder Leberfunktionsstörungen.
Jodhaltige Kontrastmittel
Die Verabreichung von Janumet sollte vor oder zum Zeitpunkt der Bildgebung unterbrochen und frühestens 48 Stunden nach der Untersuchung wieder aufgenommen werden, vorausgesetzt, die Nierenfunktion wurde erneut bewertet und als stabil befunden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). .
Verbände, die Vorsichtsmaßnahmen für den Gebrauch verlangen
Einige Arzneimittel können die Nierenfunktion beeinträchtigen und dadurch das Risiko einer Laktatazidose erhöhen, z. NSAIDs, einschließlich selektiver Cyclooxygenase (COX) II-Hemmer, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika. Wenn diese Arzneimittel in Kombination mit Metformin angewendet werden, ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.
Kationische Arzneimittel, die durch renale tubuläre Sekretion eliminiert werden (z. B. Cimetidin), können mit Metformin über einen kompetitiven Mechanismus mit üblichen renalen tubulären Transportsystemen interagieren. Eine an sieben gesunden Freiwilligen durchgeführte Studie zeigte, dass Cimetidin in einer Dosis von 400 mg zweimal täglich die systemische Metformin-Exposition (AUC) um 50 % und die Plasma-Cmax um 81 % erhöhte. Daher sollten bei gleichzeitiger Anwendung von kationischen Arzneimitteln, die durch renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, eine engmaschige Überwachung des Blutzuckerspiegels, eine Dosisanpassung innerhalb der empfohlenen Dosierung und einige Änderungen der Diabetestherapie in Betracht gezogen werden.
Glukokortikoide (systemisch oder lokal verabreicht), Beta-2-Agonisten und Diuretika haben eine intrinsische hyperglykämische Aktivität. Der Patient sollte aufgeklärt und häufigere Blutzuckermessungen durchgeführt werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung mit solchen Arzneimitteln. Falls erforderlich, sollte die Dosis der antihyperglykämischen Arzneimittel während der Behandlung mit dem anderen Arzneimittel und nach dessen Absetzen angepasst werden.
ACE-Hemmer können den Blutzuckerspiegel senken. Falls erforderlich, sollte die Dosis der antihyperglykämischen Arzneimittel während der Therapie mit dem anderen Arzneimittel und nach dessen Absetzen angepasst werden.
Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Sitagliptin
Die Daten in vitro und nachfolgend beschriebene Ärzte weisen darauf hin, dass das Risiko klinisch relevanter Wechselwirkungen mit anderen Begleitarzneimitteln gering ist.
Ausbildung in vitro zeigten, dass das primäre Enzym, das für die begrenzte Metabolisierung von Sitagliptin verantwortlich ist, CYP3A4 mit einem Beitrag von CYP2C8 ist Elimination von Sitagliptin im Zusammenhang mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz (ESRD). Aus diesem Grund ist es möglich, dass starke CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Clarithromycin) die Pharmakokinetik von Sitagliptin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder ESRD verändern können. Die Wirkungen starker CYP3A4-Inhibitoren bei Nierenfunktionsstörungen wurden in keiner klinischen Studie nachgewiesen.
Verkehrswissenschaften in vitro zeigten, dass Sitagliptin ein Substrat für das p-Glykoprotein und den organischen Anionentransporter 3 (OAT3) ist. OAT3-vermittelter Transport von Sitagliptin wurde gehemmt in vitro Probenecid, obwohl das Risiko klinisch relevanter Wechselwirkungen als begrenzt angesehen wird. Die gleichzeitige Anwendung von OAT3-Hemmern wurde nicht untersucht in vivo.
Cyclosporin: Es wurde eine Studie durchgeführt, um die Wirkung von Ciclosporin, einem potenten Inhibitor von p-Glykoprotein, auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin zu untersuchen von ca. 29 % bzw. 68 %. Diese Veränderungen der Pharmakokinetik von Sitagliptin wurden nicht als klinisch relevant erachtet. Die renale Clearance von Sitagliptin war nicht signifikant verändert. Daher sind keine relevanten Wechselwirkungen mit anderen p-Glykoprotein-Inhibitoren zu erwarten.
Auswirkungen von Sitagliptin auf andere Arzneimittel
Digoxin: Sitagliptin hatte eine begrenzte Wirkung auf die Digoxin-Plasmakonzentrationen. Nach Verabreichung von 0,25 mg Digoxin zusammen mit 100 mg Sitagliptin täglich über 10 Tage stieg die Plasma-AUC von Digoxin um durchschnittlich 11 % und die Plasma-Cmax um durchschnittlich 18 % an. Dosisanpassungen von Digoxin werden nicht empfohlen. Die Digoxin-Toxizität sollte jedoch bei Patienten mit einem Risiko für Digoxin-Toxizität überwacht werden, wenn Sitagliptin und Digoxin gleichzeitig verabreicht werden.
Daten in vitro legen nahe, dass Sitagliptin CYP450-Isoenzyme nicht hemmt oder induziert. In klinischen Studien veränderte Sitagliptin die Pharmakokinetik von Metformin, Glyburid, Simvastatin, Rosiglitazon, Warfarin oder oralen Kontrazeptiva nicht signifikant, was Beweise dafür lieferte in vivo eine geringe Neigung zu Wechselwirkungen mit Substraten von CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 und mit dem organischen Kationentransporter (OCT). Sitagliptin kann ein schwacher Inhibitor von p-Glykoprotein sein in vivo.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit -
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Sitagliptin bei Schwangeren vor Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei hohen Sitagliptin-Dosen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Die begrenzten verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass die Anwendung von Metformin bei Schwangeren nicht mit einem erhöhten Risiko für angeborene Fehlbildungen verbunden ist Tierstudien mit Metformin zeigen keine schädlichen Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale oder fetale Entwicklung, geburtliche oder postnatale Entwicklung (siehe auch Abschnitt 5.3). ).
Janumet darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wenn eine Patientin schwanger werden möchte oder eine Schwangerschaft eintritt, sollte die Therapie abgebrochen und die Patientin so schnell wie möglich auf eine Insulinbehandlung umgestellt werden.
Fütterungszeit
Mit den assoziierten Wirkstoffen dieses Arzneimittels wurden keine Studien an säugenden Tieren durchgeführt. Studien mit den einzelnen Wirkstoffen haben gezeigt, dass Sitagliptin und Metformin in die Muttermilch von säugenden Ratten ausgeschieden werden. Metformin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin in die Muttermilch übergeht. Janumet sollte daher nicht ausgeschieden werden in der Muttermilch angewendet während der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.3).
Fruchtbarkeit
Tierexperimentelle Daten deuten nicht auf eine Wirkung einer Sitagliptin-Behandlung auf die männliche oder weibliche Fertilität hin. Es fehlen menschliche Daten.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen -
Janumet hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen sollte jedoch berücksichtigt werden, dass unter Sitagliptin über Schwindel und Schläfrigkeit berichtet wurde.
Darüber hinaus sollten die Patienten bei der Anwendung von Janumet in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin auf das Risiko einer Hypoglykämie aufmerksam gemacht werden.
04.8 Nebenwirkungen -
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Es wurden keine therapeutischen klinischen Studien mit Janumet-Tabletten durchgeführt, obwohl die Bioäquivalenz von Janumet mit gleichzeitig angewendetem Sitagliptin und Metformin nachgewiesen wurde (siehe Abschnitt 5.2). Es wurde über schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Pankreatitis und Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. & EGRAVE; In Verbindung mit Sulfonylharnstoff (13,8%) und Insulin (10,9%) wurde über Hypoglykämie berichtet.
Sitagliptin und Metformin
Tabelle der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen sind nachfolgend unter Verwendung der MeDRA-Systemorganklasse und der absoluten Häufigkeit aufgelistet (Tabelle 1). Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100,
Tabelle 1: Häufigkeit von Nebenwirkungen, die in placebokontrollierten klinischen Studien mit Sitagliptin und Metformin allein und in Erfahrungen nach Markteinführung festgestellt wurden
* Nebenwirkungen, die in der Überwachung nach der Markteinführung identifiziert wurden.
† Siehe Abschnitt 4.4.
‡ Siehe unten TECOS Studie zur kardiovaskulären Sicherheit.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Einige Nebenwirkungen wurden in Studien zur kombinierten Anwendung von Sitagliptin und Metformin mit anderen Antidiabetika häufiger beobachtet als in Studien mit Sitagliptin und Metformin allein, darunter Hypoglykämie (Häufigkeit sehr häufig bei Sulfonylharnstoff oder Insulin), Verstopfung ( häufig bei Sulfonylharnstoff), periphere Ödeme (häufig bei Pioglitazon) und Kopfschmerzen und Mundtrockenheit (gelegentlich bei Insulin).
Sitagliptin
In Monotherapiestudien mit Sitagliptin 100 mg allein einmal täglich im Vergleich zu Placebo wurden als Nebenwirkungen Kopfschmerzen, Hypoglykämie, Verstopfung und Schwindel berichtet.
Bei diesen Patienten wurden ungeachtet eines kausalen Zusammenhangs mit dem Arzneimittel unerwünschte Ereignisse berichtet, die in mindestens 5 % der Fälle auftraten, darunter Infektionen der oberen Atemwege und Nasopharyngitis. Darüber hinaus wurde gelegentlich über Osteoarthritis und Schmerzen in den Extremitäten berichtet (> 0,5 % häufiger bei Patienten, die Sitagliptin einnahmen als in der Kontrollgruppe).
Metformin
Gastrointestinale Symptome wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung von Metformin sehr häufig berichtet. Gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen und Appetitlosigkeit treten häufiger zu Beginn der Therapie auf und klingen in den meisten Fällen spontan ab Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Metformin sind metallischer Geschmack (häufig), Laktatazidose, Leberfunktionsstörungen, Hepatitis, Urtikaria, Erythem und Pruritus (sehr selten) Eine Langzeitbehandlung mit Metformin wurde mit einer sehr seltenen Verringerung der Vitamin-B12-Resorption in Verbindung gebracht kann zu einem klinisch signifikanten Vitamin-B12-Mangel führen (z. B. megaloblastäre Anämie). Die Häufigkeitskategorien basieren auf den Informationen in der Fachinformation für Metformin, die in der Europäischen Union verfügbar ist.
TECOS Studie zur kardiovaskulären Sicherheit
Die Studie „Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin“ (TECOS) umfasste 7.332 Patienten, die mit Sitagliptin, 100 mg pro Tag (oder 50 mg pro Tag, wenn die Ausgangs-eGFR ≥ 30 und HbA1c war und für kardiovaskuläre Risikofaktoren) behandelt wurden bei mit Sitagliptin behandelten Patienten war ähnlich wie bei mit Placebo behandelten Patienten.
In der Intention-to-treat-Population betrug die Inzidenz schwerer Hypoglykämien bei Patienten, die zu Studienbeginn Insulin und/oder einen Sulfonylharnstoff einnahmen, 2,7 % bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 2,5 % bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden Bei Anwendung von Insulin und/oder einem Sulfonylharnstoff zu Studienbeginn betrug die Inzidenz schwerer Hypoglykämien 1,0 % bei Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, und 0,7 % bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Die Inzidenz bestätigter Diagnosen von Pankreatitis-Ereignissen betrug 0,3 % bei Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, und 0,2 % bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da dies eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über die italienische Arzneimittelbehörde zu melden. , Website: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Überdosierung -
Während kontrollierter klinischer Studien an gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Sitagliptin verabreicht. In einer Studie mit einer Sitagliptin-Dosis von 800 mg wurden minimale QTc-Anstiege beobachtet, die nicht als klinisch relevant erachtet wurden. In klinischen Studien liegen keine Erfahrungen mit Dosen über 800 mg vor. In Phase-I-Studien mit Mehrfachdosierung traten keine Nebenwirkungen auf, die mit Sitagliptin-Dosen von bis zu 600 mg pro Tag über einen Zeitraum von bis zu 10 Tagen und 400 mg pro Tag für einen Zeitraum von bis zu 28 Tagen in Zusammenhang gebracht wurden.
Eine große Überdosierung von Metformin (oder gleichzeitig bestehende Risikofaktoren für eine Laktatazidose) kann zu einer Laktatazidose führen, die einen medizinischen Notfall darstellt und im Krankenhaus behandelt werden muss. Die Hämodialyse ist die effektivste Methode zur Entfernung von Laktat und Metformin.
In klinischen Studien wurden etwa 13,5% der Dosis während einer 3-4-stündigen Hämodialysesitzung entfernt. Eine verlängerte Hämodialyse kann erwogen werden, wenn dies klinisch angemessen erscheint.Die Dialysierbarkeit von Sitagliptin mit Peritonealdialyse ist nicht bekannt.
Im Falle einer Überdosierung ist es sinnvoll, übliche unterstützende Maßnahmen zu ergreifen, z. B. Entfernung von nicht resorbiertem Material aus dem Magen-Darm-Trakt, klinische Überwachung (einschließlich Elektrokardiographie) und gegebenenfalls die Einleitung einer unterstützenden Behandlung.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN -
05.1 "Pharmakodynamische Eigenschaften -
Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes, Kombinationen oraler Antidiabetika.
ATC-Code: A10BD07.
Janumet ist eine „Kombination zweier antihyperglykämischer Medikamente mit komplementärem Wirkmechanismus zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes: Sitagliptinphosphat, ein Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4)-Hemmer, und Metforminhydrochlorid, das zur Klasse der Biguanide gehört.
Sitagliptin
Wirkmechanismus
Sitagliptinphosphat ist ein oral wirksamer, potenter und hochselektiver Inhibitor des Enzyms Dipeptidyl Peptidase 4 (DPP-4) zur Behandlung von Diabetes Typ 2. DPP-4-Inhibitoren sind eine Klasse von Medikamenten, die durch eine Erhöhung des Inkretinspiegels wirken: By Sitagliptin hemmt das Enzym DPP-4 und erhöht die Spiegel der beiden bekannten aktiven Hormone der Inkretingruppe, Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) und Glucose-dependent insulinotropes Polypeptid (GIP). Inkretine sind Teil eines endogenen Systems, das an der physiologischen Regulierung der Glukosehomöostase beteiligt ist. Wenn der Blutzucker normal oder erhöht ist, erhöhen GLP-1 und GIP die Synthese und Freisetzung von Insulin durch Betazellen der Bauchspeicheldrüse Sekretion durch Alpha-Pankreaszellen, mit reduzierter hepatischer Glukoseproduktion Bei niedrigem Blutzuckerspiegel wird die Insulinfreisetzung nicht erhöht und die Glucagonsekretion nicht unterdrückt Sitagliptin ist ein potenter und hochselektiver Hemmstoff des Enzyms DPP-4 und hemmt dessen Aktivität nicht von eng verwandten Enzymen DPP-8 oder DPP-9 in therapeutischen Konzentrationen Sitagliptin unterscheidet sich in chemischer Struktur und pharmakologischer Wirkung von Analoga von GLP-1, Insulin, Sulfonylharnstoffen oder Meglitiniden, Biguaniden, Peroxisom-Proliferator-aktivierten Gamma-Rezeptor-Agonisten (PPARγ), alpha -Glucosidase-Inhibitoren und Amylin-Analoga.
In einer 2-tägigen Studie an gesunden Probanden erhöhte Sitagliptin allein die Konzentrationen von aktivem GLP-1, während Metformin allein die Konzentrationen von aktivem und Gesamt-GLP-1 in ähnlicher Weise erhöhte. Die gleichzeitige Anwendung von Sitagliptin und Metformin hatte einen additiven Effekt auf die Konzentrationen von aktivem GLP-1. Sitagliptin, aber nicht Metformin, erhöhte die Konzentrationen von aktivem GIP.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Insgesamt verbesserte Sitagliptin die glykämische Kontrolle, wenn es allein oder in Kombinationstherapie angewendet wurde.
In klinischen Studien verbesserte Sitagliptin allein die glykämische Kontrolle mit einer signifikanten Senkung des Hämoglobin A1c (HbA1c) und der Nüchtern- und postprandialen Plasmaglukose.
Die Verringerung der Nüchtern-Plasmaglukose (FPG) wurde nach 3 Wochen beobachtet, als die erste FPG-Messung durchgeführt wurde. Die Inzidenz von Hypoglykämien, die bei mit Sitagliptin behandelten Patienten beobachtet wurden, war ähnlich wie bei Placebo Das Körpergewicht stieg unter der Behandlung mit Sitagliptin gegenüber dem Ausgangswert nicht an.
Verbesserungen wurden bei Surrogatmarkern der Betazellfunktion beobachtet, einschließlich HOMA-β (Homöostasis Model Assessment-β), Proinsulin/Insulin-Verhältnis und Messungen der Betazellreaktion auf Mahlzeitentoleranztests mit häufigen Probennahmen.
Studien mit Sitagliptin in Kombination mit Metformin
In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der Gabe von Sitagliptin 100 mg einmal täglich zu einer laufenden Metformin-Behandlung führte Sitagliptin im Vergleich zu Placebo zu signifikanten Verbesserungen der glykämischen Parameter. Die Veränderung des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert bei mit Sitagliptin behandelten Patienten war ähnlich wie bei den mit Placebo behandelten Patienten. In dieser Studie trat eine ähnliche Inzidenz von Hypoglykämie bei Patienten auf, die mit Sitagliptin oder Placebo behandelt wurden.
In einer 24-wöchigen placebokontrollierten faktoriellen Studie zur initialen Therapie führte Sitagliptin 50 mg zweimal täglich in Kombination mit Metformin (500 mg oder 1.000 mg zweimal täglich) zu signifikanten Verbesserungen der glykämischen Parameter im Vergleich zu beiden Monotherapien. Die Körpergewichtsreduktion bei gleichzeitiger Behandlung mit Sitagliptin und Metformin war ähnlich wie bei Metformin allein oder mit Placebo; Bei Patienten, die Sitagliptin allein einnahmen, gab es keine Veränderung gegenüber dem Ausgangswert Die Inzidenz von Hypoglykämien war zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich.
Studie mit Sitagliptin in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff
In einer 24-wöchigen placebokontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin (100 mg einmal täglich) als Zusatz zu Glimepirid (allein oder in Kombination mit Metformin) untersucht. Die Zugabe von Sitagliptin zu Glimepirid und Metformin führte zu signifikanten Verbesserungen der glykämischen Parameter . Mit Sitagliptin behandelte Patienten hatten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten eine leichte Zunahme des Körpergewichts (+1,1 kg).
Studie mit Sitagliptin in Kombination mit Metformin und einem PPARγ-Agonisten
Eine 26-wöchige placebokontrollierte Studie wurde konzipiert, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin (100 mg einmal täglich) zusätzlich zur Kombination von Pioglitazon und Metformin zu untersuchen. Die Zugabe von Sitagliptin zu Pioglitazon und Metformin führte zu einer signifikanten Verbesserung der glykämischen Parameter. Die Veränderung des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert war bei den mit Sitagliptin behandelten Patienten und bei den mit Placebo behandelten Patienten ähnlich. Die Häufigkeit von Hypoglykämie war auch bei den mit Placebo behandelten Patienten ähnlich - Patienten, die mit Sitagliptin oder Placebo behandelt werden.
Studie mit Sitagliptin in Kombination mit Metformin und Insulin
Eine 24-wöchige placebokontrollierte Studie wurde konzipiert, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin (100 mg einmal täglich) zusätzlich zu Insulin (in einer stabilen Dosis für mindestens 10 Wochen) mit oder ohne Metformin (mindestens 1.500 mg) zu bewerten. ) Bei Patienten, die vorgemischtes Insulin einnahmen, betrug die durchschnittliche Tagesdosis 70,9 E/Tag Bei Patienten, die nicht vorgemischtes (mittelwirksames/lang wirksames) Insulin erhielten, betrug die durchschnittliche Tagesdosis 44,3 E/Tag. Tabelle 2 zeigt Daten für 73 % der Patienten, die Metformin einnahmen. Die Zugabe von Sitagliptin zu Insulin führte zu signifikanten Verbesserungen der glykämischen Parameter. In beiden Gruppen gab es keine signifikante Veränderung des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert.
Tabelle 2: HbA1c-Ergebnisse in Studien zur Kombinationstherapie mit Sitagliptin e
Placebo-kontrolliertes Metformin *
* Alle behandelten Patienten (Intention-to-treat-Analyse).
† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, angepasst an den vorherigen antihyperglykämischen Therapiestatus und den Ausgangswert.
‡ P
|| HbA1c (%) nach 24 Wochen.
¶ HbA1c (%) nach 26 Wochen.
§ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, angepasst an die Insulinanwendung bei Besuch 1 [vorgemischt im Vergleich zu nicht vorgemischt (mittelwirksam oder langwirksam)] und Ausgangswert.
In einer 52-wöchigen Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit der zusätzlichen Gabe von Sitagliptin 100 mg einmal täglich oder Glipizid (einem Sulfonylharnstoff) bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin-Monotherapie war Sitagliptin bei der Senkung des HbA1c ähnlich wie Glipizid (-0,7 % mittlere Veränderung von Ausgangswert bis Woche 52, mit Ausgangswert HbA1c ca. 7,5 % in beiden Gruppen.) Die mittlere Glipiziddosis in der Vergleichsgruppe betrug 10 mg/Tag, wobei ca. 40 % der Patienten während der gesamten Studie eine Glipiziddosis von ≤ 5 mg/Tag benötigten Bei Patienten in der Sitagliptin-Gruppe kam es jedoch zu mehr Abbrüchen aufgrund mangelnder Wirksamkeit als in der Glipizid-Gruppe. +1,1 kg). Studie verbesserte sich das Proinsulin/Insulin-Verhältnis, ein Marker für die Insulinsynthese und Freisetzungseffizienz, unter Sitagliptin und verschlechterte sich unter der Behandlung mit Glipizid. Die Inzidenz von Hypoglykämien war in der Sitagliptin-Gruppe (4,9 %) signifikant niedriger als in der Glipizid-Gruppe (32,0 %).
Eine 24-wöchige placebokontrollierte Studie mit 660 Patienten sollte die insulinsparende Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin (100 mg einmal täglich) als Zusatz zu Insulin Glargin mit oder ohne Metformin (mindestens 1.500 mg) während der Intensivierung der Insulintherapie untersuchen. Bei den Patienten, die Metformin einnahmen, betrug der HbA1c-Ausgangswert 8,70 % und die Insulindosis zu Beginn 37 IE / Tag. Die Patienten wurden angewiesen, die Insulin glargin-Dosis basierend auf den Nüchternglukosewerten zu titrieren, die mit der Fingerbeere gemessen wurden. Bei Patienten, die Metformin einnahmen, betrug die Erhöhung der täglichen Insulindosis in Woche 24 bei mit Sitagliptin behandelten Patienten 19 IE/Tag und bei mit Placebo behandelten Patienten 24 IE/Tag -1,35 % versus -0,90 % bei Patienten, die mit Placebo, Metformin und Insulin behandelt wurden, ein Unterschied von -0,45 % [95 % KI: -0,62, - 0,29] Die Inzidenz von Hypoglykämien betrug 24,9 % bei Patienten, die mit Sitagliptin, Metformin und behandelt wurden Insulin und 37,8% bei Patienten, die mit Placebo, Metformin und Insulin behandelt wurden. Der Unterschied war hauptsächlich auf einen höheren Prozentsatz von Patienten in der Placebogruppe zurückzuführen, bei denen 3 oder mehr Hypoglykämien aufgetreten waren (9,1 vs. 19,8%). Es gab keinen Unterschied in der Häufigkeit schwerer Hypoglykämien.
Metformin
Wirkmechanismus
Metformin ist ein Biguanid mit antihyperglykämischer Wirkung, das sowohl den basalen als auch den postprandialen Plasmaglukosespiegel senkt. Es stimuliert die Insulinsekretion nicht und verursacht daher keine Hypoglykämie.
Metformin kann durch drei Mechanismen wirken:
- Verringerung der hepatischen Glukoseproduktion durch Hemmung der Glukoneogenese und Glykogenolyse
- im Muskel durch leichte Erhöhung der Insulinsensitivität, Verbesserung der peripheren Glukoseaufnahme und deren Verwertung
- Verlangsamung der intestinalen Resorption von Glukose.
Metformin stimuliert die intrazelluläre Synthese von Glykogen, indem es auf die Glykogensynthase einwirkt. Metformin erhöht die Transportkapazität bestimmter Typen von Membranglukosetransportern (GLUT-1 und GLUT-4).
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Beim Menschen hat Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzucker eine günstige Wirkung auf den Fettstoffwechsel.Diese Wirkung wurde in therapeutischen Dosen in mittel- und langfristigen kontrollierten klinischen Studien nachgewiesen: Metformin senkt den Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin- und Triglyceridspiegel .
Die prospektive randomisierte UKPDS-Studie zeigte den langfristigen Nutzen einer intensiven Blutzuckerkontrolle bei Diabetes Typ 2. Die Analyse der Ergebnisse bei übergewichtigen Patienten, die mit Metformin behandelt wurden, nachdem allein eine Diät versagt hatte, zeigte:
- eine signifikante Verringerung des absoluten Risikos einer Diabetes-bedingten Komplikation in der Metformin-Behandlungsgruppe (29,8 Ereignisse / 1.000 Patientenjahre) gegen Diät allein (43,3 Ereignisse / 1.000 Patientenjahre), p = 0,0023, e gegen die kombinierten Sulfonylharnstoff- und Insulin-Monotherapie-Behandlungsgruppen (40,1 Ereignisse / 1.000 Patientenjahre), p = 0,0034 - eine signifikante Verringerung des absoluten Risikos für jeden Diabetes-bedingten Tod: Metformin 7,5 Ereignisse / 1.000 Patientenjahre, Diät allein 12,7 Ereignisse / 1.000 Patientenjahre, p = 0,017
- eine signifikante Reduzierung des absoluten Risikos der Gesamtmortalität: Metformin 13,5 Ereignisse / 1.000 Patientenjahre gegen Diät allein 20,6 Ereignisse / 1.000 Patientenjahre (p = 0,011) und versus kombinierte Sulfonylharnstoff- und Insulin-Monotherapie-Behandlungsgruppen 18,9 Ereignisse / 1.000 Patientenjahre (p = 0,021)
- eine signifikante Verringerung des absoluten Myokardinfarktrisikos: Metformin 11 Ereignisse / 1.000 Patientenjahre, Ernährung allein 18 Ereignisse / 1.000 Patientenjahre (p = 0,01).
TECOS war eine randomisierte Studie an 14.671 Patienten in der Intention-to-treat-Population mit HbA1c-Werten im Bereich von ≥ 6,5 bis 8,0 % und mit etablierter kardiovaskuläre Erkrankung, die mit Sitagliptin (7.332) 100 mg täglich (oder 50 mg pro Tag bei Studienbeginn) behandelt wurden eGFR war ≥ 30 e
Im Verlauf der Studie betrug die geschätzte mittlere Gesamtdifferenz (SD) des HbA1c zwischen der Sitagliptin- und der Placebo-Gruppe 0,29 %, 95 % KI (-0,32, -0,27); P
Der primäre kardiovaskuläre Endpunkt war eine Kombination aus früh einsetzendem kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall oder Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris. tödlicher Schlaganfall, Beginn der einzelnen Komponenten des zusammengesetzten primären Endpunkts; Tod aus irgendeinem Grund; und Krankenhausaufenthalte wegen kongestiver Herzinsuffizienz.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von drei Jahren erhöhte Sitagliptin, wenn es zu einer üblicherweise angewendeten Therapie hinzugefügt wurde, das Risiko schwerer unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse oder das Risiko einer Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz im Vergleich zu einer Therapie, die normalerweise ohne Sitagliptin bei Patienten mit Typ-Diabetes angewendet wird, nicht. 2 (Tabelle 3).
Tabelle 3: Raten der kombinierten kardiovaskulären Endpunkte und der wichtigsten sekundären Endpunkte
* Die Inzidenzrate pro 100 Patientenjahre wird als 100 × berechnet (Gesamtzahl der Patienten mit ≥ 1 Ereignis während des förderfähigen Expositionszeitraums für die gesamten Patientenjahre der Nachbeobachtung).
† Basierend auf einem regional geschichteten Cox-Modell. Bei zusammengesetzten Endpunkten entspricht der p-Wert einem Nicht-Unterlegenheitstest, um nachzuweisen, dass das Hazard Ratio kleiner als 1,3 ist. Für alle anderen Endpunkte entspricht der p-Wert einem Test auf Unterschiede in den Risikoverhältnissen.
‡ Die Analyse der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz wurde um die anamnestische Anamnese der Herzinsuffizienz zu Studienbeginn angepasst.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen mit Janumet in allen Untergruppen der pädiatrischen Population bei Typ-2-Diabetes mellitus verzichtet (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur pädiatrischen Anwendung).
05.2 "Pharmakokinetische Eigenschaften -
Janumet
Eine an gesunden Personen durchgeführte Bioäquivalenzstudie hat gezeigt, dass Janumet-Kombinationstabletten (Sitagliptin / Metforminhydrochlorid) der gleichzeitigen Anwendung von Sitagliptinphosphat- und Metforminhydrochlorid-Einzeltabletten bioäquivalent sind.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen Wirkstoffe von Janumet sind im Folgenden dargestellt.
Sitagliptin
Absorption
Nach oraler Verabreichung einer Dosis von 100 mg an gesunde Probanden wurde Sitagliptin schnell resorbiert, mit maximalen Plasmakonzentrationen (mediane Tmax) 1 bis 4 Stunden nach der Einnahme betrug die mittlere Plasma-AUC von Sitagliptin 8,52 mcM • jetzt war Cmax 950 nM Die absolute Bioverfügbarkeit von Sitagliptin beträgt ca. 87%. Da die gleichzeitige Einnahme einer fettreichen Mahlzeit mit Sitagliptin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik hatte, kann Sitagliptin mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden.
Die Plasma-AUC von Sitagliptin stieg dosisproportional an Für Cmax und C24h wurde keine Dosisproportionalität ermittelt (Cmax erhöhte sich stärker als Dosisproportionalität und C24h erhöhte sich in geringerem Maße in Bezug auf die Dosisproportionalität).
Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State nach einer intravenösen Einzeldosis von 100 mg Sitagliptin bei gesunden Probanden beträgt etwa 198 Liter. Der Anteil des reversibel an Plasmaproteine gebundenen Sitagliptins ist gering (38%).
Biotransformation
Sitagliptin wird hauptsächlich über den Urin unverändert ausgeschieden und die Metabolisierung ist ein untergeordneter Stoffwechselweg. Ungefähr 79 % von Sitagliptin werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.
Nach einer oralen [14C]-Sitagliptin-Dosis wurden ca. 16 % der Radioaktivität als Metaboliten von Sitagliptin ausgeschieden. Spuren von 6 Metaboliten von Sitagliptin wurden gefunden und dürften nicht zur Plasma-DPP-4-hemmenden Aktivität von Sitagliptin beitragen. in vitro wiesen darauf hin, dass das Enzym CYP3A4 in erster Linie für den begrenzten Metabolismus von Sitagliptin verantwortlich ist, mit einem Beitrag von CYP2C8.
Daten in vitro zeigten, dass Sitagliptin kein Inhibitor der CYP-Isoenzyme CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 oder 2B6 ist und kein Induktor von CYP3A4 und CYP1A2 ist.
Beseitigung
Nach Verabreichung einer Dosis [14C] Sitagliptin pro osBei gesunden Probanden wurden ungefähr 100 % der verabreichten Radioaktivität innerhalb einer Woche nach der Verabreichung über die Fäzes (13 %) oder den Urin (87 %) ausgeschieden. Die scheinbare terminale t1 / 2 nach einer 100-mg-Dosis von Sitagliptin pro os es waren ungefähr 12,4 Stunden. Sitagliptin akkumuliert bei mehrfacher Gabe nur minimal. Die renale Clearance betrug etwa 350 ml/min.
Die Elimination von Sitagliptin erfolgt in erster Linie über die Nieren ausgeschieden und beinhaltet eine aktive tubuläre Sekretion Sitagliptin ist ein Substrat für den humanen organischen Anionentransporter 3 (hOAT-3), der an der renalen Elimination von Sitagliptin beteiligt sein kann. Die klinische Relevanz von hOAT-3 beim Transport von Sitagliptin ist nicht erwiesen. Sitagliptin ist auch ein Substrat für p-Glykoprotein, das auch an der Vermittlung der renalen Elimination von Sitagliptin beteiligt sein kann. Cyclosporin, ein p-Glykoprotein-Inhibitor, reduziert jedoch nicht die renale Clearance von Sitagliptin Sitagliptin ist kein Substrat für Sitagliptin. OCT2 oder OAT1 oder PEPT1 / 2 Transporter. In vitro, hemmte Sitagliptin den durch OAT3 (IC50 = 160 μM) oder p-Glykoprotein (bis zu 250 μM) vermittelten Transport bei therapeutisch relevanten Plasmakonzentrationen nicht. In einer klinischen Studie hatte Sitagliptin eine begrenzte Wirkung auf die Digoxin-Plasmakonzentrationen, was darauf hindeutet, dass Sitagliptin ein schwacher Inhibitor des p-Glykoproteins sein könnte.
Merkmale der Patienten
Die Pharmakokinetik von Sitagliptin war bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes im Allgemeinen ähnlich.
Nierenfunktionsstörung
Zur Bewertung der Pharmakokinetik einer reduzierten Sitagliptin-Dosis (50 mg) bei Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägter chronischer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen wurde eine offene Studie mit Einzeldosis durchgeführt. Die Studie umfasste Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die nach der Kreatinin-Clearance als leicht (50 bis ) eingestuft wurden
Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung wiesen im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen keine klinisch signifikanten Erhöhungen der Sitagliptin-Plasmakonzentrationen auf. Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung wurde ein etwa 2-facher Anstieg der Plasma-AUC von Sitagliptin beobachtet und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und ESRD unter Hämodialyse ein etwa 4-facher Anstieg der Plasma-AUC. Sitagliptin wurde in begrenztem Umfang durch Hämodialyse entfernt (13,5% über eine 3- bis 4-stündige Hämodialysesitzung, beginnend 4 Stunden nach der Einnahme).
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score ≤ 9) ist keine Dosisanpassung von Sitagliptin erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score > 9) liegen keine klinischen Erfahrungen vor. Da Sitagliptin jedoch hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, ist nicht zu erwarten, dass eine schwere Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Sitagliptin beeinflusst.
Senioren
Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nicht erforderlich Das Alter hatte keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin, basierend auf Daten einer pharmakokinetischen Analyse der Phase I und Phase II. Bei älteren Menschen (65 bis 80 Jahre) etwa 19 % höher Plasmakonzentrationen von Sitagliptin wurden als bei jungen Menschen beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien mit Sitagliptin bei pädiatrischen Patienten durchgeführt.
Andere Eigenschaften von Patienten
Eine Dosisanpassung aufgrund von Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body-Mass-Index (BMI) ist nicht erforderlich. Diese Eigenschaften hatten keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin, basierend auf Daten einer zusammengesetzten pharmakokinetischen Analyse der Phase I und Daten einer pharmakokinetischen Analyse der Phasen I und II der Population.
Metformin
Absorption
Nach einer oralen Dosis von Metformin wird T in 2,5 Stunden erreicht. Bei gesunden Probanden beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Metformin 500 mg Tabletten etwa 50-60 %. Nach einer oralen Dosis betrug die nicht resorbierte Fraktion, die in den Fäzes wiedergefunden wurde, 20-30 %.
Nach oraler Gabe ist die Resorption von Metformin sättigend und unvollständig.Die Pharmakokinetik der Metformin-Resorption wird als nichtlinear angenommen. Steady-State-Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 24-48 Stunden erreicht und betragen im Allgemeinen weniger als 1 µg/ml bei den üblichen Dosen und Dosierungsschemata von Metformin. In kontrollierten klinischen Studien überstiegen die maximalen Metformin-Plasmaspiegel (Cmax) 5 µg/ml auch bei Höchstdosen nicht.
Nahrung verringert das Ausmaß der Metformin-Resorption und verlangsamt sie leicht. Nach Verabreichung einer Dosis von 850 mg kam es zu einer 40%igen Abnahme der maximalen Plasmakonzentrationen, einer 25%igen Abnahme der AUC und einer 35-minütigen Verlängerung der Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration. Die klinische Relevanz dieser Reduktion ist nicht bekannt.
Verteilung
Die Proteinbindung ist vernachlässigbar. Metformin wird in roten Blutkörperchen abgebaut. Der Blutpeak ist niedriger als der Plasmapeak und wird ungefähr zur gleichen Zeit erreicht. Rote Blutkörperchen stellen höchstwahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Das mittlere Verteilungsvolumen lag zwischen 63 und 276 l.
Biotransformation
Metformin wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden keine Metaboliten identifiziert.
Beseitigung
Die renale Clearance von Metformin beträgt > 400 ml / min, was darauf hindeutet, dass Metformin durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion eliminiert wird. Nach oraler Gabe beträgt die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit ca. 6,5 Std. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance im Verhältnis zur Kreatinin-Clearance reduziert und damit verlängert sich die Nierenfunktion bei erhöhten Plasmaspiegeln von Metformin.
05.3 Präklinische Daten zur Sicherheit -
Mit Janumet wurden keine Tierstudien durchgeführt.
In 16-wöchigen Studien, in denen Hunde mit Metformin allein oder mit einer Kombination von Metformin und Sitagliptin behandelt wurden, wurde bei der Kombinationstherapie keine zusätzliche Toxizität beobachtet. Der No-Observed-Effect-Level (NOEL) wurde in diesen Studien bei einer Sitagliptin-Exposition beobachtet, die etwa dem 6-Fachen der Exposition beim Menschen und der Metformin-Exposition etwa dem 2,5-Fachen der Exposition beim Menschen entspricht.
Die folgenden Daten stammen aus Studien, die separat mit Sitagliptin oder Metformin durchgeführt wurden.
Sitagliptin
Nieren- und Lebertoxizität wurden bei Nagetieren bei systemischen Expositionswerten beobachtet, die dem 58-fachen der menschlichen Exposition entsprachen, während die Konzentration ohne Wirkung das 19-fache der menschlichen Exposition betrug. Bei Ratten wurden Abnormalitäten der Schneidezähne bei Expositionen beobachtet, die dem 67-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen entsprachen; der No-Effect-Level für dieses Ereignis war 58-fach, basierend auf einer 14-wöchigen Studie an Ratten. Die Relevanz dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt.Bei Hunden wurden bei Expositionen, die etwa das 23-fache der klinischen Expositionshöhe betrugen, vorübergehende, behandlungsbedingte körperliche Symptome beobachtet, von denen einige auf eine neurale Toxizität hindeuten, wie z schaumiges Erbrechen, Ataxie, Zittern, verminderte Aktivität und / oder gebeugte Haltung. Bei Dosen, die dem etwa 23-fachen der systemischen Exposition beim Menschen entsprachen, wurde auch histologisch eine sehr leichte bis leichte Degeneration der Skelettmuskulatur beobachtet.Bei einer Exposition, die dem 6-Fachen der klinischen Exposition entsprach, wurde für diese Ereignisse keine Wirkung festgestellt.
Sitagliptin zeigte in präklinischen Studien keine Genotoxizität. Sitagliptin war bei Mäusen nicht krebserregend. Bei Ratten erhöhte sich die Inzidenz von Leberadenomen und -karzinomen bei einer systemischen Exposition, die dem 58-fachen der menschlichen Exposition entsprach Ratte ist wahrscheinlich sekundär zu der chronischen Lebertoxizität, die bei diesen hohen Dosen auftritt.
Aufgrund des großen Sicherheitsspielraums (19-mal auf diesem Niveau ohne Wirkung) werden diese neoplastischen Läsionen für die Expositionsbedingungen beim Menschen nicht als relevant erachtet.
Bei männlichen und weiblichen Ratten, die vor und während der Paarung mit Sitagliptin behandelt wurden, wurden keine behandlungsbedingten Nebenwirkungen auf die Fertilität beobachtet.
In Studien zur prä-/postnatalen Entwicklung an Ratten zeigte Sitagliptin keine Nebenwirkungen.
Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten eine geringfügige behandlungsbedingte Zunahme der Inzidenz von fetalen Rippenfehlbildungen (fehlende, hypoplastische und wellige Rippen) bei den Nachkommen von Ratten bei einer systemischen Exposition, die 29-mal höher war als die menschliche Exposition. Bei Kaninchen wurde maternale Toxizität bei Expositionen beobachtet, die mehr als das 29-fache der Exposition des Menschen betrugen.Aufgrund der großen Sicherheitsspannen deuten diese Ergebnisse nicht auf das Vorhandensein relevanter Reproduktionsrisiken beim Menschen hin. Sitagliptin wird in nennenswerten Mengen in die Milch von säugenden Ratten ausgeschieden (Milch/Plasma-Verhältnis: 4:1).
Metformin
Basierend auf den konventionellen sicherheitspharmakologischen Studien, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, kanzerogenem Potenzial, Reproduktionstoxizität, zeigen die präklinischen Daten zu Metformin kein besonderes Risiko für den Menschen.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN -
06.1 Hilfsstoffe -
Kern des Tablets
mikrokristalline Cellulose (E460),
Povidon K29 / 32 (E1201),
Natriumlaurylsulfat,
Natriumstearylfumarat.
Tablettenbeschichtung
Polyvinylalkohol,
Macrogol 3350,
Talkum (E553b),
Titandioxid (E171),
rotes Eisenoxid (E172),
schwarzes Eisenoxid (E172).
06.2 Inkompatibilität "-
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer "-
2 Jahre.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung -
Nicht über 30 °C lagern.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks -
Opake Blister (PVC / PE / PVDC und Aluminium).
Packungen mit 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 Filmtabletten, Bündelpackungen mit 196 (2 Packungen mit 98) und 168 (2 Packungen mit 84) Filmtabletten. Packungsgröße mit 50 x 1 Filmtablette in perforierten Einzeldosisblistern.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise -
Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
07.0 INHABER DER "MARKETING GENEHMIGUNG" -
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
08.0 NUMMER DER VERMARKTUNGSBERECHTIGUNG -
EU / 1/08/455/001
038672010
EU / 1/08/455/002
038672022
EU / 1/08/455/003
038672034
EU / 1/08/455/004
038672046
EU / 1/08/455/005
038672059
EU / 1/08/455/006
038672061
EU / 1/08/455/007
038672073
EU / 1/08/455/015
EU / 01.08./455/017
038672174
EU / 1/08/455/019
038672198
EU / 1/08/455/020
038672200
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG -
Datum der Erstzulassung: 16. Juli 2008
Datum der letzten Verlängerung: 13. März 2013
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs -
12. Dezember 2016
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