Wirkstoffe: Tacrolimus
Tacrolimus Accord Healthcare 0,5 mg Hartkapseln
Tacrolimus Accord Healthcare 1 mg Hartkapseln
Tacrolimus Accord Healthcare 5 mg Hartkapseln
Warum wird Tacrolimus verwendet - Generika? Wofür ist das?
Tacrolimus gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Immunsuppressiva bezeichnet werden. Nach einer Organtransplantation (z. B. Leber, Niere oder Herz) versucht Ihr körpereigenes Abwehrsystem, das neue Organ abzustoßen. Tacrolimus wird verwendet, um die Abstoßung kürzlich transplantierter Organe zu verhindern.
Tacrolimus kann auch zur Behandlung der Abstoßung von Transplantatorganen verschrieben werden.Wenn Sie Arzneimittel zur Vorbeugung einer Abstoßung einnehmen und diese nicht wirksam genug sind, kann Ihr Arzt Ihre Behandlung ändern, indem er mit der Tacrolimus-Therapie beginnt.
Tacrolimus wird häufig in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet, die ebenfalls das Immunsystem unterdrücken.
Kontraindikationen Wenn Tacrolimus nicht verwendet werden sollte - Generikum
Nehmen Sie Tacrolimus Accord Healthcare nicht ein:
- wenn Sie allergisch gegen Tacrolimus oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind (aufgelistet in Abschnitt 6)
- wenn Sie allergisch gegen Makrolid-Antibiotika sind, z. Erythromycin, Clarithromycin, Iosamycin.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was Sie vor der Einnahme von Tacrolimus beachten müssen - Generikum
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Tacrolimus Accord Healthcare einnehmen:
- Sie müssen Tacrolimus täglich einnehmen, bis Sie eine Immunsuppression benötigen, um eine Abstoßung Ihres transplantierten Organs zu verhindern.Halten Sie regelmäßig Kontakt mit Ihrem Arzt.
- Während der Behandlung mit Tacrolimus Accord Healthcare wird Ihr Arzt möglicherweise beschließen, regelmäßig eine Reihe von Tests durchzuführen (einschließlich Blut-, Urin-, Herzfunktions-, Seh- und neurologischen Tests). Diese Tests sind normal und notwendig, um sicherzustellen, dass Ihr Arzt die die für Sie am besten geeignete Tacrolimus-Dosis.
- Nehmen Sie keine pflanzlichen Heilmittel, z. Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder andere pflanzliche Arzneimittel, da diese die Wirkung von Tacrolimus und daher die Dosis, die Sie einnehmen sollten, beeinflussen können. Wenn Sie Zweifel haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, bevor Sie ein pflanzliches Arzneimittel einnehmen.
- Wenn Sie Leberprobleme haben oder jemals eine Erkrankung hatten, die Ihre Leber beeinträchtigt haben könnte, informieren Sie bitte Ihren Arzt, da dies die Dosis von Tacrolimus Accord Healthcare beeinflussen kann, die Sie erhalten.
- Wenn Sie länger als einen Tag Durchfall hatten, informieren Sie bitte Ihren Arzt, da die Dosis von Tacrolimus Accord Healthcare, die Sie erhalten, möglicherweise angepasst werden muss.
- Begrenzen Sie während der Einnahme von Tacrolimus Accord Healthcare Ihre Exposition gegenüber Sonnenlicht und ultraviolettem Licht während der Einnahme von Tacrolimus Accord Healthcare, indem Sie Schutzkleidung tragen, die Ihren Körper vollständig bedeckt, und Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor auftragen. Dies muss aufgrund des möglichen Risikos von Hautkrebsveränderungen während einer immunsuppressiven Therapie erfolgen.
- Wenn Sie eine Impfung benötigen, informieren Sie Ihren Arzt im Voraus. Ihr Arzt wird Sie über die beste Lösung beraten.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Tacrolimus - Generikum beeinflussen?
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.
Tacrolimus sollte nicht zusammen mit Ciclosporin eingenommen werden.
Die Tacrolimus-Spiegel im Blut können durch die Einnahme anderer Arzneimittel und die Spiegel anderer Arzneimittel im Blut durch die Einnahme von Tacrolimus beeinflusst werden. Folglich muss die Tacrolimus-Dosis möglicherweise erhöht oder verringert werden. Insbesondere sollten Sie Ihren Arzt informieren, wenn Sie Arzneimittel mit Wirkstoffen einnehmen oder vor kurzem eingenommen haben, wie zum Beispiel:
- Antimykotika und Antibiotika (insbesondere solche, die als Makrolid-Antibiotika bezeichnet werden) zur Behandlung von Infektionen, wie Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clotrimazol, Erythromycin, Clarithromycin, Iosamycin und Rifampicin
- HIV-Proteasehemmer, zB Ritonavir
- Omeprazol oder Lansoprazol zur Behandlung von Magengeschwüren
- Hormonbehandlungen mit Ethinylestradiol (wie die Antibabypille) oder Danazol
- Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck, wie Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem und Verapamil
- Arzneimittel, die als „Statine“ bekannt sind, zur Behandlung von hohen Cholesterin- und Triglyceridspiegeln
- Antiepileptika, Phenobarbital und Phenytoin
- die Kortikosteroide Prednisolon und Methylprednisolon
- das Antidepressivum Nefadozone
- Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder andere pflanzliche Arzneimittel (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“)
- Antiemetika zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen (z. B. Metoclopramid)
- Cisaprid oder Magnesium-Aluminium-Hydroxid-Antazida zur Behandlung von Sodbrennen.
Informieren Sie Ihren Arzt im Voraus, wenn Sie dieses Arzneimittel einnehmen oder wenn Sie sich impfen lassen müssen.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Ibuprofen, Amphotericin B oder antivirale Medikamente (wie Aciclovir) einnehmen (oder einnehmen). Diese Arzneimittel können bei gleichzeitiger Einnahme mit Tacrolimus Accord Healthcare Erkrankungen der Nieren und des Nervensystems verschlimmern.
Während der Einnahme von Tacrolimuns Accord Healthcare sollten Sie Ihren Arzt informieren, wenn Sie Kaliumpräparate oder kaliumsparende Diuretika (einige Diuretika wie Amilorid, Triamteren oder Spironolacton), bestimmte Schmerzmittel (so genannte NSAIDs wie Ibuprofen), Antikoagulanzien oder Arzneimittel zum Einnehmen die Behandlung von Diabetes.
Bei Einnahme von Tacrolimus Accord Healthcare zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken:
Im Allgemeinen sollten Sie Tacrolimus Accord Healthcare auf nüchternen Magen entweder mindestens 1 Stunde vor oder 2-3 Stunden nach einer Mahlzeit einnehmen. Sie sollten während der Einnahme von Tacrolimus Accord Healthcare keine Grapefruit oder Grapefruitsaft konsumieren.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebärfähigkeit:
Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Tacrolimus geht in die Muttermilch über. Sie sollten daher während der Einnahme von Tacrolimus Accord Healthcare nicht stillen.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Führen Sie kein Fahrzeug und bedienen Sie keine Werkzeuge oder Maschinen, wenn Sie sich nach der Einnahme von Tacrolimus Accord Healthcare schwindelig oder schläfrig fühlen oder Schwierigkeiten beim klaren Sehen haben. Diese Effekte sind am deutlichsten, wenn Tacrolimus Accord Healthcare gleichzeitig mit alkoholischen Getränken eingenommen wird.
Tacrolimus Accord Healthcare enthält Lactose
Tacrolimus Accord Healthcare 0,5 / 1/5 mg Kapseln enthalten jeweils 0,050 / 0,048 / 0,098 g Lactose. Bei Einnahme in den empfohlenen Dosen liefert jede Dosis 0,050 / 0,048 / 0,098 g Laktose. Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Verabreichung Wie ist Tacrolimus anzuwenden - Generikum: Dosierung
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker.
Die Anfangsdosis von Tacrolimus Accord Healthcare zur Vorbeugung einer Transplantatabstoßung wird von Ihrem Arzt festgelegt und richtet sich nach Ihrem Körpergewicht.Die erste Dosis unmittelbar nach der Transplantation beträgt normalerweise zwischen 0,075 und 0,30 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. abhängig vom transplantierten Organ.
Ihre Dosis hängt von Ihrem Allgemeinzustand ab und davon, ob Sie andere Immunsuppressiva einnehmen. Ihr Arzt wird regelmäßige Blutuntersuchungen durchführen, um die richtige Dosis zu bestimmen und gelegentlich anzupassen. Ihr Arzt wird normalerweise die Dosis von Tacrolimus Accord Healthcare reduzieren, wenn sich Ihr Zustand stabilisiert hat. Ihr Arzt wird Ihnen genau sagen, wie viele Tacrolimus-Hartkapseln und wie oft Sie einnehmen sollen.
Tacrolimus Accord Healthcare Kapseln werden zweimal täglich oral eingenommen, normalerweise morgens und abends. Im Allgemeinen sollten Sie Tacrolimus Accord Healthcare auf nüchternen Magen entweder mindestens 1 Stunde vor oder 2-3 Stunden nach einer Mahlzeit einnehmen. Die Hartkapseln sollten im Ganzen mit einem Glas Wasser geschluckt werden.
Nehmen Sie die Kapsel sofort nach der Entnahme aus der Blisterpackung ein. Vermeiden Sie Grapefruitsaft während der Einnahme von Tacrolimus.
Wenn Sie die Einnahme von Tacrolimus Accord Healthcare vergessen haben
Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
Wenn Sie die Einnahme Ihrer Tacrolimus-Kapseln vergessen haben, warten Sie bis zur nächsten Einnahme und fahren Sie dann wie gewohnt fort.
Wenn Sie die Einnahme von Tacrolimus Accord Healthcare abbrechen
Das Abbrechen der Behandlung mit Tacrolimus Accord Healthcare kann das Risiko einer Organabstoßung erhöhen. Brechen Sie die Behandlung nicht ab, es sei denn, Ihr Arzt hat es Ihnen gesagt.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie eine Überdosis von Tacrolimus - Generikum eingenommen haben
Wenn Sie versehentlich zu viele Kapseln eingenommen haben, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt oder an die Notaufnahme des nächstgelegenen Krankenhauses.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Tacrolimus - Generikum?
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Immunsuppressiva, einschließlich Tacrolimus, reduzieren die Abwehrmechanismen, um zu verhindern, dass der Körper das transplantierte Organ abstößt. Infolgedessen ist Ihr Körper nicht in der Lage, Infektionen wie gewohnt abzuwehren. Wenn Sie Tacrolimus einnehmen, könnte es also anfälliger für mehr sein Infektionen als üblich, wie Haut-, Mund-, Magen-, Darm-, Lungen- und Harnwegsinfektionen.
Schwerwiegende Wirkungen, einschließlich allergischer und anaphylaktischer Reaktionen, wurden berichtet. Nach einer Tacrolimus-Therapie wurden aufgrund einer Immunsuppression gutartige und bösartige Tumoren berichtet.
Mögliche Nebenwirkungen werden in Häufigkeitsgruppen in den folgenden Kategorien aufgeführt:
- sehr häufig: betrifft mehr als 1 von 10 Patienten
- häufig: betrifft 1 bis 10 Behandelte von 100
- Gelegentlich: betrifft 1 bis 10 Behandelte von 1.000
- selten: betrifft 1 bis 10 Behandelte von 10.000
- sehr selten: betrifft weniger als 1 von 10.000 Patienten
- nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
Sehr gewöhnlich
- erhöhter Blutzucker
- Diabetes Mellitus
- erhöhtes Kalium im Blut
- Schwierigkeiten beim Einschlafen
- Tremor
- Kopfschmerzen
- Anstieg des Blutdrucks
- Durchfall
- Brechreiz
- Nierenprobleme
gemeinsames
- Abnahme der Zahl der Blutkörperchen (Blutplättchen, rote oder weiße Blutkörperchen) Zunahme der Zahl der weißen Blutkörperchen, Veränderung der Zahl der roten Blutkörperchen
- Abnahme von Magnesium, Phosphat, Kalium, Calcium oder Natrium im Blut, Flüssigkeitsüberladung, Anstieg der Harnsäure oder der Blutfette, verminderter Appetit, erhöhter Säuregehalt des Blutes, andere Veränderungen der Blutsalze
- Symptome von Angst, Verwirrung und Orientierungslosigkeit, Stimmungsschwankungen, Depression, Albträume, Halluzinationen, psychische Störungen
- Krämpfe, Bewusstseinsstörungen, Kribbeln und Taubheitsgefühl (manchmal mit Schmerzen) in Händen und Füßen, Schwindel, Schreibstörungen, Störungen des Nervensystems
- verschwommenes Sehen, erhöhte Lichtempfindlichkeit, Augenerkrankungen
- Klingeln in den Ohren
- verminderter Blutfluss in den Herzgefäßen, schneller Herzschlag
- Blutungen, teilweiser oder vollständiger Verschluss von Blutgefäßen, Blutdruckabfall
- Kurzatmigkeit, Veränderungen des Lungengewebes, Flüssigkeitsansammlung um die Lunge, Rachenentzündung, Husten, grippeähnliche Symptome
- Entzündungen oder Geschwüre, die Bauchschmerzen oder Durchfall verursachen, Magenblutungen, Entzündungen oder Geschwüre im Mund, Flüssigkeitsansammlung im Bauch, Erbrechen, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Verstopfung, Blähungen, Blähungen, weicher Stuhlgang, Magenprobleme
- Veränderungen des Enzymspiegels und der Leberfunktion, Gelbfärbung der Haut aufgrund von Leberproblemen, Lebergewebeschädigung und Leberentzündung
- Juckreiz, Hautausschlag, Haarausfall, Akne, vermehrtes Schwitzen
- Schmerzen in Gelenken, Gliedmaßen oder Rücken, Muskelkrämpfe
- unzureichende Nierenfunktion, verminderte Urinproduktion, beeinträchtigtes oder schmerzhaftes Wasserlassen
- allgemeine Schwäche, Fieber, Flüssigkeitsansammlung im Körper, Schmerzen und Beschwerden, Anstieg des Enzyms alkalische Phosphatase im Blut, Gewichtszunahme, Gefühl einer veränderten Temperatur
- unzureichende Funktion des transplantierten Organs
Ungewöhnlich
- Veränderungen der Blutgerinnung, Verminderung aller Blutzellzahlen
- Dehydration, verminderter Protein- oder Zuckerspiegel im Blut, erhöhter Phosphatspiegel im Blut
- Koma, Blutungen im Gehirn, Schlaganfall, Lähmung, Gehirnstörungen, Sprach- und Sprachstörungen, Gedächtnisstörungen
- Opazität der Linse
- Hörstörungen
- unregelmäßiger Herzschlag, gestoppter Herzschlag, verminderte Herzleistung, Herzmuskelerkrankung, vergrößerte Herzkammern (untere Kammern), schneller Herzschlag, abnormales EKG, abnormale Herzfrequenz und Puls
- Blutgerinnsel in einer Vene in einer Extremität, Schock
- Atembeschwerden, Atemwegserkrankungen, Asthma
- Darmlähmung, erhöhter Blutspiegel des Enzyms Amylase, Rückfluss von Mageninhalt in den Rachen, verzögerte Magenentleerung
- Dermatitis, Brennen im Sonnenlicht
- Gelenkerkrankungen
- Unfähigkeit zu urinieren, schmerzhafte Menstruation und abnormale Menstruationsblutungen
- Versagen einiger Organe, grippeähnliche Erkrankung, erhöhte Hitze- und Kälteempfindlichkeit, Druckgefühl auf der Brust, Unruhe oder Nervosität, erhöhte Laktatdehydrogenase im Blut, Gewichtsverlust
- hämolytisch-urämisches Syndrom, das durch akutes Nierenversagen (verminderte Urinproduktion / oder fehlende Urinproduktion), mikroangiopathische hämolytische Anämie (verminderte Anzahl roter Blutkörperchen mit extremer Müdigkeit) und niedrige Thrombozytenzahl mit abnormalen Blutungen oder Blutergüssen und Anzeichen einer Infektion gekennzeichnet ist . Es kann tödlich sein.
Selten
- kleine Blutung in der Haut durch Blutgerinnsel
- erhöhte Muskelsteifheit
- Ansammlung von Flüssigkeit um das Herz
- Blindheit
- Taubheit (gestörtes Hörvermögen)
- akute Atemnot
- Bildung von Zysten in der Bauchspeicheldrüse
- Probleme mit der Durchblutung der Leber
- verstärktes Haarwachstum
- schwere Erkrankung mit Blasenbildung an Haut, Mund, Augen und Genitalien
- Durst
- Engegefühl in der Brust
- eingeschränkte Mobilität
- Geschwür
- thrombotische thrombozytopenische Purpura, die durch Fieber und Blutergüsse unter der Haut gekennzeichnet ist, die sich als kleine rote Punkte zeigen können, mit oder ohne extreme unerklärliche Müdigkeit, Verwirrtheit, Gelbfärbung der Haut oder Augen (Gelbsucht), mit Symptomen einer geringen Urinproduktion (oder Abwesenheit von der Urinproduktion). Es kann tödlich sein.
Sehr selten
- Muskelschwäche
- anormales Echokardiogramm
- Leberversagen
- Verengung der Gallenwege
- schmerzhaftes Wasserlassen mit Blut im Urin
- erhöhtes Fettgewebe oder Stevens-Johnson-Syndrom, das sich anfänglich als rötliche Zielflecken oder kreisförmige Flecken manifestiert, oft mit zentralen Blasen am Rumpf. Der Ausschlag kann zu einer ausgedehnten Blasenbildung der Haut oder zum Abschälen fortschreiten.Zusätzliche Anzeichen, auf die Sie achten müssen, sind Geschwüre in Mund, Rachen, Nase, Genitalien und Konjunktivitis (rote oder geschwollene Augen).Ausschläge werden oft von grippeähnlichen Symptomen begleitet tödlich.
Nicht bekannt
- reine Erythrozyten-Aplasie, die eine sehr ernsthafte Verringerung der Anzahl der roten Blutkörperchen verursacht, begleitet von Müdigkeit
- Agranulozytose, die zu einer starken Verringerung der Anzahl der weißen Blutkörperchen führt, begleitet von Geschwüren im Mund, Fieber und Infektionen
- hämolytische Anämie, die eine Verringerung der Anzahl der roten Blutkörperchen aufgrund eines abnormalen Abbaus, begleitet von Müdigkeit, verursacht.
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem auf der Packung (und der Blisterpackung nach EXP) angegebenen Verfallsdatum. Das Ablaufdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
Unter 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen sollen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Frist "> Weitere Informationen
Was Tacrolimus Accord Healthcare enthält:
- Der Wirkstoff ist Tacrolimus.
- Für 0,5 mg: Jede Kapsel enthält 0,5 mg Tacrolimus (als Tacrolimus-Monohydrat).
- Für 1 mg: Jede Kapsel enthält 1 mg Tacrolimus (als Tacrolimus-Monohydrat).
- Für 5 mg: Jede Kapsel enthält 5 mg Tacrolimus (als Tracrolimus-Monohydrat).
- Die sonstigen Bestandteile sind: Lactose-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium (E 468), Hypromellose (E 464), Magnesiumstearat (E 470b)
Zusammensetzung der Kapselhülle für Tacrolimus 0,5 mg: Gelatine, Titandioxid (E 171), Eisenoxid gelb (E 172), Natriumlaurylsulfat
Zusammensetzung der Kapselhülle für Tacrolimus Accord Healthcare 1 mg: Gelatine, Titandioxid (E 171), Natriumlaurylsulfat
Zusammensetzung der Kapselhülle für Tacrolimus Accord Healthcare 5 mg: Gelatine, Titandioxid (E 171), rotes Eisenoxid (E 172), Natriumlaurylsulfat
Druckfarbe für Hartkapselhüllen: Schellack, Propylenglykol, Kaliumhydroxid, schwarzes Eisenoxid (E172)
Wie Tacrolimus Accord Healthcare aussieht und Inhalt der Packung:
Tacrolimus Accord Healthcare 0,5 mg: Hellgelbe/hellgelbe Hartgelatinekapseln, ca. 11,40 mm, Größe „5“, mit dem Aufdruck „TCR“ oben auf der Kapsel und „0,5“ auf dem Kapselkörper cremefarbenes körniges Pulver.
Tacrolimus Accord Healthcare 1 mg: Weiße/weiße Hartgelatinekapseln, ca. 11,40 mm, Größe „5“, mit dem Aufdruck „TCR“ oben auf der Kapsel und „1“ auf dem Kapselkörper, mit körnigem Pulver, weiß bis cremefarben -Weiß.
Tacrolimus Accord Healthcare 5 mg: Rosa/rosa Hartgelatinekapseln, ca. 14,30 mm, Größe „4“, mit dem Aufdruck „TCR“ oben auf der Kapsel und „5“ auf dem Kapselkörper, enthalten körniges Pulver, weiß bis cremefarben -Weiß.
Tacrolimus Accord Healthcare ist erhältlich in Blisterpackungen mit:
- Tacrolimus Accord Healthcare 0,5 mg Hartkapseln
- Packungen mit 20, 30, 50, 60 und 100 Hartkapseln.
- Tacrolimus Accord Healthcare 1 mg Hartkapseln
- Packungen mit 20, 30, 50, 60, 90 und 100 Hartkapseln.
- Tacrolimus Accord Healthcare 5 mg Hartkapseln:
- Packungen mit 30, 50, 60 und 100 Hartkapseln.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu haben, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS -
TACROLIMUS ACCORD HEALTHCARE - HARTKAPSELN
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG -
Für 0,5 mg
Jede Kapsel enthält 0,5 mg Tacrolimus.
Sonstige Bestandteile: 50,14 mg Lactose-Monohydrat
Für 1 mg:
Jede Kapsel enthält 1 mg Tacrolimus.
Sonstige Bestandteile: 48,68 mg Lactose-Monohydrat
Die vollständige Liste der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1
03.0 DARREICHUNGSFORM -
Hartkapseln.
Für 0,5 mg
Hellgelbe/hellgelbe Hartgelatinekapseln, ca. 11,40 mm, Größe „5“, mit dem Aufdruck „TCR“ oben auf der Kapsel und „0,5“ auf dem Kapselkörper, die weißes bis cremefarbenes körniges Pulver enthalten.
Für 1 mg
Weiße/weiße Hartgelatinekapseln, ca. 11,40 mm, Größe „5“, mit dem Aufdruck „TCR“ oben auf der Kapsel und „1“ auf dem Kapselkörper, die weißes bis cremefarbenes körniges Pulver enthalten.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN -
04.1 Anwendungsgebiete -
Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei Patienten, die eine allogene Leber-, Nieren- oder Herztransplantation erhalten.
Behandlung einer allogenen Transplantatabstoßung, die gegenüber einer Behandlung mit anderen immunsuppressiven Arzneimitteln resistent ist.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung -
Die Therapie mit Tacrolimus Accord Healthcare erfordert eine sorgfältige Überwachung durch entsprechend qualifiziertes und ausgerüstetes Personal. Die Verschreibung des Arzneimittels sowie Änderungen der immunsuppressiven Therapie sollten nur von Ärzten durchgeführt werden, die Erfahrung in der immunsuppressiven Therapie und in der Behandlung von Transplantationspatienten haben.
Der unbeabsichtigte, unbeabsichtigte oder unbeaufsichtigte Austausch zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit sofortiger Freisetzung und verzögerter Freisetzung ist gefährlich. Dies kann aufgrund klinisch relevanter Unterschiede in der systemischen Exposition gegenüber Tacrolimus zu einer Transplantatabstoßung oder einem erhöhten Auftreten von Nebenwirkungen, einschließlich einer schwachen oder übermäßigen Immunsuppression, führen. Die Patienten sollten eine einzige Tacrolimus-Formulierung mit dem entsprechenden täglichen Dosierungsschema erhalten; Änderungen der Formulierung oder des Behandlungsschemas sollten nur unter sorgfältiger Aufsicht eines Transplantationsspezialisten vorgenommen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).Nach der Umstellung auf eine andere Formulierung sollte eine Überwachung der therapeutischen Arzneimittel und Anpassungen durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass die systemische Exposition gegenüber Tacrolimus aufrechterhalten wird .
Allgemeine Betrachtung
Die unten angegebenen empfohlenen Anfangsdosen sollten nur als Richtlinie dienen. Die Dosierung von Tacrolimus Accord Healthcare sollte in erster Linie auf der Grundlage klinischer Abstoßungs- und Verträglichkeitsbewertungen auf individueller Patientenbasis mit Hilfe einer Überwachung des Blutspiegels (empfohlene Mindestblutkonzentrationen siehe unten) basieren Eine Änderung des immunsuppressiven Regimes sollte in Betracht gezogen werden.
Tacrolimus Accord Healthcare kann intravenös oder oral verabreicht werden. Normalerweise ist es möglich, mit der oralen Verabreichung zu beginnen; ggf. durch Verabreichung des in Wasser suspendierten Kapselinhalts über eine Magensonde.
In der frühen postoperativen Phase wird Tacrolimus Accord Healthcare normalerweise in der frühen postoperativen Phase in Kombination mit anderen Immunsuppressiva verabreicht. Die Dosis von Tacrolimus Accord Healthcare kann je nach gewähltem immunsuppressiven Regime variieren.
Art der Verabreichung
Es wird empfohlen, die orale Tagesdosis in zwei geteilten Dosen (z. B. morgens und abends) zu verabreichen. Die Hartkapseln sollten unmittelbar nach der Entnahme aus der Blisterpackung eingenommen werden. Die Hartkapseln sollten mit Flüssigkeit (vorzugsweise Wasser) geschluckt werden.
Um eine maximale Resorption zu erreichen, sollten die Hartkapseln im Allgemeinen auf nüchternen Magen entweder mindestens 1 Stunde vor oder 2-3 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Dauer der Behandlung
Um die Transplantatabstoßung zu unterdrücken, ist es notwendig, den immunsupprimierten Zustand aufrechtzuerhalten, daher ist es nicht möglich, eine Begrenzung für die Dauer der oralen Therapie festzulegen.
Empfohlene Dosierungen - Lebertransplantation
Prophylaxe der Transplantatabstoßung - Erwachsene
Die orale Therapie mit Tacrolimus sollte mit 0,10–0,20 mg/kg/Tag in zwei geteilten Dosen (z. B. morgens und abends) beginnen. Die Verabreichung sollte etwa 12 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.
Wenn der klinische Zustand des Patienten eine orale Verabreichung nicht zulässt, sollte die intravenöse Verabreichung von 0,01-0,05 mg / kg / Tag durch kontinuierliche Infusion für 24 Stunden begonnen werden.
Prophylaxe der Transplantatabstoßung - Kinder
Eine orale Anfangsdosis von 0,30 mg / kg / Tag sollte in zwei geteilten Dosen (z. B. morgens und abends) verabreicht werden. Wenn der klinische Zustand des Patienten eine orale Verabreichung nicht zulässt, verabreichen Sie eine intravenöse Dosis von 0,05 mg / kg / Tag durch kontinuierliche Infusion für 24 Stunden.
Dosisanpassungen während der Zeit nach der Transplantation bei Erwachsenen und Kindern
Die Dosen von Tacrolimus Accord Healthcare werden normalerweise in der Zeit nach der Transplantation reduziert. In einigen Fällen kann eine begleitende immunsuppressive Therapie bis zur Monotherapie mit Tacrolimus Accord Healthcare abgesetzt werden. Eine klinische Besserung des Patienten in der Zeit nach der Transplantation kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und weitere Dosisanpassungen erforderlich machen.
Anti-Abstoßungstherapie - Erwachsene und Kinder
Zur Behandlung von Abstoßungsepisoden, z.
Bei einer Umstellung auf Tacrolimus Accord Healthcare sollte die Therapie mit einer empfohlenen oralen Anfangsdosis zur primären Immunsuppression beginnen.
Informationen zur Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus finden Sie im Abschnitt „Dosisanpassungen bei bestimmten Patientenpopulationen“ weiter unten.
Empfohlene Dosierungen - Nierentransplantation
Prophylaxe der Transplantatabstoßung - Erwachsene
Die orale Therapie mit Tacrolimus sollte mit 0,20-0,30 mg/kg/Tag in zwei geteilten Dosen (z. B. morgens und abends) beginnen. Die Verabreichung sollte innerhalb von 24 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.
Wenn der klinische Zustand des Patienten eine orale Verabreichung nicht zulässt, sollte die Therapie durch kontinuierliche intravenöse Infusion über 24 Stunden in Dosen von 0,05-0,10 mg / kg / Tag eingeleitet werden.
Prophylaxe der Transplantatabstoßung - Kinder
Eine orale Anfangsdosis von 0,30 mg / kg / Tag sollte in zwei geteilten Dosen (z. B. morgens und abends) verabreicht werden. Wenn der klinische Zustand des Patienten eine orale Verabreichung nicht zulässt, sollte eine anfängliche intravenöse Dosis von 0,075-0,100 mg / kg / Tag als kontinuierliche Infusion über 24 Stunden verabreicht werden.
Dosisanpassungen während der Zeit nach der Transplantation bei Erwachsenen und Kindern
Im Allgemeinen werden die Dosen von Tacrolimus Accord Healthcare in der Zeit nach der Transplantation reduziert. In einigen Fällen kann eine begleitende immunsuppressive Therapie bis zur Doppeltherapie mit Tacrolimus Accord Healthcare abgesetzt werden. Eine klinische Besserung des Patienten in der Zeit nach der Transplantation kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und weitere Dosisanpassungen erforderlich machen.
Anti-Abstoßungstherapie - Erwachsene und Kinder
Zur Behandlung von Abstoßungsepisoden wurden erhöhte Dosen von Tacrolimus Accord Healthcare, eine begleitende Kortikosteroidtherapie und die Einführung kurzer Behandlungen mit monoklonalen/polyklonalen Antikörpern angewendet. Wenn Anzeichen einer Toxizität beobachtet werden (z. B. ausgeprägte Nebenwirkungen – siehe Abschnitt 4.8) ist wahrscheinlich eine Dosisreduktion von Tacrolimus Accord Healthcare erforderlich.
Bei einer Umstellung auf Tacrolimus Accord Healthcare sollte die Therapie mit der empfohlenen oralen Anfangsdosis zur primären Immunsuppression beginnen.
Informationen zur Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus finden Sie im Abschnitt „Dosisanpassungen bei bestimmten Patientenpopulationen“ weiter unten.
Empfohlene Dosierungen - Herztransplantation
Prophylaxe der Transplantatabstoßung - Erwachsene
Tacrolimus Accord Healthcare kann mit Induktion mit einem Antikörper (was einen verzögerten Beginn der Therapie mit Tacrolimus Accord Healthcare ermöglicht) oder alternativ bei klinisch stabilen Patienten ohne Induktion mit einem Antikörper angewendet werden.
Nach der Induktion mit einem Antikörper sollte die orale Therapie mit Tacrolimus Accord Healthcare in einer Dosierung von 0,075 mg/kg/Tag in zwei geteilten Dosen (zB morgens und abends) beginnen.Die Verabreichung sollte innerhalb von 5 Tagen nach Abschluss des Verfahrens beginnen.Operation, sobald Der klinische Zustand des Patienten hat sich stabilisiert. Wenn der klinische Zustand des Patienten eine orale Verabreichung nicht zulässt, beginnen Sie die Therapie durch kontinuierliche intravenöse Infusion für 24 Stunden mit Dosen von 0,01-0,02 mg / kg / Tag.
Eine alternative Strategie wurde veröffentlicht, bei der orales Tacrolimus innerhalb von 12 Stunden nach der Transplantation verabreicht wurde. Dieser Therapieansatz war Patienten ohne Organdysfunktion (zB Nierenfunktionsstörung) vorbehalten, in diesem Fall wurde eine orale Initialdosis von 2-4 mg Tacrolimus pro Tag in Kombination mit Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden oder in Verbindung mit Sirolimus und Kortikosteroiden angewendet.
Prophylaxe der Transplantatabstoßung - Kinder
Tacrolimus Accord Healthcare wurde mit oder ohne Antikörperinduktion bei pädiatrischen Herztransplantationspatienten angewendet.
Bei Patienten ohne Antikörperinduktion beträgt die empfohlene Anfangsdosis bei intravenöser Einleitung einer Tacrolimus-Therapie 0,03-0,05 mg / kg / Tag durch kontinuierliche intravenöse Infusion über 24 Stunden mit dem Ziel, eine Konzentration zu erreichen Tacrolimus-Blutspiegel von 15-25 ng / ml Die Patienten sollten auf eine orale Therapie umgestellt werden, sobald die klinischen Bedingungen dies zulassen Die erste Dosis der oralen Therapie sollte 0,30 mg / kg / Tag betragen, beginnend 8-12 Stunden nach Absetzen der intravenösen Therapie.
Wenn die Behandlung mit Tacrolimus Accord Healthcare nach der Antikörperinduktion oral eingeleitet wird, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 0,10–0,30 mg/kg/Tag, verabreicht in zwei geteilten Dosen (z. B. morgens und abends).
Dosisanpassungen während der Zeit nach der Transplantation bei Erwachsenen und Kindern
Die Dosen von Tacrolimus Accord Healthcare werden normalerweise in der Zeit nach der Transplantation reduziert. Klinische Verbesserungen des Patienten in der Zeit nach der Transplantation können die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und weitere Dosisanpassungen erforderlich machen.
Anti-Abstoßungstherapie - Erwachsene und Kinder
Zur Behandlung von Abstoßungsepisoden wurden erhöhte Dosen von Tacrolimus Accord Healthcare, eine Kombination ergänzender Kortikosteroidtherapien und die Einführung von kurzen Behandlungszyklen mit monoklonalen/polyklonalen Antikörpern verwendet.
Bei erwachsenen Patienten, die auf eine Behandlung mit Tacrolimus Accord Healthcare umgestellt werden, sollte eine orale Anfangsdosis von 0,15 mg/kg/Tag in zwei geteilten Dosen (z. B. morgens und abends) verabreicht werden.
Bei pädiatrischen Patienten, die auf eine Behandlung mit Tacrolimus Accord Healthcare umgestellt werden, sollte eine orale Anfangsdosis von 0,20–0,30 mg/kg/Tag in zwei aufgeteilten Dosen (z. B. morgens und abends) verabreicht werden.
Informationen zur Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus Accord Healthcare finden Sie weiter unten unter „Dosierungsanpassungen bei bestimmten Patientenpopulationen“.
Empfohlene Dosierungen - Anti-Abstoßungs-Therapie, andere Allotransplantate
Die empfohlenen Dosierungen für Lungen-, Pankreas- und Darmtransplantationen basieren auf begrenzten prospektiven klinischen Erfahrungen. Bei Lungentransplantationspatienten wurde Tacrolimus Accord Healthcare in einer oralen Anfangsdosis von 0,10–0,15 mg/kg/Tag, bei Pankreastransplantationspatienten in einer oralen Anfangsdosis von 0,2 mg/kg/Tag und bei Darmtransplantationspatienten in einer anfänglichen Dosis angewendet orale Dosis von 0,3 mg / kg / Tag.
Dosisanpassungen bei bestimmten Patientenpopulationen
Wettrennen
Im Vergleich zu Kaukasiern benötigen schwarze Patienten möglicherweise höhere Tacrolimus-Dosen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.
Sex
Es gibt keine Hinweise darauf, dass männliche und weibliche Patienten unterschiedliche Dosen benötigen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kann eine Dosisreduktion erforderlich sein, um die Talspiegel im Blut innerhalb der empfohlenen Grenzen zu halten.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Da die Pharmakokinetik von Tacrolimus nicht durch die Nierenfunktion beeinflusst wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund des nephrotoxischen Potenzials von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (einschließlich regelmäßiger Untersuchungen des Serumkreatinins, Berechnung der Kreatinin-Clearance und Überwachung der Diurese).
Pädiatrische Patienten
Typischerweise benötigen pädiatrische Patienten Dosen, die eineinhalb bis zwei Mal höher sind als die von Erwachsenen, um ähnliche Blutspiegel zu erreichen.
Ältere Patienten
Derzeit liegen keine Daten vor, die auf die Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei älteren Patienten schließen lassen.
Transfer von Cyclosporin
Bei der Umstellung von Patienten unter Ciclosporin auf eine Tacrolimus-Therapie ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Die Behandlung mit Tacrolimus Accord Healthcare sollte nach Abwägung der Blutkonzentrationen von Ciclosporin und des klinischen Zustands des Patienten eingeleitet werden. Bei erhöhten Blutspiegeln von Ciclosporin sollte die Anwendung verzögert werden. In der Praxis wurde die Therapie mit Tacrolimus Accord Healthcare 12-24 Stunden nach Absetzen von Ciclosporin begonnen. Die Kontrolle der Ciclosporin-Blutspiegel sollte auch nach der Umstellung auf die neue Therapie fortgesetzt werden, da die Ciclosporin-Clearance beeinträchtigt sein kann.
Empfehlungen zu minimalen Blutkonzentrationen
Die Verabreichung sollte in erster Linie auf der klinischen Bewertung der Abstoßung und Verträglichkeit bei jedem einzelnen Patienten basieren.
Zur Optimierung der Dosierung stehen verschiedene Immunoassays zur Bestimmung des Tacrolimus-Spiegels im Vollblut zur Verfügung, darunter ein halbautomatischer Mikropartikel-Enzym-Immunoassay (MEIA). Der Vergleich einzelner Konzentrationen in der klinischen Praxis mit den in der Literatur veröffentlichten Konzentrationen muss mit Sorgfalt und methodischer Kenntnis erfolgen. Derzeit werden in der klinischen Praxis Vollblutspiegel mit Immunoassay-Verfahren bestimmt.
Die Talspiegel von Tacrolimus im Blut sollten in der Zeit nach der Transplantation überwacht werden. Bei oraler Verabreichung sollten die Talspiegel etwa 12 Stunden nach der Verabreichung, kurz vor der nächsten Verabreichung, bestimmt werden. Die Häufigkeit der Blutspiegelüberwachung sollte sich nach den klinischen Bedürfnissen richten. Da es sich bei Tacrolimus Accord Healthcare um ein Arzneimittel mit geringer Clearance handelt, kann es mehrere Tage dauern, bis eine Dosisanpassung in den Blutspiegeln sichtbar wird. Die Tacrolimus-Talspiegel im Blut sollten in der frühen Phase nach der Transplantation etwa zweimal wöchentlich und dann während der Erhaltungstherapie regelmäßig überwacht werden. Die Tacrolimus-Talspiegel im Blut sollten auch nach Dosisanpassungen, nach Änderungen der immunsuppressiven Therapie oder nach gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, die die Blutkonzentrationen von Tacrolimus beeinflussen können, überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).
Die Analyse klinischer Studien legt nahe, dass die meisten Patienten erfolgreich behandelt werden können, wenn die Talspiegel von Tacrolimus im Blut unter 20 ng/ml gehalten werden. Bei der Interpretation der Blutspiegel sollte der klinische Zustand des Patienten berücksichtigt werden.
In der klinischen Praxis liegen die minimalen Blutspiegel unmittelbar nach der Transplantation im Allgemeinen im Bereich zwischen 5 und 20 ng/ml bei Lebertransplantationspatienten und zwischen 10 und 20 ng/ml bei Nieren- und Nierentransplantationspatienten. Anschließend lagen die Blutkonzentrationen während der Erhaltungstherapie bei Leber-, Herz- und Nierentransplantationspatienten im Allgemeinen im Bereich von 5 bis 15 ng/ml.
04.3 Kontraindikationen -
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Makrolide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung -
Überwachung während der Zeit nach der Transplantation
In der ersten Phase nach der Transplantation sollte eine regelmäßige Kontrolle folgender Parameter erfolgen: Blutdruck, EKG, neurologische und augenärztliche Kontrolle, Nüchternblutzucker, Elektrolyte (insbesondere Kalium), Leber- und Nierenfunktionstests, hämatologische Parameter, Parameter Gerinnung und Plasmaproteinbestimmungen. Wenn klinisch signifikante Veränderungen beobachtet werden, sollten geeignete Modifikationen des immunsuppressiven Regimes in Betracht gezogen werden.
Fehler bei der Arzneimittelverabreichung
Es wurden Fehler bei der Arzneimittelverabreichung beobachtet, einschließlich eines unbeabsichtigten, unbeabsichtigten oder unbeaufsichtigten Wechsels zwischen den Tacrolimus-Formulierungen mit sofortiger und verzögerter Freisetzung. Dies hat zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen geführt, einschließlich Abstoßung von Organtransplantaten oder anderen unerwünschten Wirkungen, die eine Folge einer zu geringen oder zu hohen Exposition gegenüber Tacrolimus sein können.Die Patienten sollten auf einer Tacrolimus-Formulierung mit dem entsprechenden Behandlungsregime gehalten werden Die Formulierung oder das Regime sollte nur unter enger Aufsicht eines Transplantationsspezialisten erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Kräuterpräparate
Die Einnahme von phytotherapeutischen Präparaten mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder andere pflanzliche Präparate sollten während der Einnahme von Tacrolimus Accord Healthcare vermieden werden, da das Risiko von Wechselwirkungen besteht, die zu einer verringerten Tacrolimus-Blutkonzentration und einer verringerten klinischen Wirksamkeit von Tacrolimus führen (siehe Abschnitt 4.5).
Durchfall
Da die Tacrolimus-Blutspiegel während Durchfallepisoden erheblich schwanken können, wird eine zusätzliche Überwachung der Tacrolimus-Konzentration während dieser Episoden empfohlen.
Cyclosporin
Die Kombinationsanwendung von Ciclosporin und Tacrolimus sollte vermieden werden, und bei der Verabreichung von Tacrolimus an Patienten, die zuvor mit Ciclosporin behandelt wurden, ist besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).
Herzerkrankungen
In seltenen Fällen wurde eine ventrikuläre Hypertrophie oder eine Septumhypertrophie beobachtet, die als Kardiomyopathien berichtet wird. In den meisten Fällen haben sie sich als reversibel erwiesen und treten hauptsächlich bei Kindern mit Tacrolimus-Talkonzentrationen im Blut auf, die weit über den empfohlenen Höchstwerten liegen. Andere Faktoren, von denen angenommen wird, dass sie das Risiko für diese klinischen Zustände erhöhen, waren vorbestehende Herzerkrankungen, die Verwendung von Kortikosteroiden, Bluthochdruck, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Volumenüberladung und Ödeme. Daher sollten Hochrisikopatienten, insbesondere Kleinkinder und solche, die eine „erhebliche Immunsuppression“ erhalten, vor und nach der Transplantation mit instrumentellen Tests wie Echokardiographie oder EKG überwacht werden (z. B. zunächst nach drei Monaten und dann nach 9-12 Monaten). Beim Auftreten von Anomalien sollte eine Dosisreduktion von Tacrolimus Accord Healthcare oder eine Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht gezogen werden Tacrolimus kann das QT-Intervall verlängern, es fehlen jedoch derzeit stichhaltige Beweise für Torsade de Pointes. Vorsicht ist geboten bei Patienten, bei denen ein angeborenes QT-Intervall-Verlängerungssyndrom diagnostiziert oder vermutet wird.
Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen
Es wurde berichtet, dass Patienten, die mit Tacrolimus Accord Healthcare behandelt wurden, lymphoproliferative Erkrankungen im Zusammenhang mit einer Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) entwickelten. Patienten, die auf eine Behandlung mit Tacrolimus Accord Healthcare umgestellt werden, sollten keine gleichzeitige Behandlung mit Anti-Lymphozyten erhalten. Bei sehr kleinen Kindern wurde über ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer lymphoproliferativen Erkrankung berichtet (PCR. Eine positive EBV-PCR kann über Monate bestehen bleiben und ist an sich kein Hinweis auf eine lymphoproliferative Erkrankung oder ein Lymphom.
Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
Bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt wurden, wurde berichtet, dass sie ein posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES) entwickeln. Wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome von PRES aufweisen, wie Kopfschmerzen, veränderter Geisteszustand, Krampfanfälle und Sehstörungen, sollte eine radiologische Untersuchung (z. B. MRT) durchgeführt werden. Wenn ein PRES diagnostiziert wird, wird eine angemessene Überwachung des Blutdrucks und der Krampfanfälle sowie das sofortige Absetzen von systemischem Tacrolimus empfohlen.Die meisten Patienten erholen sich vollständig, nachdem geeignete Maßnahmen ergriffen wurden.
Spezifische Aplasie der roten Blutkörperchen
Bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt wurden, wurden Fälle von Aplasie der reinen Erythrozyten (PRCA) berichtet. Alle Patienten hatten Risikofaktoren für PRCA wie Parvovirus-B19-Infektionen, Grunderkrankungen oder Begleittherapien, die typischerweise mit PRCA assoziiert sind.
Risiko opportunistischer Infektionen
Patienten, die mit Immunsuppressiva, einschließlich Tacrolimus, behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (bakteriell, pilzartig, viral oder protozoisch). Zu diesen Erkrankungen gehören die BK-Virus-assoziierte Nephropathie und die JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukenzephalopie (PML). Diese Infektionen sind oft mit einer hohen immunsuppressiven Gesamtbelastung verbunden und können schwerwiegende oder tödliche Erkrankungen verursachen, die Ärzte bei immunsupprimierten Patienten mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen bei der Differentialdiagnose berücksichtigen sollten.
Lichtempfindlichkeit
Wie bei anderen immunsuppressiven Arzneimitteln sollte angesichts des Potenzials für bösartige Hautveränderungen die Exposition gegenüber Sonnenlicht und ultravioletten Strahlen durch das Tragen von Schutzkleidung und das Auftragen eines Sonnenschutzmittels mit hohem Lichtschutzfaktor begrenzt werden.
Sonstiges
Wie bei anderen potenten immunsuppressiven Wirkstoffen ist das Risiko für Sekundärkrebs nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Patienten, die Tacrolimus einnahmen, wurden allergische und anaphylaktoide Reaktionen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Da Tacrolimus Accord Healthcare Lactose enthält, sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Dieses Medikament enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, was bedeutet, dass es „im Wesentlichen natriumfrei“ ist.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen -
Stoffwechselinteraktionen
Systemisch verfügbares Tacrolimus wird über das hepatische CYP3A4 in der Leber metabolisiert. Es gibt auch Hinweise auf eine gastrointestinale Metabolisierung durch CYP3A4 in der Darmwand. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln oder pflanzlichen Heilmitteln, die CYP3A4 hemmen oder induzieren, kann den Metabolismus von Tacrolimus beeinflussen und daher dessen Blutspiegel erhöhen oder erniedrigen.Es ist daher ratsam, die Blutspiegel von Tacrolimus bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen zu überwachen, die den Metabolismus von CYP3A . verändern können und die Tacrolimus-Dosis entsprechend anzupassen, um eine konstante Tacrolimus-Exposition aufrechtzuerhalten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Inhibitoren des Stoffwechsels
In der klinischen Praxis wurde gezeigt, dass die folgenden Substanzen die Blutspiegel von Tacrolimus erhöhen:
Starke Wechselwirkungen wurden mit Antimykotika wie Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol und Voriconazol, dem Makrolid-Antibiotikum Erythromycin oder HIV-Protease-Hemmern (z. B. Ritonavir) beobachtet.Die gleichzeitige Anwendung dieser Substanzen kann bei fast allen Patienten eine Reduzierung der Tacrolimus-Dosis erforderlich machen.
Mit Clotrimazol, Clarithromycin, Iosamycin, Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil, Danazol, Ethinylestradiol, Omeprazol und Nefazodon wurden schwächere Wechselwirkungen beobachtet.
In vitro, haben sich die folgenden Substanzen als potenzielle Hemmstoffe des Metabolismus von Tacrolimus erwiesen: Bromocriptin, Cortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin, Miconazol, Midazolam, Nilvadipin, Norethisteron, Chinidin, Tamoxifen, Troleandomycin.
Es wurde berichtet, dass Grapefruitsaft den Blutspiegel von Tacrolimus erhöht und sollte daher vermieden werden.
Lansoprazol und Ciclosporin haben das Potenzial, den CYP3A4-vermittelten Metabolismus von Tacrolimus zu hemmen und dadurch die Tacrolimus-Vollblutkonzentrationen zu erhöhen.
Induktoren des Stoffwechsels
In der klinischen Praxis wurde gezeigt, dass die folgenden Substanzen die Blutspiegel von Tacrolimus senken:
Starke Wechselwirkungen wurden mit Rifampicin, Phenytoin und mit Johanniskraut (Hypericum perforatum), die bei fast allen Patienten erhöhte Tacrolimus-Dosen erfordern können Klinisch signifikante Wechselwirkungen wurden auch mit Phenobarbital berichtet. Es wurde gezeigt, dass Kortikosteroide in Erhaltungsdosen die Tacrolimus-Blutspiegel senken.
Hohe Dosen von Prednisolon oder Methylprednisolon zur Behandlung einer akuten Abstoßung können den Tacrolimus-Blutspiegel erhöhen oder senken.
Carbamazepin, Metamizol und Isoniazid haben das Potenzial, die Tacrolimus-Konzentration zu senken.
Wirkung von Tacrolimus auf den Stoffwechsel anderer Arzneimittel
Tacrolimus ist ein bekannter CYP3A4-Inhibitor, daher kann die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie durch CYP3A4 metabolisiert werden, den Metabolismus dieser Arzneimittel beeinträchtigen.
Die Halbwertszeit von Ciclosporin ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Tacrolimus verlängert.Außerdem können synergistische/additive nephrotoxische Wirkungen auftreten.Aus diesen Gründen wird die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Tacrolimusnicht empfohlen und bei der Anwendung von Tacrolimus bei Patienten, die zuvor Ciclosporin erhalten haben (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Tacrolimus erhöht nachweislich den Phenytoinspiegel im Blut.
Da Tacrolimus die Clearance von steroidbasierten Kontrazeptiva verringern kann, was zu einer erhöhten Hormonexposition führen kann, ist bei der Entscheidung über empfängnisverhütende Maßnahmen besondere Vorsicht geboten.
Zu den Wechselwirkungen zwischen Tacrolimus und Statinen liegen begrenzte Daten vor. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Statinen bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus weitgehend unverändert bleibt.
Daten aus Tierstudien zeigten, dass Tacrolimus möglicherweise die Clearance verringern und die Halbwertszeit von Pentobarbital und Phenazon verlängern könnte.
Andere Wechselwirkungen, die klinisch schädliche Wirkungen verursacht haben
Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die für ihre nephrotoxischen oder neurotoxischen Wirkungen bekannt sind, kann diese Wirkungen verstärken (z. B. Aminoglykoside, Gyrasehemmer, Vancomycin, Sulfamethoxazol + Trimethoprim, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs), Ganciclovir oder Aciclovir).
Nach gleichzeitiger Gabe von Amphotericin B und Ibuprofen mit Tacrolimus wurde eine erhöhte Nephrotoxizität beobachtet.
Da die Behandlung mit Tacrolimus mit dem Auftreten einer Hyperkaliämie oder einer Zunahme einer vorbestehenden Hyperkaliämie einhergehen kann, ist es notwendig, die Einnahme von Kalium in hohen Dosen oder kaliumsparenden Diuretika (z. B. Amilorid, Triamteren oder Spironolacton) zu vermeiden.
Immunsuppressiva können das Ansprechen auf Impfungen beeinträchtigen und die Impfung während der Tacrolimus-Therapie kann weniger wirksam sein. Die Verwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
Überlegungen zur Proteinbindung
Tacrolimus ist weitgehend an Plasmaproteine gebunden. Mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die für ihre hohe Affinität zu Plasmaproteinen bekannt sind (z. B. nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), orale Antikoagulanzien oder orale Antidiabetika) sollten in Betracht gezogen werden.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit -
Humandaten zeigen, dass Tacrolimus in der Lage ist, die Plazenta zu passieren.Die begrenzten verfügbaren Daten zu Organtransplantationspatienten zeigen, dass es im Vergleich zu anderen immunsuppressiven Arzneimitteln keinen Hinweis auf ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Verlaufs- und Outcome-Effekte einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Tacrolimus gibt . Es wurden jedoch Fälle von Spontanaborten berichtet. Bisher liegen keine weiteren relevanten epidemiologischen Daten vor. Aufgrund der Notwendigkeit einer Behandlung kann Tacrolimus bei schwangeren Frauen in Betracht gezogen werden, wenn es keine sicherere Alternative gibt und wenn der wahrgenommene Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt Mögliche Nebenwirkungen von Tacrolimus (insbesondere Auswirkungen auf die Nieren) Es besteht das Risiko einer Frühgeburt (
Bei Ratten und Kaninchen verursacht Tacrolimus in Dosen, die eine maternale Toxizität gezeigt haben, embryonale Toxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Fütterungszeit
Daten bei Männern zeigen, dass Tacrolimus in die Muttermilch übergeht.Da schädliche Auswirkungen auf das Neugeborene nicht ausgeschlossen werden können, sollten Frauen, die Tacrolimus Accord Healthcare einnehmen, nicht stillen.
Fruchtbarkeit
Bei Ratten wurde eine negative Wirkung von Tacrolimus auf die männliche Fertilität beobachtet, die sich in einer verminderten Spermienzahl und -motilität äußerte (siehe Abschnitt 5.3).
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen -
Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen verursachen. Diese Störungen können verstärkt werden, wenn Tacrolimus Accord Healthcare in Kombination mit Alkohol angewendet wird.
04.8 Nebenwirkungen -
Das Nebenwirkungsprofil im Zusammenhang mit der Anwendung von Immunsuppressiva ist aufgrund der Grunderkrankung und der gleichzeitigen Anwendung vieler anderer Arzneimittel oft schwer zu ermitteln.
Viele der unten aufgeführten Nebenwirkungen sind reversibel und/oder sprechen auf eine Dosisreduktion an. Die orale Verabreichung ist mit einer geringeren Inzidenz von Nebenwirkungen verbunden als die intravenöse Anwendung. Die Nebenwirkungen sind nachfolgend nach abnehmender Häufigkeit des Auftretens aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 a .)
Die folgenden Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung berichtet:
04.9 Überdosierung -
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Überdosierung vor Es wurden mehrere Fälle einer versehentlichen Überdosierung mit Symptomen wie: Zittern, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen, Nesselsucht, Lethargie, erhöhte Blutstickstoffspiegel und Alaninaminotransferasespiegel berichtet.
Es gibt keine spezifischen Antidote für Tacrolimus. Im Falle einer Überdosierung sollten unterstützende Maßnahmen und eine symptomatische Behandlung eingesetzt werden.
Aufgrund seines hohen Molekulargewichts, der schlechten Wasserlöslichkeit und der hohen Bindung von Erythrozyten und Plasmaproteinen wird nicht erwartet, dass Tacrolimus dialysierbar ist. Bei einzelnen Patienten mit sehr hohen Plasmaspiegeln haben sich Hämofiltration und Hämodiafiltration als wirksam erwiesen, um toxische Konzentrationen zu reduzieren. Bei Intoxikationen nach oraler Gabe kann eine Magenspülung und/oder die Verwendung von Adsorbentien (wie Aktivkohle) sinnvoll sein, wenn sie unmittelbar nach der Einnahme eingenommen werden.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN -
05.1 "Pharmakodynamische Eigenschaften -
Pharmakotherapeutische Gruppe: Calcineurin-Inhibitoren, ATC-Code: L04AD02
Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Auf molekularer Ebene werden die Wirkungen von Tacrolimus durch die Bindung an ein zytoplasmatisches Protein (FKBP12) vermittelt, das für die intrazelluläre Akkumulation des Wirkstoffs verantwortlich ist.Der FKBP12-Tacrolimus-Komplex bindet spezifisch und kompetitiv an Calcineurin und bewirkt dessen Hemmung mit anschließendem Calcium -abhängige Hemmung des Signalübertragungsmechanismus zu T-Zellen, wodurch die Transkription einer diskreten Gruppe von Lymphokin-Genen verhindert wird.
Tacrolimus ist ein sehr starkes Immunsuppressivum, dessen Aktivität in beiden Experimenten nachgewiesen wurde in vitro das in vivo.
Tacrolimus hemmt insbesondere die Produktion von zytotoxischen Lymphozyten, die hauptsächlich für die Transplantatabstoßung verantwortlich sind. Tacrolimus unterdrückt die T-Zell-Aktivierung und die T-Helfer-abhängige B-Zell-Proliferation sowie die Lymphokin-Produktion (wie Interleukin-2, Interleukin-3 und γ-Interferon) und die Interleukin-Rezeptor-Expression.
Ergebnisse aus veröffentlichten Daten zu anderen primären Organtransplantationen
Tacrolimus gilt als etabliertes Medikament als primäres Immunsuppressivum nach Pankreas-, Lungen- und Darmtransplantation. In veröffentlichten prospektiven Studien wurde Tacrolimus als primäres Immunsuppressivum bei etwa 175 Patienten nach Lungentransplantation, 475 Patienten nach Pankreastransplantation und 630 Patienten nach Darmtransplantation untersucht. Insgesamt wurde festgestellt, dass das Sicherheitsprofil von Tacrolimus in diesen veröffentlichten Studien dem in den größeren Studien berichteten ähnlich ist, in denen Tacrolimus als primäre Behandlung bei Leber-, Nieren- und Herztransplantationen untersucht wurde. Die Wirksamkeitsergebnisse der größten Studien in jeder Indikation sind im Folgenden zusammengefasst.
Lungentransplantation
Die Zwischenanalyse einer kürzlich durchgeführten multizentrischen Studie wertete 110 Patienten aus, die im Verhältnis 1:1 in Tacrolimus- oder Ciclosporin-Behandlungsgruppen randomisiert wurden.Tacrolimus wurde anfänglich durch kontinuierliche intravenöse Infusion in einer Dosis von 0,01 bis 0,03 mg / kg / Tag verabreicht, während Tacrolimus oral verabreicht wurde in einer Dosis von 0,05 bis 0,3 mg / kg / Tag Im ersten Behandlungsjahr nach der Transplantation wurde eine geringere Inzidenz von Abstoßungsepisoden beobachtet Akut bei mit Tacrolimus behandelten Patienten im Vergleich zu denen, die mit Ciclosporin behandelt wurden (11,5% gegenüber 22,6%) ) und eine "geringere Inzidenz chronischer Abstoßung, Bronchiolitis obliterans-Syndrom (2,86% gegenüber 8,57%). Die Ein-Jahres-Überlebensrate der Patienten betrug 80,8% in der Tacrolimus-Gruppe und 83% in der Ciclosporin-Gruppe (Treede et al., 3rdICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).
In einer anderen randomisierten Studie wurden 66 Patienten mit Tacrolimus und 67 Patienten mit Ciclosporin behandelt. Tacrolimus wurde anfänglich als kontinuierliche intravenöse Infusion in einer Dosis von 0,025 mg/kg/Tag verabreicht, während die orale Therapie in einer Dosis von 0,15 mg/kg/Tag mit anschließenden Dosisanpassungen bis auf Talspiegel im Blut verabreicht wurde Das Überleben der Patienten nach 1 Jahr betrug 83 % in der Tacrolimus-Gruppe und 71 % in der Cyclosporin-Gruppe; Die 2-Jahres-Überlebensraten betrugen 76 % bzw. 66 %. Akute Abstoßungsepisoden pro 100 Patiententage waren in der Tacrolimus-Gruppe (0,85 Episoden) zahlenmäßig geringer als in der Ciclosporin-Gruppe (1,09 Episoden). Eine obliterative Bronchiolitis trat bei 21,7 % der Patienten in der Tacrolimus-Gruppe auf, verglichen mit 38,0 % der Patienten in der Ciclosporin-Gruppe (p = 0,025). Deutlich mehr Patienten, die mit Ciclosporin behandelt wurden (n = 13), benötigten einen Therapiewechsel auf Tacrolimus im Vergleich zu Patienten, die mit Tacrolimus behandelt wurden und die einen Therapiewechsel zu Ciclosporin benötigten (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60: 580).
In einer anderen Studie mit zwei Zentren wurden 26 Patienten der Tacrolimus-Behandlung zugeteilt, verglichen mit 24 Patienten, die der Ciclosporin-Gruppe zugeteilt wurden. Tacrolimus wurde anfänglich durch kontinuierliche intravenöse Infusion mit einer Anfangsdosis von 0,05 mg / kg / Tag verabreicht, während die orale Therapie in einer Dosis zwischen 0,1 und 0,3 mg / kg / Tag mit anschließenden Anpassungen der Dosis auf Talspiegel im Blut zwischen 12 verabreicht wurde und 15 ng / ml. Die 1-Jahres-Überlebensraten betrugen 73,1% in der Tacrolimus-Gruppe im Vergleich zu 79,2% in der Ciclosporin-Gruppe. Die Freiheit von akuter Abstoßung war in der Tacrolimus-Gruppe nach 6 Monaten (57,7% vs. 45,8%) und 1 Jahr höher nach Lungentransplantation (50% vs. 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001; 20: 511).
Die drei Studien zeigten ähnliche Überlebensraten. Die Inzidenz einer akuten Abstoßung war in allen drei Studien unter Tacrolimus zahlenmäßig geringer und eine der Studien zeigte eine signifikant geringere Inzidenz des Bronchiolitis-obliterans-Syndroms unter Tacrolimus.
Bauchspeicheldrüsentransplantation
An einer multizentrischen Studie nahmen 205 Patienten teil, die sich einer gleichzeitigen Nieren- und Pankreastransplantation unterzogen, die nach dem Zufallsprinzip einer Behandlung mit Tacrolimus (n = 103) oder Ciclosporin (n = 102) zugeteilt wurden. Die orale Initialdosis von Tacrolimus betrug laut Protokoll 0,2 mg/kg/Tag mit anschließenden Dosisanpassungen auf die Talspiegel im Blut zwischen 8 und 15 ng/ml bis Tag 5 und zwischen 5 und 10 ng/ml nach 6 Monaten. Die 1-Jahres-Überlebensrate der Bauchspeicheldrüse war unter Tacrolimus signifikant länger: 91,3 % gegenüber 74,5 % unter Ciclosporin (p
Darmtransplantation
Von einem einzigen Zentrum stammende veröffentlichte klinische Erfahrungen mit der Anwendung von Tacrolimus zur Primärbehandlung nach einer Darmtransplantation zeigten, dass die versicherungsmathematische Überlebensrate von 155 Patienten (65 nur Darm, 75 Leber und Darm und 25 multiviszeral), die sich einer Tacrolimus- und Prednisontherapie unterzogen, 75 % nach 1 Jahr, 54 % nach 5 Jahren und 42 % nach 10 Jahren. In den ersten Jahren betrug die anfängliche orale Dosis von Tacrolimus 0,3 mg / kg / Tag. Die Ergebnisse haben sich mit zunehmender klinischer Erfahrung im Laufe von 11 Jahren kontinuierlich verbessert.Eine Reihe von Innovationen, wie Früherkennungstechniken für Epstein-Barr (EBV)- und CMV-Infektionen, Knochenmarkwachstumsfaktoren, die Zugabe des Interleukin-2-Antagonisten Daclizumab, Initialdosen senken Tacrolimus mit Zielwerten zwischen 10 und 15 ng / mL, und neuerdings auch die allogene Transplantatbestrahlung wurden als Faktoren angesehen, die dazu beitrugen, die Ergebnisse in dieser Indikation im Laufe der Zeit zu verbessern (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234: 404).
05.2 "Pharmakokinetische Eigenschaften -
Absorption
Es wurde gezeigt, dass Tacrolimus beim Menschen über den Magen-Darm-Trakt resorbiert wird. Nach oraler Verabreichung von Tacrolimus Accord Healthcare werden maximale Blutkonzentrationen (Cmax) von Tacrolimus in etwa 1 bis 3 Stunden erreicht. Bei einigen Patienten scheint es, dass Tacrolimus weiterhin über einen längeren Zeitraum resorbiert werden und ein relativ flaches Resorptionsprofil aufweisen.Die mittlere orale Bioverfügbarkeit von Tacrolimus liegt im Bereich von 20 bis 25 %.
Nach oraler Verabreichung (0,30 mg/kg/Tag) an Lebertransplantationspatienten werden bei den meisten Patienten Steady-State-Konzentrationen von Tacrolimus innerhalb von 3 Tagen erreicht.
Bei gesunden Probanden wurde gezeigt, dass Tacrolimus 0,5 mg, 1 mg und 5 mg Kapseln in äquivalenten Dosierungen bioäquivalent sind.
Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption von Tacrolimus sind unter Nüchternbedingungen erhöht. Die Anwesenheit von Nahrung verringert sowohl die Geschwindigkeit als auch das Ausmaß der Aufnahme von Tacrolimus, und die Wirkung ist nach einer fettreichen Mahlzeit stärker ausgeprägt, während die Wirkung einer kohlenhydratreichen Mahlzeit weniger ausgeprägt ist.
Bei stabilen Lebertransplantationspatienten war die orale Bioverfügbarkeit von Tacrolimus reduziert, wenn es nach einer mäßig fettreichen (34 % Kalorien) Mahlzeit verabreicht wurde. Im Vollblut wurde eine Verringerung der AUC (27 %) und Cmax (50 %) sowie eine Erhöhung der tmax (173 %) beobachtet.
In einer Studie mit stabilen Nierentransplantationspatienten, denen Tacrolimus unmittelbar nach einem kontinentalen Standardfrühstück verabreicht wurde, war die Wirkung auf die orale Bioverfügbarkeit weniger ausgeprägt (38 bis 80%) im Vollblut.
Der Gallenfluss hat keinen Einfluss auf die Resorption von Tacrolimus.
Es besteht eine starke Korrelation zwischen der AUC und den Talspiegeln im Steady-State. Die Überwachung der Talspiegel im Blut liefert daher eine zuverlässige Schätzung der systemischen Exposition.
Verteilung und Entsorgung
Beim Menschen kann die Verteilung von Tacrolimus nach intravenöser Infusion als zweiphasig beschrieben werden.
Im systemischen Kreislauf bindet Tacrolimus fest an Erythrozyten, was zu einem ungefähren Verteilungsverhältnis von 20:1 von Vollblut/Plasmakonzentrationen führt. Im Plasma wird Tacrolimus in hohem Maße (> 98,8 %) an Plasmaproteine, hauptsächlich Serumalbumin und saures Alpha-1-Glykoprotein, gebunden.
Tacrolimus ist im Körper weit verbreitet. Das Verteilungsvolumen im Steady-State, basierend auf den Plasmakonzentrationen, beträgt ca. 1300 l (gesunde Probanden). Entsprechende Daten bezogen auf das innere Blut betrugen durchschnittlich 47,6 l.
Tacrolimus ist eine Substanz mit geringer Clearance. Bei gesunden Probanden betrug die mittlere Gesamtkörperclearance (TB) gemessen an den Vollblutkonzentrationen 2,25 l/h. Bei erwachsenen Leber-, Nieren- und Herztransplantationspatienten wurden Werte von 4,1 l/h, 6,7 l/h bzw. 3,9 l/h beobachtet. Bei einer Lebertransplantation hatten pädiatrische Patienten, die eine Lebertransplantation erhielten, ungefähr das Doppelte der Gesamtclearance (TB) der erwachsenen Patienten. Faktoren wie niedriger Hämatokrit- und Proteinspiegel, die zu einem Anstieg des ungebundenen Anteils von Tacrolimus führen, oder ein durch Kortikosteroide induzierter erhöhter Metabolismus werden für die nach Transplantation beobachteten höheren Clearance-Raten verantwortlich gemacht.
Die Halbwertszeit von Tacrolimus ist lang und variabel.Bei gesunden Probanden beträgt die mittlere Halbwertszeit im Vollblut etwa 43 Stunden. Bei erwachsenen und pädiatrischen Lebertransplantationspatienten betrug sie durchschnittlich 11,7 Stunden bzw. 12,4 Stunden, verglichen mit 15,6 Stunden bei erwachsenen Nierentransplantationspatienten. Der Anstieg der Clearance-Raten trägt zu einer kürzeren Halbwertszeit bei, die bei Transplantationspatienten beobachtet wird.
Stoffwechsel und Biotransformation
Tacrolimus wird weitgehend in der Leber metabolisiert, hauptsächlich durch Cytochrom P450-3A4. Tacrolimus wird auch in der Darmwand signifikant metabolisiert. Mehrere Metaboliten wurden identifiziert. Nur einer davon hat sich bewährt in vitro eine "immunsuppressive Aktivität ähnlich der von Tacrolimus" aufweisen. Die anderen Metaboliten haben nur eine schwache oder keine" immunsuppressive Aktivität. Im systemischen Kreislauf ist nur einer der inaktiven Metaboliten in geringen Konzentrationen im systemischen Kreislauf vorhanden. Die Metaboliten tragen daher nicht zur pharmakologischen Aktivität von Tacrolimus bei.
Ausscheidung
Nach intravenöser und oraler Gabe von 14C-markiertem Tacrolimus wurde der größte Teil der Radioaktivität mit den Fäzes ausgeschieden. Ungefähr 2 % der Radioaktivität wurden mit dem Urin ausgeschieden, weniger als 1 % von Tacrolimus wird unverändert mit dem Urin und den Fäzes ausgeschieden, was auf eine fast vollständige Metabolisierung vor der Elimination hinweist, wobei die Galle der Hauptausscheidungsweg ist.
05.3 Präklinische Daten zur Sicherheit -
Die Nieren und die Bauchspeicheldrüse waren die primären Organe, die an Toxizitätsstudien an Ratten und Pavianen beteiligt waren. Bei Ratten verursachte Tacrolimus toxische Wirkungen auf das Nervensystem und die Augen. Nach intravenöser Gabe von Tacrolimus wurden bei Kaninchen reversible kardiotoxische Wirkungen beobachtet.
Bei Ratten und Kaninchen wurde eine embryonale Toxizität beobachtet, die auf Dosen beschränkt war, die eine signifikante maternale Toxizität verursachten. Bei Ratten war die weibliche Fortpflanzungsfunktion, einschließlich der Geburt, bei toxischen Dosen beeinträchtigt und die Nachkommen zeigten ein verringertes Geburtsgewicht sowie Lebensfähigkeit und Wachstum.
Bei Ratten wurde eine negative Wirkung von Tacrolimus auf die männliche Fertilität in Form einer verringerten Spermienzahl und -motilität beobachtet.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN -
06.1 Hilfsstoffe -
Inhalt der Hartkapseln
Lactose-Monohydrat
Croscarmellose-Natrium (E 468)
Hypromellose (E 464)
Magnesiumstearat (E 470b)
Kapselhülle
Gelee
Titandioxid (E 171)
Eisenoxid gelb (E 172) (nur für 0,5 mg)
Natriumlaurylsulfat
Druckfarbe für Hartkapselhüllen: Schellack, Propylenglykol, Kaliumhydroxid, schwarzes Eisenoxid (E172).
06.2 Inkompatibilität "-
Tacrolimus ist nicht mit PVC kompatibel. Sonden, Spritzen und andere Instrumente, die zur Herstellung oder Verabreichung einer Suspension des Inhalts von Tacrolimus Accord Healthcare verwendet werden, dürfen kein PVC enthalten.
06.3 Gültigkeitsdauer "-
2 Jahre.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung -
Unter 25 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Die Hartkapseln sollten unmittelbar nach der Entnahme aus der Blisterpackung eingenommen werden.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks -
Alu-Alu-Blister.
Für 0,5 mg
Packungen mit 20, 30, 50, 60 und 100 Hartkapseln.
Für 1 mg
Packungen mit 20, 30, 50, 60, 90 und 100 Hartkapseln.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise -
Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
07.0 INHABER DER "MARKETING GENEHMIGUNG" -
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319, Pinner Road,
North Harrow, Middlesex,
HA1 4HF,
Vereinigtes Königreich
08.0 NUMMER DER VERMARKTUNGSBERECHTIGUNG -
"0,5 mg Hartkapseln" 20 Kapseln in Blisterpackungen AL / AL - AIC n. 040384012 / M
"0,5 mg Hartkapseln" 30 Kapseln im Blister AL / AL - AIC n. 040384024 / M
"0,5 mg Hartkapseln" 50 Kapseln im Blister AL / AL - AIC n. 040384036 / M
"0,5 mg Hartkapseln" 60 Kapseln in Blisterpackungen AL / AL - AIC n. 040384048 / M
"0,5 mg Hartkapseln" 100 Kapseln in Blisterpackungen AL / AL - AIC n. 040384051 / M
"1 mg Hartkapseln" 20 Kapseln im Blister AL / AL - AIC n. 040384063 / M
"1 mg Hartkapseln" 30 Kapseln im Blister AL / AL - AIC n. 040384075 / M
"1 mg Hartkapseln" 50 Kapseln im Blister AL / AL - AIC n. 040384087 / M
"1 mg Hartkapseln" 60 Kapseln im Blister AL / AL - AIC n. 040384099 / M
"1 mg Hartkapseln" 90 Kapseln in Blisterpackungen AL / AL - AIC n. 040384101 / M
"1 mg Hartkapseln" 100 Kapseln im Blister AL / AL - AIC n. 040384113 / M
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG -
21. März 2011
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs -
Februar 2013
