Wirkstoffe: Doxorubicin
Caelyx 2 mg / ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Indikationen Warum wird Caelyx verwendet? Wofür ist das?
Caelyx ist ein Antikrebsmittel.
Caelyx wird zur Behandlung von Brustkrebs bei Patienten mit einem Risiko für Herzprobleme angewendet. Caelyx wird auch zur Behandlung von Eierstockkrebs eingesetzt, um Krebszellen abzutöten, die Tumorgröße zu reduzieren, das Tumorwachstum zu verzögern und sein Überleben zu verlängern.
Caelyx wird auch in Kombination mit einem anderen Arzneimittel, Bortezomib, zur Behandlung des multiplen Myeloms, einer Blutkrebserkrankung, bei Patienten angewendet, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben.
Caelyx wird auch verwendet, um das Kaposi-Sarkom zu verbessern, einschließlich der Abflachung, des Erbleichens und sogar der Verkleinerung des Tumors. Andere Symptome des Kaposi-Sarkoms, wie Schwellungen um den Tumor, können sich ebenfalls verbessern oder verschwinden.
Caelyx enthält eine Substanz, die mit Zellen interagieren kann, um Krebszellen selektiv abzutöten. Das in Caelyx enthaltene Doxorubicin-Hydrochlorid ist in sehr kleine Kügelchen, sogenannte pegylierte Liposomen, eingeschlossen, die den Transport des Arzneimittels aus dem Blut in das Tumorgewebe erleichtern und seine Verteilung im gesunden Gewebe vermeiden.
Kontraindikationen Wenn Caelyx nicht angewendet werden sollte
Caelyx® darf nicht eingenommen werden
- wenn Sie allergisch gegen Doxorubicinhydrochlorid oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Caelyx® beachten?
Informieren Sie Ihren Arzt über die folgenden Bedingungen:
- wenn Sie wegen Herz- oder Leberproblemen behandelt werden;
- wenn Sie Diabetes haben, da Caelyx Zucker enthält und Ihre Diabetesbehandlung möglicherweise entsprechend angepasst werden muss;
- wenn Sie ein Kaposi-Sarkom haben und Ihre Milz entfernt wurde;
- wenn Sie Geschwüre, Verfärbungen oder Beschwerden im Mund bemerken.
Kinder und Jugendliche
Caelyx darf bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden, da nicht bekannt ist, wie sich das Arzneimittel auf sie auswirkt.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Caelyx® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker
- wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden oder vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt,
- über alle Behandlungen für den Krebs, die er verfolgt oder in der Vergangenheit durchgeführt hat, da "besondere Aufmerksamkeit bei Behandlungen erforderlich ist, die die Anzahl der weißen Blutkörperchen verringern, da dies zu einer" weiteren Verringerung der Anzahl der Blutkörperchen führen kann Weiße. Wenn Sie sich bezüglich der erhaltenen Behandlungen oder der Krankheiten, die Sie hatten, nicht sicher sind, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Da der Wirkstoff in Caelyx, Doxorubicinhydrochlorid, Veränderungen beim ungeborenen Kind verursachen kann, ist es wichtig, dass Sie Ihren Arzt informieren, wenn Sie vermuten, schwanger zu sein. Frauen sollten eine Schwangerschaft vermeiden, wenn sie oder ihr Partner mit Caelyx behandelt werden, und für sechs Monate nach Beendigung der Behandlung.
Da Doxorubicinhydrochlorid für Säuglinge schädlich sein kann, müssen Frauen vor Beginn der Behandlung mit Caelyx abstillen. Experten empfehlen HIV-infizierten Frauen, ihre Kinder unter keinen Umständen zu stillen, um eine HIV-Übertragung zu verhindern.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Führen Sie kein Fahrzeug und bedienen Sie keine Werkzeuge oder Maschinen, wenn Sie sich nach der Behandlung mit Caelyx müde oder schläfrig fühlen.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Anwendung Wie ist Caelyx anzuwenden: Dosierung
Caelyx ist eine einzigartige Formulierung. Es darf nicht austauschbar mit anderen Formulierungen von Doxorubicinhydrochlorid verwendet werden.
Wie viel Caelyx wird verabreicht?
Wenn Sie wegen Brust- oder Eierstockkrebs behandelt werden, wird Caelyx in einer Dosis von 50 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche (basierend auf Ihrer Größe und Ihrem Körpergewicht) verabreicht. Die Dosis wird alle 4 Wochen wiederholt, bis die Krankheit fortschreitet und Sie die Behandlung vertragen.
Wenn Sie wegen multiplem Myelom behandelt werden und bereits mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben, wird Caelyx Ihnen in einer Dosis von 30 mg pro Quadratmeter Ihrer Körperoberfläche (basierend auf Ihrer Größe und Ihrem Körpergewicht) intravenös verabreicht Infusion 1 Stunde unmittelbar nach der Bortezomib-Infusion an Tag 4 des 3-wöchigen Bortezomib-Behandlungsschemas Die Dosis wird wiederholt, bis Sie zufriedenstellend ansprechen und die Behandlung vertragen.
Wenn Sie wegen Kaposi-Sarkoms behandelt werden, wird Caelyx in einer Dosis von 20 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche (je nach Größe und Gewicht) verabreicht. Die Dosis wird alle 2 oder 3 Wochen für 2 oder 3 Monate wiederholt; anschließend wird es wiederholt, wenn es notwendig ist, eine Verbesserung seines Zustandes aufrechtzuerhalten.
Wie wird Caelyx verabreicht?
Caelyx wird Ihnen von Ihrem Arzt als Tropfinfusion (Infusion) in eine Vene gegeben. Je nach Dosis und Indikation dauert dies von 30 Minuten bis zu mehr als einer Stunde (dh 90 Minuten).
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Caelyx eingenommen haben?
Eine akute Überdosierung verschlimmert Nebenwirkungen wie Wunden im Mund oder einen Abfall der weißen Blutkörperchen und Blutplättchen. Die Behandlung besteht aus der Verabreichung von Antibiotika, der Transfusion von Blutplättchen, der Verwendung von Faktoren, die die Produktion von weißen Blutkörperchen stimulieren, und der symptomatischen Behandlung von Wunden im Mund.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung von Caelyx haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Caelyx®
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Die folgenden Reaktionen können während der Caelyx-Infusion auftreten: Gesichtsrötung, Atemnot, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Rückenschmerzen, Engegefühl in der Brust und/oder im Rachen, Halsschmerzen, hoher oder niedriger Blutdruck, erhöhter Herzschlag Herzkrankheit, Schwellung von Gesicht, Fieber, Schwindel, Übelkeit, Verdauungsstörungen, Juckreiz, plötzliche Hautrötung und Schwitzen.In sehr seltenen Fällen sind Krampfanfälle aufgetreten. Stechende Schmerzen oder Schwellungen an der Injektionsstelle können ebenfalls auftreten. Wenn Sie sich während der Einnahme einer Caelyx-Dosis durch den Tropf unwohl fühlen oder schmerzen, informieren Sie sofort Ihren Arzt.
Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, wenn:
- an Händen und Füßen entstehen schmerzhafte Rötungen,
- ein schmerzhaftes Gefühl auf der Haut und / oder Blasen am Körper oder im Mund entwickeln,
- Herzprobleme haben,
- hat Wunden im Mund,
- einen Temperaturanstieg oder andere Anzeichen einer Infektion haben,
- "plötzliche Kurzatmigkeit oder stechende Brustschmerzen haben, die sich bei tiefem Atmen oder Husten verschlimmern können",
- Sie Schwellungen, Wärme oder Empfindlichkeit der Weichteile in Ihren Beinen haben, manchmal mit Schmerzen, die sich beim Stehen oder Gehen verschlimmern.
Andere Nebenwirkungen
In der Zeit zwischen den Infusionen können folgende Wirkungen auftreten:
Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Patienten betreffen):
- Rötungen, Schwellungen und Wunden an den Handflächen und Fußsohlen. Diese Wirkungen wurden häufig beobachtet und sind manchmal schwerwiegend. In schweren Fällen können diese Auswirkungen einige tägliche Aktivitäten beeinträchtigen und bis zu 4 Wochen oder länger anhalten, bevor sie vollständig verschwinden. Der Arzt kann nach eigenem Ermessen den Beginn der Behandlung verzögern und / oder die Dosis der nachfolgenden Behandlung reduzieren (siehe unten Techniken zur Vorbeugung und Behandlung des Hand- und Fußsyndroms);
- Schmerzen oder Wunden im Mund oder Rachen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verstopfung, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust;
- Abnahme der Anzahl der weißen Blutkörperchen, was das Infektionsrisiko erhöhen kann. Anämie (Verminderung der roten Blutkörperchen) kann zu Müdigkeit führen und die Abnahme der Blutplättchen kann das Blutungsrisiko erhöhen. In seltenen Fällen kann eine geringe Anzahl weißer Blutkörperchen zu schweren Infektionen führen Blutspiegel Blutkörperchen, regelmäßige Blutuntersuchungen sind erforderlich In einer klinischen Studie an AIDS-KS-Patienten, die Caelyx mit einer anderen Behandlung (Bleomycin / Vincristin) verglich, wurde festgestellt, dass bei einigen Infektionen mit Caelyx ein erhöhtes Risiko bestehen kann Aufgrund der Erfahrungen bei AIDS-KS-Patienten war das Infektionsrisiko beim Vergleich von Caelyx mit der Standardbehandlung für fortgeschrittenen Eierstockkrebs (Topotecan) in der mit Caelyx behandelten Patientengruppe wesentlich geringer. Das Risiko für niedrige Blutwerte und Infektionen war in Brustkrebsstudien ähnlich gering. Einige dieser Wirkungen können mit der Krankheit zusammenhängen, nicht mit Caelyx;
- allgemeines Gefühl von Müdigkeit, Schwäche, Kribbeln oder Schmerzen in den Händen und Füßen;
- Haarverlust.
Häufig (kann bis zu 1 von 10 Patienten betreffen):
- Magenschmerzen;
- Mundsoor (Pilzinfektion des Mundes), Wunden in der Nase, Nasenbluten, Lippenherpes und Entzündung der Zunge;
- Leberfunktionstestwerte können während der Behandlung mit Caelyx entweder steigen oder sinken;
- Schläfrigkeit, Schwindel, Ohnmacht, Knochenschmerzen, Brustschmerzen, abnorme Muskelspannung, Muskelschmerzen, Krämpfe oder Schwellungen in den unteren Gliedmaßen, allgemeine Schwellung, Entzündung der Netzhaut (der lichtstimulierten Membran des Auges), vermehrter Tränenfluss, verschwommenes Sehen , Kribbeln oder Schmerzen in Händen und Füßen;
- Entzündung der Haarfollikel, Abschälen der Haut, Entzündung oder Hautausschlag, abnorme Pigmentierung (Verfärbung) der Haut und Nagelprobleme;
- Herzprobleme, z. unregelmäßiger Herzschlag, erweiterte Blutgefäße;
- Fieber, erhöhte Temperatur oder andere Anzeichen einer Infektion, die mit der Krankheit in Zusammenhang stehen können;
- Atemprobleme, d. h. Schwierigkeiten beim Atmen oder Husten, die auf Infektionen zurückzuführen sein können, die sich als Folge der Krankheit zugezogen haben;
- zu wenig Wasser im Körper (Dehydratation), starker Gewichtsverlust und Muskelschwund, niedrige Calcium-, Magnesium-, Kalium- oder Natriumspiegel im Blut, hohe Kaliumspiegel im Blut;
- Entzündung der Speiseröhre (Ösophagitis), Entzündung der Magenschleimhaut, Schluckbeschwerden, Mundtrockenheit, Blähungen, Zahnfleischentzündung (Gingivitis), Veränderungen des Geschmackssinns;
- Entzündung der Vagina;
- Schmerzen beim Wasserlassen;
- wenn bei Ihnen zuvor während der Strahlentherapie Hautreaktionen, dh Schmerzen, Rötung und Trockenheit der Haut, aufgetreten sind, diese auch während der Behandlung mit Caelyx auftreten können;
- Gelenkschmerzen, verminderte oder abnorme Empfindung bei Stimulation, Hornhautentzündung, rote Augen, roter Hodensack können bei der Kombination von Caelyx und Bortezomib auftreten.Wenn Caelyx allein angewendet wird, sind einige dieser Wirkungen weniger wahrscheinlich und einige treten nicht bei alle.
Gelegentlich (betrifft bis zu 1 von 100 Patienten)
- Verwechslung;
- Entzündung der Venen und Bildung von Blutgerinnseln in den Venen, die den Blutfluss in die Lunge blockieren und Atembeschwerden, Brustschmerzen und Herzklopfen verursachen können.
Sehr selten (betrifft bis zu 1 von 10.000 Patienten)
- schwere Hautreaktionen wie großflächiges Abschälen der Haut, Blasenbildung und Erosion (Geschwüre) der Schleimhäute (Stevens-Johnson-Syndrom / toxische epidermale Nekrolyse);
- Mundkrebs kann auftreten, wenn Caelyx über einen längeren Zeitraum (mehr als ein Jahr) eingenommen wird.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal. Dies schließt alle möglichen Nebenwirkungen ein, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie helfen geben Sie weitere Informationen zur Sicherheit dieses Arzneimittels.
Zu den Techniken zur Vorbeugung und Behandlung des Hand- und Fußsyndroms gehören:
- Tauchen Sie nach Möglichkeit Ihre Hände und / oder Füße in ein Becken mit kaltem Wasser (zB beim Fernsehen, Lesen oder Radiohören);
- halten Sie Ihre Hände und Füße unbedeckt (keine Handschuhe, Socken usw.)
- bleib an kühlen Orten;
- in heißen Perioden kalte Bäder nehmen;
- Vermeiden Sie starke körperliche Betätigung, die ein Fußtrauma verursachen kann (zB Joggen);
- vermeiden, dass die Haut sehr heißem Wasser ausgesetzt wird (zB Hydromassage, Sauna);
- vermeiden Sie enge oder hochhackige Schuhe.
Pyridoxin (Vitamin B6):
- Vitamin B6 kann ohne Rezept gekauft werden;
- Nehmen Sie 50-150 mg pro Tag ein, beginnend mit den ersten Anzeichen von Rötung oder Kribbeln.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie Caelyx für Kinder unzugänglich auf.
Im Kühlschrank lagern (2 ° C - 8 ° C). Nicht einfrieren.
Nach Verdünnung:
- Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde für 24 Stunden bei Temperaturen zwischen 2 °C und 8 °C nachgewiesen.
- Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn die verdünnte Lösung nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungsfristen und -methoden der verdünnten Lösung vor ihrer Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei Lagerung bei Temperaturen zwischen 2 ° C und 8 ° C nicht überschreiten. Die teilweise verwendeten Durchstechflaschen müssen gelöscht werden.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem auf dem Etikett und der Packung angegebenen Verfallsdatum.
Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht, wenn Sie einen Niederschlag oder andere Arten von Partikeln bemerken.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen sollen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Andere Informationen
Was Caelyx enthält
- Der Wirkstoff ist Doxorubicinhydrochlorid. Ein ml Caelyx enthält 2 mg Doxorubicinhydrochlorid in einer pegylierten Liposomenformulierung.
- Die sonstigen Bestandteile sind: - (2- [1,2-Distearoyl-sn-glycerophosphoxy] ethylcarbamoyl) - Omega - Methoxypoly(oxyethylen) -40 Natriumsalz (MPEG-DSPE), vollständig hydriertes Sojaphosphatidylcholin (HSPC), Cholesterin, Ammoniumsulfat, Saccharose, Histidin, Wasser für Injektionszwecke, Salzsäure und Natriumhydroxid.
Caelyx 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Durchstechflaschen mit einem Volumen von 10 ml (20 mg) oder 25 ml (50 mg).
Wie Caelyx aussieht und Inhalt der Packung
Die Infusionslösung ist steril, durchscheinend und rot. Caelyx ist in Glasampullen in Einzelpackungen oder mit 10 Durchstechflaschen erhältlich.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Die folgenden Informationen sind nur für Ärzte und medizinisches Fachpersonal bestimmt:
Die Caelyx-Lösung sollte mit Vorsicht gehandhabt werden. Das Tragen von Handschuhen ist erforderlich Wenn Caelyx mit Haut oder Schleimhäuten in Kontakt kommt, sofort gründlich mit Wasser und Seife waschen Caelyx sollte gemäß den für andere Krebsmedikamente angegebenen Vorsichtsmaßnahmen gehandhabt und entsorgt werden.
Bestimmen Sie die zu verabreichende Caelyx-Dosis (abhängig von der empfohlenen Dosis und der Körperoberfläche des Patienten). Entnehmen Sie das richtige Volumen Caelyx mit einer sterilen Spritze. Da Caelyx keine Konservierungsstoffe oder bakteriostatische Mittel enthält, muss unter streng aseptischen Bedingungen gearbeitet werden. Vor der Verabreichung muss die richtige Dosis von Caelyx in 5%iger Glucoselösung (50 mg / ml) zur intravenösen Infusion verdünnt werden. Für Dosen <90 mg Caelyx in 250 ml verdünnen und für Dosen? 90 mg Caelyx in 500 ml verdünnen.
Um das Risiko von Infusionsreaktionen zu verringern, sollte die Anfangsdosis mit einer Geschwindigkeit von nicht mehr als 1 mg / Min. verabreicht werden.Wenn keine Infusionsreaktion beobachtet wird, können weitere Caelyx-Infusionen über einen Zeitraum von 60 Minuten verabreicht werden.
Im Rahmen des klinischen Studienprogramms zu Brustkrebs war eine Änderung der Infusion bei den Patientinnen erlaubt, bei denen nach der Verabreichung folgende Reaktionen auftraten: 5 % der Gesamtdosis wurden während der ersten 15 Minuten langsam verabreicht ohne Reaktion vertragen, die Infusion Die Infusionsrate wurde für die nächsten 15 Minuten verdoppelt.Wenn dies vertragen wurde, wurde die Infusion innerhalb der nächsten Stunde mit einer Gesamtinjektionszeit von 90 Minuten abgeschlossen.
Wenn der Patient frühe Symptome oder Anzeichen einer Infusionsreaktion zeigt, brechen Sie die Infusion sofort ab, verabreichen Sie geeignete Prämedikationen (Antihistaminika und / oder kurzwirksame Kortikosteroide) und nehmen Sie die Infusion mit einer langsameren Geschwindigkeit wieder auf.
Die Verwendung anderer Verdünnungsmittel als 5%iger Glucoselösung (50 mg / ml) zur intravenösen Infusion oder die Anwesenheit eines bakteriostatischen Mittels wie Benzylalkohol kann zu einer Ausfällung von Caelyx führen.
Es wird empfohlen, die Caelyx enthaltende Infusionsleitung an den seitlichen Einlass einer intravenösen Infusion von 5 % Glucose (50 mg/ml) anzuschließen. Die Infusion kann durch eine periphere Vene verabreicht werden.Nicht mit Inline-Filtern verwenden.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu haben, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
CAELYX 2 MG / ML KONZENTRAT ZUR INFUSIONSLÖSUNG
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Ein ml Caelyx enthält 2 mg Doxorubicinhydrochlorid in einer pegylierten Liposomenformulierung.
Caelyx besteht aus einer liposomalen Formulierung, in der Doxorubicinhydrochlorid in Liposomen eingekapselt ist, an deren Oberfläche Methoxypolyethylenglykol (MPEG) gebunden ist. Dieser als Pegylierung bekannte Prozess schützt die Liposomen davor, vom phagozytischen mononukleären System (MPS) erkannt zu werden, wodurch ihre Zirkulationszeit im Blut verlängert wird.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Die Suspension ist steril, durchscheinend und rot.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Caelyx wird angezeigt:
- Als Monotherapie bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs, bei denen ein erhöhtes kardiales Risiko besteht.
- Zur Behandlung von fortgeschrittenem Eierstockkrebs bei Frauen, bei denen die Erstlinien-Chemotherapie auf Platinbasis versagt hat.
- In Kombination mit Bortezomib zur Behandlung des progressiven multiplen Myeloms bei Patienten, die zuvor mindestens eine Behandlung erhalten haben und die sich bereits einer Knochenmarktransplantation unterzogen haben oder nicht erhalten können.
- Zur Behandlung des AIDS-bedingten Kaposi-Sarkoms (KS-AIDS) bei Patienten mit niedrigen CD4-Zahlen (CD4 3 -Lymphozyten) und diffusen mukokutanen oder viszeralen Erkrankungen.
Caelyx kann als systemische Erstlinien- oder Zweitlinien-Chemotherapie bei AIDS-KS-Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung oder bei Patienten, die eine vorherige systemische Kombinations-Chemotherapie mit mindestens zwei der folgenden Substanzen nicht vertragen, angewendet werden: einem Vinca-Alkaloid, Bleomycin und Standard-Doxorubicin ( oder ein "anderes Anthrazyklin).
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Caelyx sollte nur unter Aufsicht eines Onkologen verabreicht werden, der auf die Verabreichung von Zytostatika spezialisiert ist.
Caelyx besitzt einzigartige pharmakokinetische Eigenschaften; daher sollte es nicht austauschbar mit anderen Formulierungen von Doxorubicinhydrochlorid verwendet werden.
Brustkrebs / Eierstockkrebs :
Caelyx sollte einmal alle 4 Wochen in einer Dosis von 50 mg / m2 intravenös verabreicht werden, bis die Krankheit fortschreitet und der Patient die Behandlung vertragen kann.
Multiples Myelom : Caelyx wird an Tag 4 des 3-wöchigen Bortezomib-Schemas in einer Dosis von 30 mg/m2 als 1-stündige intravenöse Infusion unmittelbar nach der Bortezomib-Infusion verabreicht.Das Bortezomib-Schema besteht aus einer Dosis von 1,3 mg/m2 an den Tagen 1, 4, 8 und 11 alle 3 Wochen. Die Therapie sollte wiederholt werden, solange der Patient ein zufriedenstellendes Ansprechen zeigt und die Behandlung verträgt. Tag 4 Dosis beider Medikamente kann bis zu 48 Stunden verschoben werden, wenn dies medizinisch erforderlich ist .Die Bortezomib-Dosen sollten mindestens 72 Stunden auseinander liegen.
Für intravenöse Dosen.
Bei Dosen ≥ 90 mg: Caelyx in 500 ml 5%iger Glucoselösung (50 mg/ml) zur intravenösen Infusion verdünnen.
Um das Risiko von infusionsbedingten Reaktionen zu minimieren, sollte die Anfangsdosis mit einer Geschwindigkeit von nicht mehr als 1 mg / Minute verabreicht werden.Wenn keine Reaktionen beobachtet werden, können weitere Caelyx-Infusionen über 60 Minuten verabreicht werden.
Bei den Patienten, bei denen nach der Verabreichung eine Reaktion auftrat, war eine Änderung der Infusion wie folgt erlaubt:
5 % der Gesamtdosis sollten langsam über die ersten 15 Minuten verabreicht werden. Bei reaktionsloser Verträglichkeit kann die Infusionsrate für die nächsten 15 Minuten verdoppelt werden. Bei Verträglichkeit kann die Infusion innerhalb der nächsten Stunde für eine Gesamtinjektionszeit von 90 Minuten abgeschlossen werden.
AIDS-bedingtes Kaposi-Sarkom :
Caelyx wird alle zwei bis drei Wochen in Dosen von 20 mg / m2 intravenös verabreicht. Vermeiden Sie Intervalle von weniger als 10 Tagen, da eine Akkumulation des Produktes und eine Zunahme der Toxizität nicht ausgeschlossen werden können. Um ein therapeutisches Ansprechen zu erzielen, wird empfohlen, die Patienten über einen Zeitraum von zwei bis drei Monaten zu behandeln. Setzen Sie die Behandlung nach Bedarf fort, um das therapeutische Ansprechen aufrechtzuerhalten.
Die Caelyx-Dosis wird in 250 ml 5%iger Glucoselösung (50 mg/ml) zur intravenösen Infusion verdünnt und durch intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht.
Für alle Patienten :
Wenn beim Patienten frühe Anzeichen oder Symptome einer Infusionsreaktion auftreten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8), brechen Sie die Infusion sofort ab, verabreichen Sie geeignete Prämedikationen (Antihistaminika und/oder kurzwirksame Kortikosteroide) und nehmen Sie die Infusion zu einem späteren Zeitpunkt wieder auf.
Caelyx nicht als Bolus oder unverdünnte Lösung verabreichen. Es wird empfohlen, die Caelyx enthaltende Infusionsleitung an den seitlichen Einlass einer intravenösen Infusion von 5 % Glucose (50 mg/ml) anzuschließen, um die Lösung weiter zu verdünnen und das Risiko von Thrombosen und Extravasation zu minimieren. Die Infusion kann über eine periphere Vene verabreicht werden Nicht mit Inline-Filtern anwenden Caelyx darf nicht intramuskulär oder subkutan verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6).
Zur Behandlung von Nebenwirkungen wie palmar-plantarer Erythrodysästhesie (PPE), Stomatitis oder hämatologischer Toxizität kann die Dosis reduziert oder die Anwendung verschoben werden. Richtlinien für die Dosisanpassung von Caelyx nach diesen unerwünschten Ereignissen sind in den folgenden Tabellen enthalten.Die Toxizitätsklassifizierung in diesen Tabellen basiert auf den Common Toxicity Criteria des National Cancer Institute (NCI-CTC).
Die Tabellen für PPE (Tabelle 1) und Stomatitis (Tabelle 2) zeigen das Schema für die Dosisanpassung während klinischer Studien zur Behandlung von Brust- oder Eierstockkrebs (Änderung des empfohlenen 4-wöchigen Behandlungszyklus): wenn diese Toxizitäten bei Patienten auftreten bei KS-AIDS kann die empfohlene Behandlungsdauer von 2-3 Wochen in ähnlicher Weise modifiziert werden.
Die Tabelle zur hämatologischen Toxizität (Tabelle 3) zeigt das Schema zur Dosisanpassung während klinischer Studien, die nur an Patientinnen mit Brust- oder Eierstockkrebs durchgeführt wurden. Zur Dosisanpassung bei AIDS-KS-Patienten siehe Abschnitt 4.8.
Richtlinien zur Dosisanpassung von Caelyx
Bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit Caelyx in Kombination mit Bortezomib behandelt werden und eine PPE oder Stomatitis entwickeln, sollte die Caelyx-Dosis wie in den Tabellen 1 und 2 oben beschrieben angepasst werden. Tabelle 4 unten zeigt das Schema für andere Dosisanpassungen während der klinischen Studie zur Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die Caelyx und Bortezomib als Kombinationstherapie erhielten. Weitere Informationen zur Dosierung und Dosisanpassung von Bortezomib finden Sie in der Fachinformation von Bortezomib.
* Weitere Informationen zur Bortezomib-Dosierung und Dosisanpassungen finden Sie in der Fachinformation von Bortezomib
Patienten mit Leberinsuffizienz : Die Pharmakokinetik von Caelyx, die bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit erhöhten Gesamtbilirubinspiegeln bestimmt wurde, unterscheidet sich nicht von der von Patienten mit normalem Gesamtbilirubin; Bis jedoch weitere Informationen vorliegen, sollte die Dosierung von Caelyx bei Patienten mit Leberinsuffizienz basierend auf den Erfahrungen aus klinischen Studien mit Brust- und Eierstockkrebs wie folgt reduziert werden: zu Beginn der Therapie, wenn Bilirubin zwischen 1,2 und 3,0 mg/dl liegt , wird die erste Dosis um 25 % reduziert. Wenn Bilirubin > 3,0 mg / dl ist, wird die erste Dosis um 50% reduziert. Wenn der Patient die erste Dosis ohne Erhöhung des Serumbilirubins oder der Leberenzyme verträgt, kann die Dosis des zweiten Zyklus auf die nächste Stufe erhöht werden, d zweiter Zyklus; wenn die erste Dosis um 50 % reduziert wurde, im zweiten Zyklus auf 75 % der vollen Dosis erhöhen. Bei Verträglichkeit kann die Dosis bei nachfolgenden Zyklen auf die volle Dosis erhöht werden. Caelyx kann Patienten mit Lebermetastasen und gleichzeitigem Anstieg von Bilirubin und Leberenzymen bis zum 4-fachen der oberen Grenze des normalen Bereichs verabreicht werden. Vor der Anwendung von Caelyx die Leberfunktion mit herkömmlichen klinischen Labortests wie ALT / AST, alkalisch beurteilen Phosphatase und Bilirubin.
Patienten mit Niereninsuffizienz : Da Doxorubicin in der Leber metabolisiert und über die Galle ausgeschieden wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Populationspharmakokinetische Daten (in einem getesteten Bereich der Kreatinin-Clearance von 30-156 ml/min) zeigen, dass die Elimination von Caelyx nicht durch die Nierenfunktion beeinflusst wird. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
Splenektomierte KS-AIDS-Patienten : Da keine Erfahrungen mit der Anwendung von Caelyx bei Patienten vorliegen, die sich einer Splenektomie unterziehen, wird die Anwendung nicht empfohlen.
Pädiatrische Patienten : Die Erfahrung bei Kindern ist begrenzt Caelyx wird bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.
Ältere Patienten : Eine Populationsanalyse zeigt, dass das Alter im getesteten Bereich (21-75 Jahre) die Pharmakokinetik von Caelyx nicht signifikant verändert.
04.3 Kontraindikationen
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Caelyx sollte nicht zur Behandlung von AIDS-KS angewendet werden, das mit einer lokalen Therapie oder mit systemischem Alpha-Interferon wirksam behandelt werden kann.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Herztoxizität : Es wird empfohlen, bei allen mit Caelyx behandelten Patienten routinemäßig häufige Elektrokardiogramme (EKG) durchzuführen. Vorübergehende Veränderungen des EKG-Musters wie Abflachung der T-Welle, Sub-Leveling des ST-Segments und benigne Arrhythmien stellen keine verbindlichen Signale für das Absetzen der Caelyx-Therapie dar. Eine Reduktion des QRS-Komplexes gilt jedoch als das wichtigste Anzeichen für eine Herzinsuffizienz Wenn diese Veränderung auftritt, muss der entscheidende Anthrazyklin-Myokardtoxizitätstest, d. h. eine Endomyokardbiopsie, in Betracht gezogen werden.
Konkretere Methoden des Elektrokardiogramms zur Beurteilung und Kontrolle der Herzfunktion stellen die Messung der Auswurffraktion des linken Ventrikels mittels Echokardiographie oder vorzugsweise mittels Multiport-Arteriographie (MUGA) dar. Diese Verfahren müssen routinemäßig vorgängig angewendet werden zu Beginn der Caelyx-Therapie und sollte während der Behandlung regelmäßig wiederholt werden. Die Bewertung der linksventrikulären Funktion wird vor jeder zusätzlichen Verabreichung von Caelyx, die eine zulässige kumulative Dosis von Anthrazyklin über die Lebensdauer von 450 mg / m2 überschreitet, als wesentlich erachtet.
Die oben beschriebenen Evaluierungstests und Methoden zur kardialen Überwachung während der Anthrazyklintherapie sollten in der folgenden Reihenfolge verwendet werden: EKG-Überwachung, Messung der linksventrikulären Ejektionsfraktion, Endomyokardbiopsie Wenn ein Testergebnis auf eine mögliche Verletzung im Zusammenhang mit der Caelyx-Therapie hinweist, ist der Nutzen einer Fortsetzung Die Therapie muss sorgfältig gegen das Risiko einer Myokardschädigung abgewogen werden.
Behandeln Sie Patienten mit Herzerkrankungen, die eine Behandlung mit Caelyx benötigen, nur, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt.
Bei Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion, die mit Caelyx behandelt werden, ist Vorsicht geboten.
Bei Verdacht auf eine Kardiomyopathie, d.h. wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion im Vergleich zu den Vorbehandlungswerten deutlich abgenommen hat und/oder die linksventrikuläre Auswurffraktion niedriger als der prognostisch relevante Wert ist (z.
Eine kongestive Herzinsuffizienz aufgrund einer Kardiomyopathie kann auch mehrere Wochen nach Absetzen der Behandlung plötzlich auftreten, ohne dass Veränderungen im Elektrokardiogramm vorausgegangen sind.
Bei Patienten, die mit anderen Anthrazyklinen behandelt werden, ist Vorsicht geboten. Bei der Gesamtdosis von Doxorubicinhydrochlorid muss auch eine eventuelle vorherige (oder gleichzeitige) Therapie mit kardiotoxischen Verbindungen wie anderen Anthrazyklinen/Anthrachinonen oder z. 5-Fluorouracil. Eine kardiale Toxizität kann auch bei kumulativen Anthrazyklindosen unter 450 mg / m2 bei Patienten mit vorheriger Mediastinalbestrahlung oder bei gleichzeitig mit Cyclophosphamid behandelten Patienten auftreten.
Auf kardialer Ebene ist das Sicherheitsprofil der empfohlenen Dosierung für Brust- und Eierstockkrebs (50 mg/m2) mit dem von 20 mg/m2 bei AIDS-KS-Patienten vergleichbar (siehe Abschnitt 4.8).
Myelosuppression : Viele Patienten, die mit Caelyx behandelt werden, haben eine zugrunde liegende Myelosuppression aufgrund verschiedener Faktoren wie einer vorbestehenden HIV-Infektion oder zahlreicher Begleit- oder Vortherapien oder Tumoren, die das Knochenmark betreffen. In der zulassungsrelevanten Studie an Patientinnen mit Eierstockkrebs, die mit 50 mg/m2 behandelt wurden, war die Myelosuppression im Allgemeinen leicht bis mäßig, reversibel und war nicht mit Episoden einer neutropenischen Infektion oder Sepsis verbunden. Darüber hinaus war in einer kontrollierten klinischen Studie mit Caelyx im Vergleich zu Topotecan die Inzidenz einer behandlungsbedingten Sepsis in der mit Caelyx behandelten Gruppe mit Eierstockkrebs wesentlich geringer als in der mit Topotecan behandelten Gruppe mit metastasiertem Brustkrebs, der in einer klinischen Erstlinienstudie mit Caelyx behandelt wurde Im Gegensatz zu den Erfahrungen bei Patientinnen mit Brust- oder Eierstockkrebs scheint die Myelosuppression die dosislimitierende Nebenwirkung bei AIDS-KS-Patienten zu sein (siehe Abschnitt 4.8). Da die Möglichkeit einer Myeloablation besteht, sollten während der Behandlung mit Caelyx regelmäßig und mindestens vor jeder Caelyx-Dosis regelmäßige Blutuntersuchungen durchgeführt werden.
Eine schwere und anhaltende Myelosuppression kann zu Superinfektionen oder Blutungen führen.
In kontrollierten klinischen Studien, die bei AIDS-KS-Patienten im Vergleich zur Behandlung mit Bleomycin/Vincristin durchgeführt wurden, traten während der Behandlung mit Caelyx anscheinend häufiger opportunistische Infektionen auf. Patienten und Ärzte müssen sich dieser erhöhten Inzidenz bewusst sein und entsprechend handeln.
Wie bei anderen DNA-schädigenden antineoplastischen Wirkstoffen wurde bei Patienten, die eine Kombinationsbehandlung mit Doxorubicin erhielten, über sekundäre akute myeloische Leukämien und Myelodysplasien berichtet. Folglich muss jeder mit Doxorubicin behandelte Patient unter hämatologischer Kontrolle gehalten werden.
Aufgrund der unterschiedlichen pharmakokinetischen Profile und Dosierungsschemata sollte Caelyx nicht austauschbar mit anderen Darreichungsformen von Doxorubicinhydrochlorid verwendet werden.
Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion : Innerhalb von Minuten nach Beginn der Caelyx-Infusion können schwere und manchmal lebensbedrohliche Infusionsreaktionen auftreten, die durch allergische oder anaphylaktoide Reaktionen gekennzeichnet sind, deren Symptome Asthma, Hitzegefühl, Hautausschlag, Juckreiz, Brustschmerzen, Fieber, Bluthochdruck, Tachykardie, Juckreiz, Schwitzen umfassen , Kurzatmigkeit, Gesichtsödem, Schüttelfrost, Rückenschmerzen, Engegefühl in Brust und Rachen und/oder Hypotonie Sehr selten wurden als Reaktion auf die Infusion Krämpfe beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Normalerweise lindert eine vorübergehende Unterbrechung der Infusion diese Symptome ohne weitere therapeutische Interventionen, jedoch müssen Medikamente zur Behandlung dieser Symptome (z Patienten kann die Behandlung nach Abklingen aller Symptome ohne Rückfall wieder aufgenommen werden Infusionsreaktionen treten nach dem ersten Behandlungszyklus selten wieder auf. Um das Risiko von Infusionsreaktionen zu minimieren, sollte die Anfangsdosis mit einer Infusionsrate von nicht mehr als 1 mg/Minute verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).
Diabetiker : Es ist zu beachten, dass jede Durchstechflasche Caelyx Saccharose enthält und als 5%ige Glucoselösung (50 mg/ml) zur intravenösen Infusion verabreicht wird.
Zu häufigen Nebenwirkungen, die eine Dosisanpassung oder ein Absetzen erforderlich machen, siehe Abschnitt 4.8.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien zwischen anderen Arzneimitteln und Caelyx durchgeführt, obwohl Phase-II-Kombinationsstudien mit konventionellen Chemotherapeutika bei Patienten mit gynäkologischen Krebserkrankungen durchgeführt wurden. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie mit Standard-Doxorubicinhydrochlorid interagieren. Caelyx kann wie andere Doxorubicinhydrochlorid-Präparate die Toxizität anderer Krebstherapien verstärken. In klinischen Studien bei Patienten mit soliden Tumoren (einschließlich Brust- und Eierstockkrebs) behandelt gleichzeitig mit Cyclophosphamid oder Taxanen wurden keine neuen kumulativen Toxizitäten gefunden Bei Patienten mit AIDS kam es nach Gabe von Standard-Doxorubicinhydrochlorid zu einer Exazerbation einer durch Cyclophosphamid induzierten hämorrhagischen Zystitis und einer erhöhten Hepatotoxizität von 6-Mercaptopurin. Vorsicht ist auch geboten, wenn die gleichzeitige Verabreichung anderer zytotoxischer Wirkstoffe, insbesondere myelotoxischer Wirkstoffe, erforderlich ist.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft : Es wird angenommen, dass Doxorubicinhydrochlorid schwere Geburtsfehler verursacht, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird. Daher sollte Caelyx während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden, unabhängig davon, ob sie oder ihr Partner mit Caelyx behandelt werden oder innerhalb von sechs Monaten nach Ende der Caelyx-Therapie (siehe Abschnitt 5.3).
Fütterungszeit : Es ist nicht bekannt, ob Caelyx in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel, einschließlich Anthrazykline, in die Muttermilch übergehen und das Baby schwerwiegende Nebenwirkungen haben kann, muss die Mutter vor Beginn der Behandlung mit Caelyx abstillen. Gesundheitsexperten raten HIV-infizierten Frauen, ihre Kinder unter keinen Umständen zu stillen, um eine HIV-Übertragung zu verhindern.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Caelyx hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bisher durchgeführte klinische Studien zeigen jedoch, dass Schläfrigkeit und Schläfrigkeit nicht häufig miteinander verbunden sind (
04.8 Nebenwirkungen
Die am häufigsten in klinischen Studien zu Brust-/Ovarialkarzinom berichtete Nebenwirkung (50 mg/m2 alle 4 Wochen) war palmar-plantare Erythrodysästhesie (PPE).Die Gesamtinzidenz von PPE betrug 44,0 % - 46,1 %. Diese Wirkungen waren meist mild, schwere Fälle (Grad III) wurden in 17 % - 19,5 % gemeldet. Die Inzidenz der gemeldeten lebensbedrohlichen Fälle (Grad IV) war, Hände und Füße bei niedrigen Temperaturen zu halten, sie in kaltem Wasser zu halten (Einweichen, Baden oder Schwimmen), übermäßige Wärmequellen / heißes Wasser zu vermeiden und keine Einschnürungen (keine Socken, Handschuhe oder enge Schuhe) Die PSA scheint hauptsächlich mit dem Dosierungsschema zusammenzuhängen und kann durch Verlängerung des Dosierungsintervalls auf 1-2 Wochen reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei einigen Patienten kann diese Reaktion jedoch schwerwiegend und schwächend sein und ein Absetzen der Behandlung erfordern. Stomatitis / Mukositis und Übelkeit wurden auch häufig bei Patienten berichtet, die wegen Brust- / Eierstockkrebs behandelt wurden, während bei Patienten mit AIDS-KS (20 mg / m2 alle 2 Wochen) Myelosuppression (hauptsächlich Leukopenie) war die häufigste Nebenwirkung (siehe KS-AIDS).Fälle von PPE wurden bei 16 % der mit Caelyx in Kombination mit Bortezomib behandelten Patienten mit multiplem Myelom berichtet. Grad 3 wurde bei 5 % berichtet. der Patienten Es wurden keine Fälle von PPE Grad 4 gemeldet Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (in Zusammenhang mit oder therapiebedingt) unter der Kombinationstherapie (Caelyx + Bortezomib) waren (40%), Durchfall (35%), Neutropenie (33%). , Thrombozytopenie (29%), Erbrechen (28%), Müdigkeit (27%) und Verstopfung (22%).
Brustkrebs : In einer klinischen Phase-III-Studie (I97-328) wurden 509 Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs, die keine vorherige Chemotherapie wegen metastasierender Erkrankung erhalten hatten, mit Caelyx (n = 254) in einer Dosis von 50 mg/m2 alle 4 Wochen oder Doxorubicin® behandelt (n = 255) bei einer Dosis von 60 mg / m2 alle 3 Wochen. Die folgenden häufigen Nebenwirkungen wurden unter Doxorubicin häufiger als unter Caelyx berichtet: Übelkeit (53 % vs. 37 %; Grad III / IV 5 % vs. 3 %), Erbrechen (31 % vs. 19 %; Grad III / IV 4 .) % vs. weniger als 1 %), verschiedene Manifestationen von Alopezie (66 % vs. 20 %), ausgeprägter Alopezie (54 % vs. 7 %) und Neutropenie (10 % vs. 4 %; Grad III / IV 8 % vs. 2 %).
Mukositis (23 % vs. 13 %; Grad III/IV 4 % vs. 2 %) und Stomatitis (22 % vs. 15 %; Grad III/IV 5 % vs. 2 %) wurden unter Caelyx häufiger berichtet als unter Doxorubicin . Die durchschnittliche Dauer der häufigsten schwerwiegenden Ereignisse (Grad III / IV) betrug in beiden Gruppen 30 Tage oder weniger. Siehe Tabelle 5 für die vollständige Liste der Nebenwirkungen, die bei mit Caelyx behandelten Patienten berichtet wurden.
Die Inzidenz lebensbedrohlicher (Grad IV) hämatologischer Wirkungen betrug
Klinisch signifikante Laboranomalien (Grad III und IV) waren in dieser Gruppe selten, mit erhöhten Gesamtbilirubinwerten, AST und ALT berichtet bei 2,4 %, 1,6 % und
* palmar-plantare Erythrodysästhesie (Hand-Fuß-Syndrom).
Ovarialkarzinom : 512 Patienten mit Eierstockkrebs (eine Subpopulation von 876 Patienten mit soliden Tumoren) wurden in klinischen Studien mit Caelyx in einer Dosis von 50 mg/m2 behandelt. Siehe Tabelle 6 zu Nebenwirkungen, die bei mit Caelyx behandelten Patienten berichtet wurden.
* palmar-plantare Erythrodysästhesie (Hand-Fuß-Syndrom).
Die Myelosuppression war meist leicht bis mittelschwer und beherrschbar. Eine mit Leukopenie zusammenhängende Sepsis wurde nicht häufig beobachtet (
In einer Subpopulation von 410 Patientinnen mit Eierstockkrebs umfassten klinisch signifikante Veränderungen der Laborparameter während der klinischen Studien mit Caelyx erhöhte Gesamtbilirubinwerte (normalerweise bei Patienten mit Lebermetastasen) (5 %) und Serumkreatininspiegel (5 %). Ein Anstieg der AST-Spiegel wurde seltener berichtet (
Patienten mit soliden Tumoren: In einer größeren Kohortenstudie mit 929 Patienten mit soliden Tumoren (einschließlich Brust- und Eierstockkrebs), die hauptsächlich mit einer Dosis von 50 mg/m2 alle 4 Wochen behandelt wurden, waren das Sicherheitsprofil und die Häufigkeit von Nebenwirkungen mit denen bei behandelten Patienten vergleichbar in den Pilotstudien zu Brust- und Eierstockkrebs.
Multiples Myelom: In einer Phase-III-Studie wurden von den 646 Patienten mit multiplem Myelom, die zuvor mindestens eine Behandlung erhalten hatten, 318 mit Caelyx 30 mg/m2 behandelt, das als 1-stündige intravenöse Infusion an Tag 4 der Bortezomib-Therapie verabreicht wurde. Bortezomib wurde in einer Dosis von 1,3 mg/m2 an den Tagen 1, 4, 8 und 11 alle drei Wochen in Kombination mit Caelyx oder als Monotherapie verabreicht. Siehe Tabelle 7 zu Nebenwirkungen, die bei ≥ 5 % der Patienten berichtet wurden, die mit einer Kombinationstherapie aus Caelyx und Bortezomib behandelt wurden.
Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie waren die am häufigsten berichteten hämatologischen Nebenwirkungen bei der Kombination von Caelyx und Bortezomib und Bortezomib allein. Die Inzidenz von Neutropenie Grad 3 und 4 war in der Kombinationstherapiegruppe höher als in der Kombinationstherapiegruppe in Monotherapie (28% vs. 14%). Die Inzidenz von Thrombozytopenie Grad 3 und 4 war bei der Kombinationstherapie höher als bei der Monotherapie (22 % vs. 14 %) Die Inzidenz der Anämie war in beiden Gruppen vergleichbar (7 % vs. 5 %).
Fälle von Stomatitis wurden in der Kombinationsgruppe (16 %) häufiger gemeldet als in der Monotherapiegruppe (3 %) und viele von ihnen waren vom Grad 2 oder weniger Stomatitis vom Grad 3 wurde bei 2 % der Patienten unter Kombinationstherapie berichtet Kein Grad 4 Stomatitis wurde gemeldet.
Übelkeit und Erbrechen wurden in der Kombinationsgruppe (40 % bzw. 28 %) häufiger berichtet als in der Monotherapiegruppe (32 % bzw. 15 %), die meisten lagen im Schweregrad 1 und 2.
Bei 38 % der Patienten wurde die Behandlung mit einem oder beiden Arzneimitteln aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung mit Bortezomib und Caelyx führten, waren PPE, Neuralgie, periphere Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Thrombozytopenie, verminderte Ejektionsfraktion und Müdigkeit.
* palmar-plantare Erythrodysästhesie (Hand-Fuß-Syndrom).
** Nebenwirkungen Grad 3 und 4 basieren auf Nebenwirkungen jedes Schweregrades mit einer „Gesamtinzidenz ≥ 5 % (siehe Nebenwirkungen in der ersten Spalte)
KS-HILFEN : Klinische Studien an AIDS-KS-Patienten, die mit Caelyx in einer Dosierung von 20 mg/m2 behandelt wurden, zeigen, dass die häufigste Nebenwirkung im Zusammenhang mit der Anwendung von Caelyx eine Myelosuppression ist, die ebenfalls sehr häufig auftritt (bei etwa der Hälfte der Patienten).
Leukopenie ist die am häufigsten berichtete Nebenwirkung von Caelyx in dieser Patientengruppe, Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie wurden berichtet Diese Nebenwirkungen können zu Beginn der Behandlung auftreten. Hämatologische Toxizität kann eine Dosisreduktion oder ein Absetzen oder Aufschieben der Behandlung erforderlich machen. Unterbrechen Sie die Behandlung mit Caelyx vorübergehend bei Patienten, wenn die absolute Neutrophilenzahl 3 und/oder die Thrombozytenzahl 3 beträgt. G-CSF (oder GM-CSF) kann als begleitende unterstützende Therapie in nachfolgenden Zyklen gegeben werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl 3 . beträgt Die hämatologische Toxizität bei Patientinnen mit Eierstockkrebs ist weniger schwerwiegend als bei AIDS-KS-Patienten (siehe Abschnitt zu Patientinnen mit Eierstockkrebs oben).
Respiratorische Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien mit Caelyx häufig beobachtet und können mit opportunistischen Infektionen bei AIDS-Patienten zusammenhängen. Bei KS-Patienten sind nach Verabreichung von Caelyx opportunistische Infektionen aufgetreten; solche Infektionen sind bei Patienten mit HIV-induzierter Immunschwäche häufig. Die häufigsten opportunistischen Infektionen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, waren Candidose, Zytomegalievirus, Herpes simplex, Lungenentzündung Pneumocystis carinii und Mycobacterium avium-Komplex.
Bei Patienten mit KS-AIDS beobachtete Nebenwirkungen gemäß CIOMS III-Häufigkeitskategorien (Sehr häufig (> 1/10); Häufig (> 1/100, 1/1.000,
Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
Häufig: orale Moniliasis
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems:
Sehr häufig: Neutropenie, Anämie, Leukopenie
Häufig: Thrombozytopenie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Häufig: Anorexie
Psychische Störungen:
Gelegentlich: Verwirrung
Erkrankungen des Nervensystems:
Häufig: Schwindel
Gelegentlich: Parästhesie
Augenerkrankungen:
Häufig: Netzhautentzündung
Gefäßerkrankungen:
Häufig: Vasodilatation
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Häufig: Dyspnoe
Gastrointestinale Störungen:
Sehr häufig: Übelkeit
Häufig: Durchfall, Stomatitis, Erbrechen, Geschwüre im Mund, Bauchschmerzen, Glossitis, Verstopfung, Übelkeit und Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Häufig: Alopezie, Hautausschlag
Gelegentlich: Palmar-plantare Erythrodysästhesie (PPE)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Häufig: Asthenie, Fieber, akute infusionsbedingte Reaktionen
Diagnosetest:
Häufig: Gewichtsverlust
Andere, seltener auftretende Nebenwirkungen (anaphylaktische Reaktionen. Nach der Markteinführung wurde bei dieser Patientengruppe selten über Blasenausschlag berichtet.
Klinisch signifikante Laboranomalien traten häufig (≥ 5 %) auf und umfassten Erhöhungen der alkalischen Phosphatase, AST und Bilirubin, die als mit der Krankheit und nicht mit Caelyx in Verbindung gebracht wurden in Caelyx.
Alle Patienten Reaktionen im Zusammenhang mit der Caelyx-Infusion, definiert durch die folgenden Costart-Indizes, wurden bei 100 von 929 Patienten (10,8%) mit soliden Tumoren berichtet: allergische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion, Asthma, Gesichtsödem, Hypotonie, Vasodilatation, Urtikaria, Rückenschmerzen, Brustschmerzen, Schüttelfrost, Fieber, Bluthochdruck, Tachykardie, Dyspepsie, Übelkeit, Schwindelgefühl, Dyspnoe, Pharyngitis, Hautausschlag, Juckreiz, Schwitzen, Reaktionen an der Injektionsstelle und Arzneimittelwechselwirkungen Ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung wird selten (2 %) berichtet. Infusionsreaktionen (12,4 %) und Fälle von Behandlungsabbrüchen (1,5 %) wurden im Brustkrebsprogramm mit einer ähnlichen Inzidenz gemeldet.Bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit Caelyx und Bortezomib behandelt wurden, wurden die damit verbundenen Reaktionen in einer Infusionshäufigkeit von 3 % berichtet. Bei Patienten mit AIDS-KS waren infusionsbedingte Reaktionen durch Hitzewallungen, Kurzatmigkeit, Gesichtsödeme, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Rückenschmerzen, Engegefühl in Brust und Hals und/oder Hypotonie gekennzeichnet und sind mit einer Inzidenz von 5 % zu erwarten. - 10%. Sehr selten wurden Krampfanfälle als Infusionsreaktion beobachtet Bei allen Patienten traten infusionsbedingte Reaktionen hauptsächlich während der ersten Infusion auf. Eine vorübergehende Unterbrechung der Infusion lindert diese Symptome normalerweise ohne weitere Therapie. Bei fast allen Patienten kann die Behandlung mit Caelyx wieder aufgenommen werden, nachdem alle Symptome ohne Rückfall abgeklungen sind. Infusionsreaktionen treten selten nach der ersten Behandlung mit Caelyx auf (siehe Abschnitt 4.2).
Bei mit Caelyx behandelten Patienten wurde über Myelosuppression im Zusammenhang mit Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie und Neutropenie und selten Neutropenie vom Fiebertyp berichtet.
Stomatitis trat bei Patienten auf, die mit Dauerinfusionen von herkömmlichem Doxorubicinhydrochlorid behandelt wurden, und häufig bei Patienten, die mit Caelyx behandelt wurden. Stomatitis beeinträchtigte den Abschluss der Therapie der Patienten nicht und erforderte im Allgemeinen keine Dosisanpassungen, es sei denn, sie beeinträchtigte die Nahrungsaufnahmefähigkeit des Patienten. In diesem Fall kann das Dosisintervall um 1-2 Wochen verlängert oder die Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).
Eine Doxorubicin-Therapie mit zulässigen kumulativen Lebensdosen > 450 mg / m2 oder niedrigeren Dosen für Patienten mit kardialen Risikofaktoren ist mit einer höheren Inzidenz einer kongestiven Herzinsuffizienz verbunden.Neun von zehn Endomyokardbiopsien, die bei Patienten mit KS-AIDS durchgeführt und mit kumulativen Caelyx-Dosen von mehr als 460 mg / m2 zeigten keine Anthrazyklin-induzierte Kardiomyopathie.Die empfohlene Caelyx-Dosis für AIDS-KS-Patienten beträgt 20 mg / m2 alle zwei bis drei Wochen.Die kumulative Dosis, bei der Kardiotoxizität voraussichtlich zu einem Risiko wird für diese AIDS-KS-Patienten (> 400 mg / m2) wären über 20 Behandlungszyklen mit Caelyx erforderlich, deren Verabreichung 40-60 Wochen dauert.
Acht Patienten mit soliden Tumoren, die mit kumulativen Anthrazyklin-Dosen von 509 mg / m2 - 1680 mg / m2 behandelt wurden, wurden einer Endomyokardbiopsie unterzogen. Der Wert des Billingham-Kardiotoxizitätsbereichs betrug 0 bis 1,5.Diese Werte entsprechen keiner oder einer leichten kardialen Toxizität.
In einer großen Phase-III- vs. Doxorubicin-Studie randomisierten 58/509 (11,4 %) Patienten (10 mit Caelyx in einer Dosis von 50 mg/m2 behandelt / alle 4 Wochen im Vergleich zu 48 Patienten, die mit Doxorubicin in einer Dosis von 60 mg/m2 behandelt wurden). / alle 3 Wochen) die im Protokoll definierten Kriterien für kardiale Toxizität während der Behandlung und / oder Nachsorge erfüllten. Die kardiale Toxizität wurde definiert als eine Verringerung um mehr als oder gleich 20 Punkte gegenüber dem Wert, wenn die Ruhe-LVEF im normalen Bereich blieb, oder als eine Verringerung um mehr als oder gleich 10 Punkte, wenn die LVEF abnormal wurde (weniger als die untere Grenze von normal). Keine der 10 mit Caelyx behandelten Personen, die eine Herztoxizität basierend auf LVEF-Werten aufwiesen, entwickelte charakteristische Anzeichen und Symptome von CHF. Im Gegensatz dazu entwickelten 10 der 48 mit Doxorubicin behandelten Probanden, die sich aufgrund der LVEF-Werte mit einer Herztoxizität präsentierten, auch Anzeichen und Symptome von CHF.
Bei Patientinnen mit soliden Tumoren, einschließlich einer Subpopulation von Brust- und Eierstockkrebspatientinnen, die mit einer Dosis von 50 mg/m2/Zyklus mit kumulativen Dosen von Anthrazyklin über die gesamte Lebensspanne, d signifikante kardiale Dysfunktion war gering. Von den 418 Patienten, die mit 50 mg/m2/Zyklus Caelyx behandelt und auf die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) vor der Behandlung und mindestens einmal während der Nachbeobachtung mittels MUGA-Scan überwacht wurden, erhielten 88 Patienten eine kumulative Dosis von Anthrazyklinen > 400 mg/ m2, Expositionshöhe, die mit einem erhöhten Risiko kardiovaskulärer Toxizität bei konventionellem Doxorubicin verbunden ist. Von diesen 88 Patienten berichteten nur 13 (15%) über mindestens eine „klinisch signifikante Veränderung ihrer LVEF, definiert als ein LVEF-Wert von weniger als 45% oder eine Abnahme von mindestens 20 Punkten gegenüber dem Ausgangswert. Außerdem nur 1 Patient (mit einer kumulativen Anthrazyklin-Dosis von 944 mg/m2 behandelt) Behandlung aufgrund klinischer Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz abgebrochen.
Wie bei anderen DNA-schädigenden antineoplastischen Wirkstoffen wurde bei Patienten, die eine Kombinationsbehandlung mit Doxorubicin erhielten, über sekundäre akute myeloische Leukämien und Myelodysplasie berichtet. Folglich muss jeder mit Doxorubicin behandelte Patient unter hämatologischer Kontrolle gehalten werden.
Caelyx gilt als reizend, obwohl eine lokale Nekrose nach Paravasation bisher sehr selten beobachtet wurde. Tierexperimentelle Studien weisen darauf hin, dass die Verabreichung von Doxorubicinhydrochlorid in einer liposomalen Formulierung das Risiko einer Extravasationsverletzung verringert. Bei Anzeichen und Symptomen einer Extravasation (z. B. stechender Schmerz, Erythem) die Infusion sofort abbrechen und über eine andere Vene wieder aufnehmen. Das Auftragen von Eis auf die Paravasationsstelle für etwa 30 Minuten kann helfen, die Reaktion zu lindern. Caelyx darf nicht intramuskulär oder subkutan verabreicht werden.
In seltenen Fällen kann es bei der Anwendung von Caelyx zu einem Wiederauftreten von Hautreaktionen aus einer früheren Strahlentherapie kommen.
Seit der Markteinführung von Caelyx wurde selten über schwerwiegende Hauterkrankungen wie Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse berichtet.
Bei mit Caelyx behandelten Patienten wurden gelegentlich Fälle von venösen Thromboembolien einschließlich Thrombophlebitis, Venenthrombose und Lungenembolie beobachtet. Da Krebspatienten jedoch ein erhöhtes Risiko haben, eine thromboembolische Erkrankung zu entwickeln, kann ein kausaler Zusammenhang nicht festgestellt werden.
04.9 Überdosierung
Eine akute Überdosierung von Doxorubicinhydrochlorid verschlechtert die toxischen Wirkungen von Mukositis, Leukopenie und Thrombozytopenie. Die Behandlung einer akuten Überdosierung bei schwer myelosupprimierten Patienten erfordert einen Krankenhausaufenthalt, die Gabe von Antibiotika, die Transfusion von Blutplättchen und Granulozyten sowie eine symptomatische Behandlung der Mukositis.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytotoxische Mittel (Anthrazykline und verwandte Substanzen), ATC-Code: L01DB.
Der Wirkstoff in Caelyx ist Doxorubicinhydrochlorid, ein zytotoxisches Antibiotikum aus der Anthrazyklingruppe, das aus Streptomyces peucetius div. caesius. Der genaue Mechanismus der Antitumoraktivität von Doxorubicin ist nicht bekannt. Es wird allgemein angenommen, dass die Hemmung der DNA-, RNA- und Proteinsynthese die Hauptursache für die zytotoxische Wirkung ist, wahrscheinlich aufgrund der Interkalation von Anthrazyklin zwischen den benachbarten Basenpaaren der DNA-Doppelhelix, wodurch es daran gehindert wird, sich für die Replikation aufzuwickeln.
An einer randomisierten Phase-III-Studie zum Vergleich von Caelyx und Doxorubicin nahmen 509 Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs teil. Das protokollspezifizierte Ziel, die Nichtunterlegenheit von Caelyx gegenüber Doxorubicin nachzuweisen, wurde erreicht; das relative Hazard Ratio (HR) zum progressionsfreien Überleben (PFS) betrug 1,00 (95%-KI für HR = 0,82–1,22) HR-Behandlung für PFS, wenn angepasst für prognostische Variablen entsprachen dem PFS für die ITT-Population.
Die primäre Analyse der kardialen Toxizität zeigte, dass das Risiko, ein kardiales Ereignis zu entwickeln, als Funktion der kumulativen Anthrazyklin-Dosis bei Caelyx signifikant geringer war als bei Doxorubicin (HR = 3,16, p 2, bei Caelyx traten keine kardialen Ereignisse auf.
Eine vergleichende Phase-III-Studie von Caelyx im Vergleich zu Topotecan wurde bei 474 Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom abgeschlossen, bei denen eine platinbasierte Erstlinien-Chemotherapie versagt hatte. C" war ein Vorteil des Gesamtüberlebens (OS) der mit Caelyx behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Topotecan behandelten Patienten, wie durch die relative Hazard Ratio (HR) von 1,216 (95% CI; 1,000; 1,478), P = 0,050, angezeigt , 2- und 3-Jahres-Überlebensraten betrugen 56,3%, 34,7% bzw. 20,2% für Caelyx, verglichen mit 54,0%, 23,6% und 13,2% für Topotecan.
In der Untergruppe der Patienten mit platinsensitiver Erkrankung war der Unterschied größer: HR von 1,432 (95% CI; 1,066; 1,923), p = 0,017. Die 1-, 2- und 3-Jahres-Überlebensraten betrugen 74,1 %, 51,2 % bzw. 28,4 % für Caelyx im Vergleich zu 66,2 %, 31,0 % und 17,5 % für Topotecan.
Die Behandlungen waren in der Untergruppe der Patienten mit nicht-platinsensitiver Erkrankung ähnlich: HR 1,069 (95% CI; 0,823; 1,387), p = 0,618. Die 1-, 2- und 3-Jahres-Überlebensraten betrugen 41,5%, 21,1% bzw. 13,8% für Caelyx, verglichen mit 43,2%, 17,2% und 9,5% für Topotecan.
Bei 646 Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten hatten und bei denen unter einer auf Anthrazyklinen basierenden Therapie keine Progression eingetreten war, wurde eine offene, multizentrische, randomisierte Parallelgruppen-Studie der klinischen Phase III durchgeführt, um Verträglichkeit und „Wirksamkeit von Caelyx + Bortezomib-Kombinationstherapie gegenüber Bortezomib-Monotherapie Es gab eine signifikante Verbesserung des primären Endpunkts, der Zeit bis zur Progression (TTP), bei Patienten, die mit einer Caelyx + Bortezomib-Kombinationstherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Bortezomib allein behandelt wurden, was durch eine Risikoreduktion (RR ) von 35 % (95 % KI; 21-47 %), p
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Caelyx ist eine lang zirkulierende, pegylierte liposomale Formulierung von Doxorubicinhydrochlorid. Pegylierte Liposomen enthalten oberflächengebundene Segmente des hydrophilen Polymers Methoxypolyethylenglykol (MPEG). Diese linearen Gruppen erstrecken sich von der Liposomenoberfläche und bilden eine Schutzbeschichtung, die Wechselwirkungen zwischen der zweischichtigen Lipidmembran und den Plasmakomponenten reduziert. Dadurch können die Caelyx-Liposomen für längere Zeit im Blut zirkulieren. Die pegylierten Liposomen sind klein genug (durchschnittlicher Durchmesser von etwa 100 nm), um intakt (durch Extravasation) durch die gefensterten Kapillaren, die die Tumore versorgen, zu passieren. Bei Mäusen mit C-26-Darmkrebs und bei transgenen Mäusen mit KS-ähnlichen Läsionen wurden Hinweise auf die Penetration pegylierter Liposomen aus Blutgefäßen sowie auf das Eindringen und die Akkumulation in Tumoren gefunden. Pegylierte Liposomen zeichnen sich auch durch eine Lipidmatrix mit geringer Permeabilität und ein internes wässriges Puffersystem aus, die dazu beitragen, das eingekapselte Doxorubicinhydrochlorid aufrechtzuerhalten, während das Liposom im Kreislauf bleibt.
Die Plasmapharmakokinetik von Caelyx beim Menschen unterscheidet sich signifikant von der in der Literatur für Standardpräparate von Doxorubicinhydrochlorid berichteten Caelyx ist bei den niedrigsten Dosen (10 mg / m2 - 20 mg / m2) durch eine lineare Pharmakokinetik gekennzeichnet. zwischen 10 mg / m2 und 60 mg / m2 Caelyx zeichnet sich durch eine nichtlineare Pharmakokinetik aus. Standard-Doxorubicin-Hydrochlorid zeigt eine signifikante Gewebeverteilung (Verteilungsvolumen 700 bis 1.100 l / m2) und eine schnelle Eliminationsclearance (24 bis 73 l / h / m2). Das pharmakokinetische Profil von Caelyx weist andererseits darauf hin, dass dieses Produkt hauptsächlich auf das Plasmavolumen beschränkt bleibt und dass die Clearance von Doxorubicin aus dem Blut vom liposomalen Transporter abhängt.Die Verfügbarkeit von Doxorubicin beginnt nach der Extravasation der Liposomen und ihren Eintritt in das Gewebekompartiment.
Bei äquivalenten Dosen sind die Plasmakonzentration und die AUC-Werte von Caelyx, die hauptsächlich Doxorubicin-Hydrochlorid in pegylierten Liposomen darstellen (die 90% - 95% des gemessenen Doxorubicin enthalten) deutlich höher als die Werte, die mit Standardpräparaten von Doxorubicin-Hydrochlorid erhalten werden.
Caelyx darf nicht austauschbar mit anderen Darreichungsformen von Doxorubicinhydrochlorid verwendet werden.
Populationspharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von Caelyx wurde bei 120 Patienten aus 10 verschiedenen klinischen Studien unter Verwendung des populationspharmakokinetischen Ansatzes untersucht Modell mit Eingaben nullter Ordnung und Michaelis-Menten-Eliminierung. Die mittlere intrinsische Clearance von Caelyx betrug 0,030 l / h / m2 (Bereich 0,008 bis 0,152 l / h / m2) und das mittlere zentrale Verteilungsvolumen betrug 1,93 l / m2 (Bereich 0,96 bis 3,85 l / m2), was ungefähr dem Plasmavolumen entspricht. Die scheinbare Halbwertszeit reichte von 24 bis 231 Stunden, mit einem Mittelwert von 73,9 Stunden.
Patientinnen mit Brustkrebs
Die Pharmakokinetik von Caelyx, die bei 18 Brustkrebspatientinnen bestimmt wurde, war ähnlich der Pharmakokinetik, die bei einer größeren Population von 120 Patienten mit verschiedenen Krebsarten bestimmt wurde. Die mittlere intrinsische Clearance betrug 0,016 l/h/m2 (Bereich 0,008–0,027 l/h/m2), das mittlere Verteilungsvolumen 1,46 l/m2 (Bereich 1,10–1,64 l/m2). Die mittlere scheinbare Halbwertszeit betrug 71,5 Stunden (Bereich 45,2-98,5 Stunden).
Patienten mit Eierstockkrebs
Die Pharmakokinetik von Caelyx, die bei 11 Patientinnen mit Ovarialkarzinom untersucht wurde, war ähnlich wie bei der größeren Population von 120 Patientinnen mit verschiedenen Krebsarten. Die mittlere intrinsische Clearance betrug 0,021 l / h / m2 (Bereich 0,009 bis 0,041 l / h / m2) und das mittlere zentrale Verteilungsvolumen betrug 1,95 l / m2 (Bereich 1,67 bis 2, 40 l / m2). Die mittlere scheinbare Halbwertszeit betrug 75,0 Stunden (Bereich 36,1 bis 125 Stunden).
Patienten mit KS-AIDS
Die Plasmapharmakokinetik von Caelyx wurde bei 23 KS-Patienten untersucht, denen Einzeldosen von 20 mg/m2 durch Infusion über 30 Minuten verabreicht wurden. Die pharmakokinetischen Parameter von Caelyx (die hauptsächlich Doxorubicinhydrochlorid in pegylierten Liposomen darstellen und geringe Mengen an unverkapseltem Doxorubicinhydrochlorid darstellen) wurden nach Verabreichung von 20 mg/m2 gemessen und sind in Tabelle 8 dargestellt.
Tabelle 8. Pharmakokinetische Parameter bei mit Caelyx® behandelten AIDS-KS-Patienten
* Gemessen am Ende einer 30-minütigen Infusion
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Das toxikologische Profil von Caelyx in Tierstudien mit wiederholter Verabreichung ist dem für Langzeitinfusionen von Standard-Doxorubicinhydrochlorid beim Menschen berichteten sehr ähnlich. Bei Caelyx führt die Einkapselung von Doxorubicinhydrochlorid in pegylierte Liposomen zu folgenden Wirkungen: unterschiedlicher Intensität.
Kardiotoxizität : Studien an Kaninchen haben gezeigt, dass die Kardiotoxizität von Caelyx im Vergleich zu der durch herkömmliche Formulierungen von Doxorubicinhydrochlorid hervorgerufenen verringert ist.
Hauttoxizität : In Studien mit wiederholter Verabreichung von Caelyx an Ratten und Hunde wurden in klinisch relevanten Dosen schwere Entzündungen der Dermis und Geschwürbildungen beobachtet. In der Studie an Hunden wurden Häufigkeit und Schweregrad dieser Läsionen durch Dosisreduktion oder Verlängerung der Dosierungsintervalle reduziert. siehe Abschnitt 4.8).
Anaphylaktoide Reaktion : Eine akute Reaktion, gekennzeichnet durch Hypotonie, blasse Schleimhäute, Speichelfluss, Erbrechen und Phasen von Hyperaktivität, gefolgt von Hypoaktivität und Lethargie, wurde nach Verabreichung von pegylierten Liposomen (Placebo) während toxikologischer Studien mit wiederholter Gabe an Hunden beobachtet. Eine ähnliche, aber weniger schwere Reaktion wurde bei Hunden beobachtet, die mit Caelyx und Standard-Doxorubicin behandelt wurden.
Die blutdrucksenkende Reaktion wurde mit einer Vorbehandlung auf Antihistaminbasis reduziert. Die Reaktion gefährdete jedoch nicht die Hunde, die sich nach dem Absetzen der Behandlung schnell erholten.
Lokale Toxizität : Studien zur subkutanen Verträglichkeit zeigen, dass Caelyx im Vergleich zu Standard-Doxorubicinhydrochlorid nach einer möglichen Extravasation lokale Reizungen oder mildere Gewebeschäden verursacht.
Mutagenität und Karzinogenität : Obwohl diesbezüglich keine Studien durchgeführt wurden, ist Doxorubicinhydrochlorid, ein pharmakologisch wirksamer Bestandteil von Caelyx, mutagen und krebserregend. Placebo-pegylierte Liposomen sind weder mutagen noch genotoxisch.
Reproduktionstoxizität : Caelyx verursacht bei Mäusen nach einer Einzeldosis von 36 mg/kg eine leichte bis mittelschwere Eierstock- und Hodenatrophie. Bei Ratten, die mit wiederholten Dosen ≥ 0,25 mg/kg/Tag behandelt wurden, und bei Hunden traten ein verringertes Hodengewicht und Hypospermie auf, eine weit verbreitete Degeneration der Samenkanälchen und eine deutliche Abnahme der Spermatogenese (siehe Abschnitt 4.6).
Nephrotoxizität : Eine Studie zeigte, dass eine "einmalige intravenöse Verabreichung von Caelyx von mehr als der doppelten klinischen Dosis zu Nierentoxizität bei Affen führt. Nierentoxizität wurde selbst bei einzelnen niedrigeren Dosen von Doxorubicin HCl bei Ratten und Kaninchen beobachtet. Seit einer Bewertung. globaler Patient Daten zur Sicherheit von Caelyx nach der Markteinführung deuten nicht auf einen signifikanten Trend von Caelyx in Bezug auf die Nephrotoxizität hin. Die bei Affen beobachteten Daten sind möglicherweise für die Risikobewertung von Patienten nicht relevant.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
?- (2- [1,2-Distearoyl-sn-Glycerophosphoxy] ethylcarbamoyl) -α - Methoxypoly(oxyethylen) -40 Natriumsalz (MPEG-DSPE)
vollständig hydriertes Soja-Phosphatidylcholin (HSPC)
Cholesterin
Ammoniumsulfat
Saccharose
Histidin
Wasser für Injektionen
Salzsäure
Natriumhydroxid
06.2 Inkompatibilität
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln außer den in Abschnitt 6.6 genannten gemischt werden.
06.3 Gültigkeitsdauer
20 Monate
Nach Verdünnung:
- Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde für 24 Stunden bei Temperaturen zwischen 2 °C und 8 °C nachgewiesen.
- Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn die verdünnte Lösung nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -methoden der verdünnten Lösung vor ihrer Verwendung in der Verantwortung des Benutzers und sollten bei einer Lagerung zwischen 2 ° C und 8 ° C 24 Stunden nicht überschreiten.
- Angebrochene Durchstechflaschen sind zu verwerfen.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 ° C-8 ° C). Nicht einfrieren.
Lagerbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Durchstechflasche aus Glas vom Typ I mit silikonisiertem grauem Brombutylstopfen und Aluminiumverschluss mit einem Volumen von 10 ml (20 mg) oder 25 ml (50 mg).
Caelyx wird in Einzelpackungen oder Packungen mit zehn Durchstechflaschen geliefert.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Verwenden Sie das Produkt nicht, wenn Präzipitate oder andere Partikel vorhanden sind.
Die Caelyx-Lösung sollte mit Vorsicht gehandhabt werden. Das Tragen von Handschuhen ist erforderlich Wenn Caelyx mit Haut oder Schleimhäuten in Kontakt kommt, sofort gründlich mit Wasser und Seife waschen Caelyx muss gemäß den üblichen Vorsichtsmaßnahmen für andere Krebsmedikamente gemäß den örtlichen Vorschriften gehandhabt und entsorgt werden.
Bestimmen Sie die zu verabreichende Caelyx-Dosis (abhängig von der empfohlenen Dosis und der Körperoberfläche des Patienten). Entnehmen Sie das richtige Volumen Caelyx mit einer sterilen Spritze. Da Caelyx keine Konservierungsstoffe oder bakteriostatische Mittel enthält, muss unter streng aseptischen Bedingungen gearbeitet werden. Vor der Verabreichung muss die richtige Dosis von Caelyx in 5%iger Glucoselösung (50 mg / ml) zur intravenösen Infusion verdünnt werden. Für Dosen
Die Verwendung anderer Verdünnungsmittel als der 5%igen Glucoselösung (50 mg / ml) für die intravenöse Infusion oder die Anwesenheit eines bakteriostatischen Mittels, wie z. B. Benzylalkohol, kann zu einer Ausfällung von Caelyx führen.
Es wird empfohlen, die Caelyx enthaltende Infusionsleitung an den seitlichen Einlass einer intravenösen Infusion von 5 % Glucose (50 mg/ml) anzuschließen. Die Infusion kann über eine periphere Vene verabreicht werden.Nicht mit Inline-Filtern verwenden.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Janssen Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Bier
Belgien
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 1/96/011/001
033308014
EU / 1/96/011/002
033308026
EU / 1/96/011/003
033308038
EU / 1/96/011/004
033308040
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 21. Juni 1996
Datum der letzten Verlängerung: 19. Mai 2006
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
November 2010
