Wirkstoffe: Febuxostat
ADENURIC 80 mg Filmtabletten
ADENURIC 120 mg Filmtabletten
Warum wird Adenuric verwendet? Wofür ist das?
ADENURIC Tabletten enthalten den Wirkstoff Febuxostat und werden zur Behandlung von Gicht angewendet, einer Erkrankung, die mit zu viel Harnsäure (Urat) im Körper einhergeht.Bei manchen Menschen kann die Menge an Harnsäure, die sich im Blut ansammelt, zu hoch werden in Lösung bleiben.In diesem Fall können sich Uratkristalle in und um die Gelenke und Nieren bilden.Diese Kristalle können plötzliche, starke Schmerzen, Rötung, Überwärmungund Schwellung in einem Gelenk (Gichtanfall) verursachen. Unbehandelt können sich größere Ablagerungen, Tophi genannt, in und um die Gelenke bilden. Tophi kann Gelenke und Knochen schädigen.
ADENURIC wirkt, indem es den Harnsäurespiegel senkt. Die Aufrechterhaltung eines niedrigen Harnsäurespiegels durch die Einnahme von ADENURIC einmal täglich verhindert die Ansammlung von Kristallen und verringert im Laufe der Zeit die Symptome. Wird der Harnsäurespiegel lange genug niedrig gehalten, kann auch das Tophi resorbiert werden.
ADENURIC 120 mg Tabletten werden auch zur Behandlung und Vorbeugung von erhöhten Harnsäurespiegeln im Blut verwendet, die bei einer Chemotherapie von Blutkrebs auftreten können. Krebszellen werden während der Chemotherapie zerstört und der Harnsäurespiegel im Blut steigt an, es sei denn, die Bildung dieser Säure kann verhindert werden.
ADENURIC ist für Erwachsene.
Kontraindikationen Wenn Adenuric nicht angewendet werden sollte
Nehmen Sie ADENURIC nicht ein:
- wenn Sie allergisch gegen Febuxostat oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Adenuric® beachten?
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie ADENURIC einnehmen:
- wenn Sie an Herzinsuffizienz oder anderen Herzproblemen leiden oder gelitten haben
- wenn Sie eine Nierenerkrankung und/oder schwere allergische Reaktionen auf Allopurinol (ein Arzneimittel zur Behandlung von Gicht) haben oder hatten.
- wenn Sie eine Lebererkrankung oder Anomalien bei Leberfunktionstests haben oder hatten
- wenn Sie aufgrund eines Lesch-Nyhan-Syndroms (einer seltenen Erbkrankheit, bei der zu viel Harnsäure im Blut ist) erhöhte Harnsäurewerte haben.
- Wenn Sie Schilddrüsenprobleme haben.
Wenn allergische Reaktionen auf ADENURIC auftreten, beenden Sie die Einnahme des Arzneimittels. Mögliche Symptome einer allergischen Reaktion können sein:
- Hautausschlag einschließlich schwerer Formen (z. B. Blasen, Knoten, juckender Hautausschlag, exfoliativer Hautausschlag), Juckreiz
- Schwellung der Gliedmaßen oder des Gesichts
- Schwierigkeiten beim Atmen
- Fieber mit geschwollenen Lymphknoten
- aber auch schwere, lebensbedrohliche allergische Erkrankungen mit Herz- und Kreislaufstillstand.
Ihr Arzt wird möglicherweise entscheiden, Ihre Behandlung mit Adenuric dauerhaft zu beenden.
Seltene, lebensbedrohliche Hautausschläge (Stevens-Johnson-Syndrom) wurden bei der Anwendung von ADENURIC berichtet und traten zunächst am Rumpf als rötliche oder kreisförmige Flecken, oft mit zentralen Blasen, auf.Sie können auch Geschwüre im Mund, Rachen, Nase, Genitalien und Konjunktivitis (rote und geschwollene Augen) Der Ausschlag kann zu einer ausgedehnten Blasenbildung oder einem Abschälen der Haut führen.
Wenn Sie unter der Anwendung von Febuxostat ein Stevens-Johnson-Syndrom entwickelt haben, sollte die Behandlung mit ADENURIC nicht mehr wieder aufgenommen werden.Wenn Sie einen Hautausschlag oder diese Hautsymptome entwickelt haben, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt und informieren Sie ihn, dass Sie mit diesem Arzneimittel behandelt werden. .
Wenn Sie derzeit einen Gichtanfall haben (plötzliches Auftreten starker Schmerzen, Druckempfindlichkeit, Rötung, Überwärmung und Schwellung eines Gelenks), warten Sie, bis der Gichtanfall aufhört, bevor Sie mit der Therapie mit ADENURIC beginnen.
Bei manchen Menschen können Gichtanfälle zu Beginn bestimmter Therapien zur Kontrolle des Harnsäurespiegels aufflammen. Nicht bei allen Menschen treten Exazerbationen auf, aber Sie können auch eine Exazerbation erleben, wenn Sie ADENURIC einnehmen, insbesondere in den ersten Wochen oder Monaten der Therapie. Es ist wichtig, dass Sie ADENURIC weiterhin einnehmen, auch wenn Sie einen Schub haben, da ADENURIC weiterhin daran arbeitet, Ihren Harnsäurespiegel zu senken. Wenn Sie ADENURIC weiterhin täglich einnehmen, treten die Schübe im Laufe der Zeit seltener auf und werden immer weniger schmerzhaft.
Ihr Arzt wird Ihnen bei Bedarf häufig andere Arzneimittel verschreiben, um die Symptome von Schübe (wie Schmerzen und Schwellungen in einem Gelenk) zu verhindern oder zu behandeln.
Bei Patienten mit sehr hohen Uratspiegeln (z. B. Patienten unter Chemotherapie) kann die Behandlung mit Arzneimitteln, die den Harnsäurespiegel senken, zu einer Ansammlung von Xanthin in den Harnwegen mit möglicher Steinbildung führen, obwohl dies nicht beobachtet wurde Lyse-Syndrom.
Ihr Arzt kann Blutuntersuchungen anordnen, um zu überprüfen, ob Ihre Leber normal funktioniert.
Kinder und Jugendliche
Geben Sie dieses Arzneimittel nicht an Kinder unter 18 Jahren, da Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen sind.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Adenuric® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
Es ist sehr wichtig, dass Sie Ihren Arzt oder Apotheker informieren, wenn Sie ein Arzneimittel einnehmen, das einen der folgenden Stoffe enthält, da diese mit ADENURIC interagieren können und Ihr Arzt möglicherweise geeignete Maßnahmen in Betracht ziehen möchte:
- Mercaptopurin (zur Behandlung von Krebs)
- Azathioprin (zur Verringerung der Immunantwort)
- Theophyllin (zur Behandlung von Asthma)
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob ADENURIC einem ungeborenen Kind schaden kann. ADENURIC darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Es ist nicht bekannt, ob ADENURIC in die Muttermilch übergeht. Sie dürfen ADENURIC nicht einnehmen, wenn Sie stillen oder dies beabsichtigen.
Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Beachten Sie, dass Sie sich während der Behandlung schwindelig, schläfrig, verschwommen sehen, taub oder kribbeln können. Wenn diese Symptome auftreten, sollten Sie kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.
ADENURIC enthält Lactose
ADENURIC Tabletten enthalten Lactose (eine Zuckerart). Wenn Sie wissen, dass Sie bestimmte Zucker nicht vertragen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie dieses Arzneimittel einnehmen.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Verabreichung Wie ist Adenuric anzuwenden: Dosierung
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Wenn Sie sich nicht sicher sind, sollten Sie Ihren Arzt oder Apotheker konsultieren.
- Die übliche Dosis beträgt eine Tablette pro Tag. Auf der Rückseite des Streifens werden die Wochentage angezeigt, damit Sie überprüfen können, ob Sie Ihre Dosis jeden Tag eingenommen haben.
- Die Tabletten müssen oral eingenommen werden. Sie können sie in der Nähe oder außerhalb der Mahlzeiten einnehmen.
Chronische Hyperurikämie mit Uratablagerung ADENURIC ist als 80 mg- oder 120 mg-Tablette erhältlich. Ihr Arzt wird Ihnen die für Sie am besten geeignete Dosierung verordnet haben.
Nehmen Sie ADENURIC weiterhin jeden Tag ein, auch wenn Sie keinen Schub oder Gichtanfall haben.
Vorbeugung und Behandlung von erhöhten Harnsäurespiegeln bei Patienten, die sich einer Chemotherapie unterziehen ADENURIC ist als 120 mg Tabletten erhältlich.
Beginnen Sie mit der Einnahme von ADENURIC zwei Tage vor der Chemotherapie und setzen Sie die Einnahme nach Anweisung Ihres Arztes fort. Die Nutzung ist in der Regel nur von kurzer Dauer.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Adenuric eingenommen haben?
Wenn Sie eine größere Menge von ADENURIC eingenommen haben, als Sie sollten
Im Falle einer versehentlichen Überdosierung fragen Sie Ihren Arzt, was zu tun ist, oder wenden Sie sich an die nächste Notaufnahme.
Wenn Sie die Einnahme von ADENURIC vergessen haben
Wenn Sie die Einnahme einer ADENURIC-Dosis vergessen haben, nehmen Sie diese ein, sobald Sie es bemerken, es sei denn, es ist fast Zeit für Ihre nächste Dosis. Überspringen Sie in diesem Fall die vergessene Dosis und nehmen Sie die nächste Dosis zum vorgesehenen Zeitpunkt ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
Wenn Sie die Einnahme von ADENURIC® abbrechen
Brechen Sie die Einnahme von ADENURIC nicht ohne die Zustimmung Ihres Arztes ab, auch wenn Sie sich besser fühlen. Wenn Sie die Einnahme von ADENURIC abbrechen, kann Ihr Harnsäurespiegel ansteigen und Ihre Symptome können sich aufgrund der Bildung neuer Uratkristalle in und um Ihre Gelenke und Nieren verschlimmern.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Adenuric
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Brechen Sie die Einnahme des Arzneimittels ab und wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt oder suchen Sie die nächste Notaufnahme auf, wenn bei Ihnen die folgenden seltenen Nebenwirkungen auftreten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen), da eine schwere allergische Reaktion folgen kann:
- anaphylaktische Reaktionen, Arzneimittelüberempfindlichkeit (siehe auch Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“)
- Lebensbedrohliche Hautausschläge, gekennzeichnet durch Blasenbildung und Abschälen der Haut und der inneren Oberflächen der Körperhöhle, z. Mund und Genitalien, schmerzhafte Geschwüre im Mund- und/oder Genitalbereich, begleitet von Fieber, Halsschmerzen und Müdigkeit (Stevens-Johnson-Syndrom / toxische epidermale Nekrolyse), oder vergrößerte Lymphknoten, vergrößerte Leber, Hepatitis (bis hin zum Leberversagen), erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen (Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen - DRESS).
- generalisierter Hautausschlag
Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen) sind:
- Anomalien bei Leberfunktionstestergebnissen
- Durchfall
- Kopfschmerzen
- Hautausschlag (einschließlich verschiedener Arten von Hautausschlägen, siehe unten unter „gelegentlich“ und „selten“)
- Brechreiz
- verstärkte Symptome von Gicht
- lokalisierte Schwellung durch Flüssigkeitsansammlung im Gewebe (Ödem)
Andere Nebenwirkungen, die oben nicht erwähnt wurden, sind unten aufgeführt.
Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen) sind:
- verminderter Appetit, Veränderungen des Blutzuckerspiegels (Diabetes), dessen Symptome übermäßiger Durst, erhöhte Blutfettwerte, Gewichtszunahme sein können
- Libidoverlust (sexuelles Verlangen)
- Schlafstörungen, Schläfrigkeit
- Schwindel, Taubheit, Kribbeln, vermindertes oder verändertes Tastgefühl (Hypästhesie, Hemiparese oder Parästhesie), veränderter Geschmack (Dysgeusie), verminderter Geruchssinn (Hyposmie)
- Anomalien in EKG-Spuren, unregelmäßiger oder schneller Herzschlag, Wahrnehmung des Herzschlags (Palpitationen)
- Rötung oder Rötung (z. B. Rötung von Gesicht oder Hals), erhöhter Blutdruck, Blutung (Blutung, beobachtet nur bei Patienten, die sich einer Chemotherapie wegen Blutkrankheiten unterziehen)
- Husten, Kurzatmigkeit, Brustschmerzen, Entzündung der Nasenwege und/oder des Rachens (Atemwegsinfektion), Bronchitis
- Mundtrockenheit, Bauchschmerzen oder -beschwerden, übermäßige Blähungen, Sodbrennen/Verdauungsstörungen, Verstopfung, häufigerer Stuhlgang, Erbrechen, Magenbeschwerden
- Juckreiz, Nesselsucht, Hautentzündung, Hautverfärbung, kleine rote oder violette Flecken auf der Haut, kleine flache rote Flecken auf der Haut, roter Bereich auf der Haut mit kleinen konfluierenden Beulen, Hautausschlag, Rötungen und Flecken auf der Haut die Haut, andere Hauterkrankungen
- Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Schleimbeutelentzündung oder Arthritis (Entzündung der Gelenke, die normalerweise von Schmerzen, Schwellungen und / oder Steifheit begleitet wird), Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe
- Blut im Urin, häufigeres Wasserlassen, anormale Urintestergebnisse (erhöhte Proteinspiegel im Urin) verminderte Nierenfunktion
- Müdigkeit, Brustschmerzen, Brustbeschwerden
- Steine in der Gallenblase oder im Gallengang (Cholelithiasis)
- erhöhte Blutspiegel des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH)
- Veränderungen der biochemischen Bluttests oder der Anzahl der roten Blutkörperchen oder Thrombozyten (Veränderungen der Bluttestergebnisse)
- Nierensteine
- Schwierigkeiten eine Erektion zu bekommen
Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1000 Behandelten betreffen) sind:
- Muskelschäden, ein Zustand, der in seltenen Fällen schwerwiegend sein kann. Es können sich Muskelprobleme entwickeln und insbesondere wenn Sie sich unwohl fühlen oder gleichzeitig hohes Fieber haben, kann dies die Folge eines abnormalen Abbaus von Muskelzellen sein. Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, wenn Sie Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche verspüren
- deutliche Schwellung der tieferen Hautschichten, insbesondere um die Lippen, Augen, Genitalien, Hände, Füße oder Zunge, mit möglicherweise plötzlichen Atembeschwerden
- hohes Fieber in Verbindung mit masernähnlichem Hautausschlag, vergrößerte Lymphknoten, vergrößerte Leber, Hepatitis (bis hin zu Leberversagen), erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen (Leukozytose, auch in Verbindung mit Eosinophilie)
- Rötung der Haut (Erythem), Hautausschlag verschiedener Art (z. B. juckende, weiße Flecken, Bläschen, eitrige Bläschen, Abschälen der Haut, masernähnlicher Hautausschlag), diffuses Erythem, Nekrose und Blasenbildung der Epidermis und der Schleimhäute , was zu Exfoliation und möglicher Sepsis führt (Stevens-Johnson-Syndrom / toxische epidermale Nekrolyse)
- Nervosität
- Durst
- Klingeln in den Ohren
- verschwommenes Sehen, Sehveränderung
- Haarverlust
- bukkale Ulzeration
- Entzündung der Bauchspeicheldrüse: Häufige Symptome sind Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen
- vermehrtes Schwitzen
- Gewichtsverlust, gesteigerter Appetit, unkontrollierter Appetitverlust (Anorexie)
- Muskel- und/oder Gelenksteifigkeit
- ungewöhnlich niedrige Blutkörperchen (weiße Blutkörperchen oder rote Blutkörperchen oder Blutplättchen)
- Harndrang
- Veränderungen oder verminderte Urinmengen aufgrund einer Nierenentzündung (tubulointerstitielle Nephritis)
- Leberentzündung (Hepatitis)
- Gelbfärbung der Haut (Gelbsucht)
- Leberschaden
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
- Verwenden Sie das Arzneimittel nicht nach dem Verfallsdatum, das auf dem Karton und auf der Blisterfolie nach „EXP“ angegeben ist. Das Ablaufdatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.
- Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Was ADENURIC enthält
Der Wirkstoff ist Febuxostat.
Jede Tablette enthält 80 mg oder 120 mg Febuxostat.
Die Hilfsstoffe sind:
Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, Hydroxypropylcellulose, Croscarmellose-Natrium, kolloidales Siliciumdioxidhydrat.
Tablettenbeschichtung: Opadry II gelb, 85F42129 enthält: Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Macrogol Typ 3350, Talkum, Eisenoxid gelb (E172).
Wie ADENURIC aussieht und Inhalt der Packung
ADENURIC Filmtabletten sind blassgelb/gelb und kapselförmig. Die 80 mg Filmtabletten sind auf einer Seite mit der Prägung „80“ versehen. Die 120 mg Filmtabletten sind auf einer Seite mit der Prägung „120“ versehen.
ADENURIC 80 mg und 120 mg sind in transparenten Blisterpackungen (Aclar / PVC / Aluminium) mit 14 Tabletten verpackt.
ADENURIC 80 mg und 120 mg ist in Packungen mit 14, 28, 42, 56, 84 und 98 Filmtabletten erhältlich.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
ADENURIC 80 MG TABLETTEN MIT FILM .BESCHICHTET
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Tablette enthält 80 mg Febuxostat.
Sonstiger Bestandteil (e) mit bekannter Wirkung:
Jede Tablette enthält 76,50 mg Lactose (als Monohydrat).
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Filmtablette (Tablette).
Hellgelbe/gelbe Filmtabletten in Kapselform mit der Prägung „80“ auf einer Seite.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Behandlung der chronischen Hyperurikämie mit Uratablagerung (einschließlich einer Vorgeschichte oder Anwesenheit von Tophi- und/oder Gichtarthritis).
ADENURIC ist bei Erwachsenen indiziert.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die empfohlene orale Dosis von ADENURIC beträgt 80 mg einmal täglich und kann entweder zu oder außerhalb der Mahlzeiten eingenommen werden Bei Serumharnsäurewerten > 6 mg/dl (357 μmol/l) nach 2-4 Wochen kann ADENURIC 120 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden.
ADENURIC wirkt schnell genug, um nach 2 Wochen eine erneute Bestimmung der Serumharnsäure zu ermöglichen.Das therapeutische Ziel besteht darin, den Serumharnsäurespiegel unter 6 mg/dl (357 μmol/l) zu senken und zu halten.
Zur Prophylaxe von Gichtexazerbationen wird eine Behandlungsdauer von mindestens 6 Monaten empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Ältere Themen
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Nierenfunktionsstörung
Die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Leberfunktionsstörung
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Febuxostat wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht.
Die empfohlene Dosis für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung beträgt 80 mg. Zur Anwendung des Arzneimittels bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung liegen nur begrenzte Informationen vor.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von ADENURIC bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.Es liegen keine Daten vor.
Art der Verabreichung
Orale Anwendung
ADENURIC muss oral verabreicht werden und kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (siehe auch Abschnitt 4.8).
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Die Behandlung mit Febuxostat wird bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder kongestiver Herzinsuffizienz nicht empfohlen.
Es gab eine zahlenmäßig höhere Inzidenz von vom Prüfarzt berichteten kardiovaskulären APTC-Ereignissen (Endpunkte definiert durch die Anti-Platelet Trialists "Collaboration") (einschließlich kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall) in der Febuxostat-Gruppe im Vergleich zu der Gruppe, die mit behandelt wurde Allopurinol in den APEX- und FACT-Studien (1,3 vs. 0,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), jedoch nicht in der CONFIRMS-Studie (siehe Abschnitt 5.1 für detaillierte Studienmerkmale). Die Inzidenz von vom Prüfarzt berichteten kardiovaskulären APTC-Ereignissen in den gepoolten Phase-3-Studien (APEX, FACT und CONFIRMS) betrug 0,7 vs. 0,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
In den Langzeit-Erweiterungsstudien betrug die Inzidenz von vom Prüfarzt gemeldeten APTC-Ereignissen 1,2 bzw. 0,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre für Febuxostat bzw. Allopurinol. Es wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede beobachtet und es wurde kein kausaler Zusammenhang mit Febuxostat festgestellt. Als Risikofaktoren für diese Patienten wurden eine klinische Vorgeschichte von atherosklerotischer Erkrankung und/oder Myokardinfarkt oder kongestive Herzinsuffizienz identifiziert.
Allergie / Überempfindlichkeit gegen das Medikament
In der Zeit nach der Markteinführung wurden seltene Berichte über schwere allergische/Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich lebensbedrohlichen Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und akute anaphylaktische Reaktionen/Schock gesammelt. In den meisten Fällen traten diese Reaktionen während des ersten Monats der Febuxostat-Therapie auf. Einige, aber nicht alle dieser Patienten berichteten über eine Nierenfunktionsstörung und/oder eine frühere Überempfindlichkeit gegenüber Allopurinol.In einigen Fällen wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) mit Fieber, Beteiligung hämatologischer, renaler oder Leber. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome aufgeklärt und engmaschig auf Symptome von allergischen / Überempfindlichkeitsreaktionen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8). Die Behandlung mit Febuxostat sollte sofort abgebrochen werden, wenn schwere allergische / Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, auftreten Ein präventiver Therapieabbruch ist mit einer besseren Prognose verbunden. Wenn der Patient eine allergische Reaktion/Überempfindlichkeitsreaktion, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und akute anaphylaktische Reaktion/Schock entwickelt hat, sollte Febuxostat nicht mehr verabreicht werden.
Akuter Gichtanfall (Aufflammen)
Die Behandlung mit Febuxostat sollte erst begonnen werden, wenn der akute Gichtanfall vollständig abgeklungen ist Zu Therapiebeginn kann es aufgrund einer Veränderung des Serumharnsäurespiegels zu Gichtschüben kommen, die nach einer Mobilisierung von Urat aus Gewebeablagerungen auftreten (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Zu Beginn der Behandlung mit Febuxostat wird eine mindestens 6-monatige Prophylaxe gegen Gichtanfälle mit einem NSAR oder Colchicin empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Wenn während der Behandlung mit Febuxostat ein Gichtanfall auftritt, sollte diese nicht abgesetzt werden. Die Exazerbation sollte entsprechend den Bedürfnissen des einzelnen Patienten gleichzeitig behandelt werden. Eine fortgesetzte Behandlung mit Febuxostat reduziert die Häufigkeit und Intensität von Gichtanfällen.
Ablagerung von Xanthin
Bei Patienten, bei denen die Uratbildungsrate erhöht ist (z. B. bei bösartigen Neubildungen und während ihrer Behandlung oder beim Lesch-Nyhan-Syndrom), kann die absolute Xanthinkonzentration im Urin in seltenen Fällen erhöht werden, um dies zu ermöglichen seine Ablagerung in den Harnwegen. Da keine Erfahrungen mit Febuxostat vorliegen, wird seine Anwendung bei dieser Patientenkategorie nicht empfohlen.
Mercaptopurin / Azathioprin
Die Anwendung von Febuxostat wird bei Patienten, die gleichzeitig mit Mercaptopurin / Azathioprin behandelt werden, nicht empfohlen.Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden. Eine Dosisreduktion von Mercaptopurin oder Azathioprin wird empfohlen, um mögliche hämatologische Wirkungen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).
Patienten, die sich einer Organtransplantation unterzogen haben
Da keine Erfahrungen mit der Anwendung von ADENURIC bei Empfängern von Organtransplantationen vorliegen, wird die Anwendung von Febuxostat bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).
Theophyllin
Die gleichzeitige Anwendung von 80 mg Febuxostat und 400 mg Theophyllin als Einzeldosis bei gesunden Probanden zeigte das Fehlen einer pharmakokinetischen Wechselwirkung (siehe Abschnitt 4.5). Febuxostat 80 mg kann bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit Theophyllin behandelt werden, ohne dass das Risiko erhöhter Plasmaspiegel von Theophyllin Für Febuxostat 120 mg liegen keine Daten vor.
Leberkrankheiten
Während der kombinierten klinischen Phase-3-Studien wurden bei mit Febuxostat behandelten Patienten leichte Anomalien der Leberfunktionstests (5,0 %) beobachtet. Leberfunktionstests werden vor Beginn der Febuxostat-Therapie und danach in regelmäßigen Abständen nach ärztlicher Beurteilung empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).
Erkrankungen der Schilddrüse
In offenen Langzeit-Erweiterungsstudien wurden bei Langzeitpatienten, die mit Febuxostat (5,5 %) behandelt wurden, erhöhte TSH-Werte (> 5,5 mcIU/ml) beobachtet. Bei Patienten mit eingeschränkter Schilddrüsenfunktion ist bei der Anwendung von Febuxostat Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.1).
Laktose
Febuxostat-Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit seltenen hereditären Formen der Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorptionssyndrom sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Mercaptopurin / Azathioprin
Aufgrund des Wirkmechanismus von Febuxostat auf die Hemmung der Xanthinoxidase (XO) wird die gleichzeitige Anwendung von ADENURIC mit Mercaptopurin/Azathioprin nicht empfohlen. Die Hemmung von XO durch Febuxostat kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, was zu Toxizität führen kann (siehe Abschnitt 4.4). ). Es wurden keine Wechselwirkungsstudien von Febuxostat mit XO-metabolisierten Arzneimitteln durchgeführt.
Es wurden keine Wechselwirkungsstudien zwischen Febuxostat und einer zytotoxischen Chemotherapie durchgeführt.Es liegen keine Daten zur Sicherheit von Febuxostat bei gleichzeitiger Anwendung mit einer zytotoxischen Therapie vor.
Rosiglitazon / CYP2C8-Substrate
Febuxostat hat sich in vitro als schwacher CYP2C8-Inhibitor erwiesen. In einer Studie an gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Anwendung von 120 mg Febuxostat einmal täglich mit einer oralen Einzeldosis von 4 mg Rosiglitazon keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rosiglitazon und seinem Metaboliten N-Desmethylrosiglitazon, was darauf hindeutet, dass Febuxostat kein Enzymhemmer von CYP2C8 in vivo. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Febuxostat und Rosiglitazon oder anderen CYP2C8-Substraten nicht zu erwarten, dass eine Dosisanpassung dieser Verbindungen erforderlich ist.
Theophyllin
An gesunden Probanden wurde eine Wechselwirkungsstudie mit Febuxostat durchgeführt, um zu untersuchen, ob eine Hemmung von XO zu einem Anstieg der zirkulierenden Theophyllinspiegel führen könnte, wie für andere XO-Hemmer berichtet. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass die gleichzeitige Anwendung von 80 mg Febuxostat einmal täglich und Theophyllin, 400 mg Einzeldosis, keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik und Sicherheit von Theophyllin hat. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von 80 mg Febuxostat und Theophyllin keine besondere Vorsicht geboten. Für Febuxostat 120 mg liegen keine Daten vor.
Naproxen und andere Glucuronidierungshemmer
Der Metabolismus von Febuxostat ist von den Enzymen der Uridin-Glucuronosyl-Transferase (UGT) abhängig. Arzneimittel, die die Glucuronidierung hemmen, wie NSAIDs und Probenecid, können theoretisch die Elimination von Febuxostat beeinflussen.Bei gesunden Probanden war die gleichzeitige Anwendung von Febuxostat und 250 mg Naproxen zweimal täglich mit einer erhöhten Febuxostat-Exposition verbunden (Cmax 28 %, AUC 41 % und t1 / 2 26 %) In klinischen Studien war die Anwendung von Naproxen oder anderen NSAIDs / Cox-2-Hemmern nicht mit einer klinisch signifikanten Zunahme von Nebenwirkungen verbunden. Febuxostat kann gleichzeitig mit Naproxen verabreicht werden, ohne dass eine Dosisanpassung von Febuxostat oder Naproxen erforderlich ist.
Induktoren der Glucuronidierung
Starke Induktoren von UGT-Enzymen können zu einem erhöhten Metabolismus und einer verminderten Wirksamkeit von Febuxostat führen.Eine Kontrolle der Serumharnsäure wird daher 1-2 Wochen nach Beginn der Therapie mit einem starken Glucuronidierungsinduktor empfohlen. Umgekehrt kann ein Abbruch der Behandlung mit einem Glucuronidierungsinduktor resultieren bei erhöhten Plasmaspiegeln von Febuxostat.
Colchicin / Indomethacin / Hydrochlorothiazid / Warfarin
Febuxostat kann gleichzeitig mit Colchicin oder Indomethacin verabreicht werden, ohne dass die Dosis von Febuxostat oder dem anderen gleichzeitig verabreichten Wirkstoff angepasst werden muss.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Hydrochlorothiazid ist keine Dosisanpassung von Febuxostat erforderlich.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Febuxostat ist keine Dosisanpassung von Warfarin erforderlich. Die Gabe von Febuxostat (80 mg oder 120 mg einmal täglich) mit Warfarin hatte bei gesunden Patienten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Warfarin. Darüber hinaus werden INR und aktivierter Faktor VII durch die Gabe von Febuxostat nicht beeinflusst.
Desipramin / CYP2D6-Substrate
Febuxostat hat sich als schwacher Inhibitor von CYP2D6 . erwiesen in vitro. In einer Studie an gesunden Probanden führten 120 mg ADENURIC einmal täglich zu einem mittleren Anstieg der AUC von Desipramin, einem CYP2D6-Substrat um 22 %, was auf eine mögliche schwache Hemmwirkung von Febuxostat auf das CYP2D6-Enzym hinweist. in vivo. Bei gleichzeitiger Gabe von Febuxostat und anderen CYP2D6-Substraten ist daher eine Dosisanpassung für eine dieser Verbindungen nicht vorstellbar.
Antazida
Es wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Einnahme eines Antazida, das Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid enthält, die Resorption von Febuxostat verzögert (um ca . Es ist daher möglich, Febuxostat ohne Rücksicht auf die Einnahme von Antazida einzunehmen.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Daten zu einer sehr begrenzten Anzahl exponierter Schwangerschaften weisen auf keine Nebenwirkungen von Febuxostat auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fötus/Neugeborenen hin. Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung oder Geburt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Febuxostat darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Fütterungszeit
Es ist nicht bekannt, ob Febuxostat in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass dieser Wirkstoff in die Muttermilch übergeht, begleitet von einem Entwicklungsdefizit bei Neugeborenen während der Stillzeit. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Febuxostat sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. „Stillen.
Fruchtbarkeit
In Reproduktionsstudien an Tieren zeigten Dosen bis zu 48 mg/kg/Tag keine dosisabhängigen Nebenwirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Die Wirkung von ADENURIC auf die menschliche Fertilität ist nicht bekannt.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Bei der Anwendung von Febuxostat wurde über Schläfrigkeit, Schwindel, Parästhesie und verschwommenes Sehen berichtet.Patienten sollten große Vorsicht walten lassen, bevor sie Auto fahren, Maschinen bedienen oder gefährliche Tätigkeiten ausführen, bis sie einigermaßen sicher sind, dass die Anwendung von ADENURIC ihre Leistungsfähigkeit nicht beeinträchtigt.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in klinischen Studien (4.072 Patienten, die mit einer Dosis von mindestens 10 mg bis 300 mg behandelt wurden) und Erfahrungen nach der Markteinführung sind akute Gichtanfälle, Leberfunktionsstörungen, Durchfall, Übelkeit, Kopfschmerzen, Hautausschlag und Ödeme Nebenwirkungen waren meist leicht bis mittelschwer.In seltenen Fällen traten nach Markteinführung schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf Febuxostat auf, von denen einige mit systemischen Symptomen verbunden waren.
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Häufige Nebenwirkungen (≥1 / 100 -
Tabelle 1: Nebenwirkungen, die in kombinierten Langzeitstudien der Phase III und Erfahrungen nach Markteinführung berichtet wurden
* Nebenwirkungen, die nach Markteinführung gesammelt wurden
** Neue Behandlungen von nicht infektiösem Durchfall und abnormen Leberfunktionstests in den kombinierten Phase-3-Studien sind bei Patienten, die gleichzeitig mit Colchicin behandelt wurden, häufiger.
*** Siehe Abschnitt 5.1 zur Inzidenz von Gichtanfällen in den einzelnen randomisierten kontrollierten Phase-3-Studien.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Nach Markteinführung sind in seltenen Fällen schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf Febuxostat, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und anaphylaktische/Schockreaktionen aufgetreten und Augenreizung.
Überempfindlichkeitsreaktionen auf Febuxostat können mit folgenden Symptomen einhergehen: Hautreaktionen, gekennzeichnet durch infiltrierten makulopapulösen Hautausschlag, generalisierte oder exfoliative Hautausschläge, aber auch Hautläsionen, Gesichtsödeme, Fieber, hämatologische Veränderungen wie Thrombozytopenie und Eosinophilie und Beteiligung eines oder mehrerer Organe ( Leber und Nieren, einschließlich tubulointerstitielle Nephritis) (siehe Abschnitt 4.4).
Akute Gichtanfälle wurden häufig kurz nach Behandlungsbeginn und in den ersten Monaten beobachtet. Danach nimmt die Häufigkeit von Gichtanfällen zeitabhängig ab. Eine Prophylaxe akuter Gichtanfälle wird empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels aufgetreten sind, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden. "Adresse https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Überdosierung
Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten symptomatisch und unterstützend behandelt werden.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antigichtpräparate, Präparate, die die Harnsäureproduktion hemmen.
ATC-Code: M04AA03
Wirkmechanismus
Harnsäure ist das Endprodukt des Purinstoffwechsels und wird beim Menschen nach der Sequenz Hypoxanthin → Xanthin → Harnsäure gebildet Beide Schritte der obigen Reaktion werden durch Xanthinoxidase (XO) katalysiert Febuxostat ist ein Derivat 2 -Arylthiazol, das die therapeutische Wirkung der Senkung der Serumharnsäure durch die selektive Hemmung von XO Febuxostat ist ein potenter, nicht-puriner, selektiver Hemmstoff von XO (NP-SIXO) mit einem Ki-Wert (konstante d "Hemmung) in vitro weniger als 1 Nanomolar. Febuxostat kann XO sowohl in oxidierter als auch in reduzierter Form mit großer Wirksamkeit hemmen. In therapeutischen Konzentrationen hemmt Febuxostat nicht die anderen Enzyme, die am Stoffwechsel von Purinen oder Pyrimidinen beteiligt sind, nämlich Guanindeaminase, Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase, Orotat-Phosphoribosyltransferase, Orotidinmonophosphat-Decarboxylase oder Purinnukleosylase.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit von ADENURIC wurde in drei zulassungsrelevanten Phase-3-Studien (den beiden Hauptstudien APEX und FACT sowie der unten beschriebenen zusätzlichen Studie CONFIRMS) nachgewiesen, die an 4.101 Patienten mit Hyperurikämie und Gicht durchgeführt wurden zeigte eine größere Fähigkeit als Allopurinol, die Serumharnsäurespiegel zu senken und aufrechtzuerhalten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in den APEX- und FACT-Studien war der Prozentsatz der Patienten, bei denen in den letzten 3 Monaten Harnsäurespiegel im Serum resultierten
APEX-Studie: APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat-Study of the Effectiveness of Febuxostat Controlled against Allopurinol and Placebo) war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, 28-wöchige Phase-3-Studie mit einer Dauer von 1072 Patienten die erhielten: Placebo (n = 134), ADENURIC 80 mg einmal täglich (n = 267), ADENURIC 120 mg einmal täglich (n = 269), ADENURIC 240 mg einmal täglich (n = 134) o Allopurinol (in einer Dosis von 300 mg einmal täglich [n = 258] bei Patienten mit Serum-Kreatinin-Ausgangswerten 1,5 mg/dl oder bei einer Dosis von 100 mg einmal täglich [n = 10] bei Patienten mit Serum-Kreatinin-Ausgangswerten > 1,5 mg/dl und ≤ 2,0 mg/dl ) Für die Sicherheitsbewertung wurde die Dosis von 240 mg Febuxostat (entspricht dem Doppelten der empfohlenen Höchstdosis) verwendet.
Die APEX-Studie zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit der Gruppen, die sowohl mit ADENURIC 80 mg einmal täglich als auch mit ADENURIC 120 mg einmal täglich behandelt wurden, bei der Senkung der Serumharnsäure auf Werte unter 6 mg/dl (357 μmol/l) im Vergleich zu Gruppen, die mit herkömmlichen Allopurinol-Dosen behandelt wurden von 300 mg (n = 258) / 100 mg (n = 10) (siehe Tabelle 2 und Abbildung 1). FACT-Studie: FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) war eine 52-wöchige, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-3-Studie. 760 Patienten wurden randomisiert und erhielten: ADENURIC 80 mg einmal täglich (n = 256), ADENURIC 120 mg einmal täglich (n = 251) oder Allopurinol 300 mg einmal täglich (n = 253).
Die FACT-Studie zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit der beiden Gruppen ADENURIC 80 mg und ADENURIC 120 mg einmal täglich bei der Senkung und Aufrechterhaltung der Serumharnsäure unter 6 mg/dl (357 μmol/l) im Vergleich zur Gruppe, die mit der konventionellen Allopurinol-Dosis von 300 . behandelt wurde mg.
Tabelle 2 fasst die Ergebnisse des primären Wirksamkeitsendpunkts zusammen:
Tabelle 2
Prozentsatz der Patienten mit Serumharnsäurespiegeln
Die letzten drei monatlichen Besuche
Die Fähigkeit von ADENURIC, die Serumharnsäurespiegel zu senken, war schnell und anhaltend. Die Senkung der Serumharnsäurespiegel auf Werte von
CONFIRMS-Studie: Die CONFIRMS-Studie war eine 26-wöchige, randomisierte, kontrollierte Phase-3-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von 40 mg und 80 mg Febuxostat im Vergleich zu 300 mg oder 200 mg Allopurinol bei Patienten mit Gicht und Hyperurikämie Patienten wurden randomisiert: ADENURIC 40 mg einmal täglich (n = 757), ADENURIC 80 mg einmal täglich (n = 756) oder Allopurinol 300/200 mg einmal täglich (n = 756) 65 % der Patienten hatten eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörung ( mit einer Kreatinin-Clearance von 30-89 ml/min) Gichtprophylaxe war über den 26-Wochen-Zeitraum hinaus obligatorisch.
Der Anteil der Patienten mit Serumharnsäurespiegeln von μmol/l bei der letzten Visite betrug 45 % für 40 mg Febuxostat, 67 % für 80 mg Febuxostat bzw. 42 % für Allopurinol 300/200 mg.
Primärer Endpunkt in der Untergruppe der Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die APEX-Studie untersuchte die Wirksamkeit des Arzneimittels bei 40 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Baseline-Serumkreatinin > 1,5 mg/dl und ≤ 2,0 mg/dl).Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die Allopurinol randomisiert erhielten, war die letztere Dosis auf 100 mg begrenzt einmal am Tag. ADENURIC erreichte den primären Wirksamkeitsendpunkt bei 44 % (80 mg einmal täglich), 45 % (120 mg einmal täglich) bzw. 60 % (240 mg einmal täglich) der Patienten im Vergleich zu 0 % bei Allopurinol 100 mg einmal täglich und Placebo-Gruppen.
Bei gesunden Probanden wurden unabhängig von ihrem Nierenfunktionsstatus (58% in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion und 55% in der Gruppe mit schwerer Nierenfunktionsstörung) keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Rate der Senkung der Serumharnsäurekonzentration beobachtet.
Eine „Analyse bei Patienten mit Gicht und Nierenfunktionsstörung wurde prospektiv in der CONFIRMS-Studie definiert und zeigte, dass Febuxostat bei der Senkung der Serumharnsäurespiegel signifikant wirksamer war als
Primärer Endpunkt in der Untergruppe der Patienten mit einem Serumharnsäurespiegel ≥ 10 mg/dl
Ungefähr 40 % der Patienten (APEX und FACT zusammen) hatten einen Ausgangswert der Serumharnsäure von ≥ 10 mg / dl. In dieser Untergruppe erreichte ADENURIC den primären Wirksamkeitsendpunkt (Harnsäurespiegel
In der CONFIRMS-Studie wurde der Anteil der Patienten, die den primären Wirksamkeitsendpunkt (Harnsäurespiegel
Klinische Ergebnisse: Prozentsatz der Patienten, die wegen eines Gichtanfalls behandelt werden mussten
APEX-Studie: Während des 8-wöchigen Prophylaxezeitraums benötigte ein größerer Anteil (36 %) der mit Febuxostat 120 mg behandelten Patienten eine Behandlung für einen Gichtanfall als Febuxostat 80 mg (28 %), Allopurinol 300 mg (23 %) und Placebo ( 20%). Die Attacken nahmen nach der Prophylaxephase zu und nahmen im Laufe der Zeit allmählich ab. Zwischen 46% und 55% der Probanden erhielten eine Behandlung wegen akuter Gichtanfälle von Woche 8 bis Woche 28. Gichtanfälle während der letzten 4 Wochen der Studie (Wochen 24 -28) wurden bei 15 % (Febuxostat 80, 120 mg), 14 % (Allopurinol 300 mg) und 20 % (Placebo) der Patienten beobachtet FAKT: Während der 8-wöchigen Prophylaxeperiode ein größerer Anteil (36 %) der Patienten, die mit Febuxostat 120 mg behandelt wurden, benötigten eine Behandlung wegen eines Gichtanfalls als beide Behandlungen mit Febuxostat 80 mg (22%) und Allopurinol 300 mg (21%).
Nach der 8-wöchigen Prophylaxephase nahm die Inzidenz akuter Anfälle im Laufe der Zeit allmählich zu und ab (64 % und 70 % der Patienten erhielten eine Behandlung wegen akuter Gichtanfälle von Woche 8 bis Woche 52). Studie (Wochen 49-52) wurden bei 6-8 % (Febuxostat 80 mg, 120 mg) und 11 % (Allopurinol 300 mg) der Patienten beobachtet.
Der Prozentsatz der Patienten, die eine Behandlung wegen eines Gichtanfalls benötigten (APEX- und FACT-Studien) war zahlenmäßig niedriger in den Gruppen, die einen mittleren Serumuratspiegel nach Studienbeginn erreichten.
Während der CONFIRMS-Studie betrug der Prozentsatz der Patienten, die wegen Gichtanfällen (Tag 1 bis Monat 6) behandelt werden mussten, 31 % bzw. 25 % für die Gruppe Febuxostat 80 mg bzw. Allopurinol. Es gab keinen Unterschied im Anteil der Patienten, die wegen Gichtanfällen behandelt werden mussten, zwischen den 80-mg- und 40-mg-Gruppen mit Febuxostat.
Langzeit-Open-Label-Erweiterungsstudien
EXCEL-Studie (C02-021): EXCEL war eine dreijährige offene, multizentrische, randomisierte, Allopurinol-kontrollierte Sicherheitsverlängerungsstudie der Phase 3 für Patienten, die die zulassungsrelevanten Phase-3-Studien (APEX oder FACT) abgeschlossen hatten. Insgesamt wurden 1.086 Patienten eingeschlossen: ADENURIC 80 mg einmal täglich (n = 649), ADENURIC 120 mg einmal täglich (n = 292) und Allopurinol 300/100 mg einmal täglich (n = 145). Etwa 69 % der Patienten benötigten keine Behandlungsänderungen, um ein stabiles endgültiges Ansprechen zu erreichen. Patienten, die drei aufeinanderfolgende Harnstoffspiegel > 6,0 mg/dl aufwiesen, wurden abgesetzt.
Die Serumharnsäurespiegel wurden im Laufe der Zeit aufrechterhalten (z. B. hatten 91 % und 93 % der Patienten unter der anfänglichen Behandlung mit 80 mg Febuxostat bzw. 120 mg eine Urikämie
Dreijahresdaten zeigten eine Verringerung der Inzidenz von Gichtanfällen mit weniger als 4 % der Patienten, die wegen einer Exazerbation behandelt werden mussten (d. h. mehr als 96 % der Patienten, die keine Behandlung wegen einer Exazerbation benötigten) nach 16-24 Monaten und 30- 36 Monate 46 % bzw. 38 % der Patienten, die eine abschließende stabile Behandlung mit 80 mg bzw. 120 mg Febuxostat einmal täglich erhielten, hatten eine vollständige Rückbildung des tastbaren primären Tophus vom Ausgangswert bis zur letzten Untersuchung.
FOCUS-Studie (TMX-01-005): FOCUS war eine 5-jährige, offene, multizentrische, Sicherheitsverlängerungsstudie der Phase 2 für Patienten, die eine 4-wöchige Febuxostat-Dosierung in der doppelblinden TMX-Studie -00-004 abgeschlossen hatten. 116 Patienten wurden eingeschlossen und erhielten anfänglich 80 mg Febuxostat einmal täglich. 62 % der Patienten benötigten keine Dosisanpassung, um die Urikämie aufrechtzuerhalten
Der Anteil der Patienten mit Serumharnsäurespiegeln
Während der klinischen Phase-3-Studien wurden bei mit Febuxostat behandelten Patienten leichte Veränderungen der Leberfunktionstestwerte (5,0 %) beobachtet. Diese Werte waren ähnlich denen, die für Allopurinol berichtet wurden (4,2 %) (siehe Abschnitt 4.4).Erhöhte TSH-Werte (> 5,5 mcIU/ml) wurden in offenen Langzeit-Erweiterungsstudien bei Patienten beobachtet mit Febuxostat (5,5 %) und bei mit Allopurinol behandelten Patienten (5,8 %) (siehe Abschnitt 4.4).
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Bei gesunden Probanden stiegen Cmax (maximale Plasmakonzentration) und AUC (Fläche unter der Kurve) von Febuxostat nach einmaliger und wiederholter Gabe von 10 mg auf 120 mg proportional zur Dosis an als ein dosisproportionaler Anstieg der AUC beobachtet wird. Nach Verabreichung von Dosen von 10 mg bis 240 mg alle 24 Stunden ist keine nennenswerte Akkumulation erkennbar. Febuxostat hat eine scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit (t1 / 2) von ungefähr 5-8 Stunden.
Populationspharmakokinetische/pharmakodynamische Analysen wurden an 211 Patienten mit Hyperurikämie und Gicht durchgeführt, die mit ADENURIC in einer Dosis von 40-240 mg einmal täglich behandelt worden waren.
Im Allgemeinen stimmen die durch diese Analysen geschätzten pharmakokinetischen Parameter von Febuxostat mit denen bei gesunden Probanden überein, was darauf hindeutet, dass gesunde Probanden für die Zwecke der pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Bewertung in der Gichtpatientenpopulation repräsentativ sind.
Absorption
Febuxostat wird schnell (Tmax 1,0-1,5 h) und fast vollständig (mindestens 84 %) resorbiert. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis oder oraler Mehrfachdosen von 80 und 120 mg einmal täglich beträgt die Cmax ungefähr 2,8–3,2 µg/ml bzw. 5,0–5,3 µg/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit der Febuxostat-Tablettenformulierung wurde nicht untersucht.
Nach Verabreichung mehrerer oraler Dosen von 80 mg einmal täglich oder einer Einzeldosis von 120 mg zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit wurde eine Verringerung der Cmax um 49 % bzw. 38 % und eine Verringerung der Cmax beobachtet % bzw. 16 %.
Bei der Auswertung (wiederholte Dosen von 80 mg) wurde jedoch keine klinisch signifikante Veränderung der prozentualen Verringerung der Harnsäurekonzentration im Serum beobachtet, daher kann ADENURIC entweder in der Nähe oder außerhalb der Mahlzeiten eingenommen werden.
Verteilung
Das scheinbare Verteilungsvolumen bei Gleichgewichtszustand (Vss / F) von Febuxostat reicht von 29 bis 75 l nach oralen Dosen von 10-300 mg. Die Plasmaproteinbindung von Febuxostat beträgt ungefähr 99,2 % (hauptsächlich Albumin) und bleibt über Konzentrationen, die mit Dosen von 80 bis 120 mg erreicht werden, konstant.Die Plasmaproteinbindung der Metaboliten beträgt ungefähr 82 % bis 91 %.
Biotransformation
Febuxostat wird weitgehend durch Konjugation über das Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UDPGT)-Enzymsystem und durch Oxidation über das Cytochrom-P450-(CYP)-System metabolisiert.Es wurden vier pharmakologisch aktive Hydroxyl-Metaboliten identifiziert, von denen drei im menschlichen Plasma beobachtet werden könnenn vitro mit menschlichen Lebermikrosomen zeigte, dass diese oxidativen Metaboliten hauptsächlich aus CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 oder CYP2C9 und Febuxostatglucuronid hauptsächlich aus UGT 1A1, 1A8 und 1A9 bestanden.
Beseitigung
Febuxostat wird sowohl über die Leber als auch über die Nieren eliminiert. Nach oraler Gabe von 80 mg 14C-markiertem Febuxostat wurden ca. 49 % der Dosis im Urin als unverändertes Febuxostat (3 %), Wirkstoff Acylglucoronid (30 %), dessen oxidativen Metaboliten zusammen mit ihren Konjugaten (13 %), und andere unbekannte Metaboliten (3%). Neben der Ausscheidung über den Urin wurden ca. 45 % der Dosis in Form von unverändertem Febuxostat (12 %), Acylglucuronid des Wirkstoffs (1 %), dessen bekannten oxidativen Metaboliten zusammen mit ihren Konjugaten (25 % ) und andere unbekannte Metaboliten (7%).
Nierenfunktionsstörung
Nach wiederholter Gabe von 80 mg ADENURIC bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung unterschied sich die Cmax von Febuxostat nicht von der von Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die durchschnittliche Gesamt-AUC von Febuxostat erhöhte sich von 7,5 µg.h/ml in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion auf 13,2 µg.h/ml in der Gruppe mit schwerer Nierenfunktionsstörung etwa um das 1,8-Fache falten bzw. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich.
Leberfunktionsstörung
Nach wiederholter Anwendung von 80 mg ADENURIC bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung veränderten sich Cmax und AUC von Febuxostat und seinen Metaboliten im Vergleich zu Patienten mit normalem . nicht signifikant Leberfunktion Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurden keine Studien durchgeführt.
Alter
Nach wiederholter oraler Gabe von ADENURIC wurden bei älteren Probanden im Vergleich zu jüngeren gesunden Probanden keine signifikanten Veränderungen der AUC von Febuxostat oder seiner Metaboliten beobachtet.
Typ
Nach wiederholter oraler Gabe von ADENURIC waren Cmax und AUC bei Frauen um 24 % bzw. 12 % höher als bei Männern. Die gewichtsadjustierte Cmax und AUC waren jedoch bei beiden Geschlechtern ähnlich.Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts ist nicht erforderlich.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Wirkungen, die in präklinischen Studien auftraten, wurden im Allgemeinen bei Arzneimittelexpositionen beobachtet, die über der maximalen menschlichen Exposition lagen.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität
Bei männlichen Ratten wurde ein statistisch signifikanter Anstieg von Blasentumoren (Übergangszellpapillom und Karzinom) nur in Gegenwart von Xanthinsteinen in der Gruppe beobachtet, die mit der höchsten Dosis behandelt wurde, entsprechend einer etwa 11-fach höheren Dosis als die Exposition bei allen anderen Tumorarten wurde weder bei männlichen Mäusen oder Ratten noch bei weiblichen Mäusen oder Ratten beobachtet Diese Beobachtungen werden als Folge des speziesspezifischen Purinstoffwechsels und der Urinzusammensetzung angesehen und haben keine Bedeutung für die klinische Anwendung des Arzneimittels.
Eine Standardbatterie von Genotoxizitätstests ergab keine relevanten genotoxischen Wirkungen von Febuxostat.
Febuxostat in oralen Dosen von bis zu 48 mg / kg / Tag hatte weder bei männlichen als auch bei weiblichen Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität und die Reproduktionsleistung.
Es gab keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität, teratogene Wirkungen oder schädliche Folgen für den Fötus durch die Wirkung von Febuxostat Bei Ratten wurde in hohen Dosen und bei einer etwa 4,3-fachen Exposition des Menschen eine Toxizität für die Mutter beobachtet, begleitet von eine Verringerung des Weaning-Index und eine Verzögerung der Entwicklung der Nachkommen Teratologische Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen mit einer etwa 4,3- bzw. 13-fachen Exposition gegenüber dem Menschen zeigten keine teratogenen Wirkungen von Febuxostat.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Kern des Tablets
Lactose-Monohydrat
Mikrokristalline Cellulose
Magnesiumstearat
Hydroxypropylcellulose
Croscarmellose-Natrium
Kieselsäure, kolloidal hydratisiert
Tablettenbeschichtung
Opadry II, gelb, 85F42129 enthält:
Polyvinylalkohol
Titandioxid (E171)
Macrogol Typ 3350
Talk
Gelbes Eisenoxid (E172)
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer
3 Jahre.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Transparente Blisterpackung (Aclar / PVC / Aluminium) mit 14 Tabletten.
ADENURIC 80 mg ist in Packungen mit 14, 28, 42, 56, 84 und 98 Filmtabletten erhältlich.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Keine besonderen Anweisungen.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxemburg
Luxemburg
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 1/08/447/001
EU / 1/08/447/002
EU / 1/08/447/005
EU / 1/08/447/006
EU / 1/08/447/007
EU / 1/08/447/008
039538018
039538020
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 21. April 2008
Datum der letzten Verlängerung: 20. Dezember 2012
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
April 2015
