Wirkstoffe: Sofosbuvir
Sovaldi 400 mg Filmtabletten
Warum wird Sovaldi verwendet? Wofür ist das?
Sovaldi enthält den Wirkstoff Sofosbuvir, der zur Behandlung einer Hepatitis-C-Virusinfektion bei Erwachsenen ab 18 Jahren angewendet wird.
Hepatitis C ist eine durch ein Virus verursachte Leberinfektion. Dieses Arzneimittel wirkt, indem es die Menge des Hepatitis-C-Virus im Körper senkt und das Virus nach einer bestimmten Zeit aus dem Blut entfernt.
Sovaldi muss immer zusammen mit anderen Arzneimitteln eingenommen werden, da es allein keine Wirkung hat.
Es wird normalerweise eingenommen mit:
- Ribavirin, oder
- Peginterferon alfa und Ribavirin
Es ist sehr wichtig, dass Sie auch die Packungsbeilagen der anderen Arzneimittel lesen, die Sie zusammen mit Sovaldi einnehmen.
Wenn Sie Fragen zu Ihren Arzneimitteln haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Kontraindikationen Wenn Sovaldi nicht angewendet werden sollte
Nehmen Sie Sovaldi . nicht ein
- wenn Sie allergisch gegen Sofosbuvir oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind
- Wenn dies auf Sie zutrifft, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Sovaldi . beachten?
Sovaldi muss immer zusammen mit anderen Arzneimitteln eingenommen werden (siehe Abschnitt 1 oben). Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie dieses Arzneimittel einnehmen, wenn:
- andere Leberprobleme als Hepatitis C haben, zum Beispiel wenn Sie auf eine Lebertransplantation warten
- Sie an Hepatitis B leiden, da Ihr Arzt Sie möglicherweise genauer überwachen möchte
- Nierenprobleme haben. Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie schwere Nierenprobleme haben oder sich einer Nierendialyse unterziehen, da die Wirkung von Sovaldi bei Patienten mit schweren Nierenproblemen nicht vollständig untersucht wurde.
Blut Analyse
Ihr Arzt wird vor, während und nach Ihrer Behandlung mit Sovaldi bestimmte Blutuntersuchungen durchführen. Auf diese Weise kann der Arzt:
- entscheiden, welche anderen Arzneimittel Sie zusammen mit Sovaldi einnehmen sollen und wie lange;
- bestätigen Sie, dass die Behandlung wirksam war und Sie das Hepatitis-C-Virus nicht mehr haben.
Kinder und Jugendliche
Geben Sie dieses Arzneimittel nicht an Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren. Die Anwendung von Sovaldi bei Kindern und Jugendlichen wurde noch nicht untersucht.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Sovaldi-Wirkung verändern
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen, auch wenn es sich um pflanzliche und nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
Nehmen Sie Sovaldi insbesondere nicht ein, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:
- Rifampicin (Antibiotikum zur Behandlung von Infektionen wie Tuberkulose);
- Johanniskraut (Hypericum perforatum, ein pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen);
- Carbamazepin und Phenytoin (Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie und zur Vorbeugung von Krampfanfällen), da diese Arzneimittel die Wirksamkeit von Sovaldi verringern können.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Verhütung
Eine Schwangerschaft muss aufgrund der Anwendung von Sovaldi zusammen mit Ribavirin vermieden werden. Ribavirin kann für das ungeborene Kind sehr schädlich sein. Sie und Ihr Partner müssen bei sexueller Aktivität besondere Vorsichtsmaßnahmen treffen, wenn die Möglichkeit einer Schwangerschaft besteht.
- Sovaldi wird normalerweise zusammen mit Ribavirin angewendet. Ribavirin kann einem ungeborenen Kind schaden. Es ist daher sehr wichtig, dass Sie (oder Ihr Partner) während der Behandlung eine Schwangerschaft vermeiden.
- Sie oder Ihr Partner müssen während und nach der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Es ist sehr wichtig, dass Sie den Abschnitt „Schwangerschaft“ der Packungsbeilage von Ribavirin sehr sorgfältig lesen. Fragen Sie Ihren Arzt, welche wirksame Verhütungsmethode für Sie geeignet ist.
- Wenn Sie oder Ihre Partnerin während der Behandlung mit Sovaldi oder in den darauffolgenden Monaten schwanger werden, sollten Sie unverzüglich Ihren Arzt aufsuchen.
Fütterungszeit
Sie dürfen während der Behandlung mit Sovaldi nicht stillen. Es ist nicht bekannt, ob Sofosbuvir, der Wirkstoff in Sovaldi, in die Muttermilch übergeht.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Während der Einnahme von Sovaldi zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion traten bei den Patienten Müdigkeit, Schwindel, verschwommenes Sehen und verminderte Aufmerksamkeit auf. Wenn Sie eine dieser Nebenwirkungen bemerken, führen Sie kein Fahrzeug und bedienen Sie keine Werkzeuge oder Maschinen.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Verabreichung Wie ist Sovaldi anzuwenden: Dosierung
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker.
Empfohlene Dosis
Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich eine Tablette zu einer Mahlzeit. Ihr Arzt wird Ihnen sagen, wie lange Sie Sovaldi einnehmen sollen.
Schlucken Sie die Tablette im Ganzen, ohne sie zu kauen, zu zerbrechen oder zu zerdrücken, da sie sehr bitter schmeckt. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten haben.
Sovaldi muss immer zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Hepatitis C eingenommen werden.
Wenn Sie innerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme von Sovaldi erbrechen, nehmen Sie eine weitere Tablette ein. Wenn Sie nach 2 Stunden Einnahme erbrechen, sollten Sie bis zur nächsten Einnahme zum verabredeten Zeitpunkt keine weitere Tablette einnehmen.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Sovaldi . eingenommen haben?
Wenn Sie eine größere Menge von Sovaldi eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie versehentlich eine höhere Dosis als empfohlen eingenommen haben, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt oder die nächste Notaufnahme. Nehmen Sie die Flasche mit den Tabletten mit, damit Sie leicht erklären können, was Sie eingenommen haben.
Wenn Sie die Einnahme von Sovaldi . vergessen haben
Es ist wichtig, keine Dosis dieses Arzneimittels zu vergessen.
Wenn Sie eine Dosis vergessen haben:
- und wenn Sie dies innerhalb von 18 Stunden nach der üblichen Einnahmezeit von Sovaldi bemerken, müssen Sie die Tablette so bald wie möglich einnehmen. Nehmen Sie dann Ihre nächste Dosis zur gewohnten Zeit ein.
- und wenn Sie 18 oder mehr Stunden nach der üblichen Einnahmezeit von Sovaldi bemerken, warten Sie und nehmen Sie Ihre nächste Dosis zur gewohnten Zeit ein Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis (zwei Dosen dicht beieinander) ein.
Brechen Sie die Einnahme von Sovaldi . nicht ab
Brechen Sie die Einnahme dieses Arzneimittels nicht ab, es sei denn, Ihr Arzt sagt es Ihnen. Es ist sehr wichtig, die gesamte Behandlung abzuschließen, um den Arzneimitteln eine Chance zu geben, die Hepatitis-C-Virusinfektion zu bekämpfen.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Sovaldi
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Wenn Sie Sovaldi zusammen mit Ribavirin oder Peginterferon alfa und Ribavirin einnehmen, können eine oder mehrere der folgenden Nebenwirkungen auftreten:
Sehr häufige Nebenwirkungen
(kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)
- Fieber, Schüttelfrost, grippeähnliche Symptome
- Durchfall, Übelkeit, Erbrechen
- Schlafstörungen (Schlaflosigkeit)
- sich müde und gereizt fühlen
- Kopfschmerzen
- Hautausschlag, Juckreiz
- Appetitverlust
- schwindlig fühlen
- Muskelschmerzen und -schmerzen, Gelenkschmerzen
- Atemnot, Husten Blutuntersuchungen können zeigen:
- eine niedrige Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie); Anzeichen können Müdigkeit, Kopfschmerzen, Kurzatmigkeit bei körperlicher Anstrengung sein
- eine niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen (Neutropenie); Zu den Anzeichen können mehr Infektionen mit Fieber und Schüttelfrost oder Halsschmerzen oder Geschwüre im Mund gehören
- eine niedrige Thrombozytenzahl
- Leberveränderungen (erkennbar an höheren Mengen einer Substanz namens Bilirubin im Blut)
Häufige Nebenwirkungen
(kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)
- Stimmungsschwankungen, depressive Stimmung, Angst und Aufregung
- verschwommene Sicht
- starke Kopfschmerzen (Migräne), Gedächtnisverlust, Konzentrationsverlust
- Gewichtsverlust
- Kurzatmigkeit bei körperlicher Anstrengung
- Magenschmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit, Verdauungsstörungen, Sodbrennen
- Haarausfall und Haarausfall
- trockene Haut
- Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe
- Brustschmerzen, Schwächegefühl
- Erkältung (Nasopharyngitis)
- Wenn eine der Nebenwirkungen schwerwiegend wird, informieren Sie Ihren Arzt.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht nach dem auf der Flasche und dem Karton nach {EXP} angegebenen Verfallsdatum verwenden. Das Ablaufdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.
Was Sovaldi enthält
- Der Wirkstoff ist Sofosbuvir. Jede Filmtablette enthält 400 mg Sofosbuvir.
- Die anderen Komponenten sind
- Kern des Tablets: Mannit, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
- Beschichtungsfilm: Polyvinylalkohol, Titandioxid, Macrogol 3350, Talkum, gelbes Eisenoxid.
Beschreibung von Sovaldis Aussehen und Inhalt der Packung
Die Filmtabletten sind gelbe, kapselförmige Tabletten mit der Prägung „GSI“ auf der einen und „7977“ auf der anderen Seite.
Jede Flasche enthält das Silicagel-Trockenmittel, das zum Schutz der Tabletten in der Flasche verbleiben muss.Das Silicagel-Trockenmittel befindet sich in einem separaten Beutel oder Behältnis und darf nicht geschluckt werden.
Folgende Packungsgrößen sind erhältlich: Umkartons mit 1 Flasche mit 28 Filmtabletten und 84 (3 Flaschen mit 28) Filmtabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
SOVALDI 400 MG TABLETTEN MIT FILM . BESCHICHTET
▼ Arzneimittel, das einer zusätzlichen Überwachung unterliegt. Dies ermöglicht die schnelle Identifizierung neuer Sicherheitsinformationen. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Siehe Abschnitt 4.8 für Informationen zur Meldung von Nebenwirkungen.
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 400 mg Sofosbuvir.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Kapselförmige, gelbe Filmtablette, 20 mm x 9 mm groß, mit der Prägung „GSI“ auf einer Seite und „7977“ auf der anderen Seite.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Sovaldi ist in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (chronische Hepatitis C, CHC) bei Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).
Zur spezifischen Aktivität des Hepatitis-C-Virus (HCV)-Genotyps siehe Abschnitte 4.4 und 5.1.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung mit Sovaldi sollte von einem in der Behandlung von Patienten mit KHK erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich eine 400-mg-Tablette, die mit einer Mahlzeit eingenommen wird (siehe Abschnitt 5.2).
Sovaldi muss in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet werden. Eine Monotherapie mit Sovaldi wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1). Bitte beachten Sie auch die Fachinformation für Arzneimittel, die in Kombination mit Sovaldi angewendet werden. Die zusammen mit Sovaldi zu verabreichenden empfohlenen Arzneimittel und die Behandlungsdauer für die Kombinationstherapie sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1: Empfohlene(s) Arzneimittel(s) zur gleichzeitigen Anwendung mit Sovaldi und Behandlungsdauer für die Kombinationstherapie
* Umfasst Patienten, die mit dem Humanen Immunschwächevirus (HIV) koinfiziert sind.
a Für vorbehandelte Patienten mit HCV-Genotyp 1 liegen keine Daten zur Kombination von Sovaldi, Ribavirin und Peginterferon alfa vor (siehe Abschnitt 4.4).
b Es sollte in Erwägung gezogen werden, die Therapiedauer über 12 Wochen und auf bis zu 24 Wochen hinaus zu verlängern, insbesondere bei Untergruppen mit einem oder mehreren Faktoren, die in der Vergangenheit mit niedrigen Ansprechraten auf interferonbasierte Therapien in Verbindung gebracht wurden (z. B. fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose, erhöhte basale Viruskonzentrationen , schwarze ethnische Zugehörigkeit, Nicht-CC-IL28B-Genotyp, vorheriges fehlendes Ansprechen auf Peginterferon alfa und Ribavirin-Therapie).
c Siehe Spezielle Patientenpopulationen: Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten.
Die Dosis von Ribavirin in Kombination mit Sovaldi richtet sich nach dem Körpergewicht (oral, aufgeteilt in zwei Dosen, mit Nahrung).
Zur gleichzeitigen Anwendung mit anderen direkt wirkenden HCV-Viren, siehe Abschnitt 4.4.
Dosisanpassungen
Es wird keine Dosisreduktion von Sovaldi empfohlen.
Wenn Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa angewendet wird und bei einem Patienten eine schwerwiegende Nebenwirkung auftritt, die möglicherweise mit diesem Arzneimittel in Zusammenhang steht, sollte die Dosis von Peginterferon alfa reduziert oder die Anwendung abgebrochen werden. Weitere Informationen zur Dosisreduktion und/oder zum Absetzen der Anwendung von Peginterferon alfa finden Sie in der Fachinformation von Peginterferon alfa.
Wenn bei einem Patienten eine schwerwiegende Nebenwirkung auftritt, die möglicherweise mit Ribavirin in Zusammenhang steht, sollte die Ribavirin-Dosis gegebenenfalls geändert oder die Anwendung unterbrochen werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen oder weniger schwerwiegend ist. Tabelle 2 enthält Hinweise zu Dosisanpassungen und Dosisunterbrechungen basierend auf der Hämoglobinkonzentration und der Herzfunktion des Patienten.
Tabelle 2: Hinweise zu Dosisanpassungen von Ribavirin bei Anwendung in Kombination mit Sovaldi
Sobald Ribavirin aufgrund einer Laboranomalie oder einer klinischen Manifestation abgesetzt wurde, kann versucht werden, die Ribavirin-Dosis mit 600 mg pro Tag wieder aufzunehmen und dann die Dosis auf 800 mg pro Tag zu erhöhen seinen ursprünglichen Wert (1.000 mg-1.200 mg pro Tag).
Abbruch der Verabreichung
Wenn die Behandlung mit anderen in Kombination mit Sovaldi angewendeten Arzneimitteln dauerhaft abgebrochen wird, muss auch die Anwendung von Sovaldi abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Besondere Patientengruppen
Senioren
Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht gerechtfertigt (siehe Abschnitt 5.2).
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist für Sovaldi keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und geeignete Dosis von Sovaldi bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrategeschätzte glomeruläre Filtrationsrate, eGFR] 2) oder Nierenerkrankung im Endstadium (Nierenerkrankung im Endstadium, ESRD), die eine Hämodialyse erfordern (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Turcotte [CPT] Klasse A, B oder C) ist für Sovaldi keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sovaldi bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose ist nicht erwiesen.
Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten
Die Dauer der Anwendung von Sovaldi bei Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten, sollte auf der Grundlage einer Abwägung des potenziellen Nutzens und der Risiken für den einzelnen Patienten bestimmt werden (siehe Abschnitt 5.1).
Empfänger von Lebertransplantationen
Sovaldi in Kombination mit Ribavirin wird für 24 Wochen bei Empfängern einer Lebertransplantation empfohlen. Es wird eine Anfangsdosis von 400 mg Ribavirin, die oral verabreicht wird, aufgeteilt auf zwei Dosen, mit einer Mahlzeit empfohlen. Wenn die Anfangsdosis von Ribavirin gut vertragen wird, kann die Dosis schrittweise auf maximal 1.000 bis 1.200 mg pro Tag erhöht werden (1.000 mg für Patienten mit einem Körpergewicht unter 75 kg und 1.200 mg für Patienten mit einem Körpergewicht unter 75 kg und 1.200 mg für Patienten mit einem Körpergewicht unter 75 kg) bis 75 kg). Wenn die Anfangsdosis von Ribavirin nicht gut vertragen wird, sollte die Dosis entsprechend der klinischen Indikation auf der Grundlage des Hämoglobinspiegels reduziert werden (siehe Abschnitt 5.1).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sovaldi bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist noch nicht erwiesen.Es liegen keine Daten vor.
Art der Verabreichung
Die Filmtablette ist zur oralen Anwendung bestimmt. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Tablette im Ganzen zu schlucken. Die Filmtablette darf nicht gekaut oder zerdrückt werden, da der Wirkstoff bitter schmeckt. Die Tablette sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass bei Erbrechen innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme einer neuen Tablette, bei Erbrechen mehr als 2 Stunden nach Einnahme keine zusätzliche Dosis erforderlich ist. Diese Empfehlungen basieren auf der Resorptionskinetik von Sofosbuvir und GS-331007, was darauf hindeutet, dass der Großteil der Dosis innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme resorbiert wird.
Wenn eine Dosis vergessen wird und dies innerhalb von 18 Stunden nach der normalen Einnahmezeit auftritt, sollte den Patienten geraten werden, die Tablette so bald wie möglich einzunehmen; die nächste Dosis sollte dann zur gewohnten Zeit eingenommen werden.Wenn dies nach mehr als 18 Stunden auftritt, sollten die Patienten angewiesen werden, abzuwarten und die nächste Dosis zur üblichen Zeit einzunehmen. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, nicht die doppelte Dosis einzunehmen.
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Allgemeine Warnungen
Sovaldi ist nicht als Monotherapie indiziert und sollte in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus verschrieben werden. Wenn die Behandlung mit anderen in Kombination mit Sovaldi angewendeten Arzneimitteln dauerhaft abgesetzt wird, sollte die Anwendung von Sovaldi ebenfalls unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2). Lesen Sie die Fachinformation der gemeinsam verschriebenen Arzneimittel, bevor Sie eine Therapie mit Sovaldi beginnen.
Schwere Bradykardie und Herzblock
Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden beobachtet, wenn Sovaldi in Kombination mit Daklinza und Amiodaron gleichzeitig mit oder ohne andere herzfrequenzsenkende Arzneimittel angewendet wurde. Der Mechanismus ist nicht etabliert.
Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron wurde durch die klinische Entwicklung von Sofosbuvir plus direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln (DAA) eingeschränkt. Die Fälle können tödlich sein, daher sollte Amiodaron bei Patienten, die mit Sovaldi + Daklinza behandelt werden, nur angewendet werden, wenn alternative antiarrhythmische Therapien nicht verfügbar sind .
Wenn eine gleichzeitige Anwendung von Amiodaron als notwendig erachtet wird, wird empfohlen, die Patienten zu Beginn der Behandlung mit Sovaldi + Daklinza sorgfältig zu überwachen. Patienten, bei denen ein hohes Risiko für Bradyarrhythmie festgestellt wurde, sollten 48 Stunden lang in einem geeigneten klinischen Umfeld kontinuierlich überwacht werden.
Aufgrund der langen Halbwertszeit von Amiodaron sollte auch bei Patienten, die die Amiodaron-Behandlung in den letzten Monaten abgesetzt haben und eine Behandlung mit Sovaldi in Kombination mit Daklinza beginnen, eine angemessene Überwachung in Erwägung gezogen werden.
Alle Patienten, die mit Sovaldi + Daklinza in Kombination mit Amiodaron, mit oder ohne andere herzfrequenzverringernde Arzneimittel, behandelt werden, sollten auch vor Symptomen einer Bradykardie und eines Herzblocks gewarnt und angewiesen werden, bei Auftreten dringend einen Arzt aufzusuchen.
Vorbehandelte Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 und 6
Sovaldi wurde nicht in einer Phase-3-Studie bei vorbehandelten Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 und 6. Die optimale Behandlungsdauer für diese Population wurde daher nicht ermittelt (siehe auch Abschnitte 4.2 und 5.1).
Es sollte in Erwägung gezogen werden, diese Patienten zu behandeln und die Therapiedauer mit Sofosbuvir, Peginterferon alfa und Ribavirin über 12 Wochen und bis zu 24 Wochen hinaus zu verlängern, insbesondere bei Untergruppen mit einem oder mehreren Faktoren, die in der Vergangenheit mit niedrigen Ansprechraten auf Interferon-basierte Therapien in Verbindung gebracht wurden (fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose, erhöhte basale Viruskonzentrationen, schwarze ethnische Zugehörigkeit, Nicht-CC-IL28B-Genotyp).
Behandlung von Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 5 oder 6
Klinische Daten zur Unterstützung der Anwendung von Sovaldi bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 5 und 6 sind sehr begrenzt (siehe Abschnitt 5.1).
Interferonfreie Therapie bei HCV-Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 und 6
Interferon-freie Sovaldi-Therapien für HCV-infizierte Patienten mit Genotyp 1, 4, 5 und 6 wurden in Phase-3-Studien nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Das optimale Regime und die Dauer der Behandlung wurden nicht festgelegt. Diese Schemata sollten nur bei Patienten angewendet werden, die eine Interferon-Intoleranz oder eine Interferontherapie nicht in Betracht ziehen und die dringend behandelt werden müssen.
Verabreichung in Kombination mit anderen antiviralen Mitteln mit direkter Wirkung gegen HCV
Sovaldi sollte nur in Kombination mit anderen direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln angewendet werden, wenn der Nutzen auf Grundlage der verfügbaren Daten die Risiken überwiegt. Es liegen keine Daten vor, die die Anwendung von Sovaldi in Kombination mit Telaprevir oder Boceprevir stützen. Eine solche gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).
Schwangerschaft und gleichzeitige Anwendung von Ribavirin
Wenn Sovaldi in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa/Ribavirin angewendet wird, sollten Frauen im gebärfähigen Alter oder ihre männlichen Partner während der Behandlung und während der in der Fachinformation für Ribavirin empfohlenen Zeit nach der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Weitere Informationen finden Sie in der Fachinformation von Ribavirin.
Verwendung mit leistungsstarken P-gp-Induktivitäten
Arzneimittel, die starke Induktoren von P-Glykoprotein (P-gp) im Darm sind (z. B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum], Carbamazepin und Phenytoin) kann die Plasmakonzentration von Sofosbuvir signifikant senken, was zu einer verringerten therapeutischen Wirkung von Sovaldi führt. Diese Arzneimittel dürfen nicht zusammen mit Sovaldi angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).
Nierenfunktionsstörung
Die Sicherheit von Sovaldi bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 2) oder ESRD, die eine Hämodialyse benötigen, wurde nicht ermittelt. Die geeignete Dosis wurde ebenfalls nicht ermittelt. Wenn Sovaldi in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa / Ribavirin angewendet wird, siehe auch die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Ribavirin bei Patienten mit Kreatinin-Clearance (CrCl)
HCV / HBV (Hepatitis-B-Virus)-Koinfektion
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Sovaldi bei HCV/HBV-koinfizierten Patienten vor.
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von Sovaldi bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht nachgewiesen wurden.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug. Nach oraler Gabe von Sovaldi wird Sofosbuvir schnell resorbiert und unterliegt einem ausgedehnten First-Pass-Metabolismus in der Leber und einem ausgedehnten intestinalen Metabolismus. Die durch Enzyme wie Carboxylesterase 1 katalysierte intrazelluläre hydrolytische Spaltung des Prodrugs und die durch Nukleotidkinasen katalysierten sequentiellen Schritte der Phosphorylierung führen zur Bildung des pharmakologisch aktiven Triphosphatanalogons des Nukleosids Uridin. 331007, der für über 90 % der systemischen Exposition gegenüber dem Arzneimittel verantwortlich ist, wird über sequentielle und parallele Wege zur Bildung des aktiven Metaboliten gebildet. Das Muttermolekül Sofosbuvir stellt ungefähr 4 % der systemischen Arzneimittelexposition dar (siehe Abschnitt 5.2).In klinischen pharmakologischen Studien wurden sowohl Sofosbuvir als auch GS-331007 pharmakokinetisch analysiert.
Sofosbuvir ist ein Substrat des Wirkstofftransporters P-gp und des Brustkrebsresistenzproteins (Brustkrebsresistenzprotein, BCRP), im Gegensatz zu GS-331007. Arzneimittel, die starke P-gp-Induktoren im Darm sind (z. B. Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin und Phenytoin) können die Plasmakonzentration von Sofosbuvir verringern, was zu einer verringerten therapeutischen Wirkung von Sovaldi führt und sollten daher nicht mit Sovaldi (siehe Abschnitt 4.4).Die Anwendung von Sovaldi in Kombination mit Arzneimitteln, die P-gp und/oder BCRP hemmen, kann die Plasmakonzentration von Sofosbuvir erhöhen, ohne die Plasmakonzentration von GS-331007 zu erhöhen; Sovaldi kann daher in Kombination mit P-gp- und/oder BCRP-Inhibitoren verabreicht werden. Sofosbuvir und GS-331007 sind keine Inhibitoren von P-gp und BCRP und daher ist eine Zunahme der Exposition gegenüber Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, nicht zu erwarten.
Die intrazelluläre metabolische Aktivierung von Sofosbuvir wird durch Hydrolase- und Nukleotidphosphorylierungswege vermittelt, die im Allgemeinen eine geringe Affinität und hohe Kapazität aufweisen, für die eine Beeinflussung durch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel unwahrscheinlich ist (siehe Abschnitt 5.2).
Andere Interaktionen
Die Arzneimittelwechselwirkungen von Sovaldi mit Arzneimitteln, die gleichzeitig angewendet werden können, sind in Tabelle 3 zusammengefasst (wo das Konfidenzintervall (Konfidenzintervall, CI) bei 90% des Verhältnisses des geometrischen Mittels der kleinsten Quadrate (geometrischer Mittelwert der kleinsten Quadrate, GLSM) blieb innerhalb von "↔" oder lag über "↑" oder unter "↓" der festgelegten Äquivalenzgrenzen). Die Tabelle ist nicht vollständig.
Tabelle 3: Wechselwirkungen zwischen Sovaldi und anderen Arzneimitteln
NA = nicht verfügbar / nicht relevant
a Mittleres Verhältnis (90 % KI) der Arzneimittelpharmakokinetik, verabreicht mit/ohne Sofosbuvir und mittleres Verhältnis von Sofosbuvir und GS-331007 mit/ohne ein gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel. Kein Effekt = 1,00
b Alle Interaktionsstudien wurden an gesunden Freiwilligen durchgeführt
c Vergleich basierend auf historischer Kontrolle
d Verabreicht als Atripla
e Bioäquivalenzgrenze 80% -125%
f Äquivalenzgrenze 70% -143%
Arzneimittel, die starke P-gp-Induktoren im Darm sind (Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin und Phenytoin) können die Plasmakonzentration von Sofosbuvir deutlich senken, was zu einer verminderten therapeutischen Wirkung führt -verabreicht mit bekannten Induktoren des P-gp.
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter / Verhütung bei Männern und Frauen
Wenn Sovaldi in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa / Ribavirin angewendet wird, ist äußerste Vorsicht geboten, um eine Schwangerschaft bei weiblichen Patienten und beim Partner männlicher Patienten zu vermeiden. Bei allen mit Ribavirin exponierten Tierarten wurden signifikante teratogene und/oder embryozide Wirkungen nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.4). Frauen im gebärfähigen Alter oder ihre männlichen Partner sollten während der Behandlung und in der Nachbehandlungsphase eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, wie in der Fachinformation für Ribavirin empfohlen. Weitere Informationen finden Sie in der Fachinformation von Ribavirin.
Schwangerschaft
Daten zur Anwendung von Sofosbuvir bei Schwangeren liegen nicht vor oder sind begrenzt (weniger als 300 exponierte Schwangerschaften).
Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität. Bei Ratten und Kaninchen wurden bei den höchsten getesteten Dosen keine Auswirkungen auf die fetale Entwicklung beobachtet. Es war jedoch nicht möglich, die für Sofosbuvir bei der Ratte erzielten Expositionsgrenzen im Verhältnis zur Exposition beim Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis genau abzuschätzen (siehe Abschnitt 5.3).
Als Vorsichtsmaßnahme sollte die Anwendung von Sovaldi während der Schwangerschaft vermieden werden.
Bei Anwendung von Ribavirin in Kombination mit Sofosbuvir gelten jedoch die Kontraindikationen für die Anwendung von Ribavirin während der Schwangerschaft (siehe auch Fachinformation von Ribavirin).
Fütterungszeit
Es ist nicht bekannt, ob Sofosbuvir und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.
Die verfügbaren pharmakokinetischen Daten von Tieren zeigten eine Ausscheidung der Metaboliten in die Milch (Einzelheiten siehe Abschnitt 5.3).
Eine Gefährdung der Neugeborenen / Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte Sovaldi während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fruchtbarkeit
Es liegen keine Daten zur Wirkung von Sovaldi auf die Fertilität beim Menschen vor Tierexperimentelle Studien zeigen keine schädlichen Auswirkungen auf die Fertilität.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Sovaldi beeinträchtigt mäßig die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass während der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin über Müdigkeit, Aufmerksamkeitsstörungen, Schwindel und verschwommenes Sehen berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8).
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Während der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder mit Peginterferon alfa und Ribavirin entsprachen die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen dem erwarteten Sicherheitsprofil für die Behandlung mit Ribavirin und Peginterferon alfa, ohne dass die Häufigkeit oder der Schweregrad der Nebenwirkungen erhöht waren .
Die Beurteilung der Nebenwirkungen basiert auf gepoolten Daten aus fünf klinischen Phase-3-Studien (sowohl kontrolliert als auch unkontrolliert).
Der Prozentsatz der Patienten, die die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaft abbrachen, betrug 1,4 % bei den Patienten, die ein Placebo erhielten, 0,5 % bei den Patienten, die 12 Wochen lang Sofosbuvir + Ribavirin erhielten, 0 % bei den Patienten, die Sofosbuvir + Ribavirin 16 Wochen lang erhielten, 11,1 % bei Patienten, die Peginterferon alfa + Ribavirin 24 Wochen lang erhielten, und 2,4 % bei Patienten, die Sofosbuvir + Peginterferon alfa + Ribavirin 12 Wochen lang erhielten.
Tabelle der Nebenwirkungen
Sovaldi wurde hauptsächlich in Kombination mit Ribavirin mit oder ohne Peginterferon alfa untersucht.In diesem Zusammenhang wurden keine spezifischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen für Sofosbuvir gefunden. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten, die Sofosbuvir und Ribavirin oder Sofosbuvir, Ribavirin und Peginterferon alfa erhielten, sind Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Schlaflosigkeit.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin berichtet (Tabelle 4). Die Nebenwirkungen sind unten nach Systemorgan und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1 / 10), häufig (≥1 / 100,
Tabelle 4: Gemeldete Nebenwirkungen von Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder mit Peginterferon alfa und Ribavirin.
ein SOF = Sofosbuvir;
b RBV = Ribavirin;
c PEG = Peginterferon alfa
Andere besondere Bevölkerung(en)
HIV / HCV-Koinfektion
Das Sicherheitsprofil von Sofosbuvir und Ribavirin bei HCV-/HIV-koinfizierten Patienten war ähnlich dem, das bei HCV-monoinfizierten Patienten beobachtet wurde, die in klinischen Phase-3-Studien mit Sofosbuvir und Ribavirin behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1).
Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten
Das Sicherheitsprofil von Sofosbuvir und Ribavirin bei HCV-infizierten Patienten vor einer Lebertransplantation war ähnlich wie bei Patienten, die in klinischen Phase-3-Studien mit Sofosbuvir und Ribavirin behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1).
Empfänger von Lebertransplantationen
Das Sicherheitsprofil von Sofosbuvir und Ribavirin bei Empfängern von Lebertransplantaten mit chronischer Hepatitis C war ähnlich wie bei Patienten, die in klinischen Phase-3-Studien mit Sofosbuvir und Ribavirin behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1). In Studie 0126 war eine Hämoglobinsenkung während der Behandlung sehr häufig, wobei 32,5% der Studienteilnehmer (13/40) eine Hämoglobinsenkung gegenüber Epoetin und/oder einem Blutprodukt aufwiesen. Bei 5 Studienteilnehmern (12,5%) wurden die Studienmedikamente aufgrund von unerwünschten Ereignissen zurückgehalten, geändert oder abgesetzt.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Herzrhythmusstörungen
Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden beobachtet, wenn Sovaldi in Kombination mit Daklinza und gleichzeitig mit Amiodaron und/oder anderen Arzneimitteln, die die Herzfrequenz senken, angewendet wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden:
Italienische Arzneimittelbehörde Website: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Überdosierung
Die höchste dokumentierte Dosis von Sofosbuvir war eine supratherapeutische Einzeldosis von 1.200 mg, die 59 gesunden Probanden verabreicht wurde. In dieser Studie wurden bei dieser Dosierung keine Nebenwirkungen beobachtet, und die Nebenwirkungen waren in Häufigkeit und Schwere ähnlich denen, die in den Behandlungsgruppen mit Placebo und 400 mg Sofosbuvir berichtet wurden. Die Auswirkungen höherer Dosen sind nicht bekannt.
Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung von Sovaldi. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient auf Anzeichen von Toxizität überwacht werden. Die Behandlung einer Überdosierung von Sovaldi besteht aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, einschließlich der Überwachung der Vitalzeichen und der Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.Der zirkulierende Hauptmetabolit GS-331007 kann erfolgreich durch Hämodialyse entfernt werden (53 % Extraktionsrate). Eine 4-stündige Hämodialyse entfernt 18 % der verabreichten Dosis.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: direkt wirkende antivirale Mittel.
ATC-Code: J05AX15.
Wirkmechanismus
Sofosbuvir ist ein pan-genotypischer Inhibitor der HCV-NS5B-RNA-abhängigen RNA-Polymerase, die für die Virusreplikation essentiell ist. Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das einem intrazellulären Metabolismus unterliegt, aus dem das pharmakologisch aktive Uridin-Analogon Triphosphat (GS-461203) entsteht, das durch die NS5B-Polymerase in die HCV-RNA eingebaut werden kann und als Kettenabbrecher wirkt. In einem biochemischen Test hemmte GS-461203 die Polymeraseaktivität von rekombinantem NS5B der HCV-Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a mit einem Hemmkonzentrationswert von 50 % (Hemmkonzentration, IC50) zwischen 0,7 und 2,6 mcM. GS-461203 (der aktive Metabolit von Sofosbuvir) ist weder ein Inhibitor der menschlichen DNA- und RNA-Polymerasen noch ein Inhibitor der mitochondrialen RNA-Polymerase.
Antivirale Aktivität
In Tests, die mit HCV-Replikons durchgeführt wurden, wurden die effektiven Konzentrationswerte (effektive Konzentration, EC50) von Sofosbuvir gegen ganze Replikons der Genotypen 1a, 1b, 2a, 3a und 4a betrugen 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 und 0,04 mcM und die EC50-Werte von Sofosbuvir gegen chimäre Replikons 1b, die für die NS5B-Genotypen 2b, 5a oder 6a kodieren, lagen im Bereich d von 0,014 bis 0,015 mcM Sofosbuvir Mittelwert ± SD EC50 gegen chimäre Replikons, die NS5B-Sequenzen klinischer Isolate kodieren, betrug 0,068 ± 0,024 mcM für Genotyp 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 mcM für Genotyp 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 mcM für Genotyp 2 (n = 15) und 0,085 ± 0,034 mcM für Genotyp 3a (n = 106). In diesen Tests antivirale Aktivität in vitro von Sofosbuvir gegen die weniger verbreiteten Genotypen 4, 5 und 6 war ähnlich wie bei den Genotypen 1, 2 und 3.
Die Anwesenheit von 40 % Humanserum hatte keinen Einfluss auf die Anti-HCV-Aktivität von Sofosbuvir.
Widerstand
In Zellkulturen
HCV-Replikons mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir wurden in Zellkulturen für mehrere Genotypen selektiert, darunter 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a und 6a. Eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir war bei allen getesteten Replikon-Genotypen mit der primären NS5B-Substitution S282T verbunden.Die ortsspezifische Mutagenese der S282T-Substitution in Replikonen von 8 Genotypen führte zu einer 2-18-fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir und führte zu einer um 89- 99% im Vergleich zu Wildtyp dazugehörigen. In biochemischen Analysen zeigte die rekombinante NS5B-Polymerase der Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a, die die S282T-Substitution exprimiert, eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber GS-461203 im Vergleich zu Wildtyp Korrespondenten.
In klinischen Studien
In einer gepoolten Analyse von 991 Studienteilnehmern, die Sofosbuvir in Phase-3-Studien erhielten, kamen 226 Studienteilnehmer aufgrund eines virologischen Versagens oder eines vorzeitigen Absetzens des Prüfpräparats und aufgrund ihres HCV-Spiegels für eine Resistenzanalyse in Frage NS5B-Sequenzen waren für 225 der 226 Probanden verfügbar, und für 221 dieser Probanden wurden umfangreiche Sequenzierungsdaten erhalten (tiefe Sequenzierung) (Testgrenzwert von 1 %). Eine S282T-Substitution im Zusammenhang mit einer Resistenz gegen Sofosbuvir wurde bei keinem dieser Probanden durch massive Sequenzierung oder Populationssequenzierung nachgewiesen. Eine NS5B-S282T-Substitution wurde nur bei einem Probanden nachgewiesen, der Sovaldi als Monotherapie in einer Phase-2-Studie erhielt. Dieser Patient hatte zu Studienbeginn weniger als 1 % HCV S282T und entwickelte 4 Wochen nach der Behandlung eine S282T-Substitution (> 99 %). Der S282T-Ersatz ist zurück zu Wildtyp in den folgenden 8 Wochen und war 12 Wochen nach der Behandlung durch massive Sequenzierung nicht mehr nachweisbar.
In klinischen Studien der Phase 3 wurden zwei NS5B-Substitutionen, L159F und V321A, in Proben zahlreicher mit HCV vom Genotyp 3 infizierter Personen nachgewiesen, die nach der Behandlung rezidiviert wurden. Es gab keine Änderung der phänotypischen Empfindlichkeit der Isolate gegenüber Sofosbuvir oder Ribavirin bei diesen Substitutionen. S282R- und L320F-Substitutionen wurden auch während der Behandlung durch massive Sequenzierung bei einem Transplantatempfänger mit teilweisem Ansprechen auf die Behandlung nachgewiesen. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt.
Einfluss von HCV-Polymorphismen zu Studienbeginn auf das Behandlungsergebnis
Bei 1.292 Patienten, die in die Phase-3-Studien eingeschlossen wurden, wurden NS5B-Ausgangssequenzen durch Populationssequenzierung erhalten, und die S282T-Substitution wurde bei keinem Patienten in der verfügbaren Ausgangssequenz gefunden. In einer Analyse zur Bestimmung der Wirkung von Ausgangspolymorphismen auf das Behandlungsergebnis wurde kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen dem Vorliegen einer Variante von HCV NS5B und dem Behandlungsergebnis beobachtet.
Kreuzwiderstand
HCV-Replikons, die die Sofosbuvir-Resistenz-assoziierte S282T-Substitution exprimieren, waren gegenüber anderen Klassen von Anti-HCV-Medikamenten vollständig empfindlich. Sofosbuvir blieb wirksam gegen die NS5B-Substitutionen L159F und L320F, die mit einer Resistenz gegen andere Nukleosidinhibitoren einhergingen. Sofosbuvir war gegen Resistenz-assoziierte Substitutionen anderer direkt wirkender antiviraler Mittel mit unterschiedlichen Wirkmechanismen, wie NS5B-Nichtnukleosid-Inhibitoren, NS3-Protease-Inhibitoren und NS5A-Inhibitoren, voll wirksam.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit von Sofosbuvir wurde in fünf Phase-3-Studien an insgesamt 1.568 Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1 bis 6 bestimmt. Eine Studie wurde an therapienaiven Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1 4, 5 oder 6 in Kombination mit Peginterferon alfa 2a und Ribavirin und die anderen vier Studien wurden an Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 2 oder 3 in Kombination mit Ribavirin durchgeführt, davon eine an behandlungsnaiven Patienten, eine an intoleranten Patienten, die nicht in Frage kommen oder einer Behandlung mit Interferon nicht zustimmen , einer von Patienten, die zuvor mit einem Interferon-basierten Regime behandelt wurden, und einer von allen Patienten, unabhängig von ihrer vorherigen Behandlung oder ihrer Fähigkeit, eine interferonbasierte Behandlung zu erhalten. Die in diese Studien eingeschlossenen Patienten hatten eine kompensierte Lebererkrankung, einschließlich Zirrhose. Sofosbuvir wurde bei eine Dosis von 400 mg einmal täglich Die Dosis von Ribavirin a betrug 1.000 bis 1.200 mg pro Tag, bezogen auf das Körpergewicht, verteilt auf zwei Einzeldosen, und die Dosis von Peginterferon alfa 2a, sofern zutreffend, betrug 180 µg pro Woche. In jeder Studie war die Behandlungsdauer vorherbestimmt und nicht von den HCV-RNA-Spiegeln der Probanden abhängig (kein reaktionsabhängiger Algorithmus).
Plasma-HCV-RNA-Werte wurden in klinischen Studien mit dem COBAS TaqMan HCV-Test (Version 2.0) gemessen, der mit dem High Pure System verwendet wurde. Der Test hatte eine untere Bestimmungsgrenze (untere Bestimmungsgrenze, LLOQ) von 25 IE / ml. In allen Studien war die anhaltende virologische Reaktion (anhaltende virologische Reaktion, SVR) war der primäre Endpunkt zur Bestimmung der HCV-Heilungsrate und wurde als HCV-RNA-Spiegel unterhalb des LLOQ 12 Wochen nach Behandlungsende (SVR12) definiert.
Klinische Studien an Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1, 4, 5 und 6
Behandlungsnaive Probanden - NEUTRIN (Studie 110)
NEUTRINO war eine offene, einarmige Studie zur Untersuchung einer 12-wöchigen Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa 2a und Ribavirin bei therapienaiven Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6. .
Behandelte Personen (n = 327) hatten ein Durchschnittsalter von 54 Jahren (Spanne: 19 bis 70); 64 % der Personen waren männlich; 79 % waren weiß, 17 % schwarz; 14 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung; mittlerer Körper Massenindex betrug 29 kg / m2 (Bereich: 18 bis 56 kg / m2); 78% hatten zu Studienbeginn einen HCV-RNA-Spiegel von mehr als 6 log10 IE/ml; 17% hatten Zirrhose; 89 % hatten HCV vom Genotyp 1 und 11 % hatten HCV vom Genotyp 4, 5 oder 6. Tabelle 5 zeigt die Ansprechraten für die Behandlungsgruppe mit Sofosbuvir + Peginterferon alfa + Ribavirin.
Tabelle 5: Ansprechraten in der NEUTRINO-Studie
a Der Nenner für einen Rückfall ist die Anzahl der Patienten mit HCV-RNA
b „Sonstige“ umfasst Patienten, die SVR12 nicht erreichten und die Kriterien für virologisches Versagen nicht erfüllten (z. B. verlorene Nachuntersuchung).
Die Ansprechraten für ausgewählte Untergruppen sind in Tabelle 6 aufgeführt.
Tabelle 6: SVR12-Prozentsätze für ausgewählte Untergruppen in NEUTRINO
Die SVR12-Raten waren bei Patienten mit IL28B C/C-Allel [94/95 (99%)] und Nicht-C/C (C/T oder T/T)-Allel [202/232 (87%)] zu Studienbeginn ähnlich erhöht.
27/28 Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 4 erreichten SVR12. Nur ein mit Genotyp 5 HCV infiziertes Subjekt und alle 6 mit Genotyp 6 HCV infizierten Subjekte in dieser Studie erreichten SVR12.
Klinische Studien an Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 2 und 3
Therapienaive Erwachsene - FISSION (Studie 1231)
FISSION war eine randomisierte, offene, aktiv kontrollierte Studie, bei der eine 12-wöchige Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin im Vergleich zu einer 24-wöchigen Behandlung mit Peginterferon alfa 2a und Ribavirin bei therapienaiven Patienten mit HCV-Genotyp 2 oder 3 untersucht wurde Ribavirin, das in den Behandlungsarmen Sofosbuvir + Ribavirin und Peginterferon alfa 2a + Ribavirin verwendet wurde, betrugen 1.000 bis 1.200 mg / Tag basierend auf dem Körpergewicht bzw. 800 mg / Tag unabhängig vom Körpergewicht. Die Probanden wurden 1:1 randomisiert und nach Zirrhose stratifiziert (Anwesenheit gegen Abwesenheit), zum HCV-Genotyp (2 gegen 3) und Baseline-HCV-RNA-Spiegel (gegenüber ≥6 log10 IE/ml). Probanden mit Genotyp 2 oder 3 HCV wurden in einem Verhältnis von ungefähr 1:3 aufgenommen.
Behandelte Probanden (n = 499) hatten ein medianes Alter von 50 Jahren (Spanne: 19 bis 77), 66 % der Probanden waren männlich, 87 % waren weiß, 3 % schwarz; 14% waren hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung; Der mittlere Body-Mass-Index betrug 28 kg/m2 (Bereich: 17 bis 52 kg/m2), 57 % hatten HCV-RNA-Ausgangsspiegel von mehr als 6 log10 IE/ml, 20 % hatten eine Zirrhose, 72 % hatten HCV vom Genotyp 3. Tabelle 7 Berichte Ansprechraten für die Behandlungsgruppen Sofosbuvir + Ribavirin und Peginterferon alfa + Ribavirin.
Tabelle 7: Ansprechraten in der FISSION-Studie
a Die Wirksamkeitsanalyse umfasst 3 Probanden mit rekombinanter HCV-Infektion vom Genotyp 2/1.
b Der Nenner für einen Rückfall ist die Anzahl der Patienten mit HCV-RNA
c „Sonstige“ umfasst Probanden, die SVR12 nicht erreichten und die Kriterien für virologisches Versagen nicht erfüllten (z. B. verlorene Nachuntersuchung).
Der Unterschied in den Gesamt-SVR12-Prozentsätzen zwischen den Behandlungsgruppen Sofosbuvir + Ribavirin und Peginterferon alfa + Ribavirin betrug 0,3 % (95 %-Konfidenzintervall: -7,5 % bis 8,0 %) und die Studie erfüllte das vordefinierte Nichtunterlegenheitskriterium.
Die Ansprechraten für Patienten mit Zirrhose zu Studienbeginn sind in Tabelle 8 nach HCV-Genotyp aufgeführt.
Tabelle 8: SVR12-Raten nach Zirrhose und Genotyp in der FISSION-Studie
Genotyp 3zu. Die Wirksamkeitsanalyse umfasst 3 Patienten mit rekombinanter HCV-Infektion vom Genotyp 2/1.
Erwachsene, die eine Interferon-Behandlung nicht vertragen, nicht in Frage kommen oder nicht bereit sind – POSITRON (Studie 107)
POSITRON war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Bewertung einer 12-wöchigen Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin (n = 207) im Vergleich zu Placebo (n = 71) bei Intoleranz, Ungeeignetheit oder Ablehnung einer Behandlung mit Interferon. Die Probanden wurden mit einem Verhältnis von 3: 1 randomisiert und nach Zirrhose stratifiziert (Anwesenheit gegen Abwesenheit).
Behandelte Probanden (n = 278) hatten ein Durchschnittsalter von 54 Jahren (Spanne: 21 bis 75), 54 % der Probanden waren männlich, 91 % waren weiß, 5 % schwarz, 11 % hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung. Der mittlere Body-Mass-Index betrug 28 kg/m2 (Bereich: 18 bis 53 kg/m2), 70 % hatten HCV-RNA-Baseline-Werte von mehr als 6 log10 IE/ml, 16 % hatten Zirrhose, 49 % hatten HCV vom Genotyp 3. der Probanden, die eine Interferon-Behandlung nicht vertragen, nicht infrage kommen oder nicht einverstanden waren, betrug 9 %, 44 % bzw. 47 %. Die meisten Probanden waren noch nie wegen "HCV" behandelt worden (81,3 %). Tabelle 9 zeigt die Ansprechraten für die Behandlungsgruppen mit Sofosbuvir + Ribavirin und Placebo.
Tabelle 9: Ansprechraten in der POSITRON-Studie
a Der Nenner für einen Rückfall ist die Anzahl der Patienten mit HCV-RNA
b „Sonstige“ umfasst Patienten, die SVR12 nicht erreichten und die Kriterien für virologisches Versagen nicht erfüllten (z. B. verlorene Nachuntersuchung).
Der Prozentsatz von SVR12 in der Sofosbuvir + Ribavirin-Gruppe war im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant (p
Tabelle 10 zeigt die Subgruppenanalyse nach Genotyp basierend auf Zirrhose und Behandlung mit Interferon bei nicht geeigneten, intoleranten, nicht einwilligenden Probanden.
Tabelle 10: SVR12-Prozentsätze nach Genotyp-selektierten Untergruppen in der POSITRON-Studie
Vorbehandelte Erwachsene - FUSION (Studie 108)
FUSION war eine randomisierte, doppelblinde Studie, die eine 12- oder 16-wöchige Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin bei Patienten untersuchte, die mit einer vorherigen interferonbasierten Behandlung keine SVR erreichten (Rezidiv oder Non-Responder). Die Probanden wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und nach Zirrhose stratifiziert (Anwesenheit gegen Abwesenheit) und dem HCV-Genotyp (2 gegen 3).
Behandelte Probanden (n = 201) hatten ein medianes Alter von 56 Jahren (Spanne: 24 bis 70), 70 % der Probanden waren männlich, 87 % waren weiß, 3 % schwarz; 9% waren hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung; Der mittlere Body-Mass-Index betrug 29 kg/m2 (Bereich: 19 bis 44 kg/m2); 73 % hatten HCV-RNA-Ausgangswerte von mehr als 6 log10 IE/ml; 34 % hatten Zirrhose; 63 % hatten HCV-Genotyp 3; 75 % hatten bereits rezidiviert. Tabelle 11 zeigt die Ansprechraten für die Behandlungsgruppen Sofosbuvir + Ribavirin für 12 Wochen und 16 Wochen.
Tabelle 11: Ansprechraten in der FUSION-Studie
a Die Wirksamkeitsanalyse umfasst 6 Probanden mit rekombinanter HCV-Infektion vom Genotyp 2/1.
b Der Nenner für einen Rückfall ist die Anzahl der Patienten mit HCV-RNA
c „Sonstige“ umfasst Patienten, die SVR12 nicht erreichten und die Kriterien für virologisches Versagen nicht erfüllten (z. B. verlorene Nachuntersuchung).
Tabelle 12 zeigt die Subgruppenanalyse nach Genotyp in Bezug auf Zirrhose und Ansprechen auf eine vorherige Anti-HCV-Behandlung.
Tabelle 12: SVR12-Prozentsätze nach Genotyp-selektierten Untergruppen in der FUSION-Studie
Behandlungsnaive und vorbehandelte Erwachsene - VALENCE (Studie 133)
VALENCE war eine Phase-3-Studie zur Untersuchung von Sofosbuvir in Kombination mit gewichtsbasiertem Ribavirin zur Behandlung einer HCV-Infektion vom Genotyp 2 oder 3 bei behandlungsnaiven Patienten oder bei Patienten, die mit einer vorherigen interferonbasierten Behandlung keinen SVR erreichten, einschließlich Patienten mit kompensiertem Zirrhose Die Studie umfasste einen direkten Vergleich von Sofosbuvir und Ribavirin gegenüber Placebo über 12 Wochen. Basierend auf den neuen Daten wurde die Studie jedoch nicht mehr verblindet durchgeführt und alle Probanden mit HCV-Genotyp 2 erhielten weiterhin Sofosbuvir und Ribavirin für 12 Wochen, während die Behandlung von Studienteilnehmern mit HCV-Genotyp 3 auf 24 Wochen verlängert wurde Elf Studienteilnehmer mit HCV-Genotyp 3 hatten zum Zeitpunkt der Umstellung bereits eine 12-wöchige Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin abgeschlossen.
Behandelte Probanden (n = 419) hatten ein medianes Alter von 51 Jahren (Spanne: 19 bis 74), 60 % der Probanden waren männlich, medianer Body-Mass-Index betrug 25 kg/m2 (Spanne: 17 bis 44 kg/m2); der mittlere HCV-RNA-Ausgangsspiegel betrug 6,4 log10 IE/ml; 21% hatten Zirrhose; 78% hatten HCV vom Genotyp 3; 65 % hatten bereits einen Rückfall gemeldet. Tabelle 13 zeigt die Ansprechraten für die Behandlungsgruppen mit Sofosbuvir + Ribavirin für 12 Wochen und 24 Wochen.
Probanden, die ein Placebo erhielten, wurden nicht in die Tabellen aufgenommen, da keiner von ihnen SVR12 erreichte.
Tabelle 13: Ansprechraten in der VALENCE-Studie
a Der Nenner für einen Rückfall ist die Anzahl der Patienten mit HCV-RNA
b „Sonstige“ umfasst Patienten, die SVR12 nicht erreichten und die Kriterien für virologisches Versagen nicht erfüllten (z. B. verlorene Nachuntersuchung).
Tabelle 14 zeigt die Subgruppenanalyse nach Genotyp in Bezug auf Zirrhose und Exposition gegenüber einer früheren Anti-HCV-Behandlung.
Tabelle 14: SVR12-Prozentsätze nach Genotyp-selektierten Untergruppen in der VALENCE-Studie
SVR12-SVR24-Konkordanz
Die Konkordanz zwischen SVR12 und SVR24 (SVR 24 Wochen nach Behandlungsende) nach Therapie mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder Ribavirin und pegyliertem Interferon zeigt einen positiven Vorhersagewert von 99 % und einen negativen Vorhersagewert von 99 %.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei speziellen Patientengruppen
Patienten mit HCV/HIV-Koinfektion - PHOTON-1 (Studie 123)
Sofosbuvir wurde in einer offenen klinischen Studie untersucht, um die klinische Wirksamkeit und Sicherheit einer 12- oder 24-wöchigen Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1, 2 oder 3 und einer Koinfektion mit HIV-1 zu bestimmen mit Genotyp 2 und 3 waren behandlungsnaiv oder zuvor behandelt, während Patienten mit Genotyp 1 zuvor behandlungsnaiv waren. Die Behandlungsdauer betrug 12 Wochen bei behandlungsnaiven Patienten, die mit HIV-1 infiziert waren, HCV-Genotyp 2 oder 3 und 24 Wochen in vorbehandelte Patienten, die mit HCV Genotyp 3 infiziert waren, sowie Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1. Die Patienten erhielten täglich 400 mg Sofosbuvir und Ribavirin basierend auf dem Körpergewicht (1.000 mg für Patienten mit einem Gewicht von weniger als 75 kg oder 1.200 mg für Patienten mit einem Gewicht von 75 kg oder mehr). Die Probanden erhielten keine antiretrovirale Therapie und hatten Zellzahlen und CD4+ größer als 500 Zellen/mm3, oder hatte eine virologische Suppression von HIV-1 und eine CD4+-Zellzahl größer als 200 Zellen/mm3. 95 % der Patienten erhielten bei Aufnahme in die Studie eine antiretrovirale Therapie Für 210 Patienten liegen vorläufige SVR12-Daten vor.
Tabelle 15 zeigt die Ansprechraten nach Genotyp und Exposition gegenüber einer früheren Anti-HCV-Behandlung.
Tabelle 15: Ansprechraten in der PHOTON-1-Studie
a Der Nenner für einen Rückfall ist die Anzahl der Patienten mit HCV-RNA
b „Sonstige“ umfasst Patienten, die SVR12 nicht erreichten und die Kriterien für virologisches Versagen nicht erfüllten (z. B. verlorene Nachuntersuchung).
Tabelle 16 zeigt die Subgruppenanalyse nach Genotyp in Bezug auf Zirrhose.
Tabelle 16: SVR12-Prozentsätze nach Genotyp-selektierten Untergruppen in der PHOTON-1-Studie
NT = Behandlung naiv; PT = zuvor behandelt.
Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten – Studie 2025
Sofosbuvir wurde bei HCV-infizierten Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten, in einer offenen klinischen Studie untersucht, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Sofosbuvir und Ribavirin, die vor der Transplantation verabreicht wurden, um eine HCV-Reinfektion nach der Transplantation zu verhindern -Virologische Reaktion des Transplantats (virologische Reaktion nach der Transplantation, pTVR, HCV-RNA Tabelle 17: Virologische Reaktion nach der Transplantation bei Patienten mit HCV-RNA a Beurteilbar sind per Definition diejenigen, die das zum Zeitpunkt der Voranalyse festgelegte Beobachtungsintervall erreicht haben. b pTVR: virologische Reaktion nach der Transplantation (HCV-RNA
Bei Patienten, die die Therapie nach 24 Wochen abbrachen, betrug die Rückfallrate laut Protokoll 11/15. Empfänger einer Lebertransplantation – Studie 0126 Sofosbuvir wurde in einer offenen klinischen Studie untersucht, um die Sicherheit und Wirksamkeit einer 24-wöchigen Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin bei Lebertransplantatempfängern mit chronischer Hepatitis C zu bestimmen. Die in Frage kommenden Probanden waren 18 Jahre und älter und hatten sich einer Lebertransplantation unterzogen 6 bis 150 Monate vor dem Screening. Die Probanden hatten HCV-RNA ≥ 104 I.E./ml beim Screening und dokumentierte Hinweise auf eine chronische HCV-Infektion vor der Transplantation. Die Anfangsdosis von Ribavirin betrug 400 mg, aufgeteilt in zwei Tagesdosen. Wenn die Probanden Hämoglobinspiegel aufrechterhielten ≥ 12 g/dl wurde die Ribavirin-Dosis in den Wochen 2, 4 und bis zu 4 Wochen erhöht, bis die geeignete Dosis basierend auf dem Körpergewicht erreicht war (1000 mg pro Tag bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 75 kg, 1200 mg pro Tag bei Patienten mit einem Körpergewicht von 75 kg oder mehr) Die mediane Ribavirin-Dosis betrug 600 mg-800 mg pro Tag pro Septen. Mähne 4-24. Vierzig Probanden wurden in die Studie aufgenommen (33 mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 6 mit HCV-Infektion vom Genotyp 3 und 1 mit HCV-Infektion vom Genotyp 4), von denen 35 eine vorherige Interferon-basierte Therapie versagt hatte, während 16 von ihnen an Zirrhose litten. 28 von 40 Patienten (70%) erreichten SVR12: 22/33 (73%) mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 6/6 (100%) mit Genotyp 3 und 0/1 HCV-Infektion (0%) mit HCV-Genotyp-Infektion 4. Alle Probanden, die SVR12 erreichten, erreichten SVR24 und SVR48. Übersicht der Ergebnisse nach Behandlungsschema und Behandlungsdauer, Vergleich zwischen Studien Die folgenden Tabellen (Tabelle 18 bis Tabelle 21) enthalten Dosierungsdaten aus Phase-2- und Phase-3-Studien, um Ärzten zu helfen, das beste Regime für einzelne Patienten zu bestimmen. Tabelle 18: Ergebnisse nach Therapieregime und Behandlungsdauer, Vergleich zwischen Studien zur HCV-Infektion vom Genotyp 1 n = Anzahl der Probanden mit SVR12-Antwort; N = Gesamtzahl der Probanden pro Gruppe. a Für vorbehandelte Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 liegen keine Daten zur Kombination von Sofosbuvir, Peginterferon alfa und Ribavirin vor. Es sollte erwogen werden, diese Patienten zu behandeln und die Therapiedauer mit Sofosbuvir, Peginterferon alfa und Ribavirin über 12 Wochen hinaus zu verlängern und bis zu 24 Wochen, insbesondere für Untergruppen mit einem oder mehreren Faktoren, die in der Vergangenheit mit niedrigen Ansprechraten auf Interferon-basierte Therapien in Verbindung gebracht wurden (vorher fehlendes Ansprechen auf Peginterferon alfa und Ribavirin-Therapie, Fibrose / fortgeschrittene Zirrhose, erhöhte basale Viruskonzentrationen, schwarze ethnische Zugehörigkeit, Nicht-CC-IL28B-Genotyp). b Explorative Studien oder Studien der Phase 2. Die Ergebnisse sollten mit Vorsicht interpretiert werden, da die Teilnehmerzahl klein ist und die SVR-Raten durch die Wahl des Patienten beeinflusst werden können. c Zusammenfassende Daten aus beiden Studien. Tabelle 19: Ergebnisse nach Therapieregime und Behandlungsdauer, Vergleich zwischen Studien zur HCV-Infektion vom Genotyp 2 n = Anzahl der Probanden mit SVR12-Antwort; N = Gesamtzahl der Probanden pro Gruppe. a Diese Daten sind vorläufig. b Explorative Studien oder Studien der Phase 2. Die Ergebnisse sollten mit Vorsicht interpretiert werden, da die Anzahl der Probanden gering ist und die SVR-Raten durch die Wahl des Patienten beeinflusst werden können. In der ELECTRON-Studie (N = 11) betrug die Behandlungsdauer mit Peginterferon alfa in Kombination mit Sofosbuvir + Ribavirin 4 bis 12 Wochen. c In diesen beiden Studien waren alle Patienten nicht zirrhotisch. Tabelle 20: Ergebnisse nach Therapieregime und Behandlungsdauer, Vergleich zwischen Studien zur HCV-Infektion vom Genotyp 3 n = Anzahl der Probanden mit SVR12-Antwort; N = Gesamtzahl der Probanden pro Gruppe. a Diese Daten sind vorläufig. b Explorative Studien oder Studien der Phase 2. Die Ergebnisse sollten mit Vorsicht interpretiert werden, da die Teilnehmerzahl klein ist und die SVR-Raten durch die Wahl des Patienten beeinflusst werden können. In der ELECTRON-Studie (N = 11) betrug die Behandlungsdauer mit Peginterferon alfa in Kombination mit Sofosbuvir + Ribavirin 4 bis 12 Wochen. C. In diesen beiden Studien waren alle Patienten nicht zirrhotisch. Tabelle 21: Ergebnisse nach Therapieregime und Behandlungsdauer, Studienvergleich bei HCV-Infektion vom Genotyp 4, 5 oder 6 n = Anzahl der Probanden mit SVR12-Antwort; N = Gesamtzahl der Probanden pro Gruppe. Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit Sofosbuvir in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Populationen zur Behandlung der chronischen Hepatitis C zurückgestellt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern). Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das weitgehend metabolisiert wird. Der aktive Metabolit wird in Hepatozyten gebildet und wird im Plasma nicht beobachtet. Der Hauptmetabolit (> 90%) GS-331007 ist inaktiv und wird über sequentielle und parallele Wege zur Bildung des aktiven Metaboliten gebildet. Absorption Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sofosbuvir und dem wichtigsten zirkulierenden Metaboliten GS-331007 wurden bei gesunden erwachsenen Probanden und bei Patienten mit chronischer Hepatitis C bestimmt. Nach oraler Gabe wurde Sofosbuvir schnell resorbiert und maximale Plasmakonzentrationen wurden ≈ 0,5-2 Stunden nach der Gabe beobachtet, unabhängig von der Dosis. Die maximale Plasmakonzentration von GS-331007 wurde 2 bis 4 Stunden nach der Verabreichung beobachtet. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse von HCV-infizierten Patienten mit Genotyp 1 bis 6 (n = 986) betrug die AUC0-24 von Sofosbuvir und GS-331007 im Steady-State 1.010 ng • h/ml und 7.200 ng • h/ml. Im Vergleich zu gesunden Probanden (n = 284) war die AUC0-24 von Sofosbuvir und GS-331007 bei HCV-infizierten Probanden um 57 % höher bzw. 39 % niedriger. Auswirkungen der Nahrungsaufnahme Im Vergleich zum Fasten verlangsamte die Gabe einer Einzeldosis Sofosbuvir zusammen mit einer standardisierten fettreichen Mahlzeit die Resorptionsrate von Sofosbuvir.Das Ausmaß der Resorption von Sofosbuvir erhöhte sich etwa um das 1,8-Fache, mit begrenzter Wirkung auf die Spitzenkonzentration wurde in Gegenwart einer fettreichen Mahlzeit nicht verändert. Verteilung Sofosbuvir ist kein Substrat für hepatische Aufnahmetransporter, das organische Anionen transportierende Polypeptid (organisches Anionen-transportierendes Polypeptid, OATP) 1B1 oder 1B3 und der organische Kationentransporter (organischer Kationentransporter, OCT) 1. Obwohl GS-331007 einer aktiven tubulären Sekretion unterliegt, ist es kein Substrat von renalen Transportern wie dem organischen Anionentransporter (organischer Anionentransporter, OAT) 1 oder 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP oder MATE1. Sofosbuvir und GS-331007 sind keine Inhibitoren der Wirkstofftransporter P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 und OCT1. GS-331007 ist kein Inhibitor von OAT1, OCT2 und MATE1. Sofosbuvir wird zu etwa 85 % an menschliche Plasmaproteine gebunden (Daten Ex-vivo) und die Bindung liegt unabhängig von der Wirkstoffkonzentration im Bereich von 1 µg/ml bis 20 µg/ml. Die Proteinbindung von GS-331007 im menschlichen Plasma war minimal. Nach einer Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir bei gesunden Probanden das Blut-zu-Plasma-Verhältnis der 14C-Radioaktivität betrug ungefähr 0,7. Biotransformation Sofosbuvir wird in der Leber umfassend metabolisiert, um das pharmakologisch aktive Nukleosidanalogon Triphosphat GS-461203 zu bilden. Der Stoffwechselaktivierungsweg umfasst die sequentielle Hydrolyse des Carbonsäureesterrests, katalysiert durch die humanen Enzyme Cathepsin A (CatA) oder Carboxylesterase 1 (CES1). und die Spaltung von Phosphoramidat durch das HINT1-Protein (Histidin-Triade Nukleotid-bindendes Protein 1) gefolgt von Phosphorylierung durch den Pyrimidinnukleotidbiosyntheseweg. Die Dephosphorylierung induziert die Bildung des Nukleosid-Metaboliten GS-331007, der nicht effektiv rephosphoryliert werden kann und keine Anti-HCV-Aktivität besitzt. in vitro. Sofosbuvir und GS-331007 sind keine Substrate oder Inhibitoren der Enzyme UGT1A1 oder CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6. Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir waren Sofosbuvir und GS-331007 für ca. 4 % bzw. > 90 % der arzneimittelbedingten systemischen Exposition verantwortlich ). Beseitigung Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir betrug die mittlere Gesamtdosis-Wiederfindung mehr als 92 % und umfasste etwa 80 %, 14 % bzw. 2,5 % der Wiederfindung im Urin, im Stuhl und in der ausgeatmeten Luft. Der größte Teil der im Urin wiedergefundenen Sofosbuvir-Dosis war GS-331007 (78 %), während 3,5 % als Sofosbuvir wiedergefunden wurden. Diese Daten weisen darauf hin, dass die renale Clearance der Haupteliminationsweg von GS-331007 ist und dass ein hoher Prozentsatz aktiv sezerniert wird. Die mediane terminale Halbwertszeit von Sofosbuvir und GS-331007 betrug 0,4 bzw. 27 Stunden. Linearität / Nichtlinearität Die Dosislinearität von Sofosbuvir und seinem Hauptmetaboliten GS-331007 wurde bei nüchternen gesunden Probanden bestimmt. Die AUC von Sofosbuvir und GS-331007 sind im Bereich von 200 mg bis 400 mg nahezu dosisproportional. Pharmakokinetische Eigenschaften in bestimmten Populationen Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit Für Sofosbuvir und GS-331007 wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund von Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit gefunden. Senioren Eine populationspharmakokinetische Analyse bei HCV-infizierten Personen zeigte, dass das Alter in der analysierten Altersgruppe (19-75 Jahre) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Sofosbuvir- und GS-331007-Exposition hatte.Klinische Studien mit Sofosbuvir schlossen 65 Patienten ab 65 Jahren ein. Die bei Patienten über 65 Jahren beobachteten Ansprechraten waren in allen Behandlungsgruppen ähnlich wie bei jüngeren Patienten. Nierenfunktionsstörung Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir wurde bei HCV-negativen Patienten mit leichter (eGFR ≥ 50 und 2), mittelschwerer (eGFR ≥ 30 und 2) und schwerer (eGFR 2) Nierenfunktionsstörung und bei Patienten mit ESRD und Notwendigkeit einer Hämodialyse nach einer Einzeldosis untersucht mg Sofosbuvir. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2) war die AUC0-inf von Sofosbuvir bei leichter Nierenfunktionsstörung um 61 %, 107 % bzw GS-331007 war um 55%, 88% und 451% höher. Bei Patienten mit ESRD war die AUC0-inf von Sofosbuvir im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion 28 % höher, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor der Hämodialyse verabreicht wurde, und 60 % höher, wenn Sofosbuvir 1 Stunde nach der Hämodialyse verabreicht wurde um die AUC0-inf von GS-331007 bei Patienten mit ESRD zuverlässig zu bestimmen. Die Daten zeigen jedoch eine mindestens 10-fach bzw. 20-fach höhere Exposition gegenüber GS-331007 bei Patienten mit ESRD im Vergleich zu gesunden Probanden, wenn Sovaldi 1 Stunde vor bzw. 1 Stunde nach der Hämodialyse verabreicht wurde. Durch Hämodialyse ist es möglich, den hauptsächlich zirkulierenden Metaboliten GS-331007 erfolgreich (53% Extraktionsrate) zu entfernen. Durch eine 4-stündige „Hämodialyse" wurden etwa 18 % der verabreichten Dosis entfernt. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit von Sovaldi bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder ESRD ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.4). ). Leberfunktionsstörung Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir wurde nach Verabreichung von 400 mg Sofosbuvir über 7 Tage bei Patienten mit HCV-Infektion und mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die AUC0-24 von Sofosbuvir bei mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung um 126 % bzw. 143 % höher, während die AUC0-24 von GS-331007 höher als 18 % bzw. 9 % war. Eine populationspharmakokinetische Analyse bei HCV-infizierten Personen zeigte, dass die Zirrhose keine klinisch relevante Wirkung auf die Sofosbuvir- und GS-331007-Exposition hatte. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Kinder und Jugendliche Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2). Pharmakokinetische (welche) / pharmakodynamische (welche) Beziehung Es wurde gezeigt, dass die Wirksamkeit im Hinblick auf ein schnelles virologisches Ansprechen mit der Exposition gegenüber Sofosbuvir sowie GS-331007 korreliert. Es wurde jedoch nicht gezeigt, dass diese Entitäten bei der therapeutischen Dosis von 400 mg allgemeine Surrogatmarker für die Wirksamkeit (SVR12) sind. In toxikologischen Studien mit wiederholter Gabe an Ratten und Hunden verursachten hohe Dosen einer 1:1-Diastereomerenmischung unerwünschte Leber- (Hund) und Herz- (Ratte) sowie gastrointestinale Reaktionen (Hund). Eine Exposition gegenüber Sofosbuvir konnte in Studien an Nagern wahrscheinlich aufgrund der hohen Esteraseaktivität nicht nachgewiesen werden; jedoch war die Exposition gegenüber dem Hauptmetaboliten GS-331007 bei der unerwünschten Dosis 29-mal (Ratte) bzw. 123-mal (Hund) höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir. Leber- und Herzbefunde wurden in Studien zur chronischen Toxizität bei Expositionen, die 9-mal (Ratte) und 27-mal (Hund) höher waren als die klinische Exposition, beobachtet. Sofosbuvir war in einer Reihe von Tests nicht genotoxisch in vitro oder in vivo einschließlich bakterieller Mutagenität, Chromosomenaberration mit humanen peripheren Blutlymphozyten und Maus-Mikronukleus-Test in vivo. Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten zeigen kein karzinogenes Potenzial von Sofosbuvir, das in Dosen bis zu 600 mg/kg/Tag bei Mäusen und 750 mg/kg/Tag bei Ratten verabreicht wird. Die Exposition gegenüber GS-331007 war in diesen Studien bis zu 30-mal (Maus) und 15-mal (Ratte) höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir. Sofosbuvir hatte bei Ratten keinen Einfluss auf die embryofetale Lebensfähigkeit oder Fertilität und war in Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen nicht teratogen. Bei Ratten wurden keine negativen Auswirkungen auf das Verhalten, die Fortpflanzung oder die Entwicklung der Nachkommen berichtet. In Studien an Kaninchen war die Sofosbuvir-Exposition 9-mal höher als die erwartete klinische Exposition. Die Sofosbuvir-Exposition konnte in Studien an Ratten nicht bestimmt werden, jedoch lagen die Expositionsspannen basierend auf dem Hauptmetaboliten des Menschen zwischen dem 8- und 28-Fachen der klinischen Exposition bei 400 mg Sofosbuvir. Von Sofosbuvir abgeleitetes Material wurde bei trächtigen Ratten durch die Plazenta und in die Milch säugender Ratten übertragen. Kern des Tablets Mannit (E421) Mikrokristalline Cellulose (E460 (i)) Croscarmellose-Natrium Kolloidale wasserfreie Kieselsäure (E551) Magnesiumstearat (E470b) Beschichtungsfilm Polyvinylalkohol (E1203) Titandioxid (E171) Macrogol 3350 (E1521) Talkum (E553b) Gelbes Eisenoxid (E172) Nicht relevant. 3 Jahre. Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Sovaldi Tabletten sind in Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss erhältlich und enthalten 28 Filmtabletten mit Silicagel-Trockenmittel und Polyesterspirale. Die folgenden Packungsgrößen sind erhältlich: Umkartons mit 1 Flasche mit 28 Filmtabletten und Umkartons mit 84 (3 Flaschen mit 28) Filmtabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden. Gilead Sciences International Ltd. Cambridge CB21 6GT Vereinigtes Königreich EU / 13.01.894/001 043196017 EU / 13.01.894/002 043196029 Datum der Erstzulassung: 16. Januar 2014 10/2015
Woche 12 nach Transplantation (pTVR) b
Virologische Reaktion bei auswertbaren Probanden 23/37 (62%)
Patientenpopulation (Studiennummer / Name) Schema / Dauer Untergruppe Prozentsätze von SVR12 (n / N) Behandlung naiv (NEUTRIN) SOF + PEG + RBV 12 Wochen Global 90% (262/292) Genotyp 1a 92% (206/225) Genotyp 1b 83% (55/66) Nicht zirrhotisch 93% (253/273) Leberzirrhose 80% (43/54) Therapienaiv und HIV-koinfiziert (PHOTON-1) SOF + RBV 24 Wochen Global 76% (87/114) Genotyp 1a 82% (74/90) Genotyp 1b 54% (13/24) Nicht zirrhotisch 77% (84/109) Leberzirrhose 60% (3/5) Behandlung naiv (QUANTUMbe 11-1-0258b) SOF + RBV 24 Wochen Globalec 65% (104/159) Genotyp 1ac 69% (84/121) Genotyp 1bc 53% (20/38) Nicht zirrotisch 68% (100/148)
Zirrotisch 36% (4/11)
Patientenpopulation (Studiennummer / Name) Schema / Dauer Untergruppe Prozentsätze von SVR12 (n / N) Behandlung naiv (FISSION) SOF + RBV 12 Wochen Global 95% (69/73) Nicht zirrhotisch 97% (59/61) Leberzirrhose 83% (10/12) Intolerant, nicht geeignet oder nicht bereit für eine Behandlung mit Interferon (POSITRON) SOF + RBV 12 Wochen Global 93% (101/109) Nicht zirrhotisch 92% (85/92) Leberzirrhose 94% (16/17) Zuvor behandelt (FUSION) SOF + RBV 12 Wochen Global 82% (32/39) Nicht zirrhotisch 90% (26/29) Leberzirrhose 60% (6/10) Behandlung naiv (VALENCE) SOF + RBV 12 Wochen Global 97% (31/32) Nicht zirrhotisch 97% (29/30) Leberzirrhose 100% (2/2) Zuvor behandelt (VALENCE) SOF + RBV 12 Wochen Global 90% (37/41) Nicht zirrhotisch 91% (30/33) Leberzirrhose 88% (7/8) Zuvor behandelt (FUSION) SOF + RBV 16 Wochen Global 89% (31/35) Nicht zirrhotisch 92% (24/26) Leberzirrhose 78% (7/9) Therapienaiv und HIV-koinfiziert (PHOTON-1) SOF + RBV 12 Wochen Global 88% (23/26) Nicht zirrhotisch 88% (22/25) Leberzirrhose 100% (1/1) Vorbehandelt und HIV-koinfiziert (PHOTON-1) SOF + RBV 24 Wochen Globalea 93% (14/15) Keine Leberzirrhose 92% (12/13) Zirroticia 100% (2/2) Behandlungsnaiv (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 Wochen Global 96% (25/26) c Zuvor behandelt (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 Wochen Global 96% (22/23) Nicht zirrhotisch 100% (9/9)
Leberzirrhose 93% (13/14)
Patientenpopulation (Studiennummer / Name) Schema / Dauer Untergruppe Prozentsätze von SVR12 (n / N) Behandlung naiv (FISSION) SOF + RBV 12 Wochen Global 56% (102/183) Nicht zirrhotisch 61% (89/145) Leberzirrhose 34% (13/38) Intolerant, nicht geeignet oder nicht bereit für eine Behandlung mit Interferon (POSITRON) SOF + RBV 12 Wochen Global 61% (60/98) Nicht zirrhotisch 68% (57/84) Leberzirrhose 21% (3/14) Zuvor behandelt (FUSION) SOF + RBV 12 Wochen Global 30% (19/64) Nicht zirrhotisch 37% (14/38) Leberzirrhose 19% (5/26) Zuvor behandelt (FUSION) SOF + RBV 16 Wochen Global 62% (39/63) Nicht zirrhotisch 63% (25/40) Leberzirrhose 61% (14/23) Behandlung naiv (VALENCE) SOF + RBV 24 Wochen Global 93% (98/105) Nicht zirrhotisch 94% (86/92) Leberzirrhose 92% (12/13) Zuvor behandelt (VALENCE) SOF + RBV 24 Wochen Global 77% (112/145) Nicht zirrhotisch 85% (85/100) Leberzirrhose 60% (27/45) Therapienaiv und HIV-koinfiziert (PHOTON-1) SOF + RBV 12 Wochen Global 67% (28/42) Nicht zirrhotisch 67% (24/36) Leberzirrhose 67% (4/6) Vorbehandelt und HIV-koinfiziert (PHOTON-1) SOF + RBV 24 Wochen Globalea 92% (12/13) Keine Leberzirrhose 100% (8/8) Zirroticia 80% (4/5) Behandlungsnaiv (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 Wochen Globalec 97% (38/39) Zuvor behandelt (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 Wochen Global 83% (20/24) Nicht zirrhotisch 83% (10/12)
Leberzirrhose 83% (10/12)
Patientenpopulation (Studiennummer / Name) Schema / Dauer Untergruppe Prozentsätze von SVR12 (n / N) Behandlung naiv (NEUTRIN) SOF + PEG + RBV 12 Wochen Global 97% (34/35) Nicht zirrhotisch 100% (33/33)
Leberzirrhose 50% (1/2)
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
06.2 Inkompatibilität
06.3 Gültigkeitsdauer
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
11.0 BEI FUNKDRUCK VOLLSTÄNDIGE DATEN ZUR INTERNEN STRAHLENDOSIMETRIE
12.0 FÜR FUNKDROGEN, ZUSÄTZLICHE DETAILLIERTE ANWEISUNGEN ZUR BEISPIELHAFTEN ZUBEREITUNG UND QUALITÄTSKONTROLLE