Gilenya - Packungsbeilage

Indikationen Kontraindikationen Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Wechselwirkungen Warnhinweise Dosierung und Art der Anwendung Überdosierung Unerwünschte Auswirkungen Haltbarkeit

Wirkstoffe: Fingolimod

GILENYA 0,5 mg Hartkapseln

Indikationen Warum wird Gilenya angewendet? Wofür ist das?

Was ist Gilenya?

Der Wirkstoff in Gilenya ist Fingolimod.

Wofür ist Gilenya da

Gilenya wird bei Erwachsenen zur Behandlung von schubförmig remittierender Multipler Sklerose (MS) angewendet, insbesondere bei:

Patienten, die auf die Therapie mit MS-Behandlung nicht angesprochen haben.

oder

Patienten mit sich schnell entwickelnder schwerer MS.

Gilenya heilt MS nicht, trägt jedoch dazu bei, die Zahl der Rückfälle zu reduzieren und das Fortschreiten der durch MS verursachten körperlichen Behinderung zu verlangsamen.

Was ist Multiple Sklerose?

MS ist eine chronische Erkrankung, die das zentrale Nervensystem (ZNS) betrifft, das das Gehirn und das Rückenmark umfasst. Bei MS zerstört eine Entzündung die schützende Hülle (Myelin genannt), die die Nerven im ZNS auskleidet und verhindert, dass die Nerven so funktionieren, wie sie sollten. Dieser Prozess wird Demyelinisierung genannt.

Die schubförmig remittierende MS ist gekennzeichnet durch schubförmige Anfälle (Schübe) neurologischer Symptome, die einen entzündlichen Zustand des Zentralnervensystems widerspiegeln. Die Symptome variieren von Patient zu Patient, stellen jedoch in der Regel Gehschwierigkeiten, Taubheitsgefühl, Seh- oder Gleichgewichtsstörungen dar. Die Symptome eines Rückfalls können nach dem Rückfall vollständig verschwinden, einige Beschwerden können jedoch bestehen bleiben.

So funktioniert Gilenya

Gilenya hilft, das Nervensystem vor Angriffen des Immunsystems zu schützen, indem es die Fähigkeit einiger weißer Blutkörperchen (Lymphozyten), frei im Körper zu zirkulieren, verringert und verhindert, dass sie das Gehirn und das Rückenmark erreichen, wodurch die durch die MS verursachten Nervenschäden begrenzt werden.

Kontraindikationen Wann Gilenya nicht angewendet werden sollte

Nehmen Sie Gilenya nicht ein

• wenn Sie eine verminderte Immunantwort haben (aufgrund eines Immunschwächesyndroms, einer Krankheit oder von Arzneimitteln, die das Immunsystem schwächen).
• wenn Sie eine schwere oder chronische Infektion wie Hepatitis oder Tuberkulose haben.
• wenn Sie an aktivem Krebs leiden (außer wenn es sich um eine Art von Hautkrebs handelt, der als Basalzellkrebs bezeichnet wird).
• wenn Sie schwere Leberprobleme haben.
• wenn Sie allergisch gegen Fingolimod oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Wenn einer dieser Punkte auf Sie zutrifft, informieren Sie Ihren Arzt, bevor Sie Gilenya einnehmen.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Gilenya beachten?

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Gilenya einnehmen:

• wenn Sie einen unregelmäßigen, anormalen Herzschlag haben.
• wenn bei Ihnen Symptome einer niedrigen Herzfrequenz (z. B. Schwindel, Übelkeit oder Herzklopfen) auftreten.
• wenn Sie Herzprobleme, eine Blockade der Blutgefäße in Ihrem Herzen haben, in der Vergangenheit einen Herzinfarkt oder Herzstillstand hatten oder Angina pectoris haben.
• wenn Sie in der Vergangenheit einen Schlaganfall hatten.
• wenn Sie an Herzinsuffizienz leiden.
• wenn Sie während des Schlafens schwere Atemprobleme haben (schwere Schlafapnoe).
• wenn Ihnen mitgeteilt wurde, dass Sie ein abnormales EKG haben.
• wenn Sie Arzneimittel gegen unregelmäßigen Herzschlag wie Chinidin, Disopyramid, Amiodaron oder Sotalol einnehmen oder vor kurzem eingenommen haben.
• wenn Sie Arzneimittel einnehmen oder vor kurzem eingenommen haben, die den Herzschlag verlangsamen (wie Betablocker, Verapamil, Diltiazem oder Ivabradin, Digoxin, Anticholinesterase-Medikamente oder Pilocarpin).
• wenn Sie jemals Episoden von plötzlichem Bewusstseinsverlust oder Ohnmachtsanfällen (Synkope) hatten.
• wenn Sie sich impfen lassen möchten.
• wenn Sie noch nie Windpocken hatten.
• wenn Sie Sehstörungen oder andere Anzeichen einer Schwellung im zentralen Sehbereich (Makula) im Augenhintergrund haben oder hatten (ein Zustand, der als Makulaödem bekannt ist, siehe unten), wenn Sie eine „Entzündung oder“ Augeninfektion (Uveitis) oder wenn Sie Diabetes haben (der Augenprobleme verursachen kann).
• wenn Sie Leberprobleme haben.
• wenn Sie hohen Blutdruck haben, der mit Arzneimitteln nicht kontrolliert werden kann.
• wenn Sie schwere Lungenprobleme haben oder durch Rauchen husten.

Wenn einer dieser Punkte auf Sie zutrifft, informieren Sie Ihren Arzt, bevor Sie Gilenya einnehmen.

Verlangsamte Herzfrequenz (Bradykardie) und unregelmäßiger Herzschlag: Zu Beginn der Behandlung verursacht Gilenya eine Verlangsamung der Herzfrequenz. Als Folge davon können Schwindel oder Müdigkeit, Wahrnehmung Ihres Herzschlags oder ein Abfall des Blutdrucks auftreten Arzt, da Sie möglicherweise eine sofortige Behandlung benötigen.

Ihr Arzt wird Sie bitten, nach Verabreichung der ersten Gilenya-Dosis mindestens 6 Stunden in der Klinik oder im Krankenhaus zu bleiben, währenddessen Ihr Puls und Ihr Blutdruck jederzeit gemessen werden: Auf diese Weise können geeignete Maßnahmen ergriffen werden, falls von Nebenwirkungen, die zu Beginn der Behandlung auftreten. Sie müssen vor der ersten Dosis von Gilenya und am Ende der 6-stündigen Überwachung ein Elektrokardiogramm zur Verfügung haben. Ihr Arzt wird Ihr Elektrokardiogramm während dieser Zeit möglicherweise kontinuierlich überprüfen. Stunden Ihre Herzfrequenz sehr niedrig ist oder abfällt, oder wenn Ihr EKG Auffälligkeiten aufweist, müssen Sie möglicherweise über einen längeren Zeitraum (mindestens weitere 2 Stunden und möglicherweise bis zum nächsten Morgen) beobachtet werden, bis diese Probleme behoben sind dasselbe kann passieren, wenn sie wieder G nimmt ilenya nach einer Unterbrechung der Behandlung, je nachdem, wie lange die Unterbrechung dauerte und wie lange Sie Gilenya vor der Unterbrechung eingenommen haben.

Wenn Sie einen unregelmäßigen oder anormalen Herzschlag haben oder ein Risiko dafür haben, wenn Ihr EKG anormal ist oder wenn Sie an einer Herzerkrankung oder Herzinsuffizienz leiden, ist Gilenya möglicherweise nicht für Sie geeignet.

Wenn Sie jemals Episoden von plötzlichem Bewusstseinsverlust oder verringerter Herzfrequenz hatten, ist Gilenya möglicherweise nicht für Sie geeignet. Sie werden von einem Kardiologen (Herzspezialisten) untersucht, der Sie über den Beginn Ihrer Behandlung mit Gilenya einschließlich der Überwachung bis zum nächsten Morgen berät.

Wenn Sie Arzneimittel einnehmen, die zu einer Verringerung der Herzfrequenz führen können, ist Gilenya möglicherweise nicht für Sie geeignet. Sie werden von einem Kardiologen untersucht, der beurteilt, ob Sie als Alternative Arzneimittel einnehmen können, die Ihre Herzfrequenz nicht senken, und Ihnen die Möglichkeit geben, die Behandlung mit Gilenya zu beginnen. Wenn diese Therapieänderung nicht möglich ist, wird Ihr Kardiologe Sie über den Beginn der Behandlung mit Gilenya beraten, einschließlich der Überwachung bis zum nächsten Morgen.

Wenn Sie noch nie Windpocken hatten: Wenn Sie noch nie Windpocken hatten, wird Ihr Arzt Ihre Immunität gegen das verursachende Virus (Varicella-Zoster-Virus) überprüfen. Wenn Sie nicht gegen das Virus geschützt sind, benötigen Sie möglicherweise eine Impfung, bevor Sie mit der Behandlung mit Gilenya beginnen. In diesem Fall wird Ihr Arzt den Beginn der Behandlung mit Gilenya um bis zu einen Monat nach Abschluss des vollständigen Impfzyklus verschieben.

Infektionen: Gilenya reduziert die Anzahl der weißen Blutkörperchen (insbesondere Lymphozyten). Weiße Blutkörperchen bekämpfen Infektionen. Während der Einnahme von Gilenya (und bis zu 2 Monate nach Beendigung der Behandlung) können Sie leichter Infektionen bekommen. Jede bestehende Infektion könnte sich verschlimmern. Infektionen können schwerwiegend und lebensbedrohlich sein. Wenn Sie vermuten, eine Infektion zu haben, Fieber haben, Grippesymptome haben oder wenn Sie Kopfschmerzen mit Nackensteifheit, Lichtempfindlichkeit, Übelkeit und/oder Verwirrtheit (dies können Symptome einer Meningitis sein) haben, wenden Sie sich an Ihren sofort Arzt. .

Makulaödem: Vor Beginn der Behandlung mit Gilenya, wenn Sie Sehstörungen oder andere Anzeichen einer Schwellung im zentralen Sehbereich (Makula) im Augenhintergrund haben oder hatten, wenn Sie eine „Entzündung oder“ Augeninfektion haben oder hatten (Uveitis) oder wenn Sie Diabetes haben, wird Ihr Arzt Sie möglicherweise zu einer Augenuntersuchung auffordern.

Ihr Arzt wird Sie möglicherweise 3-4 Monate nach Beginn der Behandlung mit Gilenya zu einer Augenuntersuchung auffordern.

Die Makula ist ein kleiner Bereich der Netzhaut im hinteren Teil des Auges, der es Ihnen ermöglicht, Formen, Farben und Details klar und scharf zu sehen. Gilenya kann eine Schwellung der Makula verursachen, eine Erkrankung, die als Makulaödem bekannt ist Schwellungen treten normalerweise in den ersten 4 Monaten der Behandlung mit Gilenya auf.

Das Auftreten eines Makulaödems ist wahrscheinlicher, wenn Sie Diabetes haben oder eine „Augenentzündung“ namens Uveitis hatten. In diesen Fällen wird Ihr Arzt Sie regelmäßig auf erste Anzeichen eines Makulaödems untersuchen wollen.

Wenn Sie an einem Makulaödem gelitten haben, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie die Behandlung mit Gilenya wieder aufnehmen.

Makulaödeme können einige der visuellen Symptome (Optikusneuritis) verursachen, die auch bei MS-Anfällen auftreten. Im Anfangsstadium können keine Symptome auftreten. Informieren Sie Ihren Arzt unbedingt über alle Sehstörungen. Ihr Arzt wird Sie möglicherweise bitten, sich an diese zu wenden . sich einer Augenuntersuchung unterziehen, insbesondere wenn:

• der zentrale Sichtbereich ist unscharf oder weist Schatten auf;
• im zentralen Sehbereich entwickelt sich ein blinder Fleck;
• Schwierigkeiten haben, Farben oder feine Details zu unterscheiden.

Leberfunktionstests: Wenn Sie schwere Leberprobleme haben, sollten Sie Gilenya nicht einnehmen. Die Behandlung mit Gilenya kann Ihre Leberfunktion beeinträchtigen. Sie werden wahrscheinlich keine Symptome bemerken, aber wenn Sie eine Gelbfärbung Ihrer Haut oder Ihres Augenweißes, abnormal dunklen Urins oder unerklärliche Übelkeit und Erbrechen bemerken, informieren Sie sofort Ihren Arzt.

Wenn bei Ihnen nach Beginn der Behandlung mit Gilenya eines dieser Symptome auftritt, informieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt.

Während der ersten zwölf Monate der Behandlung wird Ihr Arzt Sie bitten, Blutuntersuchungen durchzuführen, um Ihre Leberfunktion zu überprüfen. Wenn die Ergebnisse auf ein Leberproblem hinweisen, muss die Behandlung mit Gilenya möglicherweise abgebrochen werden.

Hoher Druck

Da Gilenya einen leichten Blutdruckanstieg verursacht, kann Ihr Arzt Ihren Blutdruck regelmäßig überprüfen lassen. Lungenprobleme Gilenya hat eine schwache Wirkung auf die Lungenfunktion. Bei Patienten mit schweren Lungenproblemen oder Husten durch Rauchen können leichter Nebenwirkungen auftreten.

Blutbild Die gewünschte Wirkung der Behandlung mit Gilenya besteht darin, die Anzahl der weißen Blutkörperchen im Blut zu verringern. Diese normalisieren sich normalerweise innerhalb von 2 Monaten nach Beendigung der Behandlung. Wenn bei Ihnen Blutuntersuchungen erforderlich sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt, dass Sie Gilenya einnehmen .

Vor Beginn der Behandlung mit Gilenya wird Ihr Arzt bestätigen, ob Ihre Anzahl der weißen Blutkörperchen ausreichend ist, und wird Sie möglicherweise auffordern, die Zählung regelmäßig zu wiederholen. Wenn Sie nicht genügend weiße Blutkörperchen haben, müssen Sie die Einnahme von Gilenya möglicherweise abbrechen.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)

Bei Patienten mit Multipler Sklerose, die mit Gilenya behandelt wurden, wurde selten über ein Syndrom namens posteriore reversible Enzephalopathie (PRES) berichtet. Zu den Symptomen können plötzlich auftretende starke Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Krampfanfälle und Sehstörungen gehören. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn eines dieser Symptome während der Behandlung mit Gilenya auftritt.

Anwendung bei älteren Menschen

Die Erfahrungen mit Gilenya bei älteren Patienten über 65 Jahren sind begrenzt.Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt.

Kinder und Jugendliche

Gilenya ist nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren bestimmt, da es bei MS-Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht wurde.

Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Gilenya® verändern?

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eines der folgenden Medikamente einnehmen:

• Arzneimittel, die das Immunsystem unterdrücken oder modifizieren, einschließlich anderer Arzneimittel zur Behandlung von MS, wie Interferon beta, Glatirameracetat, Natalizumab, Mitoxantron, Teriflunomid, Dimethylfumarat oder Alemtuzumab. Sie sollten Gilenya nicht zusammen mit diesen Arzneimitteln anwenden, da diese die Wirkung auf das Immunsystem verstärken können (siehe auch „Gilenya darf nicht eingenommen werden“).
• Kortikosteroide aufgrund der möglichen additiven Wirkung auf das Immunsystem.
• Impfungen. Wenn Sie eine Impfung benötigen, fragen Sie zuerst Ihren Arzt um Rat. Während und bis zu 2 Monate nach der Behandlung mit Gilenya sollten Sie einige Arten von Impfstoffen (abgeschwächte Lebendimpfstoffe) nicht erhalten, da diese die Infektion auslösen können, die sie verhindern sollten . .
• Arzneimittel, die den Herzschlag verlangsamen (wie Betablocker wie Atenolol). Die gleichzeitige Anwendung von Gilenya mit diesen Arzneimitteln kann die Wirkung auf die Herzfrequenz in den ersten Tagen der Behandlung mit Gilenya verstärken.
• Arzneimittel gegen unregelmäßigen Herzschlag, wie Chinidin, Disopyramid, Amiodaron oder Sotalol. Ihr Arzt wird möglicherweise entscheiden, Gilenya nicht zu verschreiben, wenn Sie diese Art von Arzneimitteln einnehmen, da diese die Wirkung auf unregelmäßigen Herzschlag verstärken können.
• Andere Medikamente:
• Proteasehemmer, Antiinfektiva wie Ketoconazol, Azol-Antimykotika, Clarithromycin oder Telithromycin.
• Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Efavirenz oder Johanniskraut (potentielles Risiko einer verminderten Wirksamkeit).

Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:

Schwangerschaft und Stillzeit

Bevor Sie mit der Behandlung mit Gilenya beginnen, wird Ihr Arzt Sie möglicherweise bitten, einen Schwangerschaftstest durchzuführen, um sicherzustellen, dass Sie nicht schwanger sind. Während der Einnahme von Gilenya oder für zwei Monate nach Beendigung der Behandlung sollten Sie eine Schwangerschaft vermeiden, da die Gefahr einer Schädigung des Babys besteht. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über zuverlässige Methoden zur Empfängnisverhütung, die Sie während der Behandlung mit Gilenya und für 2 Monate nach Beendigung der Behandlung anwenden können .

Wenn Sie während der Einnahme von Gilenya schwanger werden, beenden Sie die Behandlung und informieren Sie sofort Ihren Arzt. Ihr Arzt wird gemeinsam mit Ihnen entscheiden, was für Sie und Ihr Baby am besten ist.

Stillen Sie nicht, während Sie Gilenya einnehmen. Gilenya geht in die Muttermilch über, mit dem Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen für das Neugeborene.

Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, ob Sie aufgrund Ihrer Krankheit sicher am Straßenverkehr teilnehmen und Maschinen bedienen können. Es wird nicht erwartet, dass Gilenya die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

Zu Beginn der Behandlung müssen Sie jedoch nach Einnahme der ersten Gilenya-Dosis 6 Stunden in der Arztpraxis oder im Krankenhaus bleiben. Die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen können während dieser Zeit und möglicherweise darüber hinaus beeinträchtigt sein.

Dosierung und Art der Anwendung Wie ist Gilenya anzuwenden: Dosierung

Die Behandlung mit Gilenya wird von einem in der Behandlung von Multipler Sklerose erfahrenen Arzt überwacht.

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein.

Im Zweifelsfall wenden Sie sich an Ihren Arzt. Die Dosis beträgt einmal täglich eine Kapsel. Nehmen Sie Gilenya einmal täglich mit einem Glas Wasser ein Gilenya kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Wenn Sie Gilenya jeden Tag zur gleichen Zeit einnehmen, können Sie sich besser daran erinnern, wann Sie das Arzneimittel einnehmen müssen.

Überschreiten Sie nicht die empfohlene Dosis.

Ihr Arzt kann Sie direkt von einer Behandlung mit Interferon beta, Glatirameracetat oder Dimethylfumarat auf Gilenya umstellen, wenn keine Anzeichen von Auffälligkeiten aufgrund einer vorherigen Behandlung vorliegen. Ihr Arzt wird möglicherweise einen Bluttest durchführen, um diese Anomalien auszuschließen. Nach dem Absetzen von Natalizumab kann es erforderlich sein, 2-3 Monate zu warten, bevor die Behandlung mit Gilenya begonnen wird. Bei der Umstellung von Teriflunomid kann Ihr Arzt Ihnen raten, eine gewisse Zeit abzuwarten oder mit einem beschleunigten Eliminationsverfahren fortzufahren. Wenn Sie mit Alemtuzumab behandelt wurden, ist eine sorgfältige Untersuchung und Besprechung mit Ihrem Arzt erforderlich, um zu entscheiden, ob Gilenya für Sie geeignet ist.

Wenn Sie sich nicht sicher sind, wie lange Sie Gilenya einnehmen werden, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Gilenya eingenommen haben?

Wenn Sie eine größere Menge von Gilenya eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie zu viele Gilenya-Kapseln eingenommen haben, informieren Sie sofort Ihren Arzt.

Wenn Sie die Einnahme von Gilenya vergessen haben

Wenn Sie Gilenya weniger als 1 Monat eingenommen haben und die Einnahme einer Dosis einen ganzen Tag lang vergessen haben, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie die nächste Dosis einnehmen. Ihr Arzt wird möglicherweise entscheiden, Sie bei der nächsten Einnahme zu beobachten.

Wenn Sie Gilenya seit mindestens 1 Monat einnehmen und die Einnahme Ihres Arzneimittels für mehr als 2 Wochen vergessen haben, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Ihre nächste Dosis einnehmen. Ihr Arzt wird möglicherweise entscheiden, Sie bei der nächsten Einnahme zu beobachten. Wenn Sie jedoch die Einnahme Ihres Arzneimittels für 2 Wochen oder weniger vergessen haben, können Sie Ihre nächste Dosis wie geplant einnehmen.

Nehmen Sie niemals die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Gilenya abbrechen

Brechen Sie die Einnahme von Gilenya nicht ab oder ändern Sie Ihre Dosis nicht, ohne vorher mit Ihrem Arzt zu sprechen.

Gilenya verbleibt bis zu 2 Monate nach Beendigung der Behandlung im Körper. Die Anzahl der weißen Blutkörperchen (Lymphozyten) kann während dieser Zeit niedrig bleiben und die in dieser Packungsbeilage beschriebenen Nebenwirkungen können weiterhin auftreten. Nach Beendigung der Behandlung mit Gilenya kann es erforderlich sein, 6-8 Wochen zu warten, bevor eine neue Behandlung von Multipler Sklerose begonnen wird.

Wenn Sie die Behandlung mit Gilenya mehr als 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung wieder aufnehmen müssen, kann die Auswirkung auf die Herzfrequenz, die normalerweise zu Beginn der Behandlung auftritt, erneut auftreten Arzt.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker

Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Gilenya

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Einige Nebenwirkungen können schwerwiegend sein oder werden

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

• Husten mit Schleim, Brustbeschwerden, Fieber (Anzeichen von Lungenerkrankungen)
• Herpesvirusinfektion (St. Anthony's Fire oder Herpes Zoster) mit Symptomen wie Blasenbildung, Brennen, Juckreiz oder Schmerzen in der Haut, normalerweise im Oberkörper oder im Gesicht. Andere Symptome können Fieber und Schwäche im Anfangsstadium sein . Infektion, gefolgt von Taubheitsgefühl, Juckreiz oder roten Flecken mit starken Schmerzen
• Langsamer Herzschlag (Bradykardie), unregelmäßiger Herzrhythmus

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

• Lungenentzündung mit Symptomen wie Fieber, Husten, Atembeschwerden
• Makulaödem (Schwellung im zentralen Sehbereich der Netzhaut am Augenhintergrund) mit Symptomen wie Schatten oder blinden Flecken im Sehzentrum, verschwommenes Sehen, Probleme beim Unterscheiden von Farben oder Details

Selten (kann bis zu 1 von 1000 Behandelten betreffen):

• Ein Syndrom namens posteriore reversible Enzephalopathie. Zu den Symptomen können plötzlich auftretende starke Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Krampfanfälle und/oder Sehstörungen gehören

Einzelfälle:

• Kryptokokkeninfektionen (eine Art von Pilzinfektion), einschließlich Kryptokokkenmeningitis mit Symptomen wie Kopfschmerzen, begleitet von Nackensteifigkeit, Lichtempfindlichkeit, Übelkeit und/oder Verwirrtheit.

Wenn Sie eine dieser Nebenwirkungen bemerken, informieren Sie sofort Ihren Arzt.

Andere Nebenwirkungen

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):

• Grippevirusinfektion mit Symptomen wie Müdigkeit, Schüttelfrost, Halsschmerzen, Gelenk- oder Muskelschmerzen, Fieber
• Druckgefühl oder Schmerzen in Wangen und Stirn (Sinusitis)
• Kopfschmerzen
• Durchfall
• Rückenschmerzen
• Bluttests zeigen höhere Leberenzymwerte
• Husten

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

• Ringelflechte, eine „Pilzinfektion der Haut (Pityriasis versicolor)
• Schwindel
• Starke Kopfschmerzen, oft begleitet von Übelkeit, Erbrechen und Lichtempfindlichkeit (Migräne)
• Niedrige Werte an weißen Blutkörperchen (Lymphozyten, Leukozyten)
• Die Schwäche
• Hautausschlag mit Juckreiz, Rötung und Brennen (Ekzem)
• Juckreiz
• Erhöhte Fettwerte (Triglyceride) im Blut
• Haarverlust
• Keuchen
• Depression
• Verschwommenes Sehen (siehe auch Abschnitt „Makulaödem“ Einige Nebenwirkungen können schwerwiegend sein oder werden“)
• Hypertonie (Gilenya kann einen leichten Blutdruckanstieg verursachen)

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

• Niedrige Werte einiger weißer Blutkörperchen (Neutrophile)
• Depressive Stimmung

Selten (kann bis zu 1 von 1000 Behandelten betreffen):

• Erkrankungen der Blutgefäße
• Störungen des Nervensystems
• Krebs des Lymphsystems (Lymphom)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

• Allergische Reaktion und Hautausschlag

Wenn eine dieser Nebenwirkungen schwerwiegend auftritt, informieren Sie bitte Ihren Arzt.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

Ablauf und Aufbewahrung

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht nach dem Verfallsdatum verwenden, das auf der Packung und der Blisterpackung nach „EXP“ / „EXP“ angegeben ist. Das Ablaufdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um das Arzneimittel vor Feuchtigkeit zu schützen.

Verwenden Sie keine Verpackungen, die beschädigt sind oder Anzeichen von Manipulation aufweisen.

Werfen Sie Arzneimittel nicht in das Abwasser oder den Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen. Dies trägt zum Schutz der Umwelt bei.

Was Gilenya enthält

• Der Wirkstoff ist Fingolimod. Jede Kapsel enthält 0,5 mg Fingolimod (als Hydrochlorid).
• Die sonstigen Bestandteile sind: Kapselinhalt: Magnesiumstearat, Mannitol Kapselhülle: Eisenoxid gelb (E172), Titandioxid (E171), Gelatine Tinte: Lack (E904), dehydrierter Alkohol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Propylenglykol, gereinigtes Wasser , konzentrierte Ammoniaklösung, Kaliumhydroxid, schwarzes Eisenoxid (E172), gelbes Eisenoxid (E172), Titandioxid (E171), Dimethicone

Wie Gilenya aussieht und Inhalt der Packung

Gilenya 0,5 mg Hartkapseln haben ein undurchsichtiges weißes undurchsichtiges Unterteil und ein tiefgelbes undurchsichtiges Oberteil. Auf dem Kopf ist der schwarze Schriftzug "FTY0,5mg" eingraviert und auf dem Körper sind zwei gelbe Bänder eingraviert.

Gilenya ist in Packungen mit 7, 28 oder 98 Kapseln oder in Bündelpackungen mit 84 Kapseln (3 Packungen mit 28 Kapseln) erhältlich. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.

Weitere Informationen zu Gilenya finden Sie auf der Registerkarte "Zusammenfassung der Merkmale". 01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS 02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 03.0 DARREICHUNGSFORM 04.0 KLINISCHE ANGABEN 04.1 Anwendungsgebiete 04.2 Dosierung und Art der Anwendung 04.3 Gegenanzeigen 04.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung 04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln .04.6 und sonstige Wechselwirkungen und Stillzeit04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen04.8 Nebenwirkungen04.9 Überdosierung05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften05.3 Präklinische Daten 06.0 PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 06.1 Sonstige Bestandteile 06.2 Inkompatibilitäten 06.3 Dauer der Haltbarkeit 06.4 Lagerung 06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt der Packung 06.6 Gebrauchsanweisung und Handhabung 07.0 INHABER DER ALLEN GENEHMIGUNG "INVERKEHRBRINGEN08.0 GENEHMIGUNGSNUMMER" INVERKEHRBRINGEN09.0 DATUM DES PR IMA GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG 10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTS 11.0 FÜR RADIOPARMAZE, VOLLSTÄNDIGE ANGABEN ZUR INTERNEN STRAHLENDOSIMETRIE 12.0 FÜR RADIOPARMACE, ZUSÄTZLICHE DETAILLIERTE ANWEISUNGEN ZUR ZUBEREITUNG UND QUALITÄTSKONTROLLE VON ESTEMPORAN

01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

GILENYA 0,5 MG HARTKAPSELN

▼ Arzneimittel, das einer zusätzlichen Überwachung unterliegt. Dies ermöglicht die schnelle Identifizierung neuer Sicherheitsinformationen. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Siehe Abschnitt 4.8 für Informationen zur Meldung von Nebenwirkungen.

02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Hartkapsel enthält 0,5 mg Fingolimod (als Hydrochlorid).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.

03.0 DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel.

16-mm-Kapsel mit intensiv gelber undurchsichtiger Kappe und weißem undurchsichtigem Unterteil; schwarze Gravur "FTY0.5 mg" auf dem Kopf und zwei kreisförmige gelbe Streifen auf dem Körper eingraviert.

04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN

04.1 Anwendungsgebiete

Gilenya ist allein als krankheitsmodifizierendes Medikament bei hochaktiver schubförmig remittierender Multipler Sklerose bei folgenden erwachsenen Patientengruppen indiziert:

- Patienten mit hoher Krankheitsaktivität trotz Behandlung mit mindestens einer Therapie krankheitsmodifizierend (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1 für Ausnahmen und Informationen zu Auswaschen).

Diese Patienten können als Patienten definiert werden, die auf eine vollständige und adäquate Therapie (in der Regel mindestens ein Jahr Behandlung) mit mindestens einer Therapie nicht angesprochen haben krankheitsmodifizierend. Die Patienten müssen im vorangegangenen Jahr während der Therapie mindestens einen Rückfall erlitten haben und mindestens 9 hyperintense T2-Läsionen im MRT des Gehirns oder mindestens eine Gadolinium-anreichernde Läsion aufweisen Nicht-Responder es kann auch definiert werden als ein Patient mit einer gegenüber dem Vorjahr unveränderten oder erhöhten Rückfallrate oder mit schweren Rückfällen.

oder

- Patienten mit sich schnell entwickelnder schwerer schubförmiger Multipler Sklerose, definiert durch zwei oder mehr Schübe mit Behinderung in einem Jahr, und mit einer oder mehreren Gadolinium-erhöhenden Läsionen im Gehirn-MRT oder mit einer signifikanten Zunahme der T2-Läsionslast im Vergleich zu einer früheren MRT vor kurzem durchgeführt.

04.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung sollte von einem in Multipler Sklerose erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Gilenya beträgt einmal täglich eine 0,5-mg-Kapsel. Gilenya kann sowohl während als auch außerhalb der Mahlzeiten eingenommen werden.

Es wird empfohlen, nach der ersten Dosis die gleiche Überwachung wie zu Beginn der Behandlung durchzuführen, wenn die Behandlung abgebrochen wird aus:

• 1 oder mehr Tage während der ersten zwei Behandlungswochen

• mehr als 7 Tage in der dritten und vierten Behandlungswoche

• mehr als 2 Wochen nach einem Behandlungsmonat.

Wenn die Behandlungsunterbrechung kürzer ist als oben beschrieben, sollte die Behandlung mit der Verabreichung der nächsten Dosis wie geplant fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Bevölkerungsgruppen

Senioren

Gilenya sollte bei Patienten ab 65 Jahren mit Vorsicht angewendet werden, da keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen (siehe Abschnitt 5.2).

Beeinträchtigte Nierenfunktion

In den wichtigsten zulassungsrelevanten Studien zu Multipler Sklerose wurde Gilenya nicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Basierend auf klinisch-pharmakologischen Studien ist bei Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion

Gilenya darf nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Obwohl bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich ist, ist bei der Einleitung der Behandlung bei diesen Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Diabetiker

Gilenya wurde bei Patienten mit Multipler Sklerose und Diabetes mellitus nicht untersucht. Gilenya sollte bei diesen Patienten wegen eines möglichen erhöhten Risikos für Makulaödeme mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Diese Patienten sollten regelmäßig augenärztlich auf Anzeichen eines Makulaödems untersucht werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gilenya bei Kindern im Alter von 0-18 Jahren ist noch nicht erwiesen.Die derzeit verfügbaren Daten sind in Abschnitt 5.2 beschrieben, es kann jedoch keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

04.3 Kontraindikationen

- Diagnostiziertes Immunschwächesyndrom.

- Patienten, die ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen haben, einschließlich immungeschwächter Patienten (einschließlich Patienten, die gleichzeitig mit immunsuppressiven Therapien behandelt werden oder durch frühere Therapien immungeschwächt wurden).

- Schwere aktive Infektionen, chronisch aktive Infektionen (Hepatitis, Tuberkulose).

- Diagnostizierter aktiver bösartiger Tumor, mit Ausnahme von Patienten mit Basalzell-Hautkrebs.

- Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bradyarrhythmie

Der Beginn der Behandlung mit Gilenya führt zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz und kann auch mit Verzögerungen der atrioventrikulären Überleitung einhergehen, einschließlich isolierter Episoden eines vollständigen, vorübergehenden und sich spontan auflösenden atrioventrikulären Blocks (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Nach Verabreichung der ersten Dosis beginnt die Abnahme der Herzfrequenz innerhalb einer Stunde und ist innerhalb der ersten 6 Stunden maximal. In den folgenden Tagen bleibt diese Wirkung nach der Einnahme bestehen, wenn auch in der Regel von geringerer Intensität, und nimmt in der Regel in den folgenden Wochen ab Bei fortgesetzter Verabreichung kehrt die durchschnittliche Herzfrequenz innerhalb eines Monats zum Ausgangswert zurück. Bei bestimmten Patienten kehrt die Herzfrequenz jedoch möglicherweise nicht bis zum Ende des ersten Monats zum Ausgangswert zurück. Überleitungsstörungen waren normalerweise vorübergehend und asymptomatisch Behandlung und bildeten sich innerhalb der ersten 24 Stunden nach Behandlungsbeginn zurück. Falls erforderlich, kann die durch Fingolimod induzierte Abnahme der Herzfrequenz durch parenterale Gabe von Atropin- oder Isoprenalin-Dosen rückgängig gemacht werden.

Bei allen Patienten sollten vor der ersten Dosis von Gilenya und nach 6 Stunden ein Elektrokardiogramm und eine Blutdruckmessung durchgeführt werden. Alle Patienten sollten 6 Stunden lang auf Anzeichen und Symptome einer Bradykardie überwacht werden, mit stündlicher Messung der Herzfrequenz und des Blutdrucks. Während dieser 6 Stunden wird eine kontinuierliche (Echtzeit-) EKG-Überwachung empfohlen.

Wenn nach der Verabreichung Symptome einer Bradyarrhythmie auftreten, sollten geeignete klinische Verfahren zur Behandlung des Patienten eingeleitet und die Überwachung fortgesetzt werden, bis die Symptome abgeklungen sind. Sollte ein Patient während der Überwachung nach der ersten Dosis eine pharmakologische Intervention benötigen, sollte die Überwachung bis zum nächsten Morgen im Krankenhaus erfolgen und nach der zweiten Dosis von Gilenya wiederholt werden.

Wenn nach 6 Stunden der Herzfrequenzwert nach der ersten Dosis am niedrigsten ist (was darauf hindeutet, dass sich die maximale pharmakodynamische Wirkung auf das Herz möglicherweise noch nicht manifestiert), sollte die Überwachung mindestens 2 Stunden lang fortgesetzt werden, bis das Herz Eine zusätzliche Überwachung ist ebenfalls erforderlich (mindestens bis zum nächsten Morgen und auf jeden Fall bis zum Abklingen der Symptome), wenn 6 Stunden nach der Verabreichung der ersten Dosis die Herzfrequenz Schläge pro Minute beträgt oder wenn die Elektrokardiogramm zeigt einen neu aufgetretenen AV-Block zweiten Grades oder höher oder wenn das QTc-Intervall ≥ 500 ms beträgt Das Einsetzen eines AV-Blocks dritten Grades zu einem beliebigen Zeitpunkt muss ebenfalls zu einer Verlängerung der Überwachung (mindestens bis zum nächsten Morgen) führen.

Wegen des Risikos schwerer Rhythmusstörungen sollte Gilenya nicht angewendet werden bei Patienten mit einem atrioventrikulären Block zweiten Grades vom Typ II oder höher, bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom oder sino-atrialem Block, symptomatischer Bradykardie oder rezidivierenden Synkopen in der Vorgeschichte oder bei Patienten mit signifikanter QT-Verlängerung (QTc > 470 ms (Frauen) bzw. > 450 ms (Männer)). Da eine signifikante Bradykardie bei Patienten mit bekannter ischämischer Herzerkrankung (einschließlich Angina pectoris), zerebrovaskulären Erkrankungen, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, Herzinsuffizienz, Herzstillstand, unkontrolliertem Bluthochdruck oder schwerer Schlafapnoe in der Vorgeschichte schlecht vertragen werden kann, sollte Gilenya nicht angewendet werden bei diese Patienten. Eine Behandlung mit Gilenya sollte bei diesen Patienten nur in Erwägung gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt; Wenn entschieden wird, eine Therapie mit Gilenya zu beginnen, sollte vor Beginn der Behandlung ein Kardiologe konsultiert werden, um die am besten geeignete Überwachung festzulegen. Für den Beginn der Behandlung wird eine Überwachung mindestens bis zum nächsten Morgen empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Gilenya wurde nicht bei Patienten mit Arrhythmien untersucht, die eine Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z. B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol) erfordern. Antiarrhythmika der Klassen Ia und III wurden mit Fällen von Torsade de pointes bei Patienten mit Bradykardie in Verbindung gebracht. Da der Beginn der Behandlung mit Gilenya zu einer Verringerung der Herzfrequenz führt, sollte Gilenya nicht gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln angewendet werden.

Erfahrungen mit Gilenya bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Betablockern, Kalziumkanalblockern, die eine Verringerung der Herzfrequenz bewirken (wie Verapamil, Diltiazem oder Ivabradin) oder mit anderen Arzneimitteln, die die Herzfrequenz verringern können (z. B. Digoxin, Anticholinesterase-Medikamente oder Pilocarpin) Da der Beginn der Behandlung mit Gilenya auch mit einer verringerten Herzfrequenz verbunden ist (siehe auch Abschnitt 4.8 Bradyarrhythmie), kann die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel zu Beginn der Behandlung mit Gilenya mit schwerer Bradykardie und Herzblock verbunden sein. Aufgrund der möglichen additiven Wirkungen auf die Herzfrequenz sollte bei Patienten, die diese Arzneimittel erhalten, eine Behandlung mit Gilenya nicht begonnen werden (siehe auch Abschnitt 4.5). Bei diesen Patienten sollte eine Behandlung mit Gilenya nur in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt. Wenn eine Therapie mit Gilenya in Betracht gezogen wird, wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung einen Kardiologen zu konsultieren, um eine Umstellung auf andere Arzneimittel zu erwägen, die keine Verringerung der Herzfrequenz verursachen. Kann die Behandlung mit diesen Arzneimitteln nicht beendet werden, sollte zu Beginn der Behandlung ein Kardiologe konsultiert werden, um eine angemessene Überwachung festzulegen, die mindestens bis zum nächsten Morgen empfohlen wird (siehe auch Abschnitt 4.5).

Abhängig von der Dauer der Unterbrechung und der Dauer der Behandlung (Zeit zwischen Behandlungsbeginn und Beendigung der Behandlung) können die Auswirkungen auf die Herzfrequenz und die atrioventrikuläre Überleitung wiederkehren, wenn die Behandlung mit Gilenya wieder aufgenommen wird. Es wird empfohlen, nach der ersten Dosis die gleiche Überwachung wie zu Beginn der Behandlung durchzuführen, wenn die Behandlung abgebrochen wird aus:

• 1 oder mehr Tage während der ersten zwei Behandlungswochen

• mehr als 7 Tage während der dritten und vierten Behandlungswoche

• mehr als 2 Wochen nach einem Behandlungsmonat.

Wenn die Behandlungsunterbrechung von kürzerer Dauer ist als oben beschrieben, sollte die Behandlung mit der Verabreichung der nächsten Dosis wie geplant fortgesetzt werden.

QT-Intervall

In einer gründlichen QT-Intervall-Studie, die mit Fingolimod-Dosen von 1,25 mg oder 2,5 mg durchgeführt wurde, induzierte die Behandlung mit Fingolimod im Steady State (wenn die negative chronotrope Wirkung von Fingolimod noch vorhanden war) eine Verlängerung der Dosis die obere Grenze des 90%-Konfidenzintervalls ≤ 13,0 ms. Es wurde keine Dosis-Wirkungs- oder Expositions-Wirkungs-Korrelation zwischen Fingolimod und der Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet, weder als absoluter Wert noch als Veränderung gegenüber dem Ausgangswert.

Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt. In Studien an Patienten mit Multipler Sklerose wurde keine klinisch signifikante Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet, aber Patienten mit dem Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls wurden nicht in klinische Studien eingeschlossen.

Arzneimittel, die das QTc-Intervall verlängern können, sollten bei Patienten mit signifikanten Risikofaktoren wie Hypokaliämie oder angeborener Verlängerung des QT-Intervalls vermieden werden.

Infektionen

Eine relevante pharmakodynamische Wirkung von Gilenya ist die dosisabhängige Reduktion der peripheren Lymphozytenzahlen auf 20-30 % der Ausgangswerte. Dies ist auf die reversible Sequestrierung von Lymphozyten in Lymphgewebe zurückzuführen (siehe Abschnitt 5.1).

Vor Beginn der Behandlung mit Gilenya sollte ein aktuelles großes Blutbild (dh das innerhalb von 6 Monaten vor oder nach Beendigung der vorherigen Therapie entnommen wurde) vorliegen. Es wird auch empfohlen, während der Behandlung das Blutbild periodisch nach 3 Monaten und danach mindestens einmal jährlich sowie bei Auftreten von Anzeichen einer Infektion zu überprüfen.Eine absolute Lymphozytenzahl unter 0,2x109 / l sollte, falls bestätigt, zum Abbruch der Behandlung führen Rückkehr zum Normalzustand, da Fingolimod in klinischen Studien bei Patienten mit absoluten Lymphozytenzahlen unter 0,2x109 / l abgesetzt wurde.

Der Beginn der Behandlung mit Gilenya sollte bei Patienten mit anhaltenden schweren Infektionen bis zur Genesung verschoben werden.

Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Gilenya auf ihren Immunitätsstatus gegen Windpocken untersucht werden. Wenn keine ärztlich bestätigte Windpocken-Anamnese oder kein Hinweis auf eine vollständige Varizellen-Impfung vorliegt, wird empfohlen, dass Patienten vor Beginn der Behandlung mit Gilenya auf Antikörper gegen das Varicella-Zoster-Virus (VZV) getestet werden. Bei Patienten mit negativem Antikörpertiter wird vor Beginn der Behandlung mit Gilenya eine vollständige Impfung gegen Varizellen empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).Der Beginn der Behandlung mit Gilenya sollte um 1 Monat verschoben werden, damit die Impfung ihre volle Wirksamkeit entfalten kann.

Die Auswirkungen von Gilenya auf das Immunsystem können das Infektionsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, die mit Gilenya behandelt werden und Symptome von Infektionen aufweisen, sollten wirksame diagnostische und therapeutische Strategien angewendet werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Gilenya die Symptome einer Infektion ihrem Arzt zu melden.

Wenn sich bei einem Patienten eine schwere Infektion entwickelt, sollte ein Absetzen der Behandlung mit Gilenya in Betracht gezogen und das Nutzen-Risiko-Verhältnis vor der Wiederaufnahme der Behandlung geprüft werden.

Die Elimination von Fingolimod nach Absetzen der Therapie kann bis zu zwei Monate dauern, daher sollte die Infektionskontrolle während dieser Zeit fortgesetzt werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, Symptome einer Infektion innerhalb von zwei Monaten nach Absetzen von Fingolimod zu melden.

Makulaödem

Makulaödeme mit oder ohne Sehstörungen wurden bei 0,5 % der mit 0,5 mg Fingolimod behandelten Patienten, hauptsächlich in den ersten 3-4 Monaten der Therapie, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine augenärztliche Untersuchung wird daher 3-4 Monate nach Behandlungsbeginn empfohlen.Wenn Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung über Sehstörungen berichten, sollte eine Fundusuntersuchung einschließlich der Makula durchgeführt werden.

Patienten mit Uveitis in der Vorgeschichte und Patienten mit Diabetes mellitus haben ein erhöhtes Risiko, ein Makulaödem zu entwickeln (siehe Abschnitt 4.8). Gilenya wurde bei Patienten mit Multipler Sklerose und gleichzeitigem Diabetes mellitus nicht untersucht. Es wird empfohlen, dass Patienten mit Multipler Sklerose und begleitendem Diabetes mellitus oder mit einer Uveitis in der Vorgeschichte vor Therapiebeginn eine augenärztliche Untersuchung und während der Behandlung Nachkontrollen durchführen.

Die Fortsetzung der Behandlung mit Gilenya bei Patienten mit Makulaödem wurde nicht untersucht. Es wird empfohlen, die Behandlung mit Gilenya abzubrechen, wenn bei einem Patienten ein Makulaödem auftritt. Bei der Entscheidung, ob die Behandlung mit Gilenya nach der Heilung wieder aufgenommen werden soll oder nicht, sollten der potenzielle Nutzen und die Risiken für den einzelnen Patienten berücksichtigt werden.

Leberfunktion

Bei Patienten mit Multipler Sklerose, die mit Gilenya behandelt wurden, wurde über Erhöhungen der Leberenzyme, insbesondere der Alanin-Aminotransferase (ALT), aber auch der Gamma-Glutamyltranspeptidase (GGT) und der Aspartat-Transaminase (AST), berichtet. In klinischen Studien traten bei 8,0 % der mit Fingolimod 0,5 mg behandelten Patienten im Vergleich zu 1,9 % der mit Placebo behandelten Patienten ALT-Erhöhungen um das Dreifache des oberen Normbereichs (ULN) auf trat bei 1,8 % der mit Fingolimod behandelten Patienten und bei 0,9 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Fingolimod abgebrochen, wenn der Anstieg > das 5-Fache der oberen Grenze des Normbereichs betrug. Bei einigen Patienten, die nach dem Absetzen erneut behandelt wurden, traten erneut erhöhte Lebertransaminasen auf, was einen Zusammenhang zwischen diesem Anstieg und dem Arzneimittel bestätigt. In klinischen Studien traten zu jedem Zeitpunkt der Behandlung Erhöhungen der Lebertransaminasen auf, die meisten jedoch in den ersten 12 Monaten. Etwa 2 Monate nach Absetzen von Fingolimod normalisierten sich die Bluttransaminasewerte wieder.

Gilenya wurde bei Patienten mit vorbestehender schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht und sollte daher bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Aufgrund der immunsuppressiven Eigenschaften von Fingolimod sollte der Beginn der Behandlung bei Patienten mit aktiver Virushepatitis bis zum Abklingen der aktiven Phase verschoben werden.

Vor Beginn der Behandlung mit Gilenya sollten aktuelle Analysen (d. h. innerhalb der letzten 6 Monate) der Transaminase- und Bilirubinspiegel vorliegen. Wenn keine klinischen Symptome vorliegen, sollten die Lebertransaminasespiegel nach 1, 3, 6, 9 und 12 Monaten überprüft werden der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen Wenn die Lebertransaminasewerte Werte über dem 5-fachen des Normgrenzwertes (ULN) erreichen, sollten häufigere Kontrollen angeordnet werden, einschließlich Kontrollen auf Serumbilirubin und alkalische Phosphatase (ALP) Wenn nach wiederholten Kontrollen die Leber die Transaminasewerte bleiben mehr als das 5-fache der Normgrenze (ULN), die Behandlung mit Gilenya sollte abgebrochen und erst wieder aufgenommen werden, wenn sich die Lebertransaminasewerte wieder normalisiert haben.

Bei Patienten mit Symptomen einer Leberfunktionsstörung, wie unerklärliche Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie, Gelbsucht und/oder dunkler Urin, sollten die Leberenzymwerte bestimmt werden; Wenn eine signifikante Leberschädigung bestätigt wird (z. B. Lebertransaminasespiegel, die den oberen Grenzwert des Normbereichs um mehr als das Fünffache überschreiten und/oder Anstieg der Serumbilirubinspiegel), sollte die Behandlung mit Gilenya abgebrochen werden. Die Wiederaufnahme der Therapie hängt davon ab, ob eine andere Ursache für eine Leberschädigung festgestellt wurde oder nicht, und davon, ob der Patient die Therapie wieder aufnehmen kann, gegenüber dem Risiko eines erneuten Auftretens einer Leberfunktionsstörung.

Obwohl keine Daten vorliegen, die belegen, dass Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung ein erhöhtes Risiko für erhöhte Leberfunktionswerte haben, ist bei der Anwendung von Gilenya bei Patienten mit einer signifikanten Lebererkrankung in der Vorgeschichte Vorsicht geboten.

Interferenz mit serologischen Assays

Da Fingolimod die Lymphozytenzahl im Blut durch Umverteilung auf sekundäre Lymphorgane reduziert, kann es nicht zur Beurteilung des Lymphozytenstatus eines mit Gilenya behandelten Patienten verwendet werden. Laboruntersuchungen mit zirkulierenden mononukleären Zellen erfordern aufgrund der Verringerung der Zahl der zirkulierenden Lymphozyten ein höheres Blutvolumen.

Auswirkungen auf den Blutdruck

Patienten mit nicht medikamentenkontrollierter Hypertonie wurden von klinischen Studien mit Gilenya vor der Markteinführung ausgeschlossen; Daher wird besondere Aufmerksamkeit empfohlen, wenn Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck mit Gilenya behandelt werden.

In klinischen Studien an Patienten mit Multipler Sklerose war die Behandlung mit Fingolimod 0,5 mg mit einem mittleren Anstieg des systolischen Blutdrucks um etwa 3 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um etwa 1 mmHg verbunden: dieser Anstieg trat etwa 1 Monat später auf In einer zweijährigen placebokontrollierten Studie wurde Hypertonie bei 6,5 % der mit Gilenya 0,5 mg behandelten Patienten und bei 3,3 % der mit Placebo behandelten Patienten als unerwünschtes Ereignis berichtet. Daher sollte Ihr Blutdruck während der Behandlung mit Gilenya regelmäßig kontrolliert werden.

Auswirkungen auf die Atemwege

Während der Behandlung mit Gilenya wurden leichte dosisabhängige Abnahmen des forcierten Exspirationsvolumens (FEV1) und der Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (Dlco) beobachtet, die im ersten Monat auftraten und im Verlauf der Behandlung stabil blieben. Gilenya sollte bei Patienten mit schweren Atemwegserkrankungen, Lungenfibrose und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom

In klinischen Studien und nach Markteinführung wurden seltene Fälle eines posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES) mit der 0,5-mg-Dosis berichtet (siehe Abschnitt 4.8).Zu den berichteten Symptomen gehörten plötzliches Auftreten von starken Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, veränderter mentaler Status, Sehstörungen Störungen und Krampfanfälle Die Symptome von PRES sind in der Regel reversibel, können sich jedoch zu einem ischämischen Schlaganfall oder einer Hirnblutung entwickeln. Eine Verzögerung der Diagnose und Behandlung kann zu dauerhaften neurologischen Folgen führen. Bei Verdacht auf ein PRES sollte die Behandlung mit Gilenya abgebrochen werden.

Vorherige Behandlung mit immunsuppressiven oder immunmodulatorischen Therapien

Es wurden keine Studien zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Gilenya durchgeführt, wenn Patienten von Teriflunomid, Dimethylfumarat oder Alemtuzumab auf Gilenya umgestellt werden. krankheitsmodifizierend Bei Gilenya müssen die Halbwertszeit und der Wirkmechanismus der anderen Therapie berücksichtigt werden, um eine additive Wirkung auf das Immunsystem zu vermeiden und gleichzeitig das Risiko einer Reaktivierung der Krankheit zu minimieren ein großes Blutbild vor Beginn der Behandlung mit Gilenya, um sicherzustellen, dass die durch die vorherige Therapie induzierten Auswirkungen auf das Immunsystem (z. B. Zytopenie) abgeklungen sind.

Die Behandlung mit Gilenya kann im Allgemeinen unmittelbar nach Absetzen der Interferon- oder Glatirameracetat-Therapie begonnen werden.

Bei Dimethylfumarat beträgt der Zeitraum von Auswaschen es muss ausreichen, um vor Beginn der Behandlung mit Gilenya ein ausreichendes Blutbild wiederherzustellen.

Aufgrund der langen Halbwertszeit von Natalizumab dauert die Elimination im Allgemeinen bis zu 2-3 Monate nach Beendigung der Behandlung. Teriflumonid wird auch langsam aus dem Plasma eliminiert. Ohne ein beschleunigtes Eliminationsverfahren kann die Clearance von Teriflunomid aus dem Plasma mehrere Monate bis 2 Jahre dauern. Es wird empfohlen, ein Verfahren zur beschleunigten Elimination durchzuführen, wie in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Teriflunomid beschrieben, oder alternativ sollte die Auswaschphase nicht weniger als 3,5 Monate betragen. Vorsicht ist geboten, wenn Patienten von einer Natalizumab- oder Teriflunomid-Therapie auf Gilenya umgestellt werden, was mögliche Begleiteffekte auf das Immunsystem betrifft.

Alemtuzumab hat eine intensive und anhaltende immunsuppressive Wirkung. Da die wahre Dauer dieser Wirkungen nicht bekannt ist, wird empfohlen, die Behandlung mit Gilenya nach Alemtuzumab nicht einzuleiten, es sei denn, der Nutzen der Behandlung für den einzelnen Patienten überwiegt die Risiken eindeutig.

Die Entscheidung zur gleichzeitigen Anwendung längerer Kortikosteroidbehandlungen muss nach sorgfältiger Abwägung getroffen werden.

Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP450-Induktoren

Fingolimod sollte in Kombination mit starken CYP450-Induktoren mit Vorsicht angewendet werden. Es wird empfohlen, nicht gleichzeitig Johanniskraut zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.5).

Abbruch der Therapie

Basierend auf der Halbwertszeit des Arzneimittels sollte, wenn entschieden wird, die Behandlung mit Gilenya abzubrechen, ein Zeitraum von 6 Wochen ohne Therapie gelassen werden, damit Fingolimod aus dem Blut entfernt werden kann (siehe Abschnitt 5.2). kehrt innerhalb von 1-2 Monaten nach Absetzen der Therapie auf normale Werte zurück (siehe Abschnitt 5.1). Der Beginn anderer Therapien während dieses Zeitintervalls führt zu einer gleichzeitigen Exposition mit Fingolimod. Die Anwendung von Immunsuppressiva kurz nach dem Absetzen von Gilenya kann eine zusätzliche Wirkung auf das Immunsystem haben, daher ist Vorsicht geboten.

04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Antineoplastische, immunmodulatorische oder immunsuppressive Therapien

Antineoplastische, immunmodulatorische oder immunsuppressive Therapien sollten wegen des Risikos additiver Wirkungen auf das Immunsystem nicht gleichzeitig verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Vorsicht ist auch geboten, wenn Patienten eine Behandlung mit Gilenya beginnen, nachdem sie eine Behandlung mit lang wirkenden Therapien mit Auswirkungen auf das Immunsystem wie Natalizumab oder Mitoxantron abgebrochen haben (siehe Abschnitt 4.4). von Kortikosteroiden war nicht mit einer erhöhten Infektionsrate verbunden.

Impfungen

Impfungen können während der Behandlung und bis zu zwei Monate nach Beendigung der Behandlung mit Gilenya weniger wirksam sein Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen kann ein Infektionsrisiko darstellen und sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Substanzen, die Bradykardie auslösen

Fingolimod wurde in Kombination mit Atenolol und Diltiazem untersucht. Wenn Fingolimod mit Atenolol in einer Wechselwirkungsstudie an gesunden Freiwilligen verabreicht wurde, kam es zu Beginn der Behandlung zu einer zusätzlichen Verringerung der Herzfrequenz um 15 %; dieser Effekt wurde bei Diltiazem nicht beobachtet.Aufgrund der potenziellen additiven Wirkung sollte die Behandlung mit Gilenya bei Patienten, die Betablocker oder andere Arzneimittel einnehmen, die die Herzfrequenz verringern können, wie Antiarrhythmika der Klassen Ia und III, Kalziumkanalblocker (wie Ivabradin, Verapamil oder Diltiazem), Digoxin, Anticholinesterasen oder Pilocarpin (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8) Wenn bei diesen Patienten eine Behandlung mit Gilenya in Betracht gezogen wird, sollte ein Kardiologe konsultiert werden, um eine Umstellung auf andere Arzneimittel zu erwägen, die keine Verringerung der Herzfrequenz verursachen, oder um eine angemessene Überwachung zu Beginn der Behandlung festzulegen. Wenn es nicht möglich ist, die Behandlung mit herzfrequenzsenkenden Medikamenten zu beenden, wird eine Überwachung mindestens bis zum nächsten Morgen empfohlen.

Veränderungen der Pharmakokinetik von Fingolimod durch andere Substanzen

Fingolimod wird hauptsächlich durch CYP4F2 metabolisiert. Andere Enzyme wie CYP3A4 können ebenfalls an seiner Metabolisierung beteiligt sein, insbesondere im Fall einer starken Induktion von CYP3A4. Es wird nicht erwartet, dass starke Trägerproteinhemmer das Verhalten von Fingolimod beeinflussen. Die gleichzeitige Anwendung von Fingolimod mit Ketoconazol führte zu einer 1,7-fachen Erhöhung der Exposition (AUC) von Fingolimod und Fingolimodphosphat durch Hemmung von CYP4F2.Vorsicht ist geboten, wenn Fingolimod zusammen mit Substanzen verabreicht wird, die CYP3A4 hemmen können (Proteasehemmer, Azol-Antimykotika, einige Makrolide wie Clarithromycin oder Telithromycin).

Die gleichzeitige Gabe von 600 mg Carbamazepin zweimal täglich erreichte den Steady State und eine Einzeldosis von 2 mg Fingolimod reduzierte die AUC von Fingolimod und seinem Metaboliten um etwa 40 % Andere starke Induktoren des CYP3A4-Enzyms, wie Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Efavirenz und Johanniskraut, eine Verringerung der AUC von Fingolimod und seines Metaboliten um mindestens diese Größenordnung bewirken. Da dies ihre Wirksamkeit möglicherweise beeinträchtigen könnte, ist bei einer Kombinationsanwendung Vorsicht geboten.Die gleichzeitige Anwendung mit Johanniskraut wird jedoch nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Veränderungen der Pharmakologie anderer durch Fingolimod . induzierter Substanzen

Es ist unwahrscheinlich, dass Fingolimod mit Substanzen interagiert, die hauptsächlich durch CYP450-Enzyme oder Substrate der wichtigsten Trägerproteine ​​metabolisiert werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Fingolimod mit Ciclosporin führte zu keiner Änderung der Ciclosporin- oder Fingolimod-Exposition, daher ist nicht zu erwarten, dass Fingolimod die Pharmakokinetik von Arzneimitteln verändert, die Substrate von CYP3A4 sind.

Die gleichzeitige Anwendung von Fingolimod mit oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) führte zu keiner Änderung der Exposition gegenüber oralen Kontrazeptiva.

04.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter / Verhütung bei Frauen

Vor Beginn der Behandlung mit Gilenya sollten Frauen im gebärfähigen Alter über die möglichen schwerwiegenden Risiken für den Fötus und die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütung während der Behandlung mit Gilenya aufgeklärt werden. Da es nach Beendigung der Behandlung etwa zwei Monate dauert, bis Fingolimod aus dem Körper ausgeschieden ist (siehe Abschnitt 4.4), kann ein potenzielles Risiko für den Fötus bestehen und daher müssen während dieser Zeit empfängnisverhütende Maßnahmen fortgesetzt werden.

Schwangerschaft

Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Behandlung ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Frauen sollten während der Behandlung nicht schwanger werden und eine wirksame Empfängnisverhütung wird empfohlen. Wenn eine Frau während der Einnahme von Gilenya schwanger wird, wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen.

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt, einschließlich Fetalverlust und Organdefekten, insbesondere persistierendem Arterienstamm und Ventrikelseptumdefekt (siehe Abschnitt 5.3).Außerdem ist der Rezeptor, auf den Fingolimod wirkt (Sphingosin-1-Phosphat) an der Gefäßbildung während der Embryogenese beteiligt. Es liegen nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung von Fingolimod bei Schwangeren vor.

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Fingolimod auf Wehen und Geburt vor.

Fütterungszeit

Fingolimod geht in die Muttermilch in 2- bis 3-fach höheren Konzentrationen als im mütterlichen Plasma über (siehe Abschnitt 5.3).Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen von Fingolimod bei gestillten Säuglingen sollten Frauen, die mit Gilenya behandelt werden, keine stillen.

Fruchtbarkeit

Daten aus präklinischen Studien weisen nicht darauf hin, dass Fingolimod mit einem erhöhten Risiko für eine Beeinträchtigung der Fertilität verbunden ist (siehe Abschnitt 5.3).

04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Gilenya hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Manchmal kann es jedoch zu Beginn der Behandlung mit Gilenya zu Schwindel oder Schläfrigkeit kommen.Es wird empfohlen, die Patienten zu Beginn der Behandlung mit Gilenya 6 Stunden lang zu beobachten (siehe Abschnitt 4.4 Bradyarrhythmie).

04.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheitspopulation von Gilenya stammt aus zwei placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien und einer aktiv-kontrollierten klinischen Phase-III-Studie, die bei Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose durchgeführt wurden. Es umfasst insgesamt 2.431 Patienten, die mit Gilenya (0,5 oder 1,25 mg) behandelt wurden. In der 2-jährigen placebokontrollierten klinischen Studie D2301 (FREEDOMS) wurden 854 Patienten (Placebo: 418 Patienten) mit Fingolimod behandelt. In der 2-jährigen, placebokontrollierten Studie D2309 (FREEDOMS II) wurden 728 Patienten mit Multipler Sklerose (Placebo: 355 Patienten) mit Fingolimod behandelt. Die gepoolten Ergebnisse dieser beiden Studien zeigen, dass die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die bei Gilenya 0,5 mg auftraten, Infektionen, Makulaödeme und ein vorübergehender atrioventrikulärer Block zu Beginn der Behandlung waren mg waren Grippe, Sinusitis, Kopfschmerzen, Durchfall, Rückenschmerzen, erhöhte Leberenzymwerte und Husten. Die häufigste Nebenwirkung von Gilenya 0,5 mg, die zu einem „Abbruch der Behandlung“ führte, waren erhöhte ALT-Werte im Blut (2,2 %). D2302 (TRANSFORMS) an 849 Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden und Interferon beta-1α als Kontrolle verwendeten, waren die aufgetretenen Nebenwirkungen unter Berücksichtigung der unterschiedlichen Studiendauer im Allgemeinen denen in den placebokontrollierten Studien ähnlich.

Nebenwirkungen, die für Gilenya 0,5 mg in den Studien D2301 (FREEDOMS) und D2309 (FREEDOMS II) berichtet wurden, sind unten aufgeführt. Häufigkeitskategorien werden nach folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1 / 10); gewöhnlich (≥1 / 100,

Zusammenfassende Tabelle der Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr gewöhnlich: Grippe, Sinusitis Verbreitet: Herpesvirusinfektionen, Bronchitis, Pityriasis versicolor, Ungewöhnlich: Lungenentzündung Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems Verbreitet: Lymphopenie, Leukopenie Störungen des Immunsystems Nicht bekannt: Überempfindlichkeit Nicht bekannt: Ausschlag Psychische Störungen Verbreitet: Depression Ungewöhnlich: Depressive Stimmung Erkrankungen des Nervensystems Sehr gewöhnlich: Kopfschmerzen Verbreitet: Schwindel, Migräne Selten* Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) Augenerkrankungen Verbreitet: Verschwommene Sicht Ungewöhnlich: Makulaödem Herzerkrankungen Verbreitet: Bradykardie, atrioventrikulärer Block Gefäßpathologien Verbreitet: Hypertonie Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr gewöhnlich: Husten Verbreitet: Dyspnoe Gastrointestinale Störungen Sehr gewöhnlich: Durchfall Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Verbreitet: Ekzeme, Alopezie, Juckreiz Muskel-Skelett- und Bindegewebserkrankungen Sehr gewöhnlich: Rückenschmerzen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Verbreitet: Asthenie Diagnosetest Sehr gewöhnlich: Erhöhte Leberenzymwerte (erhöhte Spiegel von ALT, Gamma-Glutamyltransferase, Aspartat-Transaminase) Verbreitet: Erhöhte Blutspiegel von Triglyceriden Ungewöhnlich: Verminderte Neutrophilenzahl

* In den Studien FREEDOMS, FREEDOMS II und TRANSFORMS nicht berichtet. Die Kategorisierung der Ereignishäufigkeit basierte auf einer geschätzten „Fingolimod-Exposition von ungefähr 10.000 Patienten in allen klinischen Studien“.

Beschreibung einiger spezifischer Nebenwirkungen

Infektionen

In klinischen Studien bei Patienten mit Multipler Sklerose war die Gesamtinfektionsrate (65,1 %) bei einer Dosis von 0,5 mg ähnlich wie bei Placebo. Allerdings traten bei mit Gilenya behandelten Patienten häufiger Infektionen der unteren Atemwege, hauptsächlich Bronchitis, und in geringerem Maße Herpesinfektionen und Pneumonie auf.

Einige Fälle von disseminierter Herpesinfektion, einschließlich tödlicher Fälle, wurden selbst bei einer Dosis von 0,5 mg berichtet.

Makulaödem

In klinischen Studien bei Patienten mit Multipler Sklerose trat bei 0,5 % der Patienten, die mit der empfohlenen Dosis von 0,5 mg behandelt wurden, und bei 1,1 % der Patienten, die mit der höheren Dosis (1, 25 mg) behandelt wurden, ein Makulaödem auf. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten 3-4 Monate der Therapie auf. Einige Patienten berichteten von verschwommenem Sehen und verminderter Sehschärfe; andere waren asymptomatisch und die Diagnose wurde während einer routinemäßigen ophthalmologischen Untersuchung gestellt. Das Makulaödem verbesserte sich im Allgemeinen oder verschwand spontan nach Absetzen der Behandlung. Das Risiko eines erneuten Auftretens nach erneuter Behandlung wurde nicht untersucht. .

Die Inzidenz von Makulaödemen ist bei Patienten mit Multipler Sklerose mit Uveitis in der Anamnese erhöht (17 % mit Uveitis in der Anamnese vs. 0,6 % ohne Uveitis in der Anamnese). Gilenya wurde bei Patienten mit Multipler Sklerose und Diabetes mellitus nicht untersucht Erkrankung, die mit einem erhöhten Risiko für Makulaödeme verbunden ist (siehe Abschnitt 4.4) In klinischen Studien an Patienten mit Nierentransplantation, einschließlich Patienten mit Diabetes mellitus, führte die Behandlung mit 2,5 mg und 5 mg Fingolimod zu einer doppelt so hohen Inzidenz von Makulaödemen.

Bradyarrhythmie

Der Beginn der Behandlung mit Gilenya führt zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz und kann auch mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung verbunden sein. In klinischen Studien bei Patienten mit Multipler Sklerose wurde die maximale Abnahme der Herzfrequenz innerhalb der ersten 6 Stunden nach der Operation beobachtet." Beginn der Behandlung, wobei die Häufigkeit während der Behandlung mit Gilenya 0,5 mg um durchschnittlich 12-13 Schläge pro Minute abnimmt. Bei Patienten, die mit Gilenya 0,5 mg behandelt wurden, wurde selten eine Abnahme der Herzfrequenz unter 40 Schläge pro Minute beobachtet. Die durchschnittliche Herzfrequenz kehrte innerhalb eines Monats nach fortgesetzter Behandlung auf den Ausgangswert zurück. Bradykardie war im Allgemeinen asymptomatisch, aber bei einigen Patienten traten leichte bis mittelschwere Symptome auf, einschließlich Hypotonie, Schwindel, Müdigkeit und/oder Herzklopfen, die innerhalb der ersten 24 Stunden nach Behandlungsbeginn verschwanden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.1).

In klinischen Studien bei Patienten mit Multipler Sklerose wurde ein atrioventrikulärer Block ersten Grades (Verlängerung des „PR-Intervalls bis zum EKG“) bei 4,7 % der mit Fingolimod 0,5 mg behandelten Patienten, bei 2,8 % der Patienten beobachtet, die mit intramuskulärem Interferon beta- 1α und bei 1,6 % der mit Placebo behandelten Patienten. Ein atrioventrikulärer Block zweiten Grades wurde bei weniger als 0,2 % der mit Gilenya 0,5 mg behandelten Patienten berichtet. Nach Markteinführung wurden während des 6-stündigen Überwachungszeitraums nach der ersten Dosis von Gilenya isolierte Episoden eines vorübergehenden, sich spontan auflösenden kompletten AV-Blocks berichtet Obwohl bei den meisten Patienten keine medizinische Intervention erforderlich war, erhielt ein mit Gilenya 0,5 mg behandelter Patient Isoprenalin nach einem asymptomatischen atrioventrikulären Block zweiten Grades vom Typ Mobitz Typ 1.

Nach der Markteinführung traten innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung der ersten Dosis isolierte Ereignisse mit spätem Beginn, einschließlich vorübergehender Asystolie und ungeklärtem Tod, auf Die Korrelation dieser Ereignisse mit Gilenya ist ungewiss.

Blutdruck

In klinischen Studien an Patienten mit Multipler Sklerose war die Behandlung mit Gilenya 0,5 mg mit einem durchschnittlichen Anstieg des systolischen Blutdrucks um etwa 3 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um etwa 1 mmHg verbunden: dieser Anstieg trat etwa 1 Monat später auf Fortsetzung der Behandlung Hypertonie wurde bei 6,5 % der mit Fingolimod 0,5 mg behandelten Patienten und bei 3,3 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet Fälle von Hypertonie, die eine Behandlung mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln oder das Absetzen von Gilenya erforderlich machen können, wurden innerhalb des ersten Monats und auf der ersten Behandlungstag (siehe auch Abschnitt 4.4 Auswirkungen auf den Blutdruck).

Leberfunktion

Bei Patienten mit Multipler Sklerose, die mit Gilenya behandelt wurden, wurde über Erhöhungen der Leberenzyme berichtet. In klinischen Studien wurde bei 8,0 % bzw. 1,8 % der mit Gilenya behandelten Patienten ein asymptomatischer Anstieg der ALT-Werte im Blut um das ≥3-fache bzw. Nach Absetzen der Behandlung traten erneut erhöhte Lebertransaminasen auf, was einen Zusammenhang zwischen diesem Anstieg und dem Arzneimittel bestätigt. In klinischen Studien traten Anstiege der Lebertransaminasen zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auf, obwohl die meisten in den ersten 12 Monaten auftraten nach Beendigung der Behandlung mit Gilenya. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten (N = 10 bei der 1,25-mg-Dosis, N = 2 bei der 0,5-mg-Dosis), die ALT-Erhöhungen um das ≥5-fache des oberen Normbereichs aufwiesen und die Therapie mit Gilenya fortsetzten, ALT-Werte innerhalb von etwa 5 Monaten wieder normalisiert (siehe auch Abschnitt 4.4 Leberfunktion).

Erkrankungen des Nervensystems

In klinischen Studien seltene Ereignisse mit Beteiligung des Nervensystems, einschließlich ischämischer und hämorrhagischer Schlaganfälle und atypischer neurologischer Erkrankungen, wie zB Ereignisse ähnlich der akuten disseminierten Enzephalomyelitis (EAD).

Gefäßpathologien

Seltene Fälle von peripherer arterieller Verschlusskrankheit traten bei Patienten auf, die mit Fingolimod in den höheren Dosen (1,25 mg) behandelt wurden.

Atmungssystem

Während der Behandlung mit Gilenya wurden leichte dosisabhängige Abnahmen des forcierten Exspirationsvolumens (FEV1) und der Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (Dlco) beobachtet, die im ersten Monat auftraten und im Verlauf der Behandlung stabil blieben. In Monat 24 betrug die prozentuale Reduktion des vorhergesagten FEV1 gegenüber dem Ausgangswert 2,7 % für Fingolimod 0,5 mg und 1,2 % für Placebo, ein Unterschied, der nach Beendigung der Behandlung verschwand. für Placebo.

Lymphome

Sowohl in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung wurden Fälle verschiedener Lymphomtypen berichtet, darunter ein tödlicher Fall eines Epstein-Barr-Virus (EBV)-positiven B-Zell-Lymphoms ) war in klinischen Studien höher als in der Allgemeinbevölkerung erwartet.

Hämophagozytisches Syndrom

Sehr seltene Fälle von Hämophagozytose-Syndrom wurden berichtet (Hämophagozytisches Syndrom, HPS) mit tödlichem Ausgang bei Patienten, die mit Fingolimod im Zusammenhang mit einer „Infektion“ behandelt wurden.

Meldung von vermuteten Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels aufgetreten sind, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden. in „Anhang V .

04.9 Überdosierung

Einzeldosen bis zum 80-Fachen der empfohlenen Dosis (0,5 mg) wurden von gesunden Probanden gut vertragen. Bei der 40-mg-Dosis berichteten 5 der 6 Probanden über ein schwaches Engegefühl in der Brust oder ein Unwohlsein, das klinisch mit der Reaktivität der Atemwege zusammenhängt.

Fingolimod kann zu Beginn der Behandlung eine Bradykardie auslösen Die Abnahme der Herzfrequenz tritt normalerweise innerhalb einer Stunde nach der ersten Dosis auf und ist innerhalb der ersten 6 Stunden maximal. Die negative chronotrope Wirkung von Gilenya hält über 6 Stunden an und lässt in den folgenden Behandlungstagen nach und nach ab (weitere Einzelheiten siehe Abschnitt 4.4). (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Wenn die Überdosierung mit der ersten Gilenya-Exposition zusammenfällt, ist es wichtig, dass der Patient mindestens während der ersten 6 Stunden eine kontinuierliche (Echtzeit-) elektrokardiographische Überwachung mit stündlichen Herzfrequenz- und Blutdruckmessungen hat (siehe Abschnitt 4.4).

Eine zusätzliche Überwachung ist auch erforderlich (mindestens bis zum nächsten Morgen und auf jeden Fall bis zum Abklingen der Symptome), wenn 6 Stunden nach Verabreichung der ersten Dosis die Herzfrequenz

Fingolimod wird weder durch Dialyse noch durch Plasmapherese eliminiert.

05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektive Immunsuppressiva.

ATC-Code: L04AA27.

Wirkmechanismus

Fingolimod ist ein Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptor-Modulator. Mittels der Sphingosinkinase wird Fingolimod in den aktiven Metaboliten Fingolimodphosphat umgewandelt, der in niedrigen nanomolaren Konzentrationen an den S1P1-Rezeptor auf der Lymphozytenoberfläche bindet und leicht die Blut-Hirn-Schranke passiert, um an den Rezeptor im Zentralnervensystem zu binden System S1P1 auf den Zellen des zentralen Nervensystems platziert. Fingolimodphosphat, das als funktioneller Antagonist von auf Lymphozyten exprimierten S1P-Rezeptoren wirkt, hemmt die Fähigkeit der Lymphozyten, aus den Lymphknoten zu entweichen, was eher zu einer Umverteilung als zu einer Zerstörung der Lymphozyten führt. Diese Umverteilung reduziert die Infiltration pathogener Lymphozyten in das Zentralnervensystem, wo sie an Nervenentzündungen und Gewebeschäden beteiligt sind. Tierversuche und Experimente in vitro weisen darauf hin, dass Fingolimod auch durch Interaktion mit S1P-Rezeptoren wirken kann, die auf Zellen des zentralen Nervensystems exprimiert werden.

Pharmakodynamische Wirkungen

Innerhalb von 4-6 Stunden nach der ersten Gabe von Fingolimod 0,5 mg sinkt die Zahl der Lymphozyten im peripheren Blut auf ca. 75 % des Ausgangswertes. Bei Fortsetzung der täglichen Verabreichung nimmt die Zahl der Lymphozyten zwei Wochen lang weiter ab und erreicht einen Mindestwert von etwa 500 Zellen / Mikroliter oder etwa 30% des Ausgangswertes. 18% der Patienten erreichten mindestens einmal einen Mindestwert unter 200 Zellen / Mikroliter. Bei kontinuierlicher täglicher Behandlung bleibt die Zahl der Lymphozyten gering. Die meisten T- und B-Lymphozyten wandern regelmäßig durch die lymphatischen Organe: Fingolimod wirkt hauptsächlich auf diese Zellen. Etwa 15-20% der T-Lymphozyten haben einen TEM-Phänotyp (Memory-Effektor): Diese Zellen sind wichtig für die Überwachung des peripheren Immunsystems. Da diese Art von Lymphozyten im Allgemeinen nicht in die lymphatischen Organe wandern, wirkt Fingolimod nicht auf diese Zellen. Die Zunahme der Zahl der peripheren Lymphozyten ist in den Tagen nach Beendigung der Behandlung mit Fingolimod erkennbar; Die Lymphozytenzahlen normalisieren sich normalerweise innerhalb von ein bis zwei Monaten. Die chronische Gabe von Fingolimod führt zu einer leichten Abnahme der Neutrophilenzahl um ca. 80 % des Ausgangswertes Fingolimod wirkt nicht auf Monozyten.

Fingolimod verursacht eine vorübergehende Verringerung der Herzfrequenz und eine verminderte atrioventrikuläre Überleitung zu Beginn der Behandlung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8) Die maximale Verringerung der Herzfrequenz wird innerhalb von 6 Stunden nach der Verabreichung beobachtet, mit 70 % der negativen chronotropen Wirkung. Bei nachfolgenden Verabreichungen kehrt die Herzfrequenz innerhalb eines Monats zum Ausgangswert zurück. Die durch Fingolimod induzierte Verringerung der Herzfrequenz kann durch parenterale Gabe von Atropin oder Isoprenalin rückgängig gemacht werden. Es wurde auch gezeigt, dass inhalatives Salmeterol eine bescheidene positive chronotrope Wirkung hat. Zu Beginn der Behandlung mit Fingolimod kommt es zu einer Zunahme vorzeitiger Vorhofkontraktionen, jedoch nicht zu einer erhöhten Rate von Vorhofflimmern/-flattern oder ventrikulären Arrhythmien oder Ektopie. Die Behandlung mit Fingolimod führt nicht zu einer Verringerung des Herzzeitvolumens und beeinflusst nicht die sympathomimetischen Reaktionen des Herzens, einschließlich der täglichen Herzfrequenzschwankungen und der Reaktion auf Anstrengung.

Die Behandlung mit Fingolimod in einmaliger oder wiederholter Gabe von 0,5 mg und 1,25 mg über zwei Wochen führt nicht zu einer wahrnehmbaren Erhöhung des Atemwegswiderstands gemessen als FEV1 und forcierter exspiratorischer Flow (FEF) 25-75. Bei Einzeldosen von Fingolimod ≥ 5 mg (10-fache der empfohlenen Dosis) tritt jedoch eine dosisabhängige Erhöhung des Atemwegswiderstands auf. Die Behandlung mit wiederholten Dosen von 0,5 mg, 1,25 mg oder 5 mg Fingolimod führt nicht zu einer beeinträchtigten Oxygenierung oder Sauerstoffentsättigung unter Belastung oder einer Erhöhung der Atemwegsreaktion auf Methacholin. Personen, die Fingolimod erhalten, reagieren mit einer normalen Bronchodilatation auf inhalative Beta-Agonisten.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Gilenya wurde in zwei Studien gezeigt, in denen die einmal tägliche Anwendung von Fingolimod 0,5 mg und 1,25 mg bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS) untersucht wurde.In beiden Studien wurden Patienten eingeschlossen, die in den letzten 2 Jahren ≥ 2 Schübe hatten oder ≥1 Rückfälle im Vorjahr. Die Punktzahl auf der erweiterten Behinderungsstatusskala (EDSS) betrug 0-5,5. Eine dritte Studie, die an derselben Patientenpopulation durchgeführt wurde, wurde nach der Registrierung von Gilenya abgeschlossen.

In die 2-jährige, randomisierte, doppelblinde, kontrollierte, placebokontrollierte Studie D2301 (FREEDOMS) wurden 1272 Patienten eingeschlossen (n = 425 mit Fingolimod 0,5 mg, 429 mit Fingolimod 1,25 mg, 418 mit Placebo). Medianwerte der Ausgangsmerkmale waren: Alter 37 Jahre, Krankheitsdauer 6,7 Jahre, EDSS-Score von 2,0. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt. Für alle Endpunkte gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Dosen von 0,5 mg und 1,25 mg.

Tabelle 1: Studie D2301 (FREEDOMS): Hauptergebnisse

Fingolimod 0,5 mg Placebo Klinische Endpunkte Annualisierte Schubrate (primärer Endpunkt) 0,18** 0,40 Prozentsatz der Patienten nach 24 Monaten rückfallfrei 70%** 46% Anteil der Patienten mit nach 3 Monaten bestätigter Behinderungsprogression † 17% 24% Hazard Ratio (95% KI) 0,70 (0,52-0,96)* Endpunkte gemessen durch MRT Mediane (mittlere) Anzahl neuer oder sich vergrößernder T2-Läsionen in T2 über 24 Monate 0,0 ** 5,0 Mediane (mittlere) Anzahl Gadolinium-anreichernder Läsionen nach 24 Monaten 0,0 ** 0,0 Median (Mittelwert) der prozentualen Veränderung des Hirnvolumens über 24 Monate -0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3)

† Progression der Behinderung definiert als 1-Punkt-Zunahme des EDSS, bestätigt nach 3 Monaten

** P

Alle klinischen Endpunkte wurden durch Analyse evaluiert Absicht zu behandeln. Analysen im Zusammenhang mit MRT-Daten verwendeten auswertbare Datensätze.

Patienten, die die Phase abgeschlossen hatten Ader der 24-monatigen FREEDOMS-Studie konnten in die dosisblinde Verlängerungsphase (D2301E1) eintreten und erhielten Fingolimod. Insgesamt nahmen 920 Patienten teil (n = 331 setzten die Dosis von 0,5 mg fort, 289 mit der Dosis von 1,25 mg, 155 wechselten von Placebo auf 0,5 mg und 145 von Placebo auf 1,25 mg). Nach 12 Monaten (Monat 36) waren noch 856 Patienten (93%) eingeschlossen. Zwischen Monat 24 und 36, die annualisierte Schubrate (ARR) für Patienten, die Fingolimod 0,5 mg in Phase . erhielten Ader der Studie und die mit der gleichen Dosis (0,5 mg) fortgefahren waren, betrug 0,17 (0,21 in Phase ) Ader des Studiums). Die annualisierte Schubrate für Patienten, die von Placebo auf Fingolimod 0,5 mg umgestellt wurden, betrug 0,22 (0,42 in Phase .). Ader des Studiums).

Ähnliche Ergebnisse wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (D2309; FREEDOMS 2) bei 1.083 Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (n = 358 unter Behandlung mit Fingolimod 0,5 mg .) erzielt , 370 mit Fingolimod 1,25 mg, 355 mit Placebo). Medianwerte der Ausgangsmerkmale waren: Alter 41 Jahre, Krankheitsdauer 8,9 Jahre, EDSS-Score von 2,5.

Tabelle 2: Studie D2309 (FREEDOMS 2): Hauptergebnisse

Fingolimod 0,5 mg Placebo Klinische Endpunkte Annualisierte Schubrate (primärer Endpunkt) 0,21** 0,40 Prozentsatz der Patienten nach 24 Monaten rückfallfrei 71,5%** 52,7% Anteil der Patienten mit nach 3 Monaten bestätigter Behinderungsprogression † 25% 29% Hazard Ratio (95% KI) 0,83 (0,61-1,12) Endpunkte gemessen durch MRT Mediane (mittlere) Anzahl neuer oder sich vergrößernder T2-Läsionen in T2 über 24 Monate 0,0 ** 4,0 Mediane (mittlere) Anzahl Gadolinium-anreichernder Läsionen nach 24 Monaten 0,0 ** 0,0 Median (Mittelwert) der prozentualen Veränderung des Hirnvolumens über 24 Monate -0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28)

† Progression der Behinderung definiert als 1-Punkt-Zunahme des EDSS, bestätigt nach 3 Monaten

** P

Alle klinischen Endpunkte wurden durch Analyse evaluiert Absicht zu behandeln. Analysen im Zusammenhang mit MRT-Daten verwendeten auswertbare Datensätze.

In Studie D2302 (TRANSFORMS), Phase III, Dauer 1 Jahr, randomisiert, doppelblind kontrolliert und Doppel-Dummy versus Wirkstoff (Interferon beta-1α) wurden 1280 Patienten eingeschlossen (n = 429 mit Fingolimod 0,5 mg behandelt, 420 mit Fingolimod 1,25 mg, 431 mit intramuskulärer Injektion von Interferon beta-1α in einer Dosis von 30 Mikrogramm einmal pro Woche). Medianwerte der Ausgangsmerkmale waren: Alter 36 Jahre, Krankheitsdauer 5,9 Jahre, EDSS-Score von 2,0. Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 3 dargestellt. Bezüglich der Studienendpunkte gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den Dosen von 0,5 mg und 1,25 mg.

Tabelle 3: Studie D2302 (TRANSFORMS): Hauptergebnisse

Fingolimod 0,5 mg Interferon beta-1α, 30 µg Klinische Endpunkte Annualisierte Schubrate (primärer Endpunkt) 0,16** 0,33 Prozentsatz der Patienten rückfallfrei nach 12 Monaten 83%** 71% Anteil der Patienten mit nach 3 Monaten bestätigter Behinderungsprogression † 6% 8% Hazard Ratio (95% KI KI) 0,71 (0,42-1,21) Endpunkte gemessen durch MRT Mediane (mittlere) Anzahl neuer oder sich vergrößernder T2-Läsionen über 12 Monate 0,0 * 1,0 Mediane (mittlere) Anzahl Gadolinium-anreichernder Läsionen nach 12 Monaten 0,0 ** 0,0 Median (Durchschnitt) 12 Monate prozentuale Veränderung des Hirnvolumens im Hirnvolumen -0,2 (-0,3)** -0,4 (-0,5)

† Progression der Behinderung definiert als 1-Punkt-Zunahme des EDSS, bestätigt nach 3 Monaten

** P

Alle klinischen Endpunkte wurden durch Analyse evaluiert Absicht zu behandeln. Analysen im Zusammenhang mit MRT-Daten verwendeten auswertbare Datensätze.

Patienten, die die Phase abgeschlossen hatten Ader der 12-monatigen TRANSFORMS-Studie konnten in die dosisblinde Verlängerungsphase (D2302E1) eintreten und erhielten Fingolimod. Insgesamt wurden 1.030 Patienten aufgenommen, 3 davon erhielten jedoch keine Behandlung (n = 356 wurden mit der 0,5 mg-Dosis fortgesetzt, 330 mit der 1,25 mg-Dosis, 167 wechselten von Interferon beta-1α auf 0,5 mg und 174 von Interferon beta -1α bei 1,25 mg). Nach 12 Monaten (Monat 24) waren noch 882 Patienten (86%) eingeschlossen. Zwischen dem 12. und 24. Monat wurde die annualisierte Schubrate (ARR) bei Patienten, die Fingolimod 0,5 mg in Phase . erhielten, Ader der Studie und die mit der gleichen Dosis (0,5 mg) fortgefahren waren, betrug 0,20 (0,19 in Phase .) Ader des Studiums). Die annualisierte Schubrate für Patienten, die von Interferon beta-1α auf Fingolimod 0,5 mg umgestellt wurden, betrug 0,33 (0,48 in Phase .). Ader des Studiums).

Die gepoolten Ergebnisse der Studien D2301 und D2302 zeigten eine konsistente und statistisch signifikante Reduktion der annualisierten Rezidivrate gegenüber der Kontrolle in Subgruppen, die nach Geschlecht, Alter, früherer MS-Therapie, Krankheitsaktivität oder Behinderung zu Studienbeginn definiert waren.

Eine weitere Analyse der Ergebnisse klinischer Studien zeigt signifikante Behandlungseffekte bei Untergruppen von Patienten mit hochaktiver schubförmig remittierender Multipler Sklerose.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit Gilenya in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Population bei Multipler Sklerose zurückgestellt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur pädiatrischen Anwendung).

05.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften

Pharmakokinetische Daten wurden bei gesunden Freiwilligen, Nierentransplantationspatienten und Patienten mit Multipler Sklerose erhoben.

Der für die Wirksamkeit verantwortliche pharmakologisch aktive Metabolit ist Fingolimodphosphat.

Absorption

Die Resorption von Fingolimod erfolgt langsam (Tmax von 12-16 Stunden) und ist umfangreich (≥ 85 %). Die scheinbare absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe beträgt 93 % (Konfidenzintervall: 79 – 111 %). Gleichgewichtszustand Spiegel werden innerhalb von 1-2 Monaten nach Verabreichung einer einzelnen Tagesdosis von Fingolimod und Allo-Spiegeln erreicht Gleichgewichtszustand sie sind etwa 10-mal höher als bei der Anfangsdosis.

Die Nahrungsaufnahme verändert die Spitzenkonzentration (Cmax) oder den systemischen Expositionswert (AUC) von Fingolimod nicht. Die Cmax von Fingolimodphosphat war bei unveränderter AUC um 34 % leicht erhöht, daher kann Gilenya entweder auf vollen oder nüchternen Magen eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Fingolimod verteilt sich schnell in den roten Blutkörperchen und ist in 86 % der Blutkörperchen vorhanden Fingolimodphosphat hat eine um 17 % niedrigere Verteilung der roten Blutkörperchen Die Plasmaproteinbindung von Fingolimod und Fingolimodphosphat ist hoch (> 99 %).

Fingolimod wird großflächig in Geweben mit einem Verteilungsvolumen von ca. 1.200 ± 260 Litern verteilt.

Biotransformation

Beim Menschen wird Fingolimod durch reversible stereoselektive Phosphorylierung unter Bildung des pharmakologisch aktiven (S)-Enantiomers von Fingolimodphosphat metabolisiert. Fingolimod wird durch oxidative Biotransformation eliminiert, hauptsächlich katalysiert durch CYP4F2 und möglicherweise andere Isoenzyme, und anschließenden Abbau zu inaktiven Metaboliten, ähnlich dem von Fettsäuren. Es wurde auch die Bildung von pharmakologisch inaktiven unpolaren Ceramid-Analoga von Fingolimod beobachtet. Das Hauptenzym, das am Metabolismus von Fingolimod beteiligt ist, ist teilweise identifiziert und könnte CYP4F2 oder CYP3A4 sein.

Nach einer einmaligen oralen Verabreichung von Fingolimod [14C] sind die Hauptbestandteile von Fingolimod, die im Blut durch ihren Beitrag zur AUC bis zu 34 Tage nach Verabreichung der gesamten radioaktiv markierten Bestandteile nachgewiesen werden, Fingolimod selbst (23%), Fingolimodphosphat ( 10 %) und einige inaktive Metaboliten (M3-Carbonsäure-Metabolit (8 %), M29-Ceramid-Metabolit (9 %) und M30-Ceramid-Metabolit (7 %)).

Beseitigung

Die Blutclearance von Fingolimod beträgt 6,3 ± 2,3 l / h und die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit (t1 / 2) beträgt 6-9 Tage Die Blutspiegel von Fingolimod und Fingolimodphosphat nehmen in der Terminalphase parallel ab, was zu einer ähnlichen Hälfte führt -Leben für beide Moleküle.

Nach oraler Verabreichung werden etwa 81 % der Dosis langsam als inaktive Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden Fingolimod und Fingolimodphosphat werden nicht unverändert mit dem Urin ausgeschieden, sind jedoch als Hauptbestandteile in den Fäzes vorhanden, wobei Mengen jeweils weniger als 2,5 % der Dosis ausmachen Nach 34 Tagen beträgt die Wiederfindung der verabreichten Dosis 89 %.

Linearität

Die Konzentrationen von Fingolimod und Fingolimod-Phosphat steigen nach wiederholter Gabe von einmaligen Tagesdosen von 0,5 mg oder 1,25 mg scheinbar dosisproportional an.

Merkmale in bestimmten Populationen

Die Pharmakokinetik von Fingolimod und Fingolimodphosphat wird bei Patienten unterschiedlicher ethnischer Herkunft oder bei Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung nicht zwischen Männern und Frauen unterschieden.

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen A, B und C) wurde keine Veränderung der Cmax von Fingolimod beobachtet, während die AUC von Fingolimod um 12 %, 44 % und 103 % anstieg. Child-Pugh-Klasse C) war die Cmax von Fingolimodphosphat um 22 % verringert und die AUC änderte sich nicht wesentlich. Die Pharmakokinetik von Fingolimodphosphat wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit von Fingolimod war bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung unverändert, während sie bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung um etwa 50 % erhöht war.

Fingolimod darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Die Behandlung mit Fingolimod sollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Klinische Erfahrungen und pharmakokinetische Daten bei Patienten über 65 Jahren sind begrenzt Gilenya sollte bei Patienten über 65 Jahren mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Die Daten einer Nierentransplantationsstudie mit 7 Kindern über 11 Jahren sind begrenzt (Studie FTY720A0115). Der Vergleich dieser Daten mit denen von gesunden erwachsenen Freiwilligen ist von geringer Relevanz und es können keine aussagekräftigen Schlussfolgerungen zu den pharmakokinetischen Eigenschaften von Fingolimod bei Kindern gezogen werden.

05.3 Präklinische Sicherheitsdaten

Das präklinische Sicherheitsprofil von Fingolimod wurde bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen untersucht. Die Hauptzielorgane waren das Lymphsystem (Lymphopenie und Lymphatrophie), die Lunge (Gewichtszunahme, Hypertrophie der glatten Muskulatur am bronchioloalveolären Übergang) und bei verschiedenen Spezies das Herz (negative chronotrope Wirkung, Bluthochdruck, perivaskuläre Veränderungen und myokardiale Degeneration); In einer 2-Jahres-Studie war Fingolimod an Blutgefäßen (Vaskulopathie) nur bei Ratten in Dosen ab 0,15 mg/kg wirksam, was etwa dem 4-fachen der systemischen Exposition des Menschen (AUC) bei einer Tagesdosis von 0, 5 . entspricht mg.

In einer 2-Jahres-Studie an Ratten mit oralen Dosen von Fingolimod bis zur maximal verträglichen Dosis von 2,5 mg/kg wurden keine Hinweise auf Karzinogenität beobachtet, was einer Spanne von etwa dem 50-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen (AUC) bei einer Dosis von entspricht 0,5 mg In einer 2-Jahres-Studie an Mäusen wurde jedoch eine höhere Inzidenz von malignen Lymphomen bei Dosen von 0,25 mg/kg und höher beobachtet, was etwa dem 6-fachen der menschlichen Exposition entspricht, systemisch (AUC) bei einer Tagesdosis von 0,5 mg.

In tierexperimentellen Studien erwies sich Fingolimod nicht als mutagen oder klastogen.

Fingolimod hatte keinen Einfluss auf die Spermienzahl/Motilität oder Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten bis zur getesteten Höchstdosis (10 mg/kg), was einer Spanne von etwa dem 150-fachen der systemischen Exposition des Menschen (AUC) bei einer Tagesdosis von 0,5 . entspricht mg.

Fingolimod erwies sich bei Ratten als teratogen, wenn es in Dosen von 0,1 mg/kg oder höher verabreicht wurde. Zu den häufigsten fetalen viszeralen Fehlbildungen gehören ein persistierender Arterienstamm und ein Ventrikelseptumdefekt. Das teratogene Potenzial bei Kaninchen kann nicht vollständig beurteilt werden, jedoch wurde bei Dosen von 1,5 mg/kg und darüber eine erhöhte embryofetale Mortalität und bei Dosen von 5 mg/kg kg verminderte lebensfähige Föten sowie eine Wachstumsverzögerung des Fötus beobachtet.

Bei Ratten war das Überleben der F1-Generation von Jungtieren in der frühen postpartalen Phase bei Dosen, die keine maternale Toxizität verursachten, verringert. Die F1-Generation wurde jedoch in Bezug auf Körpergewicht, Entwicklung, Verhalten und Fertilität durch die Behandlung mit Fingolimod nicht beeinflusst.

Fingolimod wurde in die Milch von behandelten laktierenden Tieren ausgeschieden Fingolimod und seine Metaboliten passierten bei trächtigen Kaninchen die Plazentaschranke.

Umweltrisikobewertung (Umweltrisikobewertung, WAR)

Bei der Anwendung von Gilenya bei Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose wird kein Umweltrisiko erwartet.

06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN

06.1 Hilfsstoffe

Kapselinhalt:

Magnesiumstearat

Mannit

Kapselhülle:

Gelbes Eisenoxid (E172)

Titandioxid (E171)

Gelee

Tinte:

Lack (E904)

Dehydrierter Alkohol

Isopropylalkohol

Butylalkohol

Propylenglykol

Gereinigtes Wasser

Konzentrierte Ammoniaklösung

Kaliumhydroxid

Eisenoxid schwarz (E172)

Gelbes Eisenoxid (E172)

Titandioxid (E171)

Dimethicone

06.2 Inkompatibilität

Nicht relevant.

06.3 Gültigkeitsdauer

2 Jahre.

06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um das Arzneimittel vor Feuchtigkeit zu schützen.

06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks

Packungen mit 7, 28 oder 98 Hartkapseln oder Bündelpackungen mit 84 (3 Packungen mit 28) in PVC-/PVDC-/Aluminium-Blisterpackungen.

Packungen mit 7 x 1 Hartkapseln in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen aus PVC / PVDC / Aluminium.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise

Keine besonderen Anweisungen.

07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Vereinigtes Königreich

08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS

EU / 1/11/677 / 001-006

040949012

040949024

040949036

040949048

040949051

09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG

17.03.2011

10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs

Juni 2014

11.0 BEI FUNKDRUCK VOLLSTÄNDIGE DATEN ZUR INTERNEN STRAHLENDOSIMETRIE

12.0 FÜR FUNKDROGEN, ZUSÄTZLICHE DETAILLIERTE ANWEISUNGEN ZUR BEISPIELHAFTEN ZUBEREITUNG UND QUALITÄTSKONTROLLE