Wirkstoffe: Capecitabin
Xeloda 150 mg Filmtabletten
Xeloda Packungsbeilagen sind für Packungsgrößen erhältlich:- Xeloda 150 mg Filmtabletten
- Xeloda 500 mg Filmtabletten
Warum wird Xeloda verwendet? Wofür ist das?
Xeloda gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als „Zytostatika“ bezeichnet werden und das Wachstum von Krebszellen hemmen. Xeloda enthält 150 mg Capecitabin, das selbst kein Zytostatikum ist. Erst wenn es vom Körper aufgenommen wurde, wird es in ein aktives Arzneimittel gegen Krebs umgewandelt (in Tumorgewebe stärker als in normalem Gewebe).
Xeloda wird von Ärzten zur Behandlung von Dickdarm-, Mastdarm-, Magen- oder Brustkrebs verschrieben. Außerdem wird Xeloda verschrieben, um das Auftreten von neuem Dickdarmkrebs nach einer vollständigen chirurgischen Entfernung des Tumors zu verhindern.
Xeloda kann allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet werden.
Kontraindikationen Wenn Xeloda nicht angewendet werden sollte
Nehmen Sie Xeloda nicht ein:
- wenn Sie allergisch gegen Capecitabin oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie wissen, dass Sie auf dieses Arzneimittel allergisch sind oder eine Überreaktion haben.
- wenn Sie zuvor eine schwerwiegende Reaktion auf eine Behandlung mit Fluoropyrimidin (einer Gruppe von Arzneimitteln gegen Krebs wie Fluorouracil) hatten,
- wenn Sie schwanger sind oder stillen,
- wenn Sie zu niedrige Werte der weißen Blutkörperchen und Blutplättchen im Blut haben (Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie),
- wenn Sie schwere Leber- oder Nierenprobleme haben,
- wenn Sie einen bekannten Mangel des Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) haben, das am Stoffwechsel von Uracil und Thymin beteiligt ist oder
- wenn Sie derzeit oder innerhalb der letzten 4 Wochen mit Brivudin, Sorivudin oder Substanzen ähnlicher Klassen im Rahmen einer Therapie von Herpes Zoster (Windpocken oder Antoniusfeuer) behandelt werden.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Xeloda® beachten?
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Xeloda einnehmen:
- wenn Sie eine Nieren- oder Lebererkrankung haben,
- wenn Sie Herzprobleme hatten oder haben (zum Beispiel unregelmäßiger Herzschlag oder Schmerzen, die von der Brust in den Kiefer und umgekehrt ausstrahlen, verursacht durch körperliche Anstrengung und aufgrund von Durchblutungsstörungen des Herzens),
- wenn Sie eine Erkrankung des Gehirns (z. B. ein Tumor, der sich auf das Gehirn ausgebreitet hat) oder eine Nervenschädigung (Neuropathie) haben,
- wenn Sie ein Ungleichgewicht Ihres Kalziumspiegels haben (was durch Bluttests festgestellt werden kann),
- wenn Sie Diabetes haben,
- wenn Sie aufgrund von starker Übelkeit und Erbrechen keine Nahrung oder Wasser in Ihrem Körper behalten können,
- wenn Sie an Durchfall leiden,
- wenn Sie dehydriert sind oder werden können,
- wenn Sie ein Ionen-Ungleichgewicht in Ihrem Blut haben (Elektrolyt-Ungleichgewicht, das bei Blutuntersuchungen festgestellt werden kann),
- wenn Sie an Augenproblemen gelitten haben, da Sie möglicherweise eine zusätzliche Augenüberwachung benötigen.
- wenn Sie eine schwere Hautreaktion haben.
Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel: DPD-Mangel ist eine seltene Erkrankung, die bei der Geburt vorliegt und im Allgemeinen nicht mit Gesundheitsproblemen verbunden ist, es sei denn, bestimmte Medikamente werden eingenommen. Wenn Sie einen unbekannten DPD-Mangel haben und Xeloda einnehmen, können die in Abschnitt 4 „Mögliche Nebenwirkungen“ aufgeführten Nebenwirkungen in schwerer Form auftreten. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn eine der Nebenwirkungen Sie beunruhigt oder wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind (siehe Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“).
Kinder und Jugendliche
Xeloda ist nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen indiziert. Geben Sie Xeloda nicht an Kinder und Jugendliche.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Xeloda® verändern?
Einnahme von Xeloda® zusammen mit anderen Arzneimitteln
Informieren Sie vor Beginn der Behandlung Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen. Dies ist von grundlegender Bedeutung, da die gleichzeitige Einnahme mehrerer Arzneimittel deren Wirkung verstärken oder abschwächen kann. Besondere Aufmerksamkeit ist bei gleichzeitiger Einnahme von:
- Arzneimittel gegen Gicht (Allopurinol),
- Arzneimittel, die das Blut verdünnen (Cumarin, Warfarin),
- bestimmte antivirale Arzneimittel (Sorivudin und Brivudin),
- Arzneimittel zur Behandlung von Krampfanfällen oder Zittern (Phenytoin),
- Interferon-Alpha,
- Strahlentherapie und einige Arzneimittel zur Behandlung von Krebs (Folinsäure, Oxaliplatin, Bevacizumab, Cisplatin, Irinotecan),
- Arzneimittel zur Behandlung von Folsäuremangel.
Einnahme von Xeloda zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
Sie müssen Xeloda innerhalb von 30 Minuten nach Ende einer Mahlzeit einnehmen.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Informieren Sie Ihren Arzt vor Beginn der Behandlung, wenn Sie schwanger sind, vermuten oder beabsichtigen, schwanger zu werden. Sie dürfen Xeloda nicht einnehmen, wenn Sie schwanger sind oder der Verdacht auf eine Schwangerschaft besteht. Sie dürfen während der Einnahme von Xeloda nicht stillen. Fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Xeloda kann bei Ihnen Schwindel, Übelkeit oder Müdigkeit verursachen. Es ist daher möglich, dass Xeloda die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.
Xeloda enthält wasserfreie Lactose
Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Anwendung Wie ist Xeloda anzuwenden: Dosierung
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Wenn Sie sich nicht sicher sind, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Xeloda sollte nur von einem Arzt verschrieben werden, der auf die Anwendung antineoplastischer Arzneimittel spezialisiert ist.
Xeloda Tabletten sollten innerhalb von 30 Minuten nach Ende einer Mahlzeit im Ganzen mit Wasser geschluckt werden.
Ihr Arzt wird Ihnen die richtige Dosierung und das richtige Behandlungsschema verschreiben. Die Dosierung von Xeloda richtet sich nach der Körperoberfläche. Dies wird aus Körpergröße und Gewicht berechnet. Die übliche Dosis für Erwachsene beträgt 1250 mg / m2 Körperoberfläche zweimal täglich (morgens und abends). Zwei Beispiele werden vorgeschlagen: Eine Person mit einem Gewicht von 64 kg und einer Körpergröße von 1,64 m hat a Körperoberfläche von 1,7 m2 und muss 4 Tabletten zu 500 mg und 1 Tablette zu 150 mg zweimal täglich einnehmen Eine Person mit einem Gewicht von 80 kg und einer Körpergröße von 1,80 m hat eine Körperoberfläche von 2,00 m2 und muss Nehmen Sie zweimal täglich 5 Tabletten zu 500 mg ein.
Xeloda-Tabletten werden normalerweise 14 Tage lang eingenommen, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhephase (während der keine Tabletten eingenommen werden). Diese 21 Tage entsprechen einem Therapiezyklus.
In Kombination mit anderen Arzneimitteln kann die übliche Dosis für Erwachsene weniger als 1250 mg / m2 Körperoberfläche betragen und die Tabletten müssen möglicherweise über einen anderen Zeitraum eingenommen werden (z. B. jeden Tag ohne Ruhezeit).
Ihr Arzt wird Ihnen sagen, welche Dosis Sie einnehmen müssen, wann und wie lange Sie sie einnehmen müssen.
Ihr Arzt kann eine Kombination aus 150 mg und 500 mg Tabletten für jede Stärke verschreiben.
- Nehmen Sie die Tabletten morgens und abends wie von Ihrem Arzt verordnet ein.
- Nehmen Sie die Tabletten innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit (Frühstück und Abendessen) ein.
- Es ist wichtig, dass Sie alle von Ihrem Arzt verordneten Medikamente einnehmen.
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Xeloda eingenommen haben?
Wenn Sie eine größere Menge von Xeloda eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie eine größere Menge von Xeloda eingenommen haben, als Sie sollten, wenden Sie sich so bald wie möglich an Ihren Arzt, bevor Sie Ihre nächste Dosis einnehmen.
Wenn Sie eine größere Menge von Xeloda eingenommen haben, als Sie sollten, können folgende Nebenwirkungen auftreten: Übelkeit oder Erbrechen, Durchfall, Entzündungen oder Geschwüre des Darms oder des Mundes, Schmerzen oder Blutungen aus dem Darm oder Magen oder Knochenmarksdepression (Verringerung eines bestimmten Art der Blutkörperchen). Wenn Sie eines dieser Symptome bemerken, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt.
Wenn Sie die Einnahme von Xeloda vergessen haben:
Nehmen Sie die vergessene Dosis nicht ein und verdoppeln Sie die nächste nicht. Fahren Sie stattdessen mit Ihrer normalen Dosierung fort und wenden Sie sich an Ihren Arzt.
Wenn Sie die Einnahme von Xeloda abbrechen:
Das Absetzen der Behandlung mit Capecitabin verursacht keine Nebenwirkungen Das Absetzen von Capecitabin, wenn Sie Cumarin-Antikoagulanzien (die z. B. Phenprocoumon enthalten) einnehmen, kann eine Änderung der Dosis des Antikoagulans durch Ihren Arzt erforderlich machen.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Produkts haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Xeloda®
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
BEENDEN Sie die Einnahme von Xeloda sofort und wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn eines der folgenden Symptome auftritt:
- Durchfall: wenn Sie im Vergleich zu Ihrem normalen Stuhlgang um 4 oder mehr Stuhlgang pro Tag oder nächtlichen Durchfall haben.
- Erbrechen: wenn Sie innerhalb von 24 Stunden mehr als einmal erbrechen.
- Übelkeit: wenn Sie Ihren Appetit verlieren und die täglich aufgenommene Nahrungsmenge viel geringer als normal ist.
- Stomatitis: wenn Sie Schmerzen, Rötungen, Schwellungen oder Geschwüre im Mund- oder Rachenraum haben.
- Hand-Fuß-Hautreaktion: wenn Sie Schmerzen, Schwellungen und Rötungen oder Kribbeln in Ihren Händen und/oder Füßen haben.
- Fieber: wenn Sie eine Körpertemperatur von 38 °C oder höher haben.
- Infektion: wenn Sie Anzeichen einer Infektion mit Bakterien oder Viren oder anderen Organismen haben.
- Brustschmerzen: wenn Sie Schmerzen in der Mitte der Brust verspüren, insbesondere wenn sie während des Trainings auftreten.
- Steven-Johnson-Syndrom: wenn Sie einen schmerzhaften roten oder violetten Ausschlag haben, der sich ausbreitet und Blasen bildet und/oder andere Läsionen, die beginnen, in der Schleimhaut (z. B. Mund und Lippen) zu erscheinen, insbesondere wenn Sie zuvor Lichtempfindlichkeit hatten, Infektionen von der Atemwege (zB Bronchitis) und/oder Fieber.
Wenn sie früh erkannt werden, bessern sich diese Nebenwirkungen normalerweise innerhalb von 2-3 Tagen nach Absetzen des Arzneimittels. Wenn die Symptome anhalten, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt. Ihr Arzt wird Ihnen möglicherweise raten, die Einnahme des Arzneimittels mit einer niedrigeren Dosis fortzusetzen.
Zusätzlich zu den oben aufgeführten sind weitere sehr häufige Nebenwirkungen, die bei der alleinigen Anwendung von Xeloda berichtet wurden und die mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen können:
- Bauchschmerzen
- Hautausschlag, trockene oder juckende Haut
- Müdigkeit
- Appetitlosigkeit (Anorexie).
Diese Nebenwirkungen können schwerwiegend werden. Wenden Sie sich daher immer sofort an Ihren Arzt, wenn Sie eine Nebenwirkung bemerken. Ihr Arzt wird Ihnen sagen, dass Sie die Dosis verringern und/oder die Behandlung mit Xeloda vorübergehend beenden sollen. Dies wird dazu beitragen, die Wahrscheinlichkeit zu verringern, dass die Nebenwirkung anhält oder zu einer ernsthaften Nebenwirkung wird.
Andere Nebenwirkungen sind:
Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen) sind:
- Abnahme der Anzahl weißer oder roter Blutkörperchen im Blut (beobachtet in Tests),
- Dehydration, Gewichtsverlust,
- Schlafmangel (Schlaflosigkeit), Depression,
- Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Schwindel, abnormes Hautgefühl (Taubheit oder Kribbeln), Geschmacksveränderung,
- Augenreizung, vermehrtes Tränen, rote Augen (Konjunktivitis),
- Venenentzündung (Thrombophlebitis),
- Kurzatmigkeit, Nasenbluten, Husten, laufende Nase,
- Fieberbläschen oder andere Herpesinfektionen,
- Infektionen der Lunge oder des Atmungssystems (z. B. Lungenentzündung oder Bronchitis),
- Darmblutung, Verstopfung, Oberbauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Luftüberschuss, Mundtrockenheit,
- Hautausschlag, Haarausfall (Alopezie), Hautrötung, trockene Haut, Juckreiz, Hautverfärbung, Hautverlust, Hautentzündung, Nagelveränderungen,
- Schmerzen in den Gelenken oder Gliedmaßen (Extremitäten), Brust oder Rücken,
- Fieber, Anschwellen der Gliedmaßen, Unwohlsein,
- Leberfunktionsstörungen (beobachtet bei Blutuntersuchungen) und erhöhte Bilirubinwerte im Blut (ausgeschieden über die Leber).
Gelegentliche Nebenwirkungen (kann weniger als 1 von 100 Behandelten betreffen) umfassen:
- Blutinfektion, Harnwegsinfektion, Hautinfektion, Nasen- und Racheninfektion, Pilzinfektionen (einschließlich Mundinfektionen), Grippe, Gastroenteritis, Abszess,
- weiche Schwellungen unter der Haut (Lipom),
- Abnahme der Blutzellen einschließlich Blutplättchen, Verdünnung des Blutes (in Tests beobachtet),
- Allergie,
- Diabetes, vermindertes Kalium im Blut, Unterernährung, erhöhte Triglyceride im Blut,
- Verwirrtheitszustand, Panikattacken, depressive Stimmung, verminderte Libido,
- Schwierigkeiten beim Sprechen, Gedächtnisstörungen, Verlust der Bewegungskoordination, Gleichgewichtsstörungen, Ohnmacht, Nervenschäden (Neuropathie) und Probleme mit den Sinnen,
- verschwommenes oder doppeltes Sehen,
- Schwindel, Ohrenschmerzen,
- unregelmäßiger Herzschlag und Herzklopfen (Arrhythmie), Brustschmerzen und Herzinfarkt (Herzinfarkt),
- Blutgerinnsel in tiefen Venen, hoher oder niedriger Blutdruck, Hautrötung, Erkältung in den Gliedmaßen (Extremitäten), violette Flecken auf der Haut,
- Blutgerinnsel in den Lungenvenen (Lungenembolie), Lungenkollaps, Blutverlust bei Husten, Asthma, Atemnot bei Anstrengung,
- Darmverschluss, Flüssigkeitsansammlung im Bauch, Entzündung des Dünn- oder Dickdarms, des Magens oder der Speiseröhre, Schmerzen im Unterbauch, Bauchbeschwerden, Sodbrennen (Reflux von Nahrung aus dem Magen), Blut im Stuhl,
- Gelbsucht (Gelbfärbung der Haut und der Augen),
- Hautgeschwür und Blasenbildung, Hautreaktionen auf Sonnenlicht, Rötung der Handflächen, Schwellung oder Schmerzen im Gesicht,
- Gelenkschwellung oder -steifheit, Knochenschmerzen, Muskelschwäche oder -steifheit,
- Flüssigkeitsansammlung in den Nieren, vermehrtes nächtliches Wasserlassen, Inkontinenz, Blut im Urin, erhöhtes Kreatinin im Blut (Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung),
- ungewöhnliche Blutungen aus der Vagina,
- Schwellung (Ödem), Schüttelfrost und Steifheit.
Einige dieser Nebenwirkungen treten häufig auf, wenn Capecitabin zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Krebs angewendet wird. Andere in diesem Zusammenhang beobachtete Nebenwirkungen sind:
Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen) sind:
- Abnahme von Natrium, Magnesium und Kalzium im Blut, Anstieg des Blutzuckers,
- Nervenschmerzen,
- Ohrensausen (Tinnitus), Hörverlust,
- Entzündung der Venen,
- Schluckauf, veränderte Stimme,
- Schmerzen oder verändertes/anomales Gefühl im Mund, Kieferschmerzen,
- Schwitzen, Nachtschweiß,
- Muskelkrampf,
- Schwierigkeiten beim Wasserlassen, Blut oder Eiweiß im Urin,
- Blutergüsse oder Reaktionen an der Injektionsstelle (verursacht durch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel).
Zu den seltenen Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen) gehören:
- Verengung oder Verstopfung des Tränenkanals (Tränengangstenose),
- Leberversagen,
- Entzündung, die zu einer Funktionsstörung oder Blockierung der Gallensekretion führt (cholestatische Hepatitis),
- spezifische Veränderungen im Elektrokardiogramm (QT-Verlängerung),
- bestimmte Arten von Arrhythmien (einschließlich Kammerflimmern, Torsades de Pointes und Bradykardie),
- Augenentzündung, die Schmerzen und potenzielle Sehprobleme verursacht,
- Entzündung der Haut, die aufgrund einer Erkrankung des Immunsystems zu roten Flecken und Abschälungen führt.
Zu den sehr seltenen Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen) gehören:
- schwere Hautreaktionen wie Hautausschlag, Geschwüre und Blasenbildung, die Geschwüre an Mund, Nase, Genitalien, Händen, Füßen und Augen (rote und geschwollene Augen) beinhalten können.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies schließt alle möglichen Nebenwirkungen ein, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden geben Sie weitere Informationen zur Sicherheit dieses Arzneimittels.
Ablauf und Aufbewahrung
Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nicht bei Temperaturen über 30 °C lagern.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Umverpackung und auf dem Etikett nach „EXP“ angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.
Arzneimittel dürfen nicht über das Abwasser oder den Hausmüll entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Sie Arzneimittel, die Sie nicht mehr verwenden, entsorgen, um die Umwelt zu schonen.
Zusammensetzung und Darreichungsform
Was Xeloda enthält
Der Wirkstoff ist Capecitabin (150 mg für jede Filmtablette).
Die anderen Hilfsstoffe sind:
- Tablettenkern: wasserfreie Lactose, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat.
- Tablettenüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), gelbes und rotes Eisenoxid (E172), Talkum.
Wie Xeloda aussieht und Inhalt der Packung
Helle, pfirsichfarbene, bikonvexe, längliche Filmtablette mit der Prägung „150“ auf der einen Seite und „Xeloda“ auf der anderen Seite.
Die Packung Xeloda 150 mg Filmtablette enthält 60 Filmtabletten (6 Blisterpackungen mit 10 Tabletten).
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
XELODA 150 MG TABLETTEN MIT FILM . BESCHICHTET
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 150 mg Capecitabin.
Hilfsstoff(e) mit bekannter Wirkung:
Jede Filmtablette enthält 15,6 mg wasserfreie Lactose.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Xeloda 150 mg Filmtabletten sind hellpfirsichfarbene, bikonvexe, längliche Tabletten mit der Prägung „150“ auf der einen Seite und „Xeloda“ auf der anderen Seite.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Xeloda ist angezeigt zur adjuvanten Therapie bei Patienten, die sich einer Operation wegen Dickdarmkrebs im Stadium III (Dukes C) unterziehen (siehe Abschnitt 5.1).
Xeloda ist angezeigt zur Behandlung von metastasiertem Kolorektalkarzinom (siehe Abschnitt 5.1).
Xeloda ist angezeigt zur Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs in Kombination mit einer platinbasierten Therapie (siehe Abschnitt 5.1).
Xeloda in Kombination mit Docetaxel (siehe Abschnitt 5.1) ist angezeigt zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie. Die Vortherapie muss ein "Anthrazyklin" enthalten haben. Darüber hinaus ist Xeloda als Monotherapie zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs indiziert, nachdem eine Taxan- und eine Anthrazyklin-haltige Chemotherapie versagt hat oder für die ein Anthrazyklin nicht indiziert ist." weitere Anthrazyklintherapie.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Xeloda sollte nur von einem Arzt verschrieben werden, der auf die Anwendung antineoplastischer Arzneimittel spezialisiert ist.Eine engmaschige Überwachung wird für alle Patienten während der ersten Behandlung empfohlen.
Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn eine schwere Toxizität oder ein Fortschreiten der Krankheit auftritt. Berechnungen der Standarddosis und der reduzierten Dosis basierend auf der Körperoberfläche für Xeloda-Startdosierungen von 1250 mg / m2 und 1000 mg / m2 sind in den Tabellen 1 bzw. 2 aufgeführt.
Dosierung
Empfohlene Dosierung (siehe Abschnitt 5.1):
Monotherapie
Dickdarm-, Dickdarm- und Brustkrebs
Bei der Monotherapie beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin bei der adjuvanten Behandlung von Dickdarmkrebs, metastasiertem kolorektalem oder lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs 1250 mg / m2 zweimal täglich (morgens und abends; insgesamt 2500 mg / m2) täglich für 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit. Bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III wird eine adjuvante Therapie für insgesamt 6 Monate empfohlen.
Assoziationstherapie
Dickdarm-, Dickdarm- und Magenkrebs
Bei einer Kombinationsbehandlung sollte die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin auf 800 - 1000 mg/m2 bei zweimal täglicher Verabreichung über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhephase, oder auf 625 mg/m2 zweimal täglich reduziert werden 5.1). In Kombination mit Irinotecan beträgt die empfohlene Anfangsdosis 800 mg / m2 bei zweimal täglicher Verabreichung über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhephase in Kombination mit Irinotecan 200 mg / m2 an Tag 1. Einführung von Bevacizumab in das Kombinationsregime hat keinen Einfluss auf die Anfangsdosis von Capecitabin.Bei Patienten, die mit der Kombination Capecitabin plus Cisplatin behandelt werden, sollte gemäß der Fachinformation von Cisplatin eine Prämedikation zur Aufrechterhaltung einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr und eine antiemetische Behandlung eingeleitet werden wird bei Patienten, die mit der Kombination Capecitabin plus Oxaliplatin behandelt werden, gemäß der Fachinformation von Oxaliplatin empfohlen. Bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III wird eine 6-monatige adjuvante Behandlung empfohlen.
Brustkrebs
In Kombination mit Docetaxel beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs 1250 mg/m2 zweimal täglich für 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhephase, in Kombination mit Docetaxel 75 mg/m2 in 1 Stunde intravenös Infusion alle 3 Wochen. Bei Patienten, die die Kombination Capecitabin und Docetaxel erhalten, sollte gemäß der Fachinformation von Docetaxel vor der Verabreichung von Docetaxel eine Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid wie Dexamethason eingeleitet werden.
Berechnung der Dosis von Xeloda
Tabelle 1 Berechnungen der Standard- und reduzierten Dosis von Capecitabin basierend auf der Körperoberfläche, Anfangsdosis von 1250 mg / m2
Tabelle 2 Berechnungen der Standard- und reduzierten Dosis von Capecitabin basierend auf der Körperoberfläche, Anfangsdosis von 1000 mg / m2
Dosisanpassungen während der Behandlung:
Allgemein
Die durch die Verabreichung von Capecitabin verursachte Toxizität kann durch eine symptomatische Behandlung und/oder Dosisanpassung (Behandlungsunterbrechung oder Dosisreduktion) behandelt werden. Nachdem die Dosis reduziert wurde, sollte sie danach nicht mehr erhöht werden. Bei Vergiftungen, die nach Ansicht des behandelnden Arztes wahrscheinlich nicht schwerwiegend oder tödlich verlaufen, wie Haarausfall, Geschmacksveränderungen, Nagelveränderungen, kann die Behandlung ohne Reduzierung oder Unterbrechung in der gleichen Dosis fortgesetzt werden. Patienten, die Capecitabin einnehmen, sollten darauf hingewiesen werden, dass die Behandlung sofort abgebrochen werden muss, wenn eine mittelschwere oder schwere Toxizität auftritt. Aufgrund der Toxizität ausgeschlossene Capecitabin-Dosen können nicht ersetzt werden. Im Falle einer Toxizität werden folgende Dosisanpassungen empfohlen:
Tabelle 3 Dosisreduktionsplan für Capecitabin (3-Wochen-Zyklus oder kontinuierliche Behandlung)
* Gemäß den Common Toxicity Criteria (Version 1) der National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CGT) oder den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, Version 4.0 . Zu Hand-Fuß-Syndrom und Hyperbilirubinämie siehe Abschnitt 4.4.
Hämatologie
Patienten mit neutrophilen Ausgangswerten
Dosisanpassungen wegen Toxizität bei Anwendung von Capecitabin im 3-Wochen-Zyklus in Kombination mit anderen Arzneimitteln
Wenn Capecitabin in 3-Wochen-Zyklen in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, sollten Dosisanpassungen aufgrund von Toxizität gemäß Tabelle 3 oben für Capecitabin und gemäß der relevanten Fachinformation für das/die andere(n) Arzneimittel(e) vorgenommen werden .
Wenn zu Beginn des Behandlungszyklus eine Verschiebung der Behandlung für Capecitabin oder das/die andere(n) Arzneimittel(n) angezeigt ist, sollte die Verabreichung aller Arzneimittel bis zur Wiederaufnahme der Verabreichung aller Arzneimittel verschoben werden.
Im Verlauf der Behandlung sollte die Behandlung mit Capecitabin bei den vom behandelnden Arzt als nicht mit Capecitabin in Zusammenhang stehenden Toxizitäten fortgesetzt und die Dosis des anderen Arzneimittels entsprechend den einschlägigen Verschreibungsinformationen angepasst werden.
Wenn das/die andere(n) Arzneimittel(n) dauerhaft abgesetzt werden soll, kann die Behandlung mit Capecitabin wieder aufgenommen werden, sobald die Voraussetzungen für eine Wiedereinführung von Capecitabin erfüllt sind.
Dieser Ansatz gilt für alle Indikationen und alle speziellen Patientengruppen.
Dosisanpassungen wegen Toxizität bei Anwendung von Capecitabin als kontinuierliche Behandlung in Kombination mit anderen Arzneimitteln
Dosisanpassungen wegen Toxizität bei Anwendung von Capecitabin als Dauerbehandlung in Kombination mit anderen Arzneimitteln sollten gemäß Tabelle 3 oben für Capecitabin und gemäß der relevanten Fachinformation für das/die andere(n) Arzneimittel(e) durchgeführt werden.
Dosisanpassungen bei bestimmten Patientenpopulationen:
Eingeschränkte Leberfunktion
Es liegen keine ausreichenden Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten vor, um Hinweise zu Dosisanpassungen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zu geben. Es liegen keine Daten zu Leberversagen aufgrund von Leberzirrhose oder Hepatitis vor.
Beeinträchtigte Nierenfunktion
Capecitabin ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min [Cockcroft und Gault] zu Studienbeginn) kontraindiziert. Die Inzidenz von Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min zu Studienbeginn) ist höher als in der Gesamtpopulation.Eine Reduzierung um 75 % wird für eine Anfangsdosis von 1250 mg/m2 empfohlen bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn Bei einer Anfangsdosis von 1000 mg/m2 ist keine Dosisreduktion erforderlich bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn Anfangsdosis bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 51-80 ml/min at Wenn der Patient während der Behandlung ein unerwünschtes Ereignis vom Grad 2, 3 oder 4 entwickelt, ist eine sorgfältige Überwachung und „Sofortiges Absetzen der Behandlung, und die nächste Dosis sollte wie in Tabelle 3 oben angegeben angepasst werden. Wenn die berechnete Kreatinin-Clearance während der Behandlung sinkt“ nde unter 30 ml/min sollte Xeloda abgesetzt werden. Diese Empfehlungen zu Dosisanpassungen bei eingeschränkter Nierenfunktion gelten sowohl für die Monotherapie als auch für die Kombinationsanwendung (siehe auch Abschnitt „Ältere Patienten“ weiter unten).
Senioren
Bei alleiniger Anwendung von Capecitabin ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich, jedoch berichteten Patienten 60 Jahre im Vergleich zu jüngeren Patienten häufiger über behandlungsbedingte Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4.
Wenn Capecitabin in Kombination mit anderen Wirkstoffen angewendet wurde, traten bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) mehr unerwünschte Arzneimittelwirkungen vom Grad 3 und 4 auf, einschließlich solcher, die zum Abbruch der Behandlung führten, als jüngere Patienten.
- In Kombination mit Docetaxel: Bei Patienten ab 60 Jahren wurde eine erhöhte Inzidenz von behandlungsbedingten Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 und behandlungsbedingten schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). m2 zweimal täglich) bei Patienten ab einem Alter von 60 Jahren.Wenn bei Patienten ≥ 60 Jahren, die mit einer reduzierten Anfangsdosis von Capecitabin in Kombination mit Docetaxel behandelt werden, keine Toxizität auftritt, kann die Capecitabin-Dosis vorsichtig auf zweimal 1250 mg/m2 erhöht werden Täglich.
Kinder und Jugendliche
In den Anwendungsgebieten Dickdarm-, Dickdarm-, Magen- und Brustkrebs gibt es keinen relevanten Nutzen von Capecitabin bei Kindern und Jugendlichen.
Art der Verabreichung
Xeloda Tabletten sollten innerhalb von 30 Minuten nach Ende einer Mahlzeit mit Wasser geschluckt werden.
04.3 Kontraindikationen
• Schwere oder unerwartete Reaktionen auf eine Fluoropyrimidin-Therapie in der Anamnese.
• Überempfindlichkeit gegen Capecitabin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen Fluorouracil.
• Bei Patienten mit bekannter vollständiger Abwesenheit von Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Aktivität (siehe Abschnitt 4.4).
• Während der Schwangerschaft und Stillzeit.
• Bei Patienten mit schweren Formen von Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie.
• Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung.
• Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml/min).
• Während der Behandlung mit Sorivudin oder seinen chemisch verwandten Analoga, wie Brivudin (siehe Abschnitt 4.5).
• Bei Kontraindikationen für eines der Arzneimittel des Kombinationsregimes darf dieses Arzneimittel nicht angewendet werden.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Dosislimitierende Toxizitäten umfassen Durchfall, Bauchschmerzen, Übelkeit, Stomatitis und Hand-Fuß-Syndrom (Hand-Fuß-Hautreaktion, palmar-plantare Erythrodysästhesie). Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel und erfordern kein dauerhaftes Absetzen der Therapie, obwohl eine Unterbrechung oder Reduzierung der Dosis erforderlich sein kann.
Durchfall. Patienten mit schwerem Durchfall sollten engmaschig überwacht und im Falle einer Dehydratation mit Flüssigkeit und Elektrolyten versorgt werden. Standardmäßige antidiarrhoische Behandlungen (z. B. Loperamid) können verabreicht werden. Durchfall Grad 2 nach den Common Toxicity Criteria des NCIC bedeutet eine Zunahme von 4 auf 6 Ausscheidungen pro Tag oder nächtliche Ausscheidungen, bei Durchfall Grad 3 eine Zunahme von 7 bis 9 Ausscheidungen pro Tag oder Inkontinenz und Malabsorption und bei Durchfall Grad 4 und Zunahme von ≥ 10 Ausscheidungen pro Tag oder stark blutender Durchfall oder Bedarf an parenteraler Unterstützung. Falls erforderlich, sollte eine Dosisreduktion vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Dehydration. Dehydration muss verhindert oder korrigiert werden, wenn sie auftritt. Patienten mit Anorexie, Asthenie, Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall können schnell dehydrieren. Dehydration kann zu akutem Nierenversagen führen, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung oder wenn Capecitabin in Kombination mit bekannten nephrotoxischen Arzneimitteln gegeben wird. Akute Niereninsuffizienz als Folge einer Dehydratation kann potenziell tödlich sein.Wenn eine Dehydratation vom Grad 2 (oder höher) auftritt, sollte die Behandlung mit Capecitabin sofort abgebrochen und die Dehydratation korrigiert werden. Die Behandlung sollte nicht wieder aufgenommen werden, bis der Patient rehydriert und alle auslösenden Ursachen korrigiert oder kontrolliert wurden. Für das auslösende unerwünschte Ereignis sollten nach Bedarf Dosisanpassungen vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Hand-Fuß-Syndrom (auch bekannt als Hand-Fuß-Hautreaktion oder palmar-plantare Erythrodysästhesie oder Chemotherapie-induziertes Erythem der Extremitäten). Hand-Fuß-Syndrom Grad 1 ist definiert als Taubheitsgefühl, Dysästhesie/Parästhesie, Kribbeln, schmerzlose Ödeme oder Erytheme der Hände und/oder Füße und/oder Beschwerden, die den Patienten nicht daran hindern, normal zu funktionieren.
Hand-Fuß-Syndrom Grad 2 ist definiert als schmerzhaftes Erythem und Ödem in den Händen und / oder Füßen und / oder Beschwerden, die die täglichen Aktivitäten des Patienten beeinträchtigen.
Hand-Fuß-Syndrom Grad 3 ist definiert als feuchte Schuppung, Ulzeration, Blasenbildung und starke Schmerzen in den Händen und/oder Füßen und/oder starke Beschwerden, die es dem Patienten unmöglich machen, zu arbeiten oder täglichen Aktivitäten nachzugehen -Fußsyndrom auftritt, die Einnahme von Capecitabin aussetzen, bis die Symptomintensität abgeklungen oder auf Grad 1 reduziert ist. Nach Auftreten des Hand-Fuß-Syndroms Grad 3 sollten die nachfolgenden Capecitabin-Dosen verringert werden. Bei Kombination von Capecitabin und Cisplatin wird die Anwendung von Vitamin B6 (Pyridoxin) zur symptomatischen oder sekundären Prophylaxe des Hand-Fuß-Syndroms nicht empfohlen, da veröffentlichte Fälle gezeigt haben, dass es die Wirksamkeit von Cisplatin verringern kann. Es gibt Hinweise darauf, dass Dexpanthenol zur Prophylaxe des Hand-Fuß-Syndroms bei mit Xeloda behandelten Patienten wirksam ist.
Kardiotoxizität. Die Fluoropyrimidin-Therapie wurde mit Kardiotoxizität in Verbindung gebracht, einschließlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, Arrhythmie, kardiogenem Schock, plötzlichem Tod und elektrokardiographischen Veränderungen (einschließlich sehr seltener Fälle einer Verlängerung des QT-Intervalls).Diese Nebenwirkungen können häufiger bei Patienten mit Koronararterien in der Vorgeschichte auftreten Bei Patienten, die Capecitabin einnahmen, wurde über Herzrhythmusstörungen (einschließlich Kammerflimmern, Torsades de Pointes und Bradykardie), Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und Kardiomyopathie berichtet. Bei signifikanter Angina pectoris ist besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.8).
Hypo- oder Hyperkalzämie. Während der Behandlung mit Capecitabin wurden Fälle von Hypo- oder Hyperkalzämie berichtet. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit in der Anamnese bestehender Hypo- oder Hyperkalzämie geboten (siehe Abschnitt 4.8).
Erkrankungen des zentralen oder peripheren Nervensystems. Patienten mit Erkrankungen des zentralen oder peripheren Nervensystems, beispielsweise Hirnmetastasen oder Neuropathie, sollten mit Vorsicht betrachtet werden (siehe Abschnitt 4.8).
Diabetes mellitus oder Elektrolytstörungen. Patienten mit Diabetes mellitus oder Elektrolytstörungen sollten angesichts der Möglichkeit einer Verschlechterung während der Behandlung mit Capecitabin mit Vorsicht behandelt werden.
Von Cumarin abgeleitete Antikoagulanzien. In einer Wechselwirkungsstudie mit Gabe einer Einzeldosis Warfarin kam es zu einem signifikanten Anstieg der mittleren AUC (+ 57 %) von S-Warfarin. Diese Daten deuten auf eine „Wechselwirkung, möglicherweise aufgrund der" Hemmung des Cytochrom-P450-Isoenzyms 2C9 durch Capecitabin hin. Patienten, die orale Antikoagulanzien aus Cumarin zusammen mit Capecitabin einnehmen, sollten regelmäßig auf Abweichungen der Blutdruckparameter überwacht werden. Gerinnung (INR oder Prothrombinzeit) ) und die Dosis der Antikoagulanzien sollte entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.5).
Eingeschränkte Leberfunktion. Da keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vorliegen, sollte die Anwendung von Capecitabin bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung unabhängig vom Vorliegen oder Fehlen von Lebermetastasen engmaschig überwacht werden behandlungsbedingte Erhöhungen des Bilirubins um mehr als das 3,0-fache ULN oder behandlungsbedingte Erhöhungen der hepatischen Aminotransferasen (ALT, AST) um mehr als das 2,5-fache ULN Die Monotherapie kann wieder aufgenommen werden, wenn das Bilirubin auf ≤3,0 x ULN oder die hepatischen Aminotransferasen auf ≤2,5 . sinkt x ULN.
Beeinträchtigte Nierenfunktion. Die Inzidenz von Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 ist bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) höher als in der Gesamtpopulation (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).
Mangel an Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD): Seltene, unerwartete und schwere Toxizitäten (z. B. Stomatitis, Diarrhoe, Mukositis, Neutropenie und Neurotoxizität) im Zusammenhang mit 5-FU wurden mit einem Defizit der DPD-Aktivität in Verbindung gebracht.
Patienten mit geringer oder keiner Aktivität von DPD, einem Enzym, das am Abbau von Fluorouracil beteiligt ist, haben ein erhöhtes Risiko für schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Nebenwirkungen durch Fluorouracil. Obwohl ein DPD-Mangel nicht genau identifiziert werden kann, ist bekannt, dass Patienten mit bestimmten homozygoten oder zusammengesetzten heterozygoten Mutationen des Genlocus DPYD, die ein vollständiges oder fast vollständiges Fehlen der enzymatischen Aktivität von DPD verursachen (wie durch Laboranalysen festgestellt), das größte Risiko einer lebensbedrohlichen oder tödlichen Toxizität haben und nicht mit Xeloda behandelt werden sollten (siehe Abschnitt 4.3). Für Patienten mit völlig fehlender DPD-Aktivität wurde keine Dosis als sicher befunden.
Patienten mit partiellem DPD-Mangel (wie solche mit heterozygoten Mutationen im DPYD) und bei denen der Nutzen von Xeloda die Risiken überwiegt (unter Berücksichtigung der Angemessenheit einer alternativen Chemotherapie ohne Fluopyrimidin), sollten mit äußerster Vorsicht behandelt und häufig mit Dosisanpassungen entsprechend der Toxizität überwacht werden empfehlen eine spezifische Dosis bei Patienten mit partieller DPD-Aktivität, die durch einen spezifischen Test gemessen wird.
Bei Patienten mit nicht identifiziertem DPD-Mangel, die mit Capecitabin behandelt werden, können lebensbedrohliche Toxizitäten wie akute Überdosierungsepisoden auftreten (siehe Abschnitt 4.9). Bei akuter Toxizität Grad 2-4 sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden. Basierend auf der klinischen Bewertung von Beginn, Dauer und Schwere der beobachteten Toxizitäten sollte ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Ophthalmologische Komplikationen: Patienten sollten engmaschig auf ophthalmologische Komplikationen wie Keratitis und Hornhauterkrankungen überwacht werden, insbesondere wenn sie in der Vorgeschichte Augenerkrankungen haben. Die Behandlung von Augenerkrankungen sollte in klinisch angemessener Weise eingeleitet werden.
Schwere Hautreaktionen: Xeloda kann schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse auslösen. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit Xeloda eine schwere Hautreaktion auftritt, sollte dieses Arzneimittel dauerhaft abgesetzt werden.
Da dieses Arzneimittel wasserfreie Lactose als Hilfsstoff enthält, sollten Patienten mit seltenen hereditären Formen der Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Enzymmangel und Glucose-Galactose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln:
Substrate von Cytochrom P-450 2C9: Zusätzlich zu den Warfarin-Studien wurden keine formalen Arzneimittelwechselwirkungsstudien zwischen Capecitabin und anderen CYP2C9-Substraten durchgeführt. Vorsicht ist geboten, wenn Capecitabin zusammen mit 2C9-Substraten (z. B. Phenytoin) verabreicht wird. Siehe auch Wechselwirkungen mit anderen von Cumarin abgeleiteten Antikoagulanzien und Abschnitt 4.4.
Von Cumarin abgeleitete Antikoagulanzien: Bei Patienten, die gleichzeitig mit Capecitabin und aus Cumarin gewonnenen Antikoagulanzien wie Warfarin und Phenprocoumon behandelt wurden, wurden Veränderungen der Gerinnungsparameter und/oder Blutungen berichtet. Diese Reaktionen traten innerhalb weniger Tage bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Capecitabin-Therapie und in einigen Fällen innerhalb eines Monats nach Absetzen der Capecitabin-Therapie auf. In einer klinischen pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudie erhöhte die Behandlung mit Capecitabin nach Gabe einer Einzeldosis von 20 mg Warfarin die AUC von S-Warfarin um 57 % mit einem Anstieg der INR um 91 %. Da der Metabolismus von R-Warfarin nicht verändert wurde, legen diese Daten nahe, dass Capecitabin das Isoenzym 2C9 reduziert, aber keine Wirkung auf die Isoenzyme 1A2 und 3A4 hat Gerinnungsparameter (PT oder INR) und die Dosierung von Antikoagulanzien müssen entsprechend angepasst werden.
Phenytoin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Capecitabin und Phenytoin wurden Anstiege der Plasmakonzentrationen von Phenytoin beobachtet, die in Einzelfällen zu Symptomen einer Phenytoinvergiftung führten Patienten, die Phenytoin zusammen mit Capecitabin einnehmen, sollten regelmäßig auf das Auftreten erhöhter Phenytoin-Plasmakonzentrationen überwacht werden.
Folinsäure / Folsäure: Eine Studie mit der Kombination von Capecitabin und Folinsäure zeigte, dass Folinsäure keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Capecitabin und seinen Metaboliten hat. Folinsäure hat jedoch Auswirkungen auf die Pharmakodynamik von Capecitabin, deren Toxizität durch Folinsäure erhöht werden kann: Die maximal tolerierte Dosis (MTD) der Capecitabin-Monotherapie bei intermittierenden Therapien beträgt 3000 mg / m2 pro Tag, während Capecitabin mit Folinsäure in Verbindung gebracht wurde ( 30 mg p.o. zweimal täglich) sank die maximal verträgliche Dosis auf nur noch 2000 mg/m2 pro Tag. Die erhöhte Toxizität kann relevant sein, wenn von 5-FU / LV auf eine Capecitabin-basierte Therapie umgestellt wird.Aufgrund der Ähnlichkeit zwischen Folinsäure und Folsäure kann die erhöhte Toxizität auch bei einer Supplementierung von Folsäure bei der Behandlung von Folatmangel relevant sein .
Sorivudin und Analoga: Eine klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkung wurde zwischen Sorivudin und 5-FU aufgrund einer Sorivudin-Hemmung der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase berichtet. Diese Wechselwirkung, die zu einer erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität führt, ist potenziell tödlich. Aus diesem Grund sollte Capecitabin nicht gleichzeitig mit Sorivudin oder seinen chemisch verwandten Analoga wie Brivudin verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3). Zwischen dem Ende der Behandlung mit Sorivudin oder seinen chemisch verwandten Analoga, wie Brivudin, und dem Beginn der Capecitabin-Therapie sollte eine Ruhezeit von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.
Antazida: Die Wirkung eines Antazida, das Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid enthält, auf die Pharmakokinetik von Capecitabin wurde untersucht.Es gab einen leichten Anstieg der Plasmakonzentrationen von Capecitabin und einem Metaboliten (5"-DFCR); es gab keine Wirkung auf die 3 Hauptmetaboliten (5"-DFUR, 5-FU und FBAL).
Allopurinol: Wechselwirkungen von 5-FU mit Allopurinol wurden beobachtet, mit möglicher verminderter Wirksamkeit von 5-FU Die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol und Capecitabin sollte vermieden werden.
Interferon-alpha: die maximal verträgliche Dosis (MTD) von Capecitabin betrug 2000 mg / m2 pro Tag in Kombination mit Interferon alfa-2a (3 Mio. E. / m2 pro Tag), verglichen mit 3000 mg / m2 pro Tag bei alleiniger Verabreichung von Capecitabin.
Strahlentherapie: Die maximal tolerierte Dosis (MTD) der Capecitabin-Monotherapie mit dem intermittierenden Regime beträgt 3000 mg / m2 pro Tag, während in Kombination mit einer Strahlentherapie bei Rektumkarzinom die maximal tolerierte Dosis (MTD) von Capecitabin 2000 mg / m2 pro Tag beträgt entweder eine kontinuierliche Dosierung oder eine tägliche Dosierung von Montag bis Freitag in Verbindung mit dem 6-wöchigen Strahlentherapiezyklus.
Oxaliplatin: Es gab keinen klinisch signifikanten Unterschied in der Exposition gegenüber Capecitabin oder seinen Metaboliten, freiem Platin oder Gesamtplatin, wenn Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin oder in Kombination mit Oxaliplatin und Bevacizumab verabreicht wurde.
Bevacizumab: Es gab keine klinisch signifikante Wirkung von Bevacizumab auf die pharmakokinetischen Parameter von Capecitabin oder seinen Metaboliten in Gegenwart von Oxaliplatin.
Interaktion mit Lebensmitteln
In allen klinischen Studien wurde den Patienten geraten, Capecitabin innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen. Da die aktuellen Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit auf der Einnahme des Arzneimittels mit Nahrung basieren, wird die Einnahme von Capecitabin zusammen mit Nahrung empfohlen.Die Einnahme mit Nahrung verringert die Resorptionsrate von Capecitabin (siehe Abschnitt 5.2).
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter / Verhütung bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, das Risiko einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Capecitabin zu vermeiden. Tritt während der Behandlung mit Capecitabin eine Schwangerschaft ein, sollte die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Während der Behandlung sollte eine wirksame Verhütungsmethode angewendet werden.
Schwangerschaft
Es wurden keine Studien mit Capecitabin bei schwangeren Frauen durchgeführt; Es ist jedoch davon auszugehen, dass Capecitabin bei Verabreichung an Schwangere dem Fötus schaden kann. In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität führte die Verabreichung von Capecitabin zu embryonaler Letalität und Teratogenität. Diese Ergebnisse sind die erwarteten Wirkungen von Fluoropyrimidin-Derivaten. Capecitabin ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.
Fütterungszeit
Es ist nicht bekannt, ob Capecitabin in die Muttermilch übergeht. In der Milch von säugenden Mäusen wurden signifikante Mengen von Capecitabin und seinen Metaboliten gefunden Während der Behandlung mit Capecitabin sollte das Stillen unterbrochen werden.
Fruchtbarkeit
Es liegen keine Daten zu Xeloda und seinen Auswirkungen auf die Fertilität vor. Die zulassungsrelevanten Studien zu Xeloda schlossen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer nur ein, wenn sie bereit waren, für die Dauer der Studie und für einen angemessenen Zeitraum danach eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden.
In Tierstudien wurden Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Capecitabin hat einen leichten bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Capecitabin kann Schwindel, Müdigkeit und Übelkeit hervorrufen.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Gesamtsicherheitsprofil von Capecitabin basiert auf Daten von mehr als 3000 Patienten, die mit Capecitabin allein oder mit Capecitabin in Kombination mit verschiedenen Chemotherapieschemata in mehreren Indikationen behandelt wurden. Die Sicherheitsprofile der Capecitabin-Monotherapie bei Patientenpopulationen mit metastasierendem Brustkrebs, metastasiertem Dickdarmkrebs und adjuvantem Dickdarmkrebs sind ähnlich. Siehe Abschnitt 5.1 für Einzelheiten zu den Hauptstudien, einschließlich des Studiendesigns und der wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse.
Die am häufigsten berichteten und/oder klinisch relevanten behandlungsbedingten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) waren gastrointestinale Störungen (insbesondere Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Stomatitis), Hand-Fuß-Syndrom (palmar-plantare Erythrodysästhesie), Müdigkeit, Asthenie, Anorexie, Kardiotoxizität, Verschlechterung der Nierenfunktion bei bereits früher eingeschränkter Funktion und Thrombose / Embolie.
Zusammenfassung der Nebenwirkungen in Tabellenform
Die vom Prüfarzt als möglicherweise, wahrscheinlich oder entfernt in Zusammenhang mit der Verabreichung von Capecitabin stehenden UAW sind in Tabelle 4 für die alleinige Einnahme von Capecitabin und in Tabelle 5 für die Einnahme von Capecitabin in Kombination mit verschiedenen Chemotherapieschemata in mehreren Indikationen aufgeführt. Die folgenden Begriffe werden verwendet, um UAW nach ihrer Häufigkeit zu klassifizieren: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,
Capecitabin-Monotherapie:
Tabelle 4 listet die mit der Anwendung einer Capecitabin-Monotherapie verbundenen Nebenwirkungen auf der Grundlage einer gepoolten Analyse der Sicherheitsdaten aus drei Hauptstudien mit über 1900 Patienten (Studien M66001, SO14695 und SO14796) auf. Die UAW wurden in die spezifische Häufigkeitsgruppe gemäß der „Gesamtinzidenz aus der aggregierten Analyse“ aufgenommen.
Tabelle 4 Zusammenfassung verwandter UAW, die bei Patienten berichtet wurden, die mit Capecitabin-Monotherapie behandelt wurden.
Capecitabin in Kombinationstherapie:
Tabelle 5 listet die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Capecitabin in Kombination mit verschiedenen Chemotherapieschemata in mehreren Indikationen auf der Grundlage von Sicherheitsdaten von über 3000 Patienten auf.Die Nebenwirkungen wurden in die spezifische Häufigkeitsgruppe (sehr häufig oder häufig) basierend auf der höchsten Inzidenz aufgenommen die in den zulassungsrelevanten klinischen Studien beobachtet wurden und nur, wenn sie zusätzlich zu den unter Capecitabin-Monotherapie beobachteten oder zu einer Gruppe mit höherer Häufigkeit als Capecitabin-Monotherapie gehören (siehe Tabelle 4). Die für Capecitabin in Kombinationstherapie berichteten gelegentlichen UAW stimmen mit den UAWs überein, die für Capecitabin-Monotherapie oder Monotherapie mit Kombinationspräparaten berichtet wurden (in der Literatur und/oder den entsprechenden Fachinformationen).
Einige der UAW sind Reaktionen, die häufig mit dem Kombinationspräparat beobachtet wurden (z. B. periphere sensorische Neuropathie mit Docetaxel oder Oxaliplatin, Hypertonie mit Bevacizumab), jedoch kann eine Verschlechterung durch eine Capecitabin-Therapie nicht ausgeschlossen werden.
Tabelle 5 Zusammenfassung der Nebenwirkungen, die bei Patienten berichtet wurden, die mit Capecitabin in einer Kombinationstherapie behandelt wurden, zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die mit Capecitabin allein oder in einer Gruppe mit höherer Häufigkeit im Vergleich zu Capecitabin allein beobachtet wurden.
+ Für jedes Semester wurde die Häufigkeit auf Basis der ADRs aller Jahrgangsstufen berechnet. Bei mit „+“ gekennzeichneten Begriffen wurde die Häufigkeit anhand von UAW Grad 3-4 berechnet. UAW wurden basierend auf der höchsten Inzidenz, die in den zulassungsrelevanten klinischen Studien zur Kombinationstherapie beobachtet wurde, eingeschlossen.
Beschreibung einer Auswahl von Nebenwirkungen
Hand-Fuß-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4):
In Studien zur Capecitabin-Monotherapie (einschließlich adjuvanter Therapiestudien bei Dickdarmkrebs, Behandlung von metastasierendem Dickdarmkrebs und Behandlung von Brustkrebs) mit 1250 mg/m2 Capecitabin zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 alle drei Wochen, Hand-Fuß-Syndrom jeden Grades wurde mit einer Häufigkeit von 53 bis 60 % beobachtet; im Capecitabin/Docetaxel-Arm zur Behandlung von metastasierendem Brustkrebs lag die Häufigkeit bei 63 %. Bei der Kombinationstherapie mit Capecitabin mit Capecitabin 1000 mg/m2 zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 alle drei Wochen wurde ein Hand-Fuß-Syndrom jeglichen Grades mit einer Häufigkeit von 22 % bis 30 % beobachtet.
Im Rahmen einer Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4.700 Patienten, die mit Capecitabin-Monotherapie oder Capecitabin in Kombination mit verschiedenen Chemotherapie-Schemata in mehreren Indikationen (Kolon-, Dickdarm-, Magen- und Brustkrebs) behandelt wurden, wurde das Hand-Fuß-Syndrom von jeder Schweregrad trat bei 2.066 Patienten (43 %) nach einem Median von 239 Tagen (95 % KI: 201, 288) nach Beginn der Behandlung mit Capecitabin auf. In allen Studien zusammen gab es einen „statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen den folgenden Kovariaten und einem erhöhten Risiko, ein Hand-Fuß-Syndrom zu entwickeln: Erhöhung der Anfangsdosis von Capecitabin (Gramm), Verringerung der kumulativen Dosis von Capecitabin (0,1 * kg), erhöhte relative Dosisintensität in den ersten 6 Wochen, längere Dauer der Studienbehandlung (Wochen), fortschreitendes Alter (10-Jahres-Schritte), weibliches Geschlecht und guter ECOG-Ausgangszustand (0 vs ≥1).
Durchfall (siehe Abschnitt 4.4):
Capecitabin kann das Auftreten von Durchfall auslösen, der bei bis zu 50 % der Patienten beobachtet wurde.
Die Ergebnisse einer Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4.700 mit Capecitabin behandelten Patienten zeigten, dass in allen Studien zusammen ein „statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen den folgenden Kovariaten und einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Durchfall besteht: Erhöhte Anfangsdosis von Capecitabin (Gramm), verlängerte Dauer der Studienbehandlung (Wochen), fortschreitendes Alter (10-Jahres-Schritte) und weibliches Geschlecht. Es wurde ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen den folgenden Kovariaten und einer Verringerung des Risikos, an Durchfall zu erkranken, beobachtet: Erhöhung der kumulativen Dosis von Capecitabin (0,1 * kg) und Erhöhung der relativen Dosisintensität in den ersten 6 Wochen.
Kardiotoxizität (siehe Abschnitt 4.4):
Zusätzlich zu den in den Tabellen 4 und 5 beschriebenen UAW, basierend auf einer „gepoolten Analyse klinischer Sicherheitsdaten aus 7 klinischen Studien mit 949 Patienten (2 Phase-III- und 5 Phase-II-Studien bei metastasiertem Dickdarmkrebs) und bei metastasiertem Brustkrebs), die folgenden UAW mit einer Inzidenz von weniger als 0,1 % wurden in Verbindung mit der alleinigen Anwendung von Capecitabin beobachtet: Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz, plötzlicher Tod und ventrikuläre Extrasystolen.
Enzephalopathie:
Neben den in den Tabellen 4 und 5 beschriebenen UAW war auf der Grundlage der oben genannten gepoolten Analyse der klinischen Sicherheitsdaten aus 7 klinischen Studien auch die alleinige Anwendung von Capecitabin mit einer Inzidenz von weniger als 0,1 % mit einer Enzephalopathie assoziiert.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.2):
Eine "Analyse der Sicherheitsdaten bei Patienten 60 Jahre, die mit Capecitabin-Monotherapie behandelt wurden, und eine" Analyse von Patienten, die mit der therapeutischen Kombination von Capecitabin und Docetaxel behandelt wurden, zeigte eine erhöhte Inzidenz von behandlungsbedingten und behandlungsbedingten Nebenwirkungen Grad 3 und 4 schwerwiegende Nebenwirkungen im Vergleich zu Patienten unter 60 Jahren. Darüber hinaus brachen Patienten im Alter von 60 Jahren, die mit Capecitabin und Docetaxel behandelt wurden, die Behandlung aufgrund häufigerer Nebenwirkungen vorzeitig ab als Patienten unter 60 Jahren.
Die Ergebnisse einer Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4.700 mit Capecitabin behandelten Patienten zeigten, dass in allen Studien zusammen ein „statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen“ Altern (10-Jahres-Schritten) und einem erhöhten Risiko besteht Hand-Fuß-Syndrom und Durchfall zu entwickeln, und ein verringertes Risiko, eine Neutropenie zu entwickeln.
Sex
Die Ergebnisse einer Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4.700 mit Capecitabin behandelten Patienten zeigten, dass in allen Studien zusammen ein „statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen weiblichem Geschlecht und einem erhöhten Risiko für die Entwicklung des Syndroms“ bestand Durchfall und ein verringertes Risiko, eine Neutropenie zu entwickeln.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2):
Eine Analyse der Sicherheitsdaten bei Patienten unter Capecitabin-Monotherapie (Kolorektalkarzinom) mit Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn zeigte eine erhöhte Inzidenz von behandlungsbedingten Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (36 % bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung n = ). 268 vs. 41 % bei leichter Beeinträchtigung n = 257 bzw. 54 % bei mittelschwerer Beeinträchtigung n = 59) (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion wurde ein Anstieg der Dosisreduktionsrate (44%) beobachtet gegenüber 33% und 32% bei Patienten mit leichter oder keiner Nierenfunktionsstörung und eine Zunahme vorzeitiger Behandlungsabbrüche (21 % Unterbrechungen während der ersten Zyklen) gegenüber 5 % und 8 % bei Patienten mit geringer oder keiner Nierenfunktionsstörung.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung von vermuteten Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem www .agenziafarmaco.gov . zu melden .it / es / verantwortlich.
04.9 Überdosierung
Zu den Manifestationen einer akuten Überdosierung gehören Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Mukositis, Magen-Darm-Reizungen und Blutungen sowie eine Knochenmarkdepression. Die klinische Behandlung einer Überdosierung sollte durch konventionelle Therapie und unterstützende medizinische Intervention erfolgen, um die vorliegenden klinischen Manifestationen zu korrigieren und mögliche Komplikationen davon zu verhindern.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatikum (Antimetabolit).
ATC-Code: L01BC06.
Capecitabin ist ein nicht zytotoxisches Fluoropyrimidincarbamat, das als oral verabreichbare Vorstufe der zytotoxischen Form 5-Fluorouracil (5-FU) wirkt. Capecitabin wird über mehrere enzymatische Schritte aktiviert (siehe Abschnitt 5.2). Das Enzym, das an der endgültigen Umwandlung in 5-FU beteiligt ist, Thymidinphosphorylase (ThyPase), wird in Tumorgeweben, aber auch in normalen Geweben gefunden, wenn auch in der Regel in geringerer Konzentration synergistische Wirkung in Kombination mit Docetaxel, die mit der Überregulierung der Thymidin-Phosphorylase durch Docetaxel zusammenhängen könnte.
Es wurde beobachtet, dass der Metabolismus von 5-FU im anabolen Weg die Methylierungsreaktion von Desoxyuridylsäure zu Thymidylsäure blockiert und somit die Synthese von Desoxyribonukleinsäure (DNA) stört. Der Einbau von 5-FU führt auch zu einer Hemmung der RNA- und Proteinsynthese. Da DNA und RNA für die Zellteilung und das Wachstum essentiell sind, kann 5-FU zu einem Thymidinmangel führen, der ein unausgewogenes Wachstum und den Zelltod verursacht. Die Auswirkungen von DNA- und RNA-Entzug sind besonders ausgeprägt in Zellen, die schneller wachsen und 5-FU schneller metabolisieren.
Dickdarm- und Darmkrebs:
Capecitabin-Monotherapie zur adjuvanten Behandlung von Dickdarmkrebs
Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III (Dukes C) stützen die Anwendung von Capecitabin zur adjuvanten Therapie bei Patienten mit Dickdarmkrebs (X-ACT-Studie, M66001).In dieser Studie, 1987 Die Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1250 mg / m2 zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von 1 Woche Pause, als 3-wöchige Zyklen für 24 Wochen) oder 5-FU und Leucovorin (Mayo Clinic-Schema: 20 mg / m2 IV Leucovorin .) zugeteilt gefolgt von 425 mg/m2 IV 5-FU-Bolus, an den Tagen 1 bis 5, alle 28 Tage für 24 Wochen) Capecitabin war im krankheitsfreien Überleben in der Per-Protokoll-Population mindestens gleichwertig mit 5-FU/LV IV (HR 0,92; 95 %-KI: 0,80-1,06), das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben zeigten eine HR von 0,88 (95%-KI: 0,77-1,01; p = 0,068) bzw. 0,86 (95%-KI: 0,74-1,01; p = 0,060). Die mediane Nachbeobachtungszeit zum Zeitpunkt der Analyse betrug 6,9 Jahre In einer zuvor geplanten multivariaten Cox-Analyse wurde die Überlegenheit von Capecitabin gegenüber 5-FU/LV-Bolus gezeigt. Die folgenden Faktoren wurden in der statistischen Analyse für die Aufnahme in das Modell vordefiniert: Alter, Zeit von der Operation bis zur Randomisierung, Geschlecht, CEA-Werte zu Studienbeginn, Lymphknoten zu Studienbeginn und Land. In der randomisierten Population erwies sich Capecitabin sowohl hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens (HR: 0,849; 95 %-KI: 0,739–0,976; p = 0,0212) als auch hinsichtlich des Gesamtüberlebens (HR : 0,828; 95 %-KI: 0,705–0,971; p = 0,0203).
Kombinationstherapie zur adjuvanten Behandlung von Dickdarmkrebs
Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III (Dukes C) unterstützen die Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX) zur adjuvanten Behandlung bei Patienten mit Dickdarmkrebs (Studie NO16968). In dieser Studie wurden 944 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/m2 zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von 1 Woche Pause, als 3-wöchige Kur über 24 Wochen) in Kombination mit Oxaliplatin (130 mg/m2 als intravenöse Infusion) zugeteilt für 2 Stunden an Tag 1 alle 3 Wochen); 942 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Bolus 5-FU und Leucovorin zugeteilt. In der Primäranalyse für DFS in der ITT-Population zeigte sich, dass XELOX 5-FU / LV signifikant überlegen war ( HR = 0,80, 95 %-KI = [0,69; 0,93]; p = 0,0045). Die 3-Jahres-DFS-Rate betrug 71 % im XELOX-Arm im Vergleich zu 67 % im 5-FU/LV-Arm. Die für den sekundären Endpunkt RFS durchgeführte Analyse unterstützt diese Ergebnisse mit einer HR von 0,78 (95%-KI = [0,67; 0,92]; p = 0,0024) im XELOX-Arm im Vergleich zu dem mit 5-FU/LV behandelten. XELOX zeigte einen Überlegenheitstrend in Bezug auf das OS mit einer HR von 0,87 (95 % KI = [0,72; 1,05]; p = 0,1486), was einer Verringerung des Sterberisikos um 13 % entspricht. Die 5-Jahres-OS-Rate betrug 78 % für XELOX gegenüber 74 % für 5-FU/LV. Die Wirksamkeitsdaten basieren auf einer medianen Beobachtungszeit von 59 Monaten für OS und 57 Monaten für DFS Die Studienabbruchrate für Nebenwirkungen war im XELOX-Arm (21%) höher als im 5-FU/LV-Monotherapiearm (9 %) in der ITT-Population.
Capecitabin-Monotherapie bei metastasiertem Dickdarmkrebs
Daten aus zwei ähnlich angelegten, multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studien (SO14695: SO14796) stützen die Anwendung von Capecitabin zur Erstlinienbehandlung von metastasiertem Dickdarmkrebs.In diesen Studien wurden 603 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1250 mg .) zugeteilt / m2 zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Pause und verabreicht in 3-wöchigen Zyklen) 604 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit 5-FU und Leucovorin zugeteilt (Schema Mayo: 20 mg/m2 iv Leucovorin gefolgt von 425 mg/m2 intravenöser Bolus 5-FU, an den Tagen 1 bis 5, alle 28 Tage) waren: 25,7 % (Capecitabin) versus 16,7 % (Mayo-Schema); P
Kombinationstherapie in der Erstlinientherapie von metastasiertem Dickdarmkrebs
Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie (NO16966) unterstützen die Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin oder in Kombination mit Oxaliplatin und Bevacizumab zur Erstlinienbehandlung von metastasierendem Dickdarmkrebs -Arm-Teil, in dem 634 Patienten auf zwei verschiedene Behandlungsschemata randomisiert wurden, dh XELOX oder FOLFOX-4, und ein anschließender 2x2-faktorieller Teil, in dem 1401 Patienten auf vier verschiedene Behandlungsschemata randomisiert wurden Behandlung, dh XELOX plus Placebo, FOLFOX-4 plus Placebo, XELOX plus Bevacizumab und FOLFOX-4 plus Bevacizumab Siehe Tabelle 6 für Behandlungsschemata.
Tabelle 6 Behandlungsschemata in Studie NO16966 (mCRC)
Im Gesamtvergleich wurde die Nichtunterlegenheit der XELOX-haltigen Arme gegenüber denen, die FOLFOX-4 enthielten, hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens in der in Frage kommenden Patientenpopulation und der Intent-to-Treat-Population nachgewiesen (siehe Tabelle 7). Die Ergebnisse zeigen, dass XELOX hinsichtlich des Gesamtüberlebens äquivalent zu FOLFOX-4 ist (siehe Tabelle 7). Der Vergleich von XELOX plus Bevacizumab gegenüber FOLFOX-4 plus Bevacizumab bestand aus einer „vorgeplanten explorativen Analyse. Beim Vergleich dieser Behandlungsuntergruppen war XELOX plus Bevacizumab im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben ähnlich wie FOLFOX-4 plus Bevacizumab (Hazard Ratio 1,01; 97,5%-KI: 0,84 - 1,22) Mediane Nachbeobachtungszeit zum Zeitpunkt der Primäranalysen in der Intent-to-Treat-Population betrug 1,5 Jahre, Daten aus der Nachbeobachtung nach einem weiteren Jahr sind ebenfalls in Tabelle 7 enthalten Die Analyse des PFS während der Behandlung bestätigte jedoch nicht die Ergebnisse der Analyse des allgemeinen PFS und des OS: Das Hazard Ratio von XELOX gegenüber FOLFOX -4 betrug 1,24 mit einem 97,5%-KI: 1,07 - 1,44. Obwohl Sensitivitätsanalysen zeigen, dass Unterschiede in den Therapien Planungs- und Tumorbewertungszeit beeinflussen die laufende PFS-Analyse der Behandlung, es wurde keine definitive Erklärung dafür gefunden Ergebnis.
Tabelle 7 Wichtige Wirksamkeitsergebnisse für die Nichtunterlegenheitsanalyse der Studie NO16966
* PPE = Population geeigneter Patienten; ** ITT = Intent-to-Treat-Population.
In einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (CAIRO) wurde die Wirkung der Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosis von 1000 mg/m2 über 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan zur Erstlinienbehandlung untersucht Krebs. 820 Patienten wurden randomisiert, um eine sequenzielle (n = 410) oder eine Kombinationsbehandlung (n = 410) zu erhalten. Die sequentielle Behandlung bestand aus einer First-Line-Behandlung mit Capecitabin (1250 mg / m2 zweimal täglich für 14 Tage), einer Second-Line-Behandlung mit Irinotecan (350 mg / m2 an Tag 1) und einer Third-Line-Kombination mit Capecitabin (1000 .). mg / m2 zweimal täglich für 14 Tage) und Oxaliplatin (130 mg / m2 an Tag 1) Die Kombinationsbehandlung bestand aus einer Erstlinienbehandlung mit Capecitabin (1000 mg / m2 zweimal täglich für 14 Tage) in Kombination mit Irinotecan (250 mg / m2 .). an Tag 1) (XELIRI) und eine Zweitlinie mit Capecitabin (1000 mg / m2 zweimal täglich für 14 Tage) plus Oxaliplatin (130 mg / m2 an Tag 1) wurden in 3-wöchigen Abständen verabreicht. das mediane progressionsfreie Überleben in der Intent-to-treat-Population betrug 5,8 Monate (95 % KI; 5,1 – 6,2 Monate) für die Capecitabin-Monotherapie und 7,8 Monate (95 % KI: 7,0 – 8,3 Monate; p = 0,0002) für XELIRI. dies war mit einer erhöhten Inzidenz von gastrointestinaler Toxizität und Neutropenie während der Erstlinienbehandlung mit XELIRI verbunden (26 % bzw. 11 % für XELIRI bzw. Capecitabin für die Erstlinienbehandlung).
In drei randomisierten Studien bei Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom wurde das XELIRI-Schema mit 5-FU + Irinotecan (FOLFIRI) verglichen. Die XELIRI-Schemata umfassten Capecitabin 1000 mg/m2 zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 eines dreiwöchigen Zyklus kombiniert mit Irinotecan 250 mg/m2 an Tag 1. Behandlung mit FOLFIRI (n = 144), Bolus 5-FU (mIFL) (n = 145) oder XELIRI (n = 141) und weiter randomisiert auf doppelblindes Celecoxib oder Placebo. Das mediane PFS betrug 7,6 Monate für FOLFIRI, 5,9 Monate für mIFL (p = 0,004 zum Vergleich mit FOLFIRI) und 5,8 Monate für XELIRI (p = 0,015). Das mediane OS betrug 23,1 Monate für FOLFIRI, 17,6 Monate für mIFL (p = 0,09) und 18,9 Monate für XELIRI (p = 0,27). Patienten, die mit XELIRI behandelt wurden, zeigten eine übermäßige gastrointestinale Toxizität im Vergleich zu denen, die mit FOLFIRI behandelt wurden (48 % und 14 % Diarrhö bei XELIRI bzw. FOLFIRI).
In der EORTC-Studie wurden die Patienten randomisiert einer offenen Behandlung mit FOLFIRI (n = 41) oder XELIRI (n = 44) und weiter randomisiert einer doppelblinden Celecoxib- oder Placebo-Behandlung zugeteilt. Das mediane PFS und das Gesamtüberleben (OS) waren für XELIRI im Vergleich zu FOLFIRI niedriger (PFS 5,9 vs. 9,6 Monate und OS 14,8 vs. 19,9 Monate); Darüber hinaus wurde bei Patienten, die das XELIRI-Schema erhielten, über übermäßige Durchfallraten berichtet (41 % XELIRI; 5,1 % FOLFIRI).
In der von Skof . veröffentlichten Studie et al., wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder FOLFIRI oder XELIRI. Die Gesamtansprechrate betrug 49 % im XELIRI-Arm und 48 % im FOLFIRI-Arm (p = 0,76). Am Ende der Behandlung hatten 37 % der Patienten im XELIRI-Arm und 26 % der Patienten im FOLFIRI-Arm keine Anzeichen einer Erkrankung (p = 0,56). Die Toxizität war zwischen den Behandlungen ähnlich, mit Ausnahme von Neutropenie, die am häufigsten bei mit FOLFIRI behandelten Patienten berichtet wurde.
Montagnaniet al. Sie nutzten die Ergebnisse der drei oben genannten Studien, um eine "globale Analyse der randomisierten Studien zum Vergleich der Therapieschemata FOLFIRI und XELIRI bei der Behandlung von mCRC" bereitzustellen. Eine signifikante Verringerung des Risikos einer Krankheitsprogression war mit der Behandlung mit FOLFIRI verbunden (HR 0,76; 95 %-KI: 0,62-0,95; p
Daten aus einer randomisierten klinischen Studie (Souglakos et al., 2012) zeigten Vergleiche zwischen FOLFIRI + Bevacizumab und XELIRI + Bevacizumab keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf PFS und OS zwischen den Behandlungen. Die Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit FOLFIRI plus Bevacizumab (Arm A, n = 167) oder XELIRI plus Bevacizumab (Arm B, n = 166) zugeteilt. Für Arm B verwendete das XELIRI-Schema Capecitabin 1000 mg/m2 zweimal täglich für 14 Tage + Irinotecan 250 mg/m2 an Tag 1. Für die Behandlung mit FOLFIRI-Bev bzw. die Behandlung mit XELIRI-Bev betrug das mediane progressionsfreie Überleben ( PFS), Gesamtüberleben und Ansprechraten waren wie folgt: 10,0 Monate und 8,9 Monate (p = 0,64); 25,7 Monate und 27,5 Monate (p = 0,55); 45,5 % und 39,8 % (p = 0,32). Patienten, die mit XELIRI + Bevacizumab behandelt wurden, berichteten im Vergleich zu Patienten, die mit FOLFIRI + Bevacizumab behandelt wurden, über eine signifikant höhere Inzidenz von Durchfall, febriler Neutropenie und Hand-Fuß-Hautreaktionen mit signifikant erhöhten Behandlungsverzögerungen, Dosisreduktionen und Behandlungsunterbrechungen.
Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-II-Studie (AIO KRK 0604) unterstützen die Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosis von 800 mg/m2 für 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab zur Behandlung Patienten mit metastasiertem Dickdarmkrebs.
120 Patienten wurden randomisiert einem modifizierten XELIRI-Schema mit Capecitabin 800 mg/m2 zweimal täglich für zwei Wochen gefolgt von 7 Tagen Ruhephase zugeteilt, Irinotecan (200 mg/m2 als 30-minütige Infusion an Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg / kg infundiert für 30 bis 90 Minuten an Tag 1 alle 3 Wochen); 127 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/m2 zweimal täglich für zwei Wochen, gefolgt von 7 Tagen Ruhephase), Oxaliplatin (130 mg/m2 als 2-stündige Infusion an Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg .) zugeteilt / kg infundiert für 30 bis 90 Minuten an Tag 1 alle 3 Wochen).Nach einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 26,2 Monaten für die Studienpopulation war das Ansprechen auf die Behandlung wie folgt:
Tabelle 8 Wirksamkeitsergebnisse der AIO KRK-Studie
Kombinationstherapie in der Zweitlinientherapie des metastasierten Dickdarmkrebses
Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie (NO16967) stützen die Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin zur Zweitlinienbehandlung von metastasiertem Darmkrebs. In dieser Studie wurden 627 Patienten mit metastasiertem Darmkrebs behandelt, die eine Vorbehandlung erhalten hatten mit Irinotecan in Kombination mit einem Fluoropyrimidin-basierten Behandlungsschema als Erstlinienbehandlung wurden randomisiert einer Behandlung mit XELOX oder FOLFOX-4. Es wurde gezeigt, dass XELOX FOLFOX-4 hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens in der Protokoll- und Intent-to-Treat-Population nicht unterlegen ist (siehe Tabelle 9).Die Ergebnisse zeigen, dass XELOX FOLFOX -4 hinsichtlich des Gesamtüberlebens gleichwertig ist (siehe Tabelle 9) Die mediane Nachbeobachtungszeit zum Zeitpunkt der Primäranalysen in der Intent-to-Treat-Population betrug mit 2,1 Jahren; Daten aus Analysen, die nach weiteren 6 Monaten Follow-up durchgeführt wurden, sind ebenfalls in Tabelle 9 enthalten.
Tabelle 9 Wichtige Wirksamkeitsergebnisse für die Nichtunterlegenheitsanalyse der Studie NO16967
* PPP = Bevölkerung pro Protokoll; ** ITT = Intent-to-Treat-Population.
Magenkrebs im fortgeschrittenen Stadium:
Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs stützen die Anwendung von Capecitabin in der Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs (ML17032). In dieser Studie wurden 160 Patienten randomisiert. 1000 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen gefolgt von 7 Tagen Ruhezeit) und Cisplatin (80 mg/m2 als 2-stündige Infusion alle 3 Wochen) Insgesamt 156 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit 5-FU (800 mg .) zugeteilt / m2 pro Tag, als Dauerinfusion von Tag 1 bis Tag 5 alle 3 Wochen) und Cisplatin (80 mg / m2 als 2-stündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) Capecitabin in Kombination mit Cisplatin hat sich als nicht unterlegen erwiesen auf 5-FU in Kombination mit Cisplatin hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens in der Per-Protokoll-Analyse (HR 0,81; 95%-KI: 0,63 - 1,04). Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 5,6 Monate (Capecitabin + Cisplatin) im Vergleich zu 5,0 Monaten (5-FU + Cisplatin). Die Hazard Ratio für die Überlebensdauer (Gesamtüberleben) war ähnlich der Hazard Ratio für das progressionsfreie Überleben (HR 0,85; 95 %-KI: 0,64 - 1,13). Die mediane Überlebensdauer betrug 10,5 Monate (Capecitabin + Cisplatin) im Vergleich zu 9,3 Monaten (5-FU + Cisplatin).
Daten aus einer multizentrischen, randomisierten klinischen Phase-III-Studie zum Vergleich von Capecitabin mit 5-FU und Oxaliplatin und Cisplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs unterstützen die Anwendung von Capecitabin in der Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs ( REAL-2) Studie wurden 1002 Patienten mit einem 2x2-faktoriellen Design in einen der folgenden 4 Arme randomisiert:
- ECF: Epirubicin (50 mg/m2 als Bolus an Tag 1 alle 3 Wochen), Cisplatin (60 mg/m2 als 2-stündige Infusion an Tag 1 alle 3 Wochen) und 5-FU (200 mg/m2 täglich verabreicht als Infusion über den Zentralkatheter weitergeführt).
- ECX: Epirubicin (50 mg/m2 als Bolus an Tag 1 alle 3 Wochen), Cisplatin (60 mg/m2 als 2-stündige Infusion an Tag 1 alle 3 Wochen) und Capecitabin (625 mg/m2 zweimal täglich als Behandlung durchgehend).
- EOF: Epirubicin (50 mg/m2 als Bolus an Tag 1 alle 3 Wochen), Oxaliplatin (130 mg/m2 als 2-stündige Infusion an Tag 1 alle 3 Wochen) und 5-FU (200 mg/m2 täglich verabreicht) als Infusion über den Zentralkatheter weitergeführt).
- EOX: Epirubicin (50 mg/m2 als Bolus an Tag 1 alle 3 Wochen), Oxaliplatin (130 mg/m2 als 2-stündige Infusion an Tag 1 alle 3 Wochen) und Capecitabin (625 mg/m2 zweimal täglich zur Behandlung) durchgehend).
Primäre Wirksamkeitsanalysen in der Per-Protokoll-Population zeigten eine Nichtunterlegenheit des Gesamtüberlebens für Capecitabin-haltige Therapien im Vergleich zu 5-FU-basierten Therapien (HR 0,86; 95 %-KI: 0,8-0,0, 99) und für Oxaliplatin-haltige Therapien im Vergleich auf Cisplatin-basierte Therapien (HR 0,92; 95 %-KI: 0,80 - 1,1). Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 10,9 Monate bei den auf Capecitabin basierenden Therapien und 9,6 Monate bei denen, die 5-FU enthielten. Das mediane Gesamtüberleben betrug 10,0 Monate bei den Cisplatin-basierten Therapien und 10,4 Monate bei den Oxaliplatin-basierten Therapien.
Capecitabin wurde auch in Kombination mit Oxaliplatin zur Behandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs angewendet. Studien mit Capecitabin allein weisen darauf hin, dass Capecitabin bei fortgeschrittenem Magenkrebs wirksam ist.
Magen-, Dickdarm- und Dickdarmkrebs im fortgeschrittenen Stadium: Meta-Analyse
Eine Metaanalyse von sechs klinischen Studien (Studien SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) unterstützt den Einsatz von Capecitabin als Ersatz für 5-FU allein und in der Kombinationstherapie von Magen-Darm-Krebs. Die gepoolte Analyse umfasst 3097 Patienten mit Capecitabin-haltigen Regimen behandelt wurden und 3074 Patienten mit 5-FU-haltigen Regimen behandelt wurden. Das mediane Gesamtüberleben betrug 703 Tage (95%-KI: 671; 745) bei Patienten, die mit Capecitabin-haltigen Regimen behandelt wurden, und 683 Tage (95%-KI: 646; 715) bei Patienten, die mit 5-FU-haltigen Regimen behandelt wurden. Die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben betrug 0,94 (95%-KI: 0,89; 1,00, p = 0,0489), was darauf hindeutet, dass Therapien mit Capecitabin denen mit 5-FU nicht unterlegen sind.
Brustkrebs
Kombinationstherapie mit Capecitabin und Docetaxel bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs
Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie unterstützen die Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von Patientinnen mit fortschreitendem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie, die ein „Anthrazyklin. In dieser Studie wurden 255 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1250 mg / m2 zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Ruhephase und Docetaxel 75 mg / m2 als 1-stündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) zugeteilt. 256 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Docetaxel allein (100 mg/m2 als 1-stündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) zugeteilt. Das Überleben war im Capecitabin + Docetaxel-Kombinationsarm überlegen (p = 0,0126). Die mediane Überlebenszeit betrug 442 Tage (Capecitabin + Docetaxel) im Vergleich zu 352 Tagen (Docetaxel allein). Die objektiven Gesamtansprechraten in der gesamten randomisierten Population (Bewertung durch den Prüfarzt) waren: 41,6 % (Capecitabin + Docetaxel) vs. 29,7 % (Docetaxel allein), p = 0,0058. P
Capecitabin-Monotherapie nach Versagen von Taxan und einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie und wenn eine Anthrazyklin-Therapie nicht indiziert ist
Daten aus zwei multizentrischen klinischen Phase-II-Studien unterstützen den Einsatz einer Capecitabin-Monotherapie zur Behandlung von Patienten, bei denen nach Versagen einer Chemotherapie mit Taxanen und einem Anthrazyklin eine Progression eingetreten ist oder für die keine zusätzliche Therapie indiziert ist von 236 Patienten wurden mit Capecitabin (1250 mg/m2 zweimal täglich für 2 Wochen gefolgt von einer einwöchigen Ruhephase) behandelt.Die objektiven Gesamtansprechraten (Bewertung des Prüfarztes) betrugen 20 % (erste Studie) und 25 % (zweite Studie) Mediane Zeit bis die Progression betrug 93 bzw. 98 Tage. Die mediane Überlebenszeit betrug 384 bzw. 373 Tage.
Alle Indikationen:
Eine Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4.700 Patienten, die mit Capecitabin allein oder in Kombination mit verschiedenen Chemotherapieschemata in mehreren Indikationen (Darm-, Dickdarm-, Magen- und Brustkrebs) behandelt wurden, zeigte eine längere Gesamtüberlebenszeit bei mit Capecitabin behandelten Patienten, die ein Hand-Fuß-Syndrom entwickelten als bei Patienten ohne: medianes Gesamtüberleben 1100 Tage (95 %-KI: 1007, 1200) vs. 691 Tage (95 %-KI: 638; 754) mit einem Hazard Ratio von 0,61 (95 %-KI: 0,56 .) , 0,66).
Kinder und Jugendliche:
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat von der Verpflichtung zur Durchführung von Studien mit Xeloda in allen Unterklassen der pädiatrischen Population bei Kolon- und Rektumadenokarzinom, Magenadenokarzinom und Brustkrebs ausgenommen (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur „pädiatrischen Anwendung“).
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Capecitabin wurde über einen Dosisbereich von 502-3514 mg/m2/Tag untersucht. Die an den Tagen 1 und 14 gemessenen Parameter von Capecitabin, 5"-Desoxy-5-Fluorocytidin (5"-DFCR) und 5"-Desoxy-5-Fluoruridin (5" DFUR) waren ähnlich. Die AUC von 5-FU war an Tag 14 um 30–35 % höher.Die Dosisreduktion von Capecitabin verringert die systemische Exposition gegenüber 5-FU aufgrund der nichtlinearen Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten dosisproportional.
Absorption
Capecitabin wird nach oraler Gabe vollständig und schnell resorbiert; anschließend wird es vollständig in die 5"-DFCR- und 5"-DFUR-Metaboliten umgewandelt. Die Einnahme mit Nahrung verringert die Resorptionsrate von Capecitabin, bewirkt jedoch nur einen geringen Einfluss auf die AUC von 5"-DFUR und die AUC des nachfolgenden Metaboliten 5-FU. Bei einer Dosis von 1250 mg/m2 am Tag 14 nach den Mahlzeiten verabreicht, die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax in µg/ml) von Capecitabin, 5"-DFCR, 5"-DFUR, 5-FU und FBAL betrugen 4,67 - 3,05 - 12,1 - 0,95 bzw. 5,46. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen (Tmax in Stunden) betrug 1,50 – 2,00 – 2,00 – 2,00 und 3,34. Die AUC0-∞-Werte in mcg • h/ml betrugen 7,75 – 7,24 – 24,6 – 2,03 und 36,3.
Verteilung
Humanplasmastudien durchgeführt in vitro zeigten, dass Capecitabin, 5 "DFCR, 5" -DFUR und 5-FU an Proteine, hauptsächlich Albumin, in Anteilen von 54 %, 10 %, 62 % bzw. 10 % gebunden sind.
Biotransformation
Capecitabin wird zunächst durch die hepatische Carboxylesterase zu 5"-DFCR metabolisiert, das anschließend durch die Cytidin-Deaminase, die hauptsächlich in Leber- und Tumorgeweben lokalisiert ist, in 5"-DFUR umgewandelt wird. Es erfolgt dann eine "weitere katalytische Aktivierung von 5"-DFUR durch die Thymidin-Phosphorylase (ThyPase). Die an der katalytischen Aktivierung beteiligten Enzyme sind in Tumorgeweben, aber auch in gesunden Geweben vorhanden, wenn auch in der Regel in geringeren Mengen Die sequentielle enzymatische Biotransformation von Capecitabin in 5-FU führt zu höheren Konzentrationen in den neoplastischen Geweben. Bei kolorektalen Karzinomen scheint die 5-FU-Erzeugung größtenteils in Tumorstromazellen lokalisiert zu sein. Nach oraler Verabreichung von Capecitabin an Patienten mit Darmkrebs betrug das Verhältnis der 5-FU-Konzentration in Darmkrebs zu angrenzenden Geweben 3,2 (im Bereich von 0,9 bis 8,0). Das Verhältnis der 5-FU-Konzentration im Tumor zum Plasma betrug 21,4 (im Bereich von 3,9 bis 59,9, n = 8), während das Verhältnis im gesunden Gewebe zum Plasma 8,9 betrug (mit einer Variation von 3,0 bis 25,8, n = 8). Die Thymidin-Phosphorylase-Aktivität wurde gemessen und es wurde festgestellt, dass sie bei primärem Kolorektalkarzinom viermal höher ist als die berichteten Werte in angrenzendem Normalgewebe. Basierend auf immunhistochemischen Studien scheint Thymidin-Phosphorylase weitgehend in Tumorstromazellen lokalisiert zu sein.
5-FU wird anschließend durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) zu Dihydro-5-Fluorouracil (FUH2) abgebaut, das viel weniger toxisch ist.Die Dihydropyrimidase wirkt auf den Pyrimidinring, um 5-Fluor-Ureidopropionsäure (FUPA) zu erhalten Schließlich b -Ureidopropionase wandelt FUPA in a-Fluor-b-Alanin (FBAL) um, das mit dem Urin ausgeschieden wird, wobei die Aktivität der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) der entscheidende limitierende Faktor ist. Ein DPD-Mangel kann zu einer „erhöhten Toxizität von Capecitabin“ führen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Beseitigung
Die Eliminationshalbwertszeit (t½ in Stunden) von Capecitabin, 5"-DFCR, 5"-DFUR, 5-FU und FBAL betrug 0,85 - 1,11 - 0,66 - 0,76 bzw. 3 23. Capecitabin und seine Metaboliten werden hauptsächlich eliminiert im Urin, 95,5% der verabreichten Capecitabin-Dosis wurden im Urin wiedergefunden, die Ausscheidung mit den Fäzes ist minimal (2,6%). Der mit dem Urin ausgeschiedene Hauptmetabolit ist FBLA, das 57 % der verabreichten Dosis ausmacht. Ungefähr 3 % der verabreichten Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.
Assoziationstherapie
Phase-I-Studien zur Untersuchung der Wirkungen von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel oder Paclitaxel und umgekehrt haben gezeigt, dass Capecitabin keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Docetaxel oder Paclitaxel (Cmax und AUC) hat und dass Docetaxel oder Paclitaxel keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von 5"-DFUR.
Pharmakokinetik in bestimmten Patientenpopulationen
Eine populationspharmakokinetische Analyse wurde nach der Behandlung mit Capecitabin in einer Dosis von 1250 mg / m2 zweimal täglich bei 505 Patienten mit Dickdarmkrebs durchgeführt Geschlecht, Vorhandensein oder Fehlen von Lebermetastasen zu Studienbeginn, Karnofsky-Leistungsstatus, Gesamtbilirubin, Serumalbumin, ASAT und ALAT beeinflussten die Pharmakokinetik von 5"-DFUR, 5-FU und FBAL statistisch nicht signifikant.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion aufgrund von Lebermetastasen: Eine pharmakokinetische Studie hat gezeigt, dass die Bioverfügbarkeit von Capecitabin und die Exposition gegenüber 5-FU bei Krebspatienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung aufgrund von Lebermetastasen im Vergleich zu Patienten ohne Leberfunktionsstörung erhöht sein können Verfügbarkeit von pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung .
Patienten mit eingeschränkter NierenfunktionBasierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen Studie, die an Krebspatienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung durchgeführt wurde, gibt es keine Hinweise darauf, dass die Kreatinin-Clearance die Pharmakokinetik der Muttersubstanz und 5-FU beeinflusst. Es wurde festgestellt, dass die Kreatinin-Clearance die „systemische Exposition gegenüber 5“-DFUR (35 % Anstieg der AUC bei einer Verringerung der Kreatinin-Clearance um 50 %) und der FBAL (114% Anstieg der AUC bei einer Verringerung der Kreatinin-Clearance um 50 %) beeinflusst. FBAL ist ein Metabolit ohne antiproliferative Aktivität.
Senioren: Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen, die an Patienten unterschiedlichen Alters (27 bis 86 Jahre) durchgeführt wurden und von denen 234 (46 %) Patienten 65 Jahre oder älter waren, hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5 "-DFUR und 5-FU . Die AUC von FBAL nahm mit dem Alter zu (eine 20-prozentige Erhöhung des Alters führt zu einer 15-prozentigen Erhöhung der AUC von FBAL). Dieser Anstieg ist wahrscheinlich auf eine Veränderung der Nierenfunktion zurückzuführen.
Ethnische Faktoren: Nach oraler Verabreichung von Capecitabin 825 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage hatten japanische Patienten (n = 18) im Vergleich zu kaukasischen Patienten (n = 22) eine um 36 % niedrigere Cmax und eine um 24 % niedrigere AUC für Capecitabin. Japanische Patienten hatten auch eine um etwa 25 % niedrigere Cmax und eine 34 % niedrigere AUC für FBAL als kaukasische Patienten. Die klinische Relevanz dieser Unterschiede ist unbekannt. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Exposition gegenüber anderen Metaboliten (5 "DFCR, 5" DFUR und 5-FU).
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe führte die tägliche orale Verabreichung von Capecitabin an Cynomolgus-Affen und -Mäuse zu gastrointestinalen, hämatopoetischen und lymphatischen toxischen Wirkungen, die für Fluoropyrimidine typisch sind. Diese Toxizitäten waren reversibel. Durch Capecitabin wurde eine Hauttoxizität beobachtet, die durch degenerative/regressive Veränderungen gekennzeichnet ist. Capecitabin zeigte keine Hinweise auf Leber- und ZNS-Toxizität. Kardiovaskuläre Toxizität (z. B. Verlängerung des PR-Intervalls und des QT-Intervalls) wurde beim Cynomolgus-Affen nach intravenöser Verabreichung (100 mg/kg), jedoch nicht nach wiederholter oraler Gabe (1379 mg/m2/Tag). ) nachgewiesen.
Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab keine Hinweise auf eine Karzinogenität durch Capecitabin.
In Standardstudien zur Fertilität zeigten weibliche Mäuse, die Capecitabin einnahmen, Fertilitätsstörungen; dieser Effekt war jedoch nach einer Zeit der Arzneimittelaussetzung reversibel. Darüber hinaus wurden während einer 13-wöchigen Studie atrophische und degenerative Veränderungen in den Fortpflanzungsorganen männlicher Mäuse festgestellt; diese Wirkungen waren jedoch nach einer Arzneimittelpause reversibel (siehe Abschnitt 4.6).
Studien zur Embryotoxizität und Teratogenität an Mäusen zeigten eine dosisabhängige Zunahme der fetalen Resorption und Teratogenität. Bei Affen wurden bei hohen Dosen Aborte und embryonale Letalität beobachtet, es gab jedoch keine Hinweise auf Teratogenität.
Capecitabin war nicht mutagen in vitro für Bakterien (Ames-Test) oder für Säugerzellen (Chinesischer Hamster V79 / HPRT-Genmutationstest). Wie andere Nukleosidanaloga (d. h. 5-FU) war Capecitabin jedoch in menschlichen Lymphozyten klastogen (in vitro) und zeigte im Test einen positiven Trend (in vivo) von Mikronuklei im Knochenmark der Maus.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Kern des Tablets:
wasserfreie Laktose,
Croscarmellose-Natrium,
Hypromellose,
mikrokristalline Cellulose,
Magnesiumstearat.
Tablettenbeschichtung:
Hypromellose,
Titandioxid (E171),
gelbes und rotes Eisenoxid (E172),
Talk.
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant.
06.3 Gültigkeitsdauer
3 Jahre.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Beschaffenheit: PVC / PVDC-Blister.
Inhalt: 60 Filmtabletten (6 Blister mit 10 Tabletten).
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Keine besonderen Anweisungen.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Roche Registration Limited
6 Falkenweg
Shire-Park
Welwyn Gartenstadt
AL7 1TW
Vereinigtes Königreich
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 1/00/163/001
035219017
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 2. Februar 2001
Datum der letzten Verlängerung: 2. Februar 2006
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
September 2015
