Wirkstoffe: Daptomycin
Cubicin 350 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung
Cubicin Packungsbeilagen sind erhältlich für Packungsgrößen:- Cubicin 350 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung
- Cubicin 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung
Indikationen Warum wird Cubicin verwendet? Wofür ist das?
Der Wirkstoff in Cubicin Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung ist Daptomycin. Daptomycin ist ein antibakterielles Mittel, das das Wachstum einiger Bakterien stoppen kann. Cubicin wird bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen (im Alter von 1 bis 17 Jahren) zur Behandlung von Infektionen der Haut und des Unterhautgewebes (unter der Haut) angewendet. Es wird auch bei Erwachsenen angewendet zur Behandlung von Infektionen der Gewebe, die das Innere des Herzens auskleiden (einschließlich Herzklappen), die durch ein Bakterium namens Staphyloccocus aureus verursacht werden, und zur Behandlung von Blutinfektionen, die durch dasselbe Bakterium verursacht werden, wenn sie mit Infektionen in Verbindung stehen und Unterhautgewebe.
Abhängig von der Art der Infektion(en) kann Ihr Arzt Ihnen während der Behandlung mit Cubicin auch andere Antibiotika verschreiben.
Kontraindikationen Wann Cubicin nicht verwendet werden sollte
Cubicin® darf Ihnen nicht gegeben werden
Wenn Sie allergisch gegen Daptomycin oder Natriumhydroxid oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal, wenn dies auf Sie zutrifft.
Wenn Sie vermuten, allergisch zu sein, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Cubicin® beachten?
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie Cubicin erhalten.
- wenn Sie Nierenprobleme haben oder früher hatten. Möglicherweise muss Ihr Arzt Ihre Cubicin-Dosis anpassen (siehe Abschnitt 3 dieser Packungsbeilage).
- Patienten, die mit Cubicin behandelt werden, zeigen manchmal Muskelschmerzen oder -schmerzen oder -schwäche (siehe Abschnitt 4 dieser Packungsbeilage für weitere Informationen). Informieren Sie in diesem Fall bitte Ihren Arzt. Ihr Arzt wird bei Ihnen einen Bluttest durchführen und Ihnen mitteilen, ob Sie Cubicin weiter einnehmen sollen oder nicht. Die Symptome verschwinden in der Regel innerhalb weniger Tage nach Absetzen von Cubicin.
- Wenn Sie übergewichtig sind. Es ist möglich, dass die Cubicin-Spiegel in Ihrem Blut höher sind als bei Personen mit durchschnittlichem Gewicht, sodass Sie möglicherweise sorgfältiger auf Nebenwirkungen überwacht werden müssen.
Wenn einer dieser Punkte auf Sie zutrifft, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal, bevor Sie Cubicin erhalten.
Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn eines der folgenden Symptome auftritt:
- Bei Patienten, die mit fast allen antibakteriellen Arzneimitteln, einschließlich Cubicin, behandelt wurden, traten schwere, akute allergische Reaktionen auf. Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal, wenn bei Ihnen Symptome auftreten, die auf eine allergische Reaktion hinweisen können, wie z. B. pfeifende Atmung, Atembeschwerden, Schwellungen von Gesicht, Hals und Rachen, Hautausschlag und Nesselsucht, Fieber (siehe Abschnitt 4 dieser Packungsbeilage Information).
- Ungewöhnliches Kribbeln oder Taubheitsgefühl in den Händen oder Füßen, Gefühlsverlust oder Bewegungsstörungen. Informieren Sie in diesem Fall Ihren Arzt, der über die Fortsetzung der Behandlung entscheidet.
- Durchfall, insbesondere wenn Sie Blut oder Schleim bemerken oder wenn der Durchfall schwer oder anhaltend wird.
- Neues oder sich verschlimmerndes Fieber, Husten, Atembeschwerden. Dies können Anzeichen einer seltenen, aber schweren Lungenerkrankung sein, die als eosinophile Pneumonie bezeichnet wird. Ihr Arzt wird Ihren Lungenzustand überprüfen und entscheiden, ob Sie die Behandlung mit Cubicin fortsetzen sollen oder nicht.
Cubicin kann Labortests zur Messung der Blutgerinnung beeinträchtigen. Die Ergebnisse können auf Schwierigkeiten bei der Blutgerinnung hinweisen, obwohl es eigentlich überhaupt kein Problem gibt. Es ist daher wichtig, dass Ihr Arzt daran denkt, dass Sie Cubicin einnehmen. Informieren Sie Ihren Arzt, dass Sie mit Cubicin behandelt werden.
Ihr Arzt wird sowohl vor Beginn der Behandlung als auch häufig während der Behandlung mit Cubicin Blutuntersuchungen durchführen, um den Zustand Ihrer Muskeln zu überprüfen.
Kinder und Jugendliche
Cubicin darf Kindern unter einem Jahr nicht verabreicht werden, da Tierstudien gezeigt haben, dass in dieser Altersgruppe schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können.
Anwendung bei älteren Menschen
Personen über 65 können die gleiche Dosis wie Erwachsene einnehmen, vorausgesetzt, sie haben eine normale Nierenfunktion.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Cubicin® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.
Es ist besonders wichtig, dass Sie kommunizieren, wenn Sie einstellen:
- Arzneimittel, die als Statine oder Fibrate bezeichnet werden (zur Senkung des Cholesterinspiegels) oder Ciclosporin (ein Arzneimittel, das bei Transplantationen zur Vorbeugung einer Organabstoßung oder bei anderen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis oder atopischer Dermatitis angewendet wird). Wenn Sie diese Arzneimittel (und andere, die Ihre Muskeln beeinträchtigen können) einnehmen, während Sie Cubicin einnehmen, kann Ihr Risiko für Nebenwirkungen auf Ihre Muskeln höher sein. Ihr Arzt wird möglicherweise entscheiden, Cubicin nicht zu verschreiben oder die Anwendung der anderen Arzneimittel für einen bestimmten Zeitraum zu unterbrechen.
- Analgetika, sogenannte nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) oder COX-2-Hemmer (zB Celecoxib). Diese könnten die Wirkung von Cubicin in der Niere beeinträchtigen.
- Orale Antikoagulanzien (z. B. Warfarin), bei denen es sich um Arzneimittel handelt, die die Blutgerinnung verhindern. Ihr Arzt muss möglicherweise Ihre Blutungszeit überprüfen.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft und Stillzeit
Cubicin wird Schwangeren im Allgemeinen nicht verabreicht. Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Stillen Sie nicht, wenn Sie Cubicin einnehmen, da Cubicin in die Muttermilch übergehen kann und folglich das Baby beeinträchtigen kann.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Cubicin hat keine bekannten Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Dosierung und Art der Anwendung Wie ist Cubicin anzuwenden: Dosierung
Cubicin wird normalerweise von Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal verabreicht.Die verabreichte Dosis hängt von Ihrem Gewicht und der Art der zu behandelnden Infektion ab.Bei Erwachsenen beträgt die normale Dosis 4 mg pro Kilogramm (kg) Körpergewicht einmal täglich bei Hautinfektionen oder 6 mg pro kg Körpergewicht einmal täglich bei einer „Herzinfektion oder einer „Blutinfektion im Zusammenhang“. mit Haut- oder Herzinfektion. Bei erwachsenen Patienten wird diese Dosis entweder als ca. 30-minütige Infusion oder als ca. 2-minütige Injektion direkt in den Blutkreislauf (Vene) injiziert. Die gleiche Dosis wird für Personen über 65 Jahren empfohlen, vorausgesetzt, sie haben eine normale Nierenfunktion.
Kinder und Jugendliche (1 bis 17 Jahre)
Die Dosis für Kinder und Jugendliche (1 bis 17 Jahre), die zur Behandlung von Hautinfektionen angewendet wird, hängt vom Alter des Patienten ab.Die empfohlenen Dosierungen nach Alter sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
Wenn Sie eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, können Sie Cubicin weniger häufig einnehmen, zum Beispiel jeden zweiten Tag. Wenn Sie dialysepflichtig sind und die nächste Dosis Cubicin am Tag der Dialyse verabreicht werden soll, erhalten Sie Cubicin normalerweise nach Beendigung der Dialyse.
In der Regel dauert eine Behandlung bei Hautinfektionen 1 bis 2 Wochen. Bei Blut- oder Herzinfektionen und Hautinfektionen wird Ihr Arzt entscheiden, wie lange diese behandelt werden müssen.
Detaillierte Anweisungen zur Anwendung und Handhabung finden Sie am Ende dieser Packungsbeilage.
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Cubicin
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen werden im Folgenden beschrieben:
Sehr seltene schwerwiegende Nebenwirkungen (kann weniger als 1 von 10.000 Behandelten betreffen)
In einigen Fällen wurde während der Anwendung von Cubicin über eine Überempfindlichkeitsreaktion (schwere allergische Reaktion einschließlich Anaphylaxie, Angioödem, Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)) berichtet. Diese schwere allergische Reaktion erfordert sofortige ärztliche Hilfe. Informieren Sie sofort Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal, wenn eines der folgenden Symptome auftritt:
- Brustschmerzen oder Engegefühl
- Ausschlag (Haut) mit Blasenbildung, der manchmal den Mund und die Genitalien betrifft,
- Schwellung um den Hals
- Schneller oder schwacher Herzschlag,
- Keuchen,
- Fieber,
- Schüttelfrost oder Zittern
- Spülungen,
- Schwindel
- Ohnmacht,
- Metallischer Geschmack im Mund.
Wenn Sie unerklärliche Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche bemerken, informieren Sie sofort Ihren Arzt. In sehr seltenen Fällen (bei weniger als 1 von 10.000 Patienten berichtet) können schwerwiegende Muskelprobleme sein, einschließlich Muskelabbau (Rhabdomyolyse), der zu Nierenschäden führen kann.
Schwerwiegende Nebenwirkungen mit nicht bekannter Häufigkeit (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Bei Patienten, die Cubicin erhielten, wurde in den meisten Fällen nach einer Behandlung von mehr als 2 Wochen über eine seltene, aber potenziell schwerwiegende Lungenerkrankung, die als eosinophile Pneumonie bezeichnet wird, berichtet. Symptome können Atembeschwerden, neuer oder sich verschlimmernder Husten oder neues oder sich verschlimmerndes Fieber sein. Wenn Sie diese Symptome bemerken, informieren Sie sofort Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen werden im Folgenden beschrieben:
Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)
- Pilzinfektionen wie orale Candidose,
- Harnwegsinfektion,
- Verringerung der Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie),
- Schwindel, Angst, Schlafstörungen,
- Kopfschmerzen,
- Fieber, Schwäche (Asthenie),
- Hoher oder niedriger Blutdruck,
- Verstopfung, Bauchschmerzen,
- Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen,
- Blähung,
- Blähungen oder Bauchverspannungen,
- Ausschlag (Haut) oder Juckreiz,
- Schmerzen, Juckreiz oder Rötung an der Infusionsstelle,
- Schmerzen in den Armen oder Beinen,
- Erhöhte Werte von Leberenzymen (Leber) oder Kreatininphosphokinase (CPK) in Bluttests nachgewiesen.
Andere Nebenwirkungen, die nach der Behandlung mit Cubicin auftreten können, werden im Folgenden beschrieben:
Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)
- Erkrankungen des Blutes (wie eine Zunahme der Anzahl kleiner Partikel, die als Blutplättchen bezeichnet werden und die die Blutgerinnungstendenz oder den Anstieg bestimmter Arten weißer Blutkörperchen erhöhen können),
- Verminderter Appetit,
- Kribbeln oder Taubheitsgefühl in Händen oder Füßen, Geschmacksveränderung,
- Tremor,
- Herzrhythmusstörungen, Erröten,
- Verdauungsstörungen (Dyspepsie), Entzündung der Zunge,
- Ausschlag (Haut) verbunden mit Juckreiz,
- Muskelschmerzen oder -schwäche, Muskelentzündung (Myositis), Gelenkschmerzen,
- Nierenprobleme
- Vaginale Entzündungen und Reizungen,
- Allgemeine Schmerzen oder Schwäche, Müdigkeit (Müdigkeit),
- Bluttests zeigen erhöhte Blutzuckerspiegel, Serumkreatinin, Myoglobin oder Laktatdehydrogenase (LDH), verlängerte Blutungszeit oder Salzungleichgewicht.
Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)
- Gelbfärbung von Haut und Augen,
- Verlängerung der Prothrombinzeit.
Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Kolitis im Zusammenhang mit der Anwendung von Antibiotika, einschließlich pseudomembranöser Kolitis (schwerer und anhaltender Durchfall mit Blut und/oder Schleim, verbunden mit Bauchschmerzen oder Fieber).
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies schließt alle möglichen Nebenwirkungen ein, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem melden geben Sie weitere Informationen zur Sicherheit dieses Arzneimittels.
Ablauf und Aufbewahrung
- Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
- Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht nach dem auf der Verpackung und dem Etikett nach EXP / EXP angegebenen Verfallsdatum Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
- Im Kühlschrank lagern (2 ° C - 8 ° C)
Was Cubicin enthält
- Der Wirkstoff ist Daptomycin. Eine Durchstechflasche mit Pulver enthält 350 mg Daptomycin.
- Die andere Komponente ist Natriumhydroxid.
Beschreibung wie Cubicin aussieht und Inhalt der Packung
Cubicin Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung wird als hellgelbes bis hellbraunes Lyophilisat oder Pulver in einer Durchstechflasche aus Glas geliefert. Vor der Verabreichung wird es mit einem Lösungsmittel vermischt, um eine Flüssigkeit zu bilden.
Cubicin ist in Packungen mit 1 Durchstechflasche oder 5 Durchstechflaschen erhältlich.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu erhalten, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
CUBICIN 350 MG PULVER ZUR INJEKTION ODER INFUSION
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Durchstechflasche enthält 350 mg Daptomycin.
Nach Rekonstitution mit 7 ml Natriumchloridlösung 9 mg / ml (0,9%) enthält 1 ml 50 mg Daptomycin.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung.
Blassgelbes bis hellbraunes Lyophilisat oder Pulver.
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Cubicin ist angezeigt zur Behandlung der folgenden Infektionen bei Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
- Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (cSSTI).
- Infektiöse Endokarditis des rechten Herzens (RIE) von Staphylococcus aureus. Es wird empfohlen, die Entscheidung für die Anwendung von Daptomycin unter Berücksichtigung der antibakteriellen Empfindlichkeit des Organismus und auf der Grundlage von Expertenmeinungen zu treffen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
- Bakteriämie von Staphylococcus aureus (SAB) in Verbindung mit RIE oder cSSTI.
Daptomycin ist nur gegen grampositive Bakterien wirksam (siehe Abschnitt 5.1). Bei Mischinfektionen, bei denen der Verdacht auf gramnegative Bakterien und/oder bestimmte Arten von Anaerobiern besteht, sollte Cubicin gleichzeitig mit einem oder mehreren geeigneten antibakteriellen Mitteln verabreicht werden.
Offizielle Richtlinien zur angemessenen Verwendung antibakterieller Wirkstoffe sollten berücksichtigt werden.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Klinische Studien an Patienten wurden durchgeführt, indem Daptomycin als 30-minütige Infusion verabreicht wurde. Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Patienten zur Verabreichung von Daptomycin als 2-Minuten-Injektion vor.Diese Verabreichungsmethode wurde nur an gesunden Freiwilligen untersucht. Im Vergleich zu den gleichen Dosen, die als intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht wurden, ergaben sich jedoch keine klinisch signifikante Unterschiede in der Pharmakokinetik und dem Sicherheitsprofil von Daptomycin (siehe auch Abschnitte 4.8 und 5.2).
Dosierung
- cSSTI ohne begleitende Bakteriämie aufgrund von Staphylococcus aureus: Cubicin 4 mg/kg wird 7-14 Tage lang einmal alle 24 Stunden verabreicht oder bis die Infektion abgeklungen ist (siehe Abschnitt 5.1).
- cSSTI mit begleitender Bakteriämie aufgrund von Staphylococcus aureus: Cubicin 6 mg / kg wird einmal alle 24 Stunden verabreicht. Zur Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion siehe unten Die Therapiedauer kann je nach dem möglichen Komplikationsrisiko des einzelnen Patienten auf mehr als 14 Tage verlängert werden.
- Bekannte oder vermutete infektiöse Endokarditis des rechten Herzens von Staphylococcus aureus. Cubicin 6 mg / kg wird einmal alle 24 Stunden verabreicht. Zur Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion siehe unten Die Dauer der Therapie sollte den verfügbaren offiziellen Empfehlungen entsprechen.
Cubicin wird intravenös in 0,9%iger Natriumchloridlösung verabreicht (siehe Abschnitt 6.6). Die Häufigkeit der Verabreichung sollte nicht mehr als einmal täglich betragen.
Beeinträchtigte Nierenfunktion
Daptomycin wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden.
Angesichts begrenzter klinischer Erfahrungen (siehe Tabelle und Anmerkungen unten) sollte Cubicin bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung jeglichen Grades (CrCl-Kreatinphosphokinase (CPK) sollte bei allen Patienten mit Nierenfunktionsstörung jeglichen Grades engmaschig überwacht werden. siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2).
Dosisanpassungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion je nach Indikation und Kreatinin-Clearance
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Dosisintervallanpassung wurden nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht und die Empfehlungen wurden aus pharmakokinetischen Studien und pharmakokinetischen Modellierungsergebnissen abgeleitet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Dieselben Dosisanpassungen aus pharmakokinetischen Daten von Freiwilligen und pharmakokinetischen Modellen werden für Patienten unter Hämodialyse (HD) oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) empfohlen. Cubicin sollte nach Möglichkeit am Dialysetag am Ende der Dialyse verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Wenn Cubicin Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) verabreicht wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).Da keine Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) verfügbar sind, ist bei der Verabreichung von Cubicin an diese Patientenpopulation Vorsicht geboten.
Ältere Patienten
Die empfohlenen Dosen sollten älteren Patienten verabreicht werden, mit Ausnahme von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (siehe oben und Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cubicin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.Die derzeit verfügbaren Daten sind in Abschnitt 5.2 beschrieben, es kann jedoch keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.
Art der Verabreichung
Cubicin wird als intravenöse Infusion (siehe Abschnitt 6.6) über 30 Minuten oder als intravenöse Injektion (siehe Abschnitt 6.6) über 2 Minuten verabreicht.
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Allgemein
Wenn nach Beginn der Cubicin-Therapie ein anderer Infektionsausbruch als cSSTI oder RIE festgestellt wird, sollte die Einrichtung einer alternativen antibakteriellen Therapie in Betracht gezogen werden, die sich bei der Behandlung der spezifischen Infektionsart(en) als wirksam erwiesen hat.
Anaphylaktische und Überempfindlichkeitsreaktionen
Unter Cubicin wurden anaphylaktische und Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Wenn eine allergische Reaktion auf Cubicin auftritt, sollte die Anwendung abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Lungenentzündung
Klinische Studien haben gezeigt, dass Cubicin bei der Behandlung von Lungenentzündung nicht wirksam ist. Cubicin ist daher nicht zur Behandlung von Lungenentzündung indiziert.
RIE von Staphylococcus aureus
Klinische Daten zur Anwendung von Cubicin bei der Behandlung von RIE von Staphylococcus aureus sind auf 19 Patienten beschränkt (siehe „Daten aus klinischen Studien“ in Abschnitt 5.1).
Die Wirksamkeit von Cubicin bei Patienten mit prothetischen Klappeninfektionen oder infektiöser Endokarditis des linken Herzens wurde nicht nachgewiesen.Staphylococcus aureus.
Tiefe Infektionen
Patienten mit tiefen Infektionen sollten sich unverzüglich allen notwendigen chirurgischen Eingriffen (wie Debridement, Entfernung von Prothesen, Klappenersatzoperationen) unterziehen.
Enterokokken-Infektionen
Es liegen keine ausreichenden Beweise vor, um Schlussfolgerungen über die mögliche klinische Wirksamkeit von Cubicin gegen Enterokokken-Infektionen ziehen zu können, einschließlich Enterococcus faecalis Und Enterococcus faecium.
Darüber hinaus wurden die Dosierungen von Daptomycin, die für die Behandlung von Enterokokkeninfektionen mit oder ohne Bakteriämie geeignet sein könnten, nicht bestimmt. Bei der Behandlung von Enterokokken-Infektionen, in den meisten Fällen im Zusammenhang mit einer Bakteriämie, wurde über Versagen der Daptomycin-Therapie berichtet. In einigen Fällen wurde ein Therapieversagen mit der Auswahl von Organismen mit verringerter Empfindlichkeit oder offener Resistenz gegenüber Daptomycin in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 5.1).
Unempfindliche Mikroorganismen
Die Verwendung von antibakteriellen Mitteln kann die Überwucherung unempfindlicher Mikroorganismen fördern. Tritt während der Therapie eine Superinfektion auf, sollten geeignete Maßnahmen zur Behandlung ergriffen werden.
Durchfall verbunden mit Clostridium difficile
Es wurde über Durchfall im Zusammenhang mit Cubicin berichtet Clostridium difficile (CDAD) (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Verdacht auf oder bestätigter CDAD kann es erforderlich sein, die Anwendung von Cubicin abzubrechen und eine geeignete Behandlung einzuleiten, wenn dies klinisch indiziert ist.
Interaktionen mit diagnostischen Tests
Bei Verwendung bestimmter rekombinanter Thromboplastin-Reagenzien zum Testen wurden eine falsche Verlängerung der Prothrombinzeit (PT) und eine Erhöhung der International Normalized Ratio (INR) beobachtet (siehe auch Abschnitt 4.5).
Kreatinphosphokinase und Myopathie
Während der Behandlung mit Cubicin wurde über Anstiege der Plasma-Kreatinphosphokinase (CPK, MM-Isoenzym)-Spiegel in Verbindung mit Muskelschmerzen und/oder -schwäche und Fällen von Myositis, Myoglobinämie und Rhabdomyolyse berichtet (siehe auch Abschnitte 4.5, 4.8 und 5.3). In klinischen Studien wurde bei mit Cubicin behandelten Patienten (1,9 %) häufiger ein deutlicher Anstieg der Plasma-CPK auf das > 5-fache des maximalen Normalwerts (ULN) ohne Muskelsymptome beobachtet als bei den mit Arzneimitteln behandelten Patienten Vergleich (0,5 %). Angesichts dieser Beobachtungen wird empfohlen:
• zur Messung der Plasma-CPK zu Studienbeginn und danach in regelmäßigen Abständen (mindestens einmal wöchentlich) während der Therapie bei allen Patienten.
• häufigere CPK-Messungen (z. B. alle 2-3 Tage, mindestens während der ersten zwei Behandlungswochen) bei Patienten, die ein höheres Risiko haben, eine Myopathie zu entwickeln, z Reduktase, Fibrate und Cyclosporin).
• zu Beginn der Daptomycin-Therapie die Möglichkeit zu berücksichtigen, dass Patienten mit CPK-Werten, die das 5-fache der oberen Normgrenze zu Studienbeginn überschreiten, ein erhöhtes Risiko für einen weiteren Anstieg während der Therapie mit Daptomycin haben, da diese Möglichkeit nicht ausgeschlossen werden kann Wenn Daptomycin verabreicht wird, sollte dieser Patiententyp häufiger als einmal pro Woche überwacht werden.
• Cubicin nicht an Patienten zu verabreichen, die andere Arzneimittel im Zusammenhang mit Myopathie einnehmen, es sei denn, der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko.
• Patienten während der Therapie regelmäßig untersuchen zu lassen, um das Vorhandensein von Anzeichen und Symptomen festzustellen, die auf eine Myopathie hindeuten könnten.
• die CPK-Spiegel alle 2 Tage bei Patienten mit unerklärlichen Schmerzen, Empfindlichkeit, Schwäche und Muskelkrämpfen zu überwachen; wenn der CPK-Spiegel das 5-fache der oberen Normgrenze überschreitet, sollte Cubicin bei ungeklärten Muskelsymptomen abgesetzt werden.
Periphere Neuropathie
Patienten, die während der Behandlung mit Cubicin Anzeichen und Symptome aufweisen, die auf eine periphere Neuropathie hindeuten, sollten untersucht werden und es sollte in Erwägung gezogen werden, die Behandlung mit Daptomycin abzubrechen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3).
Eosinophile Lungenentzündung
Bei Patienten, die Cubicin erhielten, wurden Fälle von eosinophiler Pneumonie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In der Mehrzahl der gemeldeten Fälle im Zusammenhang mit Cubicin entwickelten die Patienten Fieber, Dyspnoe mit hypoxischem Atemversagen und diffuse Lungeninfiltrate. Die meisten Fälle traten nach mehr als 2 Wochen Behandlung mit Cubicin auf und besserten sich nach Absetzen von Cubicin und Beginn einer Steroidtherapie. Nach erneuter Exposition wurde über Rückfälle einer eosinophilen Pneumonie berichtet. Patienten, bei denen diese Anzeichen und Symptome während der Behandlung mit Cubicin auftreten, sollten unverzüglich ärztlich untersucht werden, einschließlich gegebenenfalls einer bronchoalveolären Lavage, um andere Ursachen (z. B. Infektionen) Bakterien, Pilzinfektionen, Parasiten auszuschließen , andere Medikamente). Die Behandlung mit Cubicin sollte sofort abgebrochen und gegebenenfalls eine systemische Steroidbehandlung eingeleitet werden.
Beeinträchtigte Nierenfunktion
Während der Behandlung mit Cubicin wurden Fälle von Nierenfunktionsstörungen berichtet. Das Vorliegen einer schweren Nierenfunktionsstörung kann den Patienten selbst für erhöhte Daptomycinspiegel prädisponieren, was wiederum das Risiko für die Entwicklung einer Myopathie erhöhen kann (siehe vorherige Punkte).
Bei Patienten mit Kreatinin-Clearance
Vor Beginn der Therapie mit Cubicin ist Vorsicht geboten, wenn Cubicin Patienten verabreicht wird, die bereits eine gewisse Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance) haben
Eine Überwachung der Nierenfunktion wird auch bei gleichzeitiger Gabe potenziell nephrotoxischer Wirkstoffe empfohlen, unabhängig vom vorbestehenden Nierenfunktionsstatus (siehe auch Abschnitt 4.5).
Fettleibigkeit
Bei adipösen Probanden mit einem Body-Mass-Index (BMI) > 40 kg/m2 aber mit einer Kreatinin-Clearance > 70 ml/min war die AUC0-∞ von Daptomycin signifikant höher (im Mittel größer als 42 %) im Vergleich zur „identischen Kontrollgruppe von nicht fettleibig. Angesichts der begrenzten Datenlage zur Sicherheit und Wirksamkeit von Daptomycin bei sehr adipösen Patienten ist bei der Anwendung Vorsicht geboten, jedoch gibt es nach derzeitigem Kenntnisstand keine Hinweise auf die Notwendigkeit einer Dosisreduktion (siehe Abschnitt 5.2).
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Der Metabolismus von Daptomycin wird nicht oder in geringem Maße durch Cytochrom P450 (CYP450) vermittelt. Es ist unwahrscheinlich, dass Daptomycin den Metabolismus von Arzneimitteln, die über das P450-System metabolisiert werden, hemmt oder induziert.
Cubicin-Wechselwirkungsstudien wurden mit Aztreonam, Tobramycin, Warfarin und Probenecid durchgeführt. Daptomycin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Warfarin oder Probenecid, noch verändern diese Arzneimittel die Pharmakokinetik von Daptomycin. Die Pharmakokinetik von Daptomycin wird durch Aztreonam nicht signifikant verändert.
Obwohl geringfügige Veränderungen der Pharmakokimetik von Daptomycin und Tobramycin bei gleichzeitiger Verabreichung durch intravenöse Infusion von 30 Minuten mit einer Dosis von 2 mg/kg Cubicin beobachtet wurden, waren diese Veränderungen statistisch nicht signifikant.
Bei zugelassenen Cubicin-Dosen ist die Wechselwirkung zwischen Daptomycin und Tobramycin nicht bekannt.Bei gleichzeitiger Anwendung von Cubicin und Tobramycin ist Vorsicht geboten.
Die Erfahrungen mit der gleichzeitigen Anwendung von Cubicin und Warfarin sind begrenzt. Es wurden keine Studien zu Cubicin mit anderen Antikoagulanzien als Warfarin durchgeführt. Die gerinnungshemmende Aktivität bei Patienten, die Cubicin und Warfarin erhalten, sollte nach Beginn der Behandlung mit Cubicin mehrere Tage lang überwacht werden.
Die Erfahrungen mit der gleichzeitigen Anwendung von Daptomycin und anderen Arzneimitteln, die eine Myopathie auslösen können (z. B. HGM-CoA-Reduktase-Hemmer), sind begrenzt. Bei Patienten, die eines dieser Arzneimittel gleichzeitig mit Cubicin einnahmen, wurden jedoch einige Fälle von deutlicher Erhöhung der CPK-Spiegel und Rhabdomyolyse beobachtet. Es wird daher empfohlen, während der Behandlung mit Cubicin die Anwendung anderer Arzneimittel im Zusammenhang mit Myopathie nach Möglichkeit vorübergehend abzusetzen, es sei denn, der Nutzen einer gleichzeitigen Anwendung überwiegt das Risiko sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome überwacht, die auf eine Myopathie hindeuten. Siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.3.
Da Daptomycin hauptsächlich durch Nierenfiltration eliminiert wird, können die Plasmaspiegel bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die die Nierenfiltration reduzieren (z. B. NSAIDs und COX-2-Hemmer) erhöht sein. Bei gleichzeitiger Anwendung kann auch eine pharmakodynamische Wechselwirkung auftreten, die durch überlappende renale Wirkungen verursacht wird. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Daptomycin und anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Nierenfiltration verringern, Vorsicht geboten.
Während der Beobachtung nach der Markteinführung gab es Berichte über Interferenzen zwischen Daptomycin und bestimmten Reagenzien, die in einigen Assays zur Bestimmung des Prothrombinzeit/International-Normalisierungs-Verhältnisses (TP/INR) verwendet wurden.Diese Interferenz führte zu einer falschen Verlängerung der TP und einem Anstieg der die INR. Wenn bei Patienten, die Daptomycin erhalten, ungeklärte Anomalien der PT/INR beobachtet werden, sollte eine mögliche Wechselwirkung in Betracht gezogen werden. in vitro mit dem Labortest. Die Möglichkeit fehlerhafter Ergebnisse kann minimiert werden, indem die Probenentnahme für TP- und INR-Tests so lange wie möglich verschoben wird, bis die Plasmakonzentration von Daptomycin den niedrigsten Wert erreicht hat (siehe Abschnitt 4.4).
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Für Daptomycin liegen keine klinischen Daten zur Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).
Cubicin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich, d. h. nur, wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.
Fütterungszeit
In einer einzigen Fallstudie am Menschen wurde Cubicin 28 Tage lang täglich einer stillenden Mutter in einer Dosis von 500 mg / Tag intravenös verabreicht, und am Tag wurden 27 Proben der Milch der Patientin am Tag entnommen Der Wert der Muttermilch betrug 0,045 µg/ml, was einer niedrigen Konzentration entspricht.Daher sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn Cubicin stillenden Frauen gegeben wird, bis weitere Erfahrungen vorliegen.
Fruchtbarkeit
Für Daptomycin liegen keine klinischen Daten zur Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zur Verkehrstüchtigkeit und zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Aufgrund von Berichten über unerwünschte Arzneimittelwirkungen wird es als unwahrscheinlich erachtet, dass Cubicin Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In klinischen Studien wurde Cubicin 2.011 Probanden verabreicht. Im Rahmen dieser Studien erhielten 1.221 Probanden eine Tagesdosis von 4 mg/kg, davon 1.108 Patienten und 113 gesunde Probanden; 460 Probanden erhielten eine Tagesdosis von 6 mg/kg, davon 304 Patienten und 156 gesunde Probanden.Nebenwirkungen (d. h. solche, die nach Angaben des Prüfarztes möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehen) wurden für Cubicin und die Vergleichsdosisschemata mit ähnlicher Häufigkeit berichtet.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (mit häufiger Häufigkeit (≥ 1/100, Harnwege, Candida-Infektion, Anämie, Angst, Schlaflosigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Bluthochdruck, Hypotonie, Magen-Darm- und Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Durchfall, Blähungen) , Blähungen und Anspannung im Bauch, abnormaler Leberfunktionstest (erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) oder alkalische Phosphatase (ALP)), Hautausschlag, Juckreiz, Schmerzen in den Extremitäten, erhöhte Serum-Kreatin-Phosphokinase (CPK) , Reaktionen auf die Verabreichungsstelle, Fieber, Asthenie.
Weniger häufig berichtete, aber schwerwiegendere Nebenwirkungen umfassen Überempfindlichkeitsreaktionen, eosinophile Pneumonie, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Angioödem und Rhabdomyolyse.
Tabelle der Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Therapie und Nachbeobachtung mit einer Häufigkeit berichtet, die sehr häufig (≥ 1/10) entsprach; häufig (≥ 1/100,
Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse werden Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge ihres Schweregrades berichtet.
Tabelle 1 Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Berichten nach der Markteinführung
* Basierend auf Post-Marketing-Berichten. Da diese Reaktionen spontan aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig zu bestimmen und wird daher als unbekannt eingestuft.
** Siehe Abschnitt 4.4.
1 Obwohl die genaue Inzidenz von Daptomycin-assoziierter eosinophiler Pneumonie nicht bekannt ist, ist die Zahl der Spontanberichte derzeit sehr gering (
2 In einigen Fällen von Myopathie, die mit erhöhten CPK- und Muskelsymptomen einhergingen, wiesen die Patienten auch erhöhte Transaminasen auf, möglicherweise im Zusammenhang mit muskuloskeletalen Effekten. In den meisten Fällen war die Erhöhung der Transaminasen Grad 1-3 und ging nach Absetzen der Behandlung zurück.
3 Soweit klinische Daten von Patienten vorlagen, wurde festgestellt, dass etwa 50 % der Fälle bei Vorliegen einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln auftraten, von denen bekannt ist, dass sie Rhabdomyolyse induzieren.
Daten zur Sicherheit der Verabreichung von Daptomycin als 2-minütige intravenöse Injektion stammen aus zwei pharmakokinetischen Studien an gesunden Freiwilligen. Basierend auf den Ergebnissen dieser Studien wiesen beide Verabreichungsmethoden, die 2-minütige intravenöse Injektion und die 30-minütige intravenöse Infusion, ähnliche Sicherheits- und Verträglichkeitsprofile auf. Es gab keine relevanten Unterschiede in der lokalen Verträglichkeit oder in der Art und Häufigkeit von Nebenwirkungen.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels aufgetreten sind, ist wichtig, da sie eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden. in „Anhang V .
04.9 Überdosierung
Im Falle einer Überdosierung wird eine unterstützende Therapie empfohlen. Daptomycin wird durch Hämodialyse (ungefähr 15 % der verabreichten Dosis werden über 4 Stunden ausgeschieden) oder Peritonealdialyse (ungefähr 11 % der verabreichten Dosis werden über 48 Stunden ausgeschieden) langsam aus dem Körper ausgeschieden.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, andere Antibiotika.
ATC-Code: J01XX09.
Wirkmechanismus
Daptomycin ist ein natürliches zyklisches Lipopeptidprodukt, das nur gegen grampositive Bakterien aktiv ist.
Der Wirkmechanismus wird durch die Fähigkeit von Daptomycin angegeben, sich (in Gegenwart von Calciumionen) an die Bakterienmembranen von Zellen sowohl in der proliferativen als auch in der stationären Phase zu binden, was eine Depolarisation und eine schnelle Hemmung der Protein-, DNA- und Proteinsynthese induziert . Diese Aktion führt zum Zelltod von Bakterien mit vernachlässigbarer Zelllyse.
PK / PD-Beziehung
In vitro Und in vivo in Tiermodellen zeigt Daptomycin eine schnelle, konzentrationsabhängige bakterizide Wirkung gegen grampositive Organismen. In Tiermodellen korrelieren AUC/MIC und Cmax/MIC mit der Wirksamkeit und der erwarteten Abtötung von Bakterien in vivo bei Einzeldosen, die Dosen von 4 mg / kg / Tag und 6 mg / kg / Tag beim Menschen entsprechen.
Resistenzmechanismen
Es wurde über Stämme mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Daptomycin berichtet, insbesondere während der Behandlung von Patienten mit schwer zu behandelnden Infektionen und/oder nach längerer Verabreichung. Insbesondere bei Patienten mit Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalisUnd Enterococcus faecium, einschließlich Patienten mit Bakteriämie wurden Fälle von Behandlungsversagen berichtet, die auf die Auswahl von Organismen mit reduzierter Empfindlichkeit oder offener Resistenz gegenüber Daptomycin zurückzuführen waren.
Der Mechanismus der Resistenz gegen Daptomycin ist (sind) noch nicht vollständig bekannt.
Haltepunkt
Der von EUCAST (Europäisches Komitee zu Antibiotika-Empfindlichkeitstests) für Staphylokokken und Streptokokken (außer S. Lungenentzündung) sind empfindlich ≤ 1 mg/l und resistent > 1 mg/l.
Empfindlichkeit
Bei ausgewählten Arten kann die Prävalenz der Resistenz geografisch und im Zeitverlauf variieren, daher sind Daten zur Resistenz wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Gegebenenfalls sollte fachkundiger Rat eingeholt werden, wenn die lokale Prävalenz von Resistenzen derart ist, dass der Nutzen des Erregers zumindest bei einigen Arten von Infektionen fraglich ist.
* bezeichnet die Spezies, gegen die in klinischen Studien vermutlich eine zufriedenstellende Wirkung nachgewiesen wurde.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
In zwei klinischen Studien zu komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen erfüllten 36 % der mit Cubicin behandelten Patienten die Kriterien für ein systemisches Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS). Die am häufigsten behandelte Infektionsart war eine Wundinfektion (38 % der Patienten), während 21 % schwere Abszesse aufwiesen.Bei der Entscheidung, ob Cubicin angewendet werden sollte, sollten diese Einschränkungen der behandelten Patientenpopulation berücksichtigt werden.
In einer offenen, randomisierten kontrollierten klinischen Studie mit 235 Patienten mit Staphylococcus aureus (d.h. mindestens eine positive Blutkultur für Staphylococcus aureus vor Erhalt der ersten Dosis) erfüllten 19 von 120 mit Cubicin behandelten Patienten die Kriterien für RIE. Von diesen 19 Patienten waren 11 mit infiziert Staphylococcus aureus empfindlich gegen Methicillin und 8 von Staphylococcus aureus resistent gegen Methicillin. Die Erfolgsraten bei Patienten mit RIE sind in der folgenden Tabelle beschrieben.
Es wurde ein Nichtansprechen auf die Behandlung aufgrund von Infektionen beobachtet Staphylococcus aureus persistierend oder rezidivierend bei 19/120 (15,8%) der mit Cubicin behandelten Patienten; bei 9/53 (16,7%) der mit Vancomycin behandelten Patienten und bei 2/62 (3,2%) der mit dem halbsynthetischen Anti-Staphylokokken-Penicillin behandelten Patienten. Als Teil dieser Nicht-Antworten waren sechs mit Cubicin behandelte Patienten und ein mit Vancomycin behandelter Patient mit . infiziertStaphylococcus aureus und während oder nach der Therapie erhöhte MHK-Werte von Daptomycin entwickelt hatten (siehe „Resistenzmechanismen“ oben). Die meisten Patienten, die aufgrund einer Infektion mit nicht auf die Therapie angesprochen haben Staphylococcus aureus anhaltend oder rezidivierend, hatte eine tiefe Infektion und wurde nicht operiert.
05.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Daptomycin ist in der Regel linear und zeitunabhängig bei Dosierungen im Bereich von 4 bis 12 mg/kg, verabreicht als einmalige Tagesdosis als 30-minütige intravenöse Infusion für bis zu 14 Tage bei gesunden Probanden. Steady-State-Konzentrationen werden bei der dritten Tagesdosis erreicht.
Im Bereich der zugelassenen therapeutischen Dosen (4 bis 6 mg/kg) zeigt Daptomycin, das durch intravenöse Injektion von 2 Minuten verabreicht wird, auch eine dosisproportionale Pharmakokinetik.
Bei gesunden Freiwilligen wurde eine vergleichbare Exposition (AUC und Cmax) nach Verabreichung von Daptomycin als 2-minütige intravenöse Injektion oder 30-minütige intravenöse Infusion gefunden.
Tierstudien haben gezeigt, dass Daptomycin bei oraler Verabreichung nicht signifikant resorbiert wird.
Verteilung
Bei gesunden erwachsenen Freiwilligen betrug das Verteilungsvolumen von Daptomycin im Steady-State etwa 0,1 l/kg und war dosisunabhängig. Studien zur Gewebeverteilung an Ratten zeigten, dass Daptomycin nach einmaliger oder mehrfacher Gabe anscheinend nur minimal die Blut-Hirn- und Plazentaschranke passiert.
Daptomycin bindet reversibel humane Plasmaproteine konzentrationsunabhängig. Bei gesunden Freiwilligen und mit Daptomycin behandelten Patienten betrug die Proteinbindung durchschnittlich 90 %, einschließlich Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.
Biotransformation
Im Studium in vitro, Daptomycin wurde nicht durch mikrosomale Enzyme der menschlichen Leber metabolisiert.
Studien in vitro mit humanen Hepatozyten weisen darauf hin, dass Daptomycin die folgenden humanen Cytochrom-P450-Isoformen nicht hemmt oder deren Aktivität induziert: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 Daptomycin ist unwahrscheinlich, dass es den Metabolismus von metabolisierten Arzneimitteln der P450-System.
Nach Infusion von Daptomycin-14C bei gesunden Erwachsenen entsprach die Plasmaradioaktivität der durch mikrobiologische Titration bestimmten Konzentration. Im Urin wurden inaktive Metaboliten anhand der Differenz zwischen den gesamten radioaktiven Konzentrationen und den mikrobiologisch aktiven Konzentrationen nachgewiesen. In einer anderen Studie wurden keine Metaboliten im Plasma beobachtet, während im Urin vernachlässigbare Mengen von drei oxidativen Metaboliten und einer nicht identifizierten Verbindung gefunden wurden. Der Ort des Stoffwechsels wurde nicht identifiziert.
Beseitigung
Daptomycin wird hauptsächlich über die Niere ausgeschieden. Beim Menschen hat die gleichzeitige Anwendung von Probenecid und Daptomycin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Daptomycin; diese Beobachtung deutet auf eine geringe oder keine aktive tubuläre Sekretion von Daptomycin hin.
Nach intravenöser Verabreichung beträgt die Plasmaclearance von Daptomycin ca. 7-9 ml/h/kg, während die renale Clearance 4-7 ml/h/kg beträgt.
In einer Massenbilanzstudie mit radioaktiv markiertem Material wurden 78 % der verabreichten Dosis basierend auf der Gesamtradioaktivität im Urin nachgewiesen, während der Nachweis von unverändertem Daptomycin im Urin etwa 50 % der Dosis betrug mit den Fäkalien ausgeschieden.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Senioren
Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 4 mg/kg Cubicin als 30-minütige Infusion war die mittlere Gesamtclearance von Daptomycin bei Patienten etwa 35 % niedriger und die mittlere AUC0-∞ um etwa 58 % höher Jahre) im Vergleich zu gesunden jungen Probanden (im Alter von 18 bis 30 Jahren). Es gab keine Unterschiede in der Cmax. Höchstwahrscheinlich sind die gefundenen Unterschiede auf die bei der Bevölkerung beobachtete normale Verringerung der Nierenfunktion zurückzuführen.
Eine Dosisanpassung allein aufgrund des Alters ist nicht erforderlich, jedoch sollte die Nierenfunktion untersucht und die Dosis bei schwerer Nierenfunktionsstörung reduziert werden.
Kinder und Jugendliche (Alter
Die Pharmakokinetik von Daptomycin nach einer Einzeldosis von 4 mg/kg Cubicin wurde in drei Gruppen von pädiatrischen Patienten mit nachgewiesener oder vermuteter Gram-positiver Infektion (2-6 Jahre, 7-11 Jahre und 12-17 Jahre) untersucht. Die Pharmakokinetik von Daptomycin nach einer Einzeldosis von 4 mg/ml bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren ist im Allgemeinen ähnlich der bei gesunden erwachsenen Probanden mit normaler Nierenfunktion mit einem Trend zu niedrigeren AUC und Cmax bei Jugendlichen. In den jüngeren Gruppen (2-6 Jahre und 7-11 Jahre) war die Gesamtclearance höher als bei Jugendlichen, was zu einer geringeren Exposition (Cmax und AUC) und kürzeren Eliminationshalbwertszeiten führte. Die Wirksamkeit wurde in dieser Studie nicht evaluiert.
Eine weitere Studie wurde durchgeführt, um die Pharmakokinetik von Daptomycin nach einer Einzeldosis von 8 mg/kg oder 10 mg/kg Cubicin als 1- oder 2-stündige Infusion bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 6 Jahren mit nachgewiesener oder vermuteter Gram-positiver Infektion, die erhielten bereits eine antibakterielle Standardtherapie.
Nach Verabreichung von Einzeldosen von 8 und 10 mg/kg betrug die mittlere Exposition (AUC0-∞) etwa 429 bzw. 550 µg * h/ml, ähnlich der bei Erwachsenen beobachteten Exposition bei der Dosis von 4 mg/kg. kg im Steady State (495 mcg * Stunde / ml). Die Pharmakokonetik von Daptomycin scheint über den untersuchten Dosisbereich linear zu sein, Halbwertszeit, Clearance und Verteilungsvolumen waren bei beiden Dosierungen ähnlich.
Fettleibigkeit
Im Vergleich zu nicht adipösen Patienten war die systemische Daptomycin-Exposition, gemessen anhand der AUC, bei mäßig adipösen Patienten (BMI 25-40 kg/m2) um ca. 28 % und bei extrem adipösen (Body-Mass-Index > 40 kg/m2) um 42 % höher. m2). Es wird jedoch nicht davon ausgegangen, dass eine Dosisanpassung allein aufgrund von Fettleibigkeit erforderlich ist.
Sex
Bei der Pharmakokinetik von Daptomycin wurden keine klinisch signifikanten geschlechtsbezogenen Unterschiede beobachtet.
Beeinträchtigte Nierenfunktion
Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 4 mg/kg oder 6 mg/kg Daptomycin als 30-minütige Infusion bei Patienten mit unterschiedlich ausgeprägter Nierenfunktionsstörung, mit abnehmender Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance) verringerte sich die Gesamt-Clearance (CL) von Daptomycin, während die systemische Exposition (AUC) anstieg.
Basierend auf pharmakokinetischen Daten und Modellen war die AUC von Daptomycin am ersten Tag nach Verabreichung einer Dosis von 6 mg/kg bei Patienten mit Hämodialyse oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse 2-fach höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, die die gleiche Dosis erhielten Am zweiten Tag der Verabreichung einer Dosis von 6 mg/kg bei Patienten mit Hämodialyse oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse war die AUC von Daptomycin etwa 1,3-mal höher als nach einer zweiten Dosis von 6 mg/kg bei Patienten mit normalem Nierenfunktion. Aufgrund der vorstehenden Ausführungen wird empfohlen, Daptomycin bei Hämodialyse oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse alle 48 Stunden in der für die zu behandelnde Infektionsart empfohlenen Dosis zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Leberfunktionsstörung, Klassifikation B) war die Pharmakokinetik von Daptomycin im Vergleich zu geschlechts-, alters- und gewichtsidentischen gesunden Freiwilligen nach Verabreichung einer Einzeldosis von 4 mg/kg nicht verändert. Wenn Daptomycin an Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung verabreicht wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Pharmakokinetik von Daptomycin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) wurde nicht untersucht.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
In klinisch relevanten Studien (14-28 Tage) war die Verabreichung von Daptomycin bei Ratten und Hunden mit leichten degenerativen/regenerativen Veränderungen des Bewegungsapparates verbunden.
Mikroskopische Veränderungen der Skelettmuskulatur waren minimal (betrafen etwa 0,05 % der Myofasern) und wurden bei höheren Dosen von CPK-Erhöhungen begleitet. Es wurde keine Fibrose oder Rhabdomyolyse beobachtet. Je nach Studiendauer waren alle Auswirkungen auf die Muskulatur, einschließlich mikroskopischer Veränderungen, innerhalb von 1-3 Monaten nach Beendigung der Dosierung vollständig reversibel. Es wurden keine funktionellen oder pathologischen Veränderungen im glatten oder Herzmuskel beobachtet.
Bei Ratten und Hunden entspricht die niedrigste Dosis (LOEL), bei der eine Myopathie beobachtet wird, einem Expositionsniveau des 0,8- bis 2,3-fachen des therapeutischen Niveaus beim Menschen bei einer Dosis von 6 mg/kg (durch intravenöse Infusion von 30 Minuten) für Patienten mit normalem Nierenfunktion Da die pharmakokonetischen Eigenschaften (siehe Abschnitt 5.2) vergleichbar sind, sind die Sicherheitsmargen beider Verabreichungsmethoden sehr ähnlich.
Eine Studie mit Hunden zeigte, dass die Skelettmyopathie nach einmal täglicher Gabe im Vergleich zur fraktionierten Gesamtdosis reduziert wurde, was darauf hindeutet, dass myopathische Wirkungen bei Tieren hauptsächlich mit dem Intervall zwischen den Dosen zusammenhängen.
Neuroperiphere Wirkungen wurden bei höheren Dosen als denen, die mit muskuloskeletalen Wirkungen in Zusammenhang stehen, bei erwachsenen Ratten und Hunden beobachtet und standen hauptsächlich im Zusammenhang mit der Plasma-Cmax. Die neuroperiferischen Veränderungen waren durch eine minimale oder leichte axonale Degeneration gekennzeichnet und waren häufig mit funktionellen Veränderungen verbunden. Die mikroskopischen und funktionellen Effekte waren innerhalb von 6 Monaten nach der Dosierung vollständig reversibel. Die Sicherheitsmargen für neuroperiphere Effekte bei Ratten und Hunden sind 8- bzw. 6-fach, basierend auf dem Vergleich der Cmax-Werte bei NOAEL, wobei eine Cmax bei einer täglichen Einzeldosis von 6 mg / kg über eine 30-minütige erreicht wird intravenöse Infusion bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Die Ergebnisse der Studien in vitro und einige Studien in vivo entwickelt, um den Mechanismus der Myotoxizität von Daptomycin aufzuklären, weisen darauf hin, dass das Ziel der Toxizität die Plasmamembran von sich spontan kontrahierenden differenzierten Muskelzellen ist. Es wurde nicht identifiziert, welche spezifische Zelloberflächenkomponente das direkte Ziel von Daptomycin ist. Mitochondriale Schädigung/Verlust wurde ebenfalls beobachtet; die Rolle und Bedeutung dieser Evidenz für die Gesamtpathologie muss jedoch noch geklärt werden. Dieser Nachweis war nicht mit einer Wirkung auf die Muskelkontraktion verbunden.
Im Gegensatz zu erwachsenen Hunden schienen jugendliche Hunde empfindlicher auf neuroperiphere Läsionen zu reagieren als Skelettmyopathien. Jugendliche Hunde entwickelten bei niedrigeren Dosen neuroperiphere und neurospinale Läsionen als solche, die mit einer muskuloskeletalen Toxizität verbunden waren.
Reproduktionstoxizitätstests ergaben keine Hinweise auf Auswirkungen auf die Fertilität, embryofetale oder postnatale Entwicklung. Daptomycin kann jedoch bei trächtigen Ratten die Plazentaschranke passieren (siehe Abschnitt 5.2). Die Ausscheidung von Daptomycin in die Milch säugender Tiere wurde nicht untersucht.
Langzeitstudien zur Kanzerogenität bei Nagetieren wurden nicht durchgeführt. Daptomycin erwies sich in einer Reihe von Genotoxizitätstests als nicht mutagen und nicht klastogen in vivo Und in vitro.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Natriumhydroxid
06.2 Inkompatibilität
Cubicin ist mit glukosehaltigen Lösungen physikalisch oder chemisch inkompatibel. Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, außer mit den in Abschnitt 6.6 genannten.
06.3 Gültigkeitsdauer
3 Jahre
Nach Rekonstitution: Die chemisch-physikalische Stabilität bei Verwendung der rekonstituierten Lösung in der Durchstechflasche wurde für 12 Stunden bei 25 °C und bis zu 48 Stunden bei 2 °C - 8 °C nachgewiesen Lösung in Infusionsbeuteln beträgt 12 Stunden bei 25 ° C oder 24 Stunden bei 2 ° C - 8 ° C.
Für die 30-minütige intravenöse Infusion sollte die Gesamtlagerzeit (rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche und verdünnte Lösung im Infusionsbeutel; siehe Abschnitt 6.6) bei 25 °C 12 Stunden (oder 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C) nicht überschreiten ).
Für die 2-minütige intravenöse Injektion sollte die Aufbewahrungsdauer der rekonstituierten Lösung in der Durchstechflasche (siehe Abschnitt 6.6) 12 Stunden bei 25 °C (oder 48 Stunden bei 2 °C - 8 °C) nicht überschreiten.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel jedoch sofort angewendet werden.
Dieses Arzneimittel enthält keine Konservierungsstoffe oder bakteriostatische Mittel. Bei nicht sofortiger Verwendung ist der Benutzer für die Aufbewahrungsdauer verantwortlich, die in der Regel 24 Stunden bei 2 ° C - 8 ° C nicht überschreiten sollte, es sei denn, die Rekonstitution / Verdünnung erfolgt unter aseptisch kontrollierten und validierten Bedingungen.
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 ° C - 8 ° C).
Lagerbedingungen nach Rekonstitution und nach Rekonstitution und Verdünnung siehe Abschnitt 6.3.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
Durchstechflaschen aus Klarglas Typ I zum einmaligen Gebrauch mit Gummistopfen Typ I und Aluminiumkappe mit gelber Kunststoffkappe.
Erhältlich in Packungen mit 1 Durchstechflasche oder 5 Durchstechflaschen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Daptomycin kann intravenös als 30-minütige Infusion oder als 2-minütige Injektion verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Zubereitung der Infusionslösung erfordert eine weitere Verdünnung, wie unten beschrieben.
Verabreichung von Cubicin durch intravenöse Infusion über 30 Minuten
Eine Cubicin-Infusionskonzentration von 50 mg / ml wird durch Rekonstitution des Lyophilisats mit 7 ml 9 mg / ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung erhalten.
Es dauert etwa 15 Minuten, bis sich das Lyophilisat aufgelöst hat. Das vollständig rekonstituierte Arzneimittel hat ein klares Aussehen und es können einige Blasen oder Schaum an den Rändern der Durchstechflasche vorhanden sein.
Um Cubicin für die intravenöse Infusion vorzubereiten, sollten die folgenden Anweisungen befolgt werden: Während der Rekonstitution von lyophilisiertem Cubicin sollte eine aseptische Technik verwendet werden.
1. Entfernen Sie die Polypropylenkappe, um den mittleren Teil des Gummistopfens freizulegen. Ziehen Sie 7 ml 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung in eine Spritze auf und injizieren Sie sie langsam in die Durchstechflasche, indem Sie die Nadel in die Mitte des Gummistopfens einführen, wobei die Spitze zur Durchstechflasche weist.
2. Schütteln Sie die Durchstechflasche mit einer leichten Drehbewegung, um sicherzustellen, dass das Produkt vollständig von der Flüssigkeit benetzt ist, und lassen Sie es dann 10 Minuten ruhen.
3. Schütteln Sie die Durchstechflasche abschließend einige Minuten lang mit einer leichten Drehbewegung, bis eine klare rekonstituierte Lösung erhalten wird. Kräftiges Schütteln oder Schütteln der Durchstechflasche sollte vermieden werden, um Schaumbildung zu vermeiden.
4. Vor Gebrauch sollte die rekonstituierte Lösung sorgfältig überprüft werden, um sicherzustellen, dass das Produkt vollständig aufgelöst ist, und mit bloßem Auge auf Partikelfreiheit untersucht werden. Die Farbe der rekonstituierten Cubicin-Lösung kann von blassgelb bis hellbraun variieren.
5. Die rekonstituierte Lösung muss dann mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion (typisches Volumen 50 ml) verdünnt werden.
6. Drehen Sie die Durchstechflasche um, damit die Lösung bis zum Stopfen fließen kann. Führen Sie mit einer neuen Spritze die Nadel in die umgekehrte Durchstechflasche ein. Halten Sie die umgekehrte Durchstechflasche mit der Nadelspitze am Boden der Lösung, während Sie die Lösung in die Spritze aufziehen.
Bevor Sie die Nadel aus der Durchstechflasche entfernen, ziehen Sie den Kolben bis zum Ende des Spritzenzylinders zurück, um die gesamte Lösung aus der umgekehrten Durchstechflasche zu entnehmen.
7. Ersetzen Sie die Nadel durch eine neue intravenöse Infusionsnadel.
8. Verdrängen Sie Luft, große Blasen und überschüssige Lösung, bis die erforderliche Dosis erreicht ist.
9. Die rekonstituierte und verdünnte Lösung sollte dann langsam über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös injiziert werden, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben.
Die folgenden Wirkstoffe haben sich bei Zugabe zu Cubicin-haltigen Infusionslösungen als kompatibel erwiesen: Aztreonam, Ceftazidim, Ceftriaxon, Gentamicin, Fluconazol, Levofloxacin, Dopamin, Heparin und Lidocain.
Verabreichung von Cubicin durch intravenöse Injektion für 2 Minuten
Zur Rekonstitution von Cubicin zur intravenösen Injektion sollte kein Wasser verwendet werden. Cubicin sollte nur mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid rekonstituiert werden.
Eine Konzentration von 50 mg/ml Cubicin zur Injektion wird durch Rekonstitution des Lyophilisats mit 7 ml 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Injektionslösung erhalten.
Es dauert etwa 15 Minuten, bis sich das Lyophilisat aufgelöst hat. Das vollständig rekonstituierte Arzneimittel hat ein klares Aussehen und kann einige Blasen oder Schaum an den Rändern der Durchstechflasche aufweisen.
Um Cubicin für die intravenöse Injektion vorzubereiten, müssen die folgenden Anweisungen befolgt werden: Während der Rekonstitution von lyophilisiertem Cubicin sollte eine aseptische Technik verwendet werden.
1. Entfernen Sie die Polypropylenkappe, um den mittleren Teil des Gummistopfens freizulegen. Ziehen Sie 7 ml 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung in eine Spritze auf und injizieren Sie sie langsam in die Durchstechflasche, indem Sie die Nadel in die Mitte des Gummistopfens einführen, wobei die Spitze zur Durchstechflasche weist.
2. Schütteln Sie die Durchstechflasche mit einer leichten Drehbewegung, um sicherzustellen, dass das Produkt vollständig von der Flüssigkeit benetzt ist, und lassen Sie es dann 10 Minuten ruhen.
3. Schütteln Sie die Durchstechflasche abschließend einige Minuten lang mit einer leichten Drehbewegung, bis eine klare rekonstituierte Lösung erhalten wird. Kräftiges Schütteln oder Schütteln der Durchstechflasche sollte vermieden werden, um Schaumbildung zu vermeiden.
4. Vor Gebrauch sollte die rekonstituierte Lösung sorgfältig überprüft werden, um sicherzustellen, dass das Produkt vollständig aufgelöst ist, und mit bloßem Auge auf Partikelfreiheit untersucht werden. Die Farbe der rekonstituierten Cubicin-Lösung kann von blassgelb bis hellbraun variieren.
5. Drehen Sie die Durchstechflasche um, damit die Lösung bis zum Stopfen fließen kann. Führen Sie mit einer neuen Spritze die Nadel in die umgekehrte Durchstechflasche ein. Halten Sie die umgekehrte Durchstechflasche fest und positionieren Sie die Nadelspitze am Boden der Lösung, während Sie die Lösung in die Spritze aufziehen. Bevor Sie die Nadel aus der Durchstechflasche entfernen, ziehen Sie den Kolben bis zum Ende des Spritzenzylinders zurück, um die gesamte Lösung aus der umgekehrten Durchstechflasche zu entnehmen.
6. Ersetzen Sie die Nadel durch eine neue Nadel für die intravenöse Injektion.
7. Verdrängen Sie Luft, große Blasen und überschüssige Lösung, bis die erforderliche Dosis erreicht ist.
8. Die rekonstituierte Lösung sollte langsam über 2 Minuten intravenös injiziert werden, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben.
Cubicin-Durchstechflaschen sind nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort angewendet werden (siehe Abschnitt 6.3).
Nicht verwendete Arzneimittel und Abfälle aus diesem Arzneimittel müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Vereinigtes Königreich
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
EU / 1/05/328/001
037151014
EU / 1/05/328/003
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 19. Januar 2006
Datum der letzten Verlängerung: 19. Januar 2011
10.0 DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
D.CCE April 2015
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